ES2624794T3 - Formulaciones que contienen triazinonas y hierro - Google Patents
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Abstract
Formulación que contiene triazinonas de fórmulas (I) o (II)**Fórmula** o**Fórmula** en las que R1 representa R3-SO2- o R3-S-, R2 representa alquilo, alcoxi, halógeno o SO2N(CH3)2 y R3 representa haloalquilo R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno o Cl y R6 representa flúor o cloro, o sus sales fisiológicamente compatibles y compuestos complejos de hierro (III)-polisacárido polinucleares.
Description
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E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Neospora caninum, N. hugesi, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec. como Toxoplasmadidae, por ejemplo, Toxoplasma gondii, como Sarcocystidae, por ejemplo, Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. neurona, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec., S. suihominis, como Leucozoidae, por ejemplo, Leucozytozoon simondi, como Plasmodiidae, por ejemplo, Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., como Piroplasmea z.B. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., como Adeleina, por ejemplo, Hepatozoon canis, H. spec.
Además, Myxospora y Microspora, por ejemplo, Glugea spec. Nosema spec.
Además, Pneumocystis carinii, así como Ciliophora (Ciliata) como, por ejemplo, Balantidium coli, Ichthiophthirius spec., Trichodina spec., Epistylis spec.
Se destacan muy especialmente aquellos protozoos de los géneros y especies que conducen a infecciones subclínicas o clínicas en el cerdo, particularmente: Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebliecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.
Pertenecen a los animales útiles y de cría mamíferos como, por ejemplo, vacas, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos de agua, asnos, conejos, gamos, renos, animales de peletería como, por ejemplo, visones, chinchillas, mapaches, aves como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos, patos, palomas, avestruces, especies de aves para cría doméstica y en zoológico. Además, pertenecen a ellos peces útiles y ornamentales. Se destacan especialmente a este respecto cerdos, vacas, ovejas y perros de todas las especies, subespecies y razas.
Pertenecen a los animales de laboratorio y ensayo ratones, ratas, conejillos de indias, hámsteres dorados, perros y gatos.
Pertenecen a las mascotas perros y gatos.
Se prefiere especialmente la aplicación en cerdos.
La aplicación de las formulaciones según la invención se realiza preferiblemente en animales jóvenes, particularmente poco después del nacimiento, preferiblemente en lechones. Habitualmente, se administran las formulaciones según la invención (preparado de combinación de hierro/triazinona) solo una vez. Las formulaciones especialmente preferidas según la invención permiten un tratamiento oral de lechones de tal manera que puede alcanzarse un suministro suficiente de hierro al lechón en las primeras cuatro semanas de vida con una administración oral única de 0,7 ml-1,3 ml, preferiblemente 0,7-1,0 ml de la formulación, también el tercer día después del nacimiento, en las que puede considerarse como indicador de un suministro suficiente un valor de hemoglobina de al menos 8 g/100 ml de sangre, preferiblemente de más de 9 g/100 ml de sangre. Adicionalmente, mediante la proporción de triazinona deben combatirse eficazmente los coccidios.
Las composiciones según la invención pueden contener principios activos o componentes adicionales, solos o en combinaciones adecuadas, como por ejemplo constituyentes entre los que se cuentan, por ejemplo, vitaminas, minerales y compuestos de fósforo adecuados como estimulantes del metabolismo y el sistema inmunitario:
Vitaminas como, por ejemplo, vitamina E, vitaminas del grupo B como, por ejemplo, vitamina B12, vitamina C.
Minerales, preferiblemente sales de calcio o magnesio, particularmente por ejemplo gluconato de calcio, glucoheptonato de calcio o sacarato de calcio.
Compuestos de fósforo, particularmente derivados de fósforo orgánicos farmacológicamente compatibles que son adecuados como estimulantes del metabolismo y tónicos. Como ejemplos preferidos se citan los compuestos ya conocidos desde hace tiempo toldimfos y particularmente butafosfano.
Son objeto y formas de realización preferidas de la invención:
1. Formulación que contiene triazinonas de fórmulas (I) o (II)
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Ejemplo 2
Uso de polvo de hierro (III)-dextrano al 36,8% m/m
Mezcla de reacción para la preparación de 1000 ml de una dispersión de hierro-dextrano/toltrazurilo (23,6% m/V de hierro activo + 5,3% m/V de toltrazurilo) para administración oral a lechones.
- Ingrediente
- Masa / g
- Concentrado en suspensión de toltrazurilo (30%)
- 177,34
- Propionato de sodio (conservante)
- 1,89
- Benzoato de sodio (conservante)
- 1,89
- Propilenglicol
- 106,38
- Ácido cítrico anhidro
- 7,59
- Polvo de hierro (III)-dextrano al 36,8% m/m
- 639,98
- Agua
- 464,67
- Coadyuvante(s) regulador(es) de la viscosidad
- -
- Masa total
- 1399,74
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Se pesan 1,89 g de cada uno de los conservantes propionato de sodio y benzoato de sodio en un recipiente separado con 106,38 g del disolvente propilenglicol y se disuelven con agitación. Se dispone la proporción acuosa total en un recipiente (vaso de precipitados de 1 l). Según la necesidad y la viscosidad deseada del producto final, puede disolverse en o incorporarse a esta cantidad de agua un coadyuvante regulador de la viscosidad (un 10 denominado espesante). En este ejemplo 2, se renuncia a ello. Se añade la premezcla de propilenglicol a la muestra en el vaso de precipitados y se homogeneíza con agitación (10 min). En la siguiente etapa, se añade a la mezcla de reacción la cantidad anteriormente pesada de 177,34 g del concentrado de dispersión de toltrazurilo al 30% y se agita durante 30-40 min con ayuda de un disco disolvedor. Los tiempos de agitación citados pueden también alargarse o acortarse, según el aspecto de la suspensión. En la siguiente etapa, se añaden a la dispersión en varias
15 porciones 639,98 g del polvo de hierro (III)-dextrano con agitación y después de completada la adición se agita la suspensión durante 20 minutos adicionales con ayuda del disco disolvedor. Después de completada la adición del polvo de hierro (III)-dextrano, se añade a la mezcla el ácido cítrico (7,59 g) y se disuelve. Se ajusta el pH a 4,1-4,4. El valor de pH aumenta a valores entre 4,8 y 5,2 después de poco tiempo de almacenamiento.
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Los resultados de medida de las dispersiones de los ejemplos 1-7 muestran que las formulaciones según la invención pueden prepararse con una proporción de sólidos muy fina. No se observa una formación indeseada de aglomerado. Además, en las suspensiones de los ejemplos se encuentran los ingredientes necesarios para administración a lechones de 35-44 mg de toltrazurilo y 200 mg de hierro activo en 0,9 ml de dispersión.
La viscosidad de las dispersiones de los ejemplos 1-7 puede ajustarse en un amplio intervalo de 10–2500 mPas. Es ventajoso un intervalo menos viscoso de 20-1500 mPas, preferiblemente de 50-500 mPas y con muy especial preferencia de 20-250 mPas, ya que causa a los lechones menos problemas al tragar.
Ejemplos biológicos
Resultados de ensayos clínicos con formulaciones de los ejemplos 2 y 3
Se pusieron a disposición para un ensayo clínico 30 cerdas de cría que parieron en total 270 lechones. Se realizó la distribución en cuatro grupos en los que se dividieron las camadas y se dividieron cada uno de los distintos grupos a la mitad. Se asignaron así entre 60 y 75 lechones a un grupo de tratamiento condicionado por números y fechas de camada ligeramente distintos. Se administraron respectivamente por vía oral 0,9 ml de formulaciones a los lechones el día 3 después del nacimiento. El día de la administración, así como después de 7, 14 y 21 días, se tomaron muestras de sangre a los lechones. Se recurrió al número de glóbulos rojos (millón de RBC/µl), al valor de hematocrito (%Ht), al valor de hemoglobina (g de Hb/100 ml), así como al peso del lechón en kg como criterios para la eficacia de las formulaciones. Se compararon los resultados con los que se habían obtenido de un grupo de control al que se administró un preparado de inyección comercial de hierro (III)-dextrano (Hierrox 200) el día 3 después del nacimiento. Los resultados se representan en la Tabla 5.
Ambas formulaciones administradas por vía oral según el ejemplo 2 (preparada a partir de polvo de hierro (III)dextrano) y según el ejemplo 3 (preparada a partir de solución de hierro (III)-dextrano) provocaron un valor de hemoglobina > 9 g/100 ml los días 7, 14 y 21 después del nacimiento y se probaron por tanto eficaces para evitar cualquier deficiencia anémica. El valor de > 10 g/100 ml los días 14 y 21 después del nacimiento apoya además la muy buena biodisponibilidad de las formulaciones. Los criterios RBC, valor de HT y aumento de peso no permitieron reconocer además ninguna desventaja frente al preparado de inyección.
Puede mostrarse por tanto que la administración oral única de 200 mg de hierro activo de hierro (III)-dextrano en combinación con toltrazurilo en las formulaciones según la invención posibilita sorprendentemente, en contra de la teoría y el estado de la técnica hasta ahora, incluso con la administración el día 3 después del nacimiento, una buena prevención frente a síntomas de deficiencia anémicos en lechones.
Un análisis de ovoquistes en las heces de lechón proporcionó un resultado consistentemente negativo. Por tanto, se demuestra que las formulaciones citadas son igualmente eficaces frente a agentes patógenos de coccidiosis.
Además, no pudo detectarse ningún epifenómeno negativo como, por ejemplo, diarrea, como puede observarse frecuentemente en la administración oral de altas de dosis de compuestos de hierro. Las formulaciones preparadas según la invención se probaron por tanto muy compatibles.
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