ES2624863T3 - Métodos para identificación, evaluación, y tratamiento de pacientes con terapia de cáncer - Google Patents

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Abstract

Un método para determinar un régimen de terapia contra el cáncer para tratar un tumor en un paciente que comprende: a) determinar el nivel de expresión de un marcador predictivo en una muestra del paciente que comprende células de tumor, b) comparar el nivel de expresión del marcador predictivo a un nivel de control de expresión para determinar si el nivel de expresión del marcador predictivo es un nivel de expresión informativo; y c) determinar un régimen de terapia contra el cáncer para tratar el tumor con base en la expresión del marcador predictivo, en el que dicho régimen de terapia contra el cáncer es un régimen con base en la inhibición del proteasoma, en el que el marcador predictivo se identifica por un grupo de sondas de número de marcador 660 de la Tabla 1B, y en el que un nivel de expresión informativo es un nivel que cae dentro de un rango de expresión que es predictivo de sensibilidad o no sensibilidad y de esta manera también es indicativo de que el paciente es ya sea un paciente que responde o un paciente que no responde, en el que un paciente que responde se podría beneficiar de dicho régimen de terapia contra el cáncer y un paciente que no responde no se beneficiaría de dicho régimen de terapia contra el cáncer.

Description

Métodos para identificación, evaluación, y tratamiento de pacientes con terapia de cáncer
Antecedente de la Invención
Uno de los problemas continuos con la terapia en pacientes con cáncer es la diferencia individual en la respuesta a las terapias. Con el estrecho indice terapéutico y el potencial tóxico de muchas terapias contra el cáncer disponibles, tal como respuestas diferenciales potenciales contribuyen a que los pacientes experimenten regímenes de terapia inefectivos innecesarios e incluso potencialmente perjudiciales. Si se puede optimizar una terapia diseñada para tratar pacientes individuales, dichas situaciones se pueden reducir o incluso eliminar. Adicionalmente, la terapia diseñada dirigida puede proporcionar una terapia para el paciente exitosa, más enfocada, general. De acuerdo con lo anterior, subsiste la necesidad de identificar pacientes con cáncer particulares que seas especialmente sensibles a terapias contra el cáncer particular, ya sean solas o en combinación con otras quimioterapias. Por lo tanto, serIa beneficioso proporcionar el diagnostico, estadificación, pronóstico y monitorización de pacientes con cáncer, que incluyen, por ejemplo, pacientes con cáncer hematológico (por ejemplo, mieloma múltiple, leucemias, linfoma, etcétera) así como pacientes con cáncer de tumores sólidos (por ejemplo, pulmón, mama, próstata, ovario, colon, riñón, higado), quienes se podrían beneficiar de las terapias de inhibición del cáncer particulares; o para indicar una predisposición de dichos pacientes a la falta de respuesta a la terapia, resultando de esta manera en medidas preventivas adecuadas.
La inhibición de proteasoma representa una estrategia importante en el tratamiento del cáncer. La proteasoma es un complejo multienzimas presente en todas las células que tiene una función en la degradación de protelnas implicada en la regulación del ciclo celular. Por ejemplo, King et al., demostraron que las rutas de ubiquitina-proteasoma tienen una función esencial en la regulación del ciclo celular, crecimiento neoplásico y metástasis. Una serie clave de proteínas reguladoras, que incluyen p53, ciclinas y quinasas p21 dependientes de ciclina y p27K1P1 , se degradan temporalmente durante el ciclo celular mediante la ruta de ubiquitina-proteasoma. La degradación ordenada de estas protelnas se requiere para que la célula progrese a través del ciclo celular y experimente mitosis. Véase, por ejemplo, Science 274:1652-1659 (1996). Adicionalmente, se requiere que la ruta de ubiquitina-proteasoma para regulación transcripcional. Palombella el. al., enseñan que la activación del factor de transcripción NF-kB es regulada mediante degradación mediada por proteasoma de IkB de proteína inhibidora. Véase la publicación de solicitud de patente intemacional número WO 95/25533. A su vez, el NF-kB tiene una función central en la regulación de los genes implicada en las respuestas inmunitarias e inflamatorias. Por ejemplo, Read el. al. demuestran que la ruta de ubiquitina-proteasoma se requiere para expresión de moléculas de adhesión celular, tal como E-seleclina, ICAM-1 y VCAM-1. Véase Immunlly 2:493-506 (1995). Hallazgos adicionales soportan la función para la inhibición de proteasoma en terapia del cáncer, como encuentra Zetter que las moléculas de adhesión celular están implicadas en la metástasis de tumor y la angiogenia in vivo, al dirigir la adhesión y extravasación de células tumorales hacia y desde la vasculatura a sitios de tejido distantes dentro del cuerpo. Véase, por ejemplo, Seminars in Cancer Biology 4:219-229 (1993). Más aun, Beg y Baltimore, encontraron que el NF-kB es un factor antiapoptótico y la inhibición de la activación NF-kB hace más sensibles a las células a la tensión ambiental y a los agentes citotóxicos. Véase Science 274:782 (1996).
El primer inhibidor de proteasoma descrito por tener actividad antilumoral, bortezomib (ácido Npirazinocarbonil-L-fenilalanina-L-Ieucinoboronico, PS-341) (VELCADE® para inyección, MilJennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development L.L.C.) ha sido aprobado para tratamiento de recaida por mieloma múltiple. Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos con indicaciones adicionales, que incluyen cánceres hematológicos adicionales, asi como tumores sólidos. Estos y otros ésteres de péptidos borónico e inhibidores de proteasoma ácido se han descrito por Adams et al. Véase, por ejemplo. patente estadounidense No. 5,780,454 (1998), patente estadounidense No. 6,066,730 (2000) y patente estadounidense No. 6,083,903 (2000). Ellos describen el uso del éster berónico divulgado y los compuestos de ácido bóronico divulgados para reducir el indice de degradación de proteína muscular, para reducir la actividad del NF-kB en una célula, para reducir el indice de degradación de la proteina p53 en una célula, para inhibir la degradación de ciclina en una célula, para inhibir el crecimiento de una célula de cáncer, y para inhibir la adhesión de células dependiente de NF-kB.
El Bortezomib inhibe específicamente y selectivamente la proteasoma al unir fuertemente (Ki = 0.6 nM) a uno de los sitios activos de la enzima. El Bortezomib es selectivamente citotóxico , y tiene un patrón de citotoxicidad novedoso en el National Cancer Institute (NCI) en ensayos in vitro e in vivo. Adams J, et al. Cancer Res 59:2615-22. (1999). Adicionalmente, el bortezomib tiene actividad citotóxica en una variedad de modelos de tumor de xenoinjerto. Teicher BA, et al. Clin Cancer Res. 5:2638-45 (1999). El bortezomib inhibe la activación del factor-KB (NF-KB) nuclear atenúa el crecimiento celular mediado por interleucina-6 (IL-6) y tiene un efecto apoptótico directo y posiblemente un efeclo anti-angiogénico. Adicionalmente, el bortezomib es directamente citotóxico a las células de mieloma en cultivos, independiente de su status p53. Véase, por ejemplo, Hideshima T, et al. Cancer Res. 61:3071-6 (2001). Además de un efecto citotóxico directo del bortezomib sobre células de mieloma, el bortezomib inhibe la expresión de la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1 ) estimulada por el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa por células de mieloma y la expresión de a molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1) e ICAM-1 yen células estromales de médula ósea (BMSC), que resultan en reducción de la adherencia de células de mieloma y, por consiguiente, en reducción de la secreción de citoquinas. Hideshima T, et al. Oncogen 20:4519-27 (2001 ). Al inhibir las interacciones de las células de mieloma con la médula ósea circundante, el bortezomib puede inhibir el crecimiento tumoral y la supervivencia. así como la angiogenia y la migración de células tumorales. El efecto antineoplásico del bortezomib puede implicar diversos mecanismos distintos, que incluyen la inhibición de las rulas de señalización de crecimiento celular, des regulación del ciclo celular, inducción de apoplosis e inhibición de expresión de molécula de adhesión celular. Notablemente, el bortezomib induce apoptosis en células que sobre expresan el linfoma 2 de célula B (Bcl-2), un rasgo genético que confiere crecimiento no regulado y resistencia a quimioterapias convencionales. McConkey DJ, et al. The proteasome as a new drug target in metastatic prostate cancer. 7th Annual Genitourinary Oncology Conference, Houston, TX. Abstract (1999).
Los esteroides glucocorticoidales son capaces de provocar muerte apoptótica de muchas variedades de células, y una selección de esteroides glucocorticoidales, se han utilizado en consecuencia, en el tratamiento de diversas neoplasias, que incluyen neoplasias linfoides, y terapias de combinación en tumores sólidos. Por ejemplo, la terapia óptima de mieloma de recaída, no se establece, pero se utiliza comúnmente dexametasona en altas dosis. Véase , por ejemplo, Kumar A, et al. Lancet Oncol; 4:293-304 (2003); A1exanian R, et al. Ann Intem Med. 105:8-11 (1986); Friedenberg WR, et al. Am J Hematol. 36:171-75. (1991). Los índices de respuesta con este tratamiento son similares a aquellos con vincristina, doxorrubicina y dexametasona (VAD), y el componente dexametasona se estima que representa el 85 por ciento del efecto del VAD. Véase, por ejemplo, A1exanian R, et al. Blood. 80:887-90 (1992); Sonneveld P, et al. Br J Haematol. 115:895-902. (2001). La quimioterapia de altas dosis seguida por trasplante de célula madre autóloga mejora la sobrevivencia del paciente, pero en la mayoria de los casos recae en la enfermad. Attal M et al. N Engl J Med. 335:91-97 (1996); Child JA, et al. N Engl JMed. 348:1875-83
(2003).
Además de utilizar dexametasona, los corticosteroides adicionales han demostrado uso en tratamientos contra el cáncer, que incluyen hidrocortisona en terapia de combinación para cáncer de próstata, predisolona en leucemia, prednisolona en el tratamiento de linfoma, y triamcinolona han demostrado recientemente alguna actividad antineoplásica. Véase, por ejemplo, MScholz M., et al., J. Urol. 173:1947
52. (2005): Sano J .. et al.. Res Vet Sci. (May 10. 2005): Zinzani PL. et al.. Semin Oncol. 32(1 Suppl 1): S4-10. (2005); y Abrams, MT et al., J Cancer Res Clin Oncol. 131 :347-54 (2005). Se considera que la transcripción genética que resulta del tratamiento con glucocorticoides resulta en muerte apoptótica y efecto terapéutico. El análisis de estirpes de células resistentes y sensibles ha demostrado patrones de expresión génica diferenciales, lo que sugiere que las diferencias de expresión representan indices de respuesta variados para terapia glucocorticoide. Véase, por ejemplo, Thompson, E.B., et al., Lipids.39: 821-5(2004) Y referencias citadas all í.
Aunque los avances exitosos en el desarrollo de terapias contra el cáncer progresan, continúan las respuestas de pacientes individuales para demostrar subconjuntos de respuestas de pacientes a cualquier terapia particular. Hemos realizado estudios de análisis de expresión génica para evaluar las poblaciones de pacientes que experimentan terapia de glucocorticoides o terapia de inhibición de proteasomas. Se llevan a cabo análisis para identificar los marcadores predictivos asociados con pacientes particulares quienes responden bien al tratamiento (respondedores) con un inhibidor de glucocorticoides y/o proteasoma versus aquellos pacientes que no responden al tratamiento (no respondedores) con un inhibidor de glucocorticoide y/o proteasoma.
Descripción de la invención
La presente invención se basa, en parte, en la identificación de marcadores individuales y grupos de marcadores que se pueden utilizar para determinar si un tumor se puede tratar efectivamente mediante tratamiento con una terapia de inhibición de proteasoma. Por ejemplo, las composiciones y métodos proporcionados aqui se pueden utilizar para detenninar si un paciente responderá o no responderá a un agente terapéutico de inhibición de proteasoma. Adicionalmente las composiciones y métodos proporcionados aquí se pueden utilizar para detenninar si un paciente responderá o no responderá a un agente terapéutico glucocorticoide. Basado en estas identificaciones, la presente divulgación proporciona, sin limitación: 1) métodos y composiciones para determinar si una terapia de inhibición de proteasoma y/o una terapia glucocorticoides será o no será efectiva en detener o disminuir el crecimiento del tumor y el tratamiento de un paciente; 2) métodos y composiciones para monitorizar la efectividad de una terapia de inhibición de proteasoma (un agente inhibidor de proteasoma o una combinación de agentes) y/o una terapia de glucocorticoides utilizada para el tratamiento de tumores; 3) métodos y composiciones para tratamiento de tumores que comprende terapia de inhibición de proteasoma yfo terapia de glucocorticoides; y 4) métodos y composiciones para identificar agentes terapéuticos especificos y combinaciones de agentes terapéuticos que son efectivos para el tratamiento de tumores en pacientes específicos. la invención proporciona un método para determinar un régimen de terapia contra el cáncer para un tumor en un paciente que comprende: a) determinar el nivel de expresión de un marcador predictivo en una muestra de paciente que comprende células de tumor, b) comparar el nivel de expresión de un marcador predictivo con un nivel de expresión de control para determinar si el nivel de expresiones del marcador predictivo para un nivel de expresión de control determina si el nivel de expresión de marcador predictivo es un nivel de expresión informativo; y c) determinar en un régimen de terapia contra el cancer para tratar el tumor basado en la expresión del marcador prediclivo. en el que dicho régimen de terapia contra el cáncer es un régimen basado en inhibición de proteasoma, en el que el marcador predictivo se identifica mediante un grupo de sondas de marcadores numeros 660 de la Tabla 1 S, yen el que el nivel de expresión informativo es un nivel que cae dentro de una rango de expresión que es predictivo de la capacidad de respuesta o no y de esta manera es indicador de que el paciente es un paciente que responde o es un paciente que no responde, en el que un paciente que responde se beneficiaría de dicho régimen de terapia contra el cáncer y un paciente que no responde no se beneficiaria de dicho régimen de terapia contra el cáncer. La invención también proporciona el uso de un kit que comprende reactivos para evaluar la expresión de un marcador predictivo, identificado mediante un grupo de sondas de marcador de numero 660 de la Tabla 1 S Y por lo menos un marcador predictivo adicional identificado por un grupo de sondas seleccionado de identificadores de grupos de sonda para marcadores prediclivos identificados en uno cualquiera de los números de marcador 1-547 de la Tabla 1A, números de marcador 658-876 de la Tabla 18, y números de marcador 1203-1423 de la Tabla 3 en un método de la invención.
Los marcadores de la presente divulgación, cuya expresión se correlaciona con la respuesta a un agente, se identifican en la Tabla 1A, Tabla 19, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3. Al examinar la expresión de uno o más de los marcadores o marcador identificados establecidos en un tumor, es posible determinar qué agente o combinación de agentes terapéuticos probablemente reduzca más el Indice de crecimiento de las células de cáncer. Al examinar la expresión de uno o más de los marcadores o marcador identificados establecidos en un cáncer, también es posible determinar qué agente o combinación de agentes terapéutico probablemente reduzcan el índice de crecimiento de las células cancerigenas. Al examinar la expresión de uno o más de los marcadores o marcador identificados establecidos, es por lo tanto posible eliminar los agentes terapéuticos no efectivos o inapropiados en fonna importante, estas detenninaciones se pueden hacer sobre una base de paciente a paciente o sobre una base de agente por agente. De esta manera, uno puede detenninar si o no un régimen terapéutico particular probablemente beneficie a un paciente o tipo de paciente y/o si debe continuar un régimen particular.
La presente divulgación se dirige a métodos para identificar y/o seleccionar un paciente con cáncer que responde a un régimen terapéutico. En particular, los métodos se dirigen a identificar o seleccionar a un paciente con cáncer que responde a un régimen terapéutico que comprende terapia de inhibición de proteasoma o terapia de glucocorticoides. Adicionalmente, se proporcionan métodos para identificar un paciente que no responde a dicho régimen terapéutico. Estos métodos nonnalmente incluyen la determinación del nivel de expresión de uno o más marcadores predictivos en un tumor de un paciente (por ejemplo, células de cáncer de un paciente), que comparan el nivel de expresión con un nivel de expresión de referencia e identificar si la expresión en la muestra incluye un patrón o perfil de expresión de un marcador predictivo o grupo de marcadores que corresponde a la respuesta o no respuesta a la terapia de inhibición de proteasomas y{o terapia de glucocorticoides.
Adicionalmente lo métodos proporcionados incluyen métodos terapéuticos que incluyen adicionalmente la etapa de empezar, continuar, o comenzar, o detener, descontinuar o detener una terapia de acuerdo con lo anterior en donde un perfil marcador predictivo del paciente indica que el paciente respondería o no respondería a la inhibición de proteasoma y{o régimen terapéutico glucocorticoide. Se proporcionan métodos para análisis de un paciente que aun no se trata con una terapia de inhibición de proteasoma o terapia de glucocorticoide y la identificación y predicción de que el paciente no respondería al agente terapéutico y dicho paciente no se trataría con la terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia de glucocorticoides cuando el perfil de marcador del paciente indica que el paciente no responde. De esta manera, los métodos proporcionados de la divulgación pueden eliminar el uso inefectivo o inapropiado de la terapia de inhibición de proteasoma y/o los regímenes de terapia de glucocorticoides.
Adicionalmente se proporcionan clasificadores que se pueden utilizar para desarrollar una prueba diagnóstica o una matriz legible útil para identificar pacientes quienes responderán o no responderán a la terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia de gluCOCOrlicoides. Las sondas o péptidos identificados en un clasificador de la invención se pueden incluir en una prueba diagnóstica o pronostica para seleccionar una terapia, por ejemplo, terapia de inhibición de proteasoma terapia de glucocorticoides o una prueba que se utiliza para determinar la continuación de una terapia, por ejemplo, terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia de glucocorticoides.
Métodos adicionales incluyen métodos para determinar la actividad de un agente, la eficacia de un agente, o identificar nuevos agentes o combinaciones de agentes terapéuticos. Dichos métodos incluyen
métodos para identificar a un agente útil como un inhibidor de proteasoma y/o un inhibidor de glucocorticoides para tratar un cáncer, por ejemplo, un cáncer hematológico (por ejemplo., mieloma múltiple, leucemias. linfoma. etcétera) o cancer a partir de un tumor sólido (por ejemplo. en pulmón, mama, próstata, ovario, colon, riñón o hígado), basado en su capacidad para afectar la expresión de marcadores en un grupo de marcadores de la invención. Por ejemplo, un inhibidor que reduce o aumenta el nivel de expresión de un marcador o marcadores proporcionado como regulador por aumento o regulado por disminución, respectivamente, en un grupo predictivo de respuesta a la inhibición de proteasoma del cancer que seria un inhibidor candidato para el cáncer. En otro ejemplo, un inhibidor que reduce o aumenta el nivel de expresión de un marcador o marcadores proporcionado como regulado por aumento o regulado por disminución, respectivamente, en un grupo predictivo para respuesta a inhibición de glucocorticoides del cáncer seria un inhibidor candidato para el cáncer.
La presente divulgación también se dirige a métodos para tratar un paciente con cáncer, con un régimen terapéutico, en particular una terapia inhibidora de proteasomas (por ejemplo, un agente inhibidor de proteasoma, solo, o en combinación con un agente adicional tal como un agente quimioterapéutico) y/o régimen de terapia de glucooorticoides (un agente glucocorticoide, solo o en combinación con un agente adicional), que incluye la etapa de seleccionar a un paciente cuyo perfil marcador predictivo indica que el paciente responderá al régimen terapéutico, y tratar al paciente con la terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia de glucocorticoides.
Métodos adicionales incluyen seleccionar pacientes que es improbable experimenten una respuesta o aumento de tiempo a progresión luego de tratamiento con una terapia contra el cáncer (por ejemplo, terapia de inhibición de proteasoma, terapia de glucocorticoide). Adicionalmente, se proporcionan métodos para selección de un paciente que tiene una enfermedad agresiva y tiempo más répido para progresión.
Métodos adicionales incluyen un método para evaluar si tratar o pagar por el tratamiento de cáncer, por ejemplo, cáncer hematológico (por ejemplo, mieloma múltiple, leucemias, linfoma, etcétera) o cáncer de un tumor sólido (por ejemplo, en pulmón, mama, próstata, ovario, colon, riñón o higado), al revisar un perfil de marcador predictivo de paciente para respuesta o no respuesta a inhibición de proteasoma '110 terapia de glucocorticoides.
Definiciones
A menos que se defina de otra forma . todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen los mismos significados que entiende comúnmente un experto común en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos aquí se pueden utilizar en la práctica o prueba de la presente invención, se describen materiales y métodos preferidos. El contenido de todos los registros de acceso de base de datos (por ejemplo, JD de identificador publico representativo de archivos de anotación Affymetrix HG133, Entrez, GenBank, RefSeq) citada a lo largo de esta solicitud (que incluye las tablas) también se incorpora por la presente mediante referencia. Los contenidos de los archivos que describen las Secuencias de Sondas de Affymetrix HG-133A y las Secuencias de Sonda HG-133B, como los archivos FASTA de fecha 09 de junio de 2003 (Affymetrix, Inc., Santa Clara, CA), también se incorporan por referencia. En caso de conflicto, la presente especificación, que incluye definiciones, regirá.
Los articulas ·un" y · uno" se utilizan aqui para referirse a uno o a más de uno (es decir, por lo menos uno) del objeto gramatical del articulo. Por vía de ejemplo, "un elemento" significa por lo menos un elemento y puede incluir más de un elemento.
Un "marcador" es un polímero que se presenta en forma natural que corresponde a por lo menos uno de los ácidos nucleicos o proteínas asociados con los identificadores del grupo de sonda Affymetrix enumerados en una cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3. Por ejemplo, los marcadores incluyen, sin limitación, secuencias reconocidas por las sondas Affymetrix y los identificadores de grupo de sondas, cadenas sentido y anti-sentido del ADN genómico (es decir que incluye cualquier intrón que ocurre allí), ARN generado por transcripción de ADN genómico (es decir, antes de corte y empalme), ARN generado por corte y empalme de ARN transcrito de ADN genómico y proteínas generadas por la traducción de ARN de corte y empalme (es decir, que incluye proteínas tanto antes como después de división de las regiones normalmente divididas tal como la secuencia de señal de transmembrana). Como se utiliza aquí, un "marcador" también puede incluir un cADN hecho mediante transcripción inversa de un ARN generado mediante transcripción de ADN genómico (que incluye ARN de corte y empalme). Un 'grupo marcador" es un grupo de marcadores, que comprende dos o más marcadores predictivos de la divulgación. Los marcadores de la presente divulgación incluyen los marcadores predictivos identificados en la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3; como se identifica mediante el identificador de grupo de sonda particular, identificador público representativo, titulo, símbolo de gen '110 identificador de gen Entrez e incluye el nucleótido representativo '110 secuencia proteína o fragmento de la misma que corresponde al identificador.
Un "marcador predictivoW como se utiliza aqui, incluye un marcador que ha sido Identificado por tener expresión diferencial en células de tumor de un paciente y adicionalmente esa expresión es característica de un paciente que responde en una forma positiva o negativa al tratamiento con un régimen inhibidor de proteasoma y/o régimen glucocorticoides. Por ejemplo, un marcador predictivo incluye un marcador que demuestra mayor expresión en un paciente que no responde: alternativamente un marcador predictivo incluye un marcador que demuestra mayor expresión en un paciente que responde. De la misma manera, un marcador predictivo pretende incluir aquellos marcadores que demuestran menor expresión en un paciente que no responde, asi como aquellos marcadores que demuestran menor expresión en un paciente que responde. De esta manera, como se utiliza aqui, el marcador predictivo pretende incluir todas y cada una de estas posibilidades y puede adicionalmente incluir cada marcador sencillo individualmente como un marcador predictivo; o alternativamente puede incluir uno o más, o todas las características colectivamente cuando se hace referencia a "marcadores proféticos' o "grupos de marcadores predictivos". Un grupo marcador predictivo también se puede conocer como un "clasificado r".
Como se utiliza aqul, un "que ocurre en forma natural" se refiere a una molécula (por ejemplo, ARN, ADN, proteínas etc.) que se presenta en la naturaleza (por ejemplo, codifica una proteina natural, una proteína producida en forma natural, etcétera).
El término 'sonda" se refiere a cualquier molécula que es capaz de unirse selectivamente a una molécula objetivo pretendida especifica mente, por ejemplo, un marcador de la invención. Las sondas se pueden sintetizar por el experto en la técnica, o derivar a partir de preparaciones biológicas adecuadas. Para propósitos de detección de la molécula objetivo, se pueden diseñar especialmente sondas para que sean etiquetadas, como se describe aquí. Ejemplos de moléculas que se pueden utilizar como sondas incluyen, pero no se limitan a, ARN, ADN, proteinas, anticuerpos, y monómeros orgánicos.
El nivel "normal" de expresión de un marcador es el nivel de expresión del marcador en células en un entorno similar o situación de respuesta, en un paciente no afligido con cáncer. Un nivel normal de expresión de un marcador también se puede referirse al nivel de expresión de una "muestra de referencia", (por ejemplo, muestra de un sujeto saludable que no tiene el marcador de enfermedad asociado). Una expresión de muestra de referencia puede estar comprendida de un nivel de expresión de uno o más marcadores de una base de datos de referencia. Alternativamente, un nivel de expresión "normal" de un marcador es el nivel de expreSión del marcador en células no tumorales en un entorno similar de situación de respuesta del mismo paciente del que se deriva el tumor.
"Expresión diferencial" de un marcador se refiere a la expresión de un marcador que varía en nivel a través de los pacientes. Adicionalmente, en esta invención nos referimos a un marcador como "diferencialmente expresado" cuando su nivel de expresión se correlaciona con, o es indicador de otra forma de, respuesta o no respuesta al tratamiento.
·Complementariedad" se refiere al concepto amplio de complementariedad de secuencia entre regiones de dos cadenas de ácido nucleico o entre dos regiones de la misma cadena de ácido nucleico. Se sabe que un residuo adenina de una primera región de ácido nucleico es capaz de formar enlaces de hidrógeno específicos ("emparejamiento base") con un residuo de una segunda región de ácido que es antiparatela a la primera región, si el residuo es timina o uracilo. Del mismo modo, se sabe que un residuo citosina de una primera cadena de ácido nucleico es capaz de emparejamiento base con un residuo de una segunda cadena de ácido nucleico que es antiparalela a la primera cadena si el residuo es guanina. Una primera región de un ácido nucleico es complementaria a una segunda región del mismo ácido nucleico o diferente ácido nucleico si, cuando las dos regiones se disponen en una forma antiparalela, por lo menos un residuo de nuc!eótido de la primera región es capaz de emparejamiento base con un residuo de la segunda región. Preferiblemente, la primera región comprende una primera porción y la segunda región comprende una segunda porción, con lo cual, cuando las primeras y segundas porciones se disponen de forma antiparalela, por lo menos aproximadamente 50% y preferiblemente por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 90% o por lo menos aproximadamente 95% de los residuos de nucleótidos de la primera porción son capaces de emparejamiento base con residuos de nucleótidos en la segunda porción. Más preferiblemente, todos los residuos de nucle6tidos de la primera porción son capaces de emparejamiento base con residuos de nucleótidos en la segunda porción.
Como se utiliza aqui, la expresión ~informativo' se pretende que se refiera al nivel de expresión de un marcador predictivo diferencial mente expresado que corresponde a la capacidad de respuesta o capacidad de no respuesta. El nivel de expresión de un marcador en un paciente es "informativo" si es mayor que un nivel de referencia por una cantidad mayor que el error estándar del ensayo empleado para evaluar la expresión. Alternativamente, un marcador que se expresa diferencialmente tendrá rangos normales de nivel de expresión que son predictivos de la capacidad de respuesta o capacidad de no respuesta. Un nivel de expresión informativo es un nivel que cae dentro del rango de capacidad de respuesta o capacidad de no respuesta de expresiones. Aún adicionalmente, un grupo de marcadores puede ser "informativo" si la combinación de sus niveles de expresión cumple o está por encima o por debajo de una calificación predeterminada para un grupo marcador predictivo como se determina mediante los métodos proporcionados aqu1.
Un marcador dado puede ser indicador de tanto pacientes que responde como pacientes que no responden; por ejemplo, la expresión de un marcador predictivo proporcionado aquí por encima de un umbral dado (por ejemplo, un nivel de expresión informativo) puede ser indicador de un paciente que responde, como se describe aquL la expresión de ese marcador por debajo de un umbral dado (por ejemplo, por debajo de un nivel informativo) puede ser indicador de un paciente que no responde
Un cáncer o un tumor se trata o diagnostica de acuerdo con los métodos actuales. El ~cáncer" o ~tumor" se pretende que incluya cualquier crecimiento neoplásico en un paciente, que incluye un tumor inicial y cualquier metástasis. El cáncer puede ser del tipo de tumor liquidO o sólido. Los tumores liquidos incluyen tumores de origen hematológico, que incluye, por ejemplo, mielomas (por ejemplo, mieloma múltiple), leucemias (por ejemplo, síndrome de Waldenstrom, leucemia linfocítica crónica, otras leucemias), y linfamas (por ejemplo. linfoma de células B. linfoma no-Hodgkins). los tumores sólidos se pueden originar en órganos e incluyen cánceres tales como cáncer de pulmón, de mama, de próstata, de ovario, de colon, de riñón y de hígado. Como se utiliza aqui, las células de cáncer, que incluyen células de tumores, se refieren a células que se dividen a un índice anormal (incrementado). Las células de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinomas, tal como carcinoma epidermoide, carcinoma de célula basal, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, adenocarcinoma, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma indiferenciado, carcinoma broncogénico, mela noma, carcinoma de célula hepática. carcinoma de células de hepatoma-hígado, carcinoma de conducto biliar, colangiocarcinoma, carcinoma papilar, carcinoma de célula transicion, coriocarcinoma, semonoma, carcinoma embrionico, carcinoma de mama, carcinoma gastrointestinal, carcinomas de colon , carcinoma de vejiga, carcinoma de próstata, y carcinoma epidermoide de la región de cabeza y cuellos; sarcomas, tal como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, condrosarcoma, angiosarcoma, endateliosarcoma, linfangiosarcoma, sinoviosarcoma y mesoteliosarcoma; cánceres hematol6gicos, tal como mielomas. leucemias (por ejemplo. leucemia mielógena aguda, carcinoma de leucemia linfocítica, leucemia granulocitica, leucemia monocitica, leucemia linfocitica), y linfomas (por ejemplo, linfoma folicular, linfoma de célula del manto, linfama de células B grandes difusas, linfoma maligno, plasmocitoma, sarcoma de célula reticular, o enfermedad de Hodgkins); y tumores del sistema nervioso que incluyen glioma, meningoma, medulobJastoma, schwanoma o epidimoma.
Un cáncer es "sensible" a un agente terapéutico si su índice de crecimiento se inhibe como resultado del contacto con el agente terapéutico, comparado con su crecimiento en ausencia de contacto con el agente terapéutico. El crecimiento de un cáncer se puede medir en una variedad de formas. por ejemplo, se puede medir el tamaño de un tumor o la expresión de los marcadores tumorales apropiados para ese tipo de tumor. Por ejemplo, las definiciones de respuesta utilizadas para identificar marcadores asociados con mieloma y su respuesta a la terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia de glucocorticoides, se utiliza el criterio del software Southwestem Oncology Group (SWOG) como se describe en Blade et al., Br J Haematol. 1998 Sep:102(5):11 15-23 (véase también. por ejemplo, Tabla C). Estos criterios definen el tipo de respuesta medido en mieloma y también la caracterización del tiempo a la progresión de la enfermedad que es otra medida importante de una sensibilidad del tumor a un agente terapéutico. La calidad de ser sensible a una terapia de inhibición de proteasoma yfa terapia de glucocorticoides es una variable. con diferentes cánceres que presentan diferentes niveles de ~sensibilidad" a un agente terapéutico, bajo diferentes condiciones. Aún adicionalmente, las medidas de respuesta se pueden evaluar utilizando criterios adicionales más allá del crecimiento del tamaño de un tumor, que incluye calidad de vida del paciente, grado de metástasis. etcétera. Adicionalmente, se pueden evaluar variables y marcadores de pronósticos clínicos (por ejemplo, proteína M en mieloma, niveles PSA en cáncer de próstata) en situaciones aplicables.
Un cáncer es -no sensible" a un agente terapéutico si no se inhibe este índice de crecimiento o se inhibe en un bajo grado, como resultado del contacto con el agente terapéutico cuando se compara con su crecimiento en ausencia de contacto con el agente terapéutico. Como se indicó anteriormente, se puede medir el crecimiento de un cáncer en una variedad de formas, por ejemplo, se puede medir el tamaño de un tumor o la expresión de marcadores tumorales apropiados para ese tipo de tumor. Por ejemplo, las definiciones de respuesta utilizadas para identificar marcadores asociados con no respuesta de mieloma múltiple a agentes terapéuticos, los criterios del Southwestem Oncology Group (SWOG) como se describe en Blade el. al. fueron utilizados en experimentos descritos como se utiliza aquL La calidad de no responder a un agente terapéutico es muy variable, con diferentes cánceres que exhiben diferentes niveles de "no respuesta" a un agente terapéutico determinado, bajo condiciones diferentes. Aún más, las medidas de respuesta no pueden ser evaluadas utilizando criterios adicionales mas allá del tamaño de crecimiento de un tumor, que incluye calidad de vida del paciente, grado de metástasis, etc. Además , pueden evaluarse los marcadores pronósticos clínicos y variables (por ejemplo, la proteina M en el mieloma, los niveles de PSA en el cáncer de próstata) en situaciones aplicables.
"Tratamiento· significa prevenir o inhibir adicionalmente el crecimiento tumoral, asl como provocar encogimiento de un tumor. El tratamiento también pretende incluir la prevención de metástasis de tumor. Un tumor se -inhibe" o "trata" si por lo menos un síntoma (como se determina mediante la capacidad de respuesta/capacidad de no respuesta, tiempo a la progresión, o indicadores conocidos en la técnica y descritos aqul) del cáncer o tumor se alivia, termina, ralentiza, minimiza o previene. Cualquier alivio de cualquier slntoma, flsica o de otra forma, de un tumor de conformidad con el tratamiento que utiliza un régimen terapéutico (por ejemplo, régimen de inhibición de proteasoma, régimen de glucocorticoide) como se describe adicionalmente aquí. está dentro del alcance de la invención.
Como se utiliza aqul, el término -agente" se define ampliamente como cualquier que las células de cáncer, que incluyen células de tumor, pueden ser expuestas en un protocolo terapéutico. En el contexto de la presente invención, dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, agentes de inhibición de proteasoma, agentes esteroides glucocorticoidales, asl como agentes quimioterapéuticos como se conoce en la técnica y se describen en detalle adicionalmente.
Un -kit" es cualquier artículo de fabricación (por ejemplo, paquete o contenedor) que comprende por lo menos un reactivo, por ejemplo, una sonda, para detectar especificamente un marcador o grupo de marcadores de la invención. El articulo de fabricación se puede promover, distribuir o vender como una unidad para realizar los métodos de la presente invención. Los reactivos incluidos en dicho kit comprenden sondas/cebadores y/o anticuerpos para uso en detectar la sensibilidad y la expresión de marcadores no predictivos. Adicionalmente, los kits de la presente invención pueden contener preferiblemente instrucciones que describen un ensayo de detección adecuado. Dichos kits se pueden utilizar convenientemente, por ejemplo, en instalaciones cllnicas, para diagnosticar y evaluar pacientes que presentan síntomas de cáncer, en particular pacientes que exhiben la posible presencia de un cáncer capaz de tratamiento con terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia de glucocorticoides, que incluye, por ejemplo, cánceres hematológicos, por ejemplo, mielomas (por ejemplo, mieloma múltiple), linfomas (por ejemplo, linfoma no-Hodgkin), leucemias y tumores sólidos (pulmón, mama ovárico, etcétera.).
Las composiciones y métodos actuales se diseñan para uso en el diagnóstico y terapéuticos para un paciente que sufre de cáncer. El cáncer puede ser del tipo de tumor sólido o líquido. Los tumores líquidos incluyen tumores de origen hematológico, que incluye, por ejemplo, mielomas (por ejemplo, mieloma múltiple), leucemias (por ejemplo, síndrome de Waldenstrom, leucemia linfocítica crónica, otras leucemias) y linfomas (por ejemplo, linfomas de células B, linfoma no-Hodgkin). Los tumores sólidos se pueden originar en órganos, e incluyen cánceres tajes como de pulmón, mama, próstata, ovario, coJon, riñón y de hígado.
La invención proporciona métodos para determinar o evaluar un régimen de terapia contra el cáncer adecuado para tratar un tumor en un paciente. Los regímenes de terapia contra el cáncer apropiados para uso en o en conjunto con los métodos proporcionados comprende la terapia de inhibición de proteasoma yfo terapia de glucocorticoides. Por ejemplo, la terapia del inhibidor de proteasoma comprende el tratamiento de un paciente con un inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib, o cualquier otro inhibidor de proteasoma descrito en más detalle aquI), solo o en combinación con uno o más agentes adicionales.
Los métodos proporcionados comprenden medir el nivel de expresión de por lo menos un marcador predictivo en el tumor del paciente y determinar un régimen de terapia contra el cáncer para tratar el tumor basado en el nivel de expresión del marcador o marcadores predictivos, según sea pertinente. Un nivel de expresión informativo de un marcador o marcadores predictivos en la muestra del paciente es una indicación de que el paciente es un paciente que responde y se beneficiará de la terapia de inhibición de proteasoma yfo terapia de glucocorticoides cuando el marcador predictivo o grupo de marcadores proporcionados aqul indican dicha sensibilidad. Adicionalmente, un nivel de expresión informativo de un marcador o marcadores predictivos en un paciente es una indicación de que el paciente es un paciente que no responde y no se beneficiaría de la terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia de glucocorticoide cuando el marcador o marcadores proporcionados aquí indican dicha no sensibilidad.
La invención proporciona adicionalmente métodos para determinar si un paciente será sensible a un régimen de terapia contra el cáncer para tratar un tumor. Dichos métodos comprenden medir el nivel de expresíón de por lo menos un marcador predictivo en el tumor del paciente y determinar un régimen basado en inhibición de proteasomas y/o régimen basado en glucocorticoides para tratar el tumor en función del nivel de expresión del marcador predictivo o grupo de marcadores. Un nivel de expresión informativo de un marcador predictivo en la muestra de paciente es una indicación de que el paciente es un paciente que responde y se beneficiaría de la terapia de inhibición de proteasoma. Un nivel de expresión informativo de un grupo o marcador predictivo en el paciente es una indicación de que el paciente es un paciente que responde y se beneficiaría de la terapia de inhibición de proteasoma cuando el marcador o marcadores proporcionados aqul indican dicha sensibilidad. Los marcadores predictivos seleccionados para uso en los métodos comprenden marcadores predictivos que demuestran el aumento de expresión en pacientes sensibles yfo mayor tiempo a la progresión de la enfermedad.
La divulgación proporciona métodos para determinar si un paciente tiene enfermedad agresiva y progresará en la enfermedad más rápido que un paciente que no demuestra enfermedad agresiva. Un paciente indicador de que tiene enfermedad agresiva también puede ser no sensible a un régimen de terapia contra el cáncer para tratar tumor. Dichos métodos comprenden medir el nivel de expresión de por lo menos un marcador predictivo en el tumor del paciente e identificar el paciente por tener enfermedad agresiva basado en el nivel de expresión del marcador predictivo o grupo de marcadores. Un nivel de expresión informativo de un marcador predictivo en la muestra del paciente es una indicación que el paciente tiene enfermedad agresiva y probablemente progresa y puede no beneficiarse de la terapia de régimen basado en glucocorticoides y/o régimen basado en inhibición de proteasoma. Un nivel de expresión informativo de un grupo marcador predictivo en el paciente es una indicación de que el paciente es un paciente que tiene enfermedad agresiva y no se beneficiaría del régimen basado en inhibición de proteasoma y/o el régimen basado en glucocorticoides cuando el marcador seleccionado o grupo de marcadores proporcionados aquí indican dicha agresividad de la enfermedad. Los marcadores predictivos seleccionados para uso en los métodos comprenden marcadores predictivos que demuestran aumento de expresión en pacientes que no responden y/o menor tiempo a la progresión de la enfermedad en pacientes y no es específico para tratamiento con terapia de inhibición de proteasoma o terapia de glucocorticoides.
Aún adicionalmente, la invención proporciona métodos para determinación si un paciente será no sensible a un régimen de terapia contra el cáncer para tratar un tumor. Dichos métodos comprenden medir el nivel de expresión de por lo menos un marcador predictivo en el tumor del paciente y determinar un régimen basado inhibición de proteasoma para tratar el tumor basado en el nivel de expresión del marcador predictivo o grupo de marcadores. Un nivel de expresión informativo de un marcador predictivo en la muestra del paciente es una indicación de que el paciente es un paciente que no responde y no se beneficiaria del régimen basado en la inhibición del proteasoma. Un nivel de expresión informativo de un grupo marcador predictivo en el paciente es una indicación que el paciente es un paciente que no responde y no se beneficiarían del régimen basado en la inhibición del proteasoma cuando el marcador seleccionado o grupo marcadores proporcionados aquí indican dicha capacidad de no respuesta. Los marcadores predictivos seleccionados para su uso en los métodos comprenden marcadores predictivos que demuestran aumento de expresión en pacientes que no responden y/o tiempo más corto para la progresión de la enfermedad.
La divulgación proporciona adicionalmente métodos para tratar un tumor en un paciente con terapia de régimen basado en glucocorticoides y/o régimen basado en inhibición de proteasoma. Dichos métodos terapéuticos comprenden medir el nivel de expresión de por lo menos un marcador predictivo en un tumor de un paciente; determinar si un régimen basado en inhibición de proteasoma y/o régimen basado en glucocorticoides para tratar el tumor es apropiado basado en el nivel de expresión del marcador prediclivo
o marcadores, y tratar un paciente con una terapia basada en inhibición de proteasoma y/o terapia basada en glucocorticoides cuando el nivel de expresión del paciente indica un paciente que responde. Un nivel de expresión informativo del marcador predictivo en la muestra del paciente es una indicación de que el paciente es un paciente que responde y se beneficiaria de la terapia de régimen basado en glucocorticoides yfo régimen basado en inhibición del proteasoma cuando el marcador predictivo o grupo de marcadores proporcionado aquí indica el paciente es un paciente que responde.
Los métodos de la divulgación utilizan por lo menos uno de los marcadores predictivos establecidos en uno cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 2B y Tabla 3. Adicionalmente, los métodos proporcionados también utilizan dos, tres, cuatro, cinco, seis o más marcadores para formar un grupo marcador predictivo. Por ejemplo, los grupos marcadores seleccionados de los marcadores en la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 2B o Tabla 3 se pueden generar utilizando los métodos proporcionados aqui y puede comprender entre dos, y todos los marcadores establecidos en la Tabla 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 2B, o Tabla 3 y cada combinación entre (por ejemplo, cuatro marcadores seleccionados, 16 marcadores seleccionados, 74 marcadores seleccionados, marcadores, etcétera.). En algunas realizaciones, el grupo de marcadores predictivos comprende por lo menos 5, 10,20,40, 60, 100, 150, 200 o 300 o más marcadores. En otras realizaciones, el grupo de marcadores predictivos comprenden no más de 5, 10, 20,40,60, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600 o 700 marcadores. En algunas realizaciones, el grupo de marcadores predictivos incluye una pluralidad de genes asociados con cáncer, por ejemplo, un cáncer hematológico (por ejemplo, mieloma múltiple, leucemias, linfoma, etc.) o cáncer de un tumor sólido (por ejemplo, en pulmón, mama, próstata, ovario, colon, riñón o higado). En algunas realizaciones, el grupo de marcadores predictivos incluye una pluralidad de marcadores enumerados en la Tabla 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 28 o Tabla 3. En algunas realizaciones el grupo de marcadores predictivos incluye por lo menos aproximadamente 1%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente 98%, o aproximadamente el 99% de los marcadores enumerados en la Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28 o Tabla 3. Los grupos de marcadores predictivos seleccionados se pueden ensamblar a partir de marcadores predictivos proporcionados utilizando métodos suministrados aqul y métodos análogos conocidos en la técnica. Un grupo de marcador predictivo de ejemplo se proporciona en la Tabla 4. En determinados aspectos. los marcadores comprenden aquellos establecidos en la Tabla 4.
Los métodos de la divulgación proporcional adicionalmente la capacidad de construir marcadores establecidos a partir de grupos de marcadores predictivos individuales establecidos en la Tabla 1A. Tabla
18. Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3 utilizando los métodos descritos en detalle aqui. En un aspecto adicional. se puede utilizar más de un grupo de marcadores en combinación para métodos de diagnóstico. pronóstico y tratamientos proporcionados.
Los métodos de la invención se pueden realizar de tal manera que la determinación del nivel de expresión de un marcador predictivo se mide antes de terapia de tumor con el fin de identificar si un paciente será sensible a terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia con glucocorticoides.
Adicionalmente, los métodos de la invención se pueden realizar concurrentemente con terapia contra tumor en curso para determinar si el paciente está respondiendo a la terapia de inhibición de proteasoma actual o terapia de glucocorticoides o responderá a terapia adicional que comprende terapia de inhibición del proteasoma ylo terapia con glucocorticoide.
Aún adicionalmente, los métodos de la invención se pueden realizar después que se haya llevado a cabo terapia de tumor con el fin de evaluar si el paciente será sensible al curso futuro de terapia de inhibición de proteasoma ylo terapia con glucocorticoides.
Si los métodos se realizan durante terapia de tumor en curso o después de un curso de terapia contra tumor, la terapia contra tumor puede comprender terapia de inhibición de proteasoma ylo terapia con glucocorticoides, solos o en formas altemas de terapia contra cáncer. Los métodos proporcionados se diseñan para determinar si el paciente se beneficiará de terapia con gtucocorticoides ylo inhibición de proteasoma adicional o futura, y puede incluir dicha inhibición de proteasoma ylo terapia con glucocorticoides sola o en combinación con agentes terapéuticos adicionales.
En determinados aspectos, el nivel de expresión del marcador predictivo en el tumor del paciente se mide al aislar una muestra del tumor y realizar análisis sobre la muestra aislada, o una parte de la misma. En otro aspecto, el nivel de expresión del marcador predictivo en el tumor del paciente se mide utilizando técnicas de formación de imágenes en vivo.
En determinados aspectos, determinar el nivel de expresión de un marcador predictivo comprende la detección de mARN. Dicha delección se puede llevar a cabo mediante cualquier método pertinente, que incluye por ejemplo, detección del nucleótido matriz, análisis northern, PCR, formación de imágenes en vivo utilizando sondas capaces de detección del ácido nucleico adecuado. En otros aspectos, determinar el nivel de expresión del marcador predictivo comprende la detección de proteína. Dicha detección se puede llevar a cabo utilizando cualquier método pertinente para detección de proteínas, que incluyen, por ejemplo. ELlSA. transferencia western, inmunoensayo, detección de ensayo de proteína en vivo, formación de imágenes en vivo utilizando sondas capaces de detección del péptido adecuado.
Determinar el nivel de expresión de un marcador predictivo se compara con un nivel de expresión de referencia. Por ejemplo, un nivel de expresión de referencia puede ser un nivel expresión de referencia estándar predeterminado con el fin de evaluar si la expresión de un marcador o grupo de marcadores es informativa y hacer una evaluación para determinar si el paciente puede responder o no puede responder. Adicionalmente, determinar el nivel de expresión de un marcador predictivo se puede comparar con un nivel de expresión de marcador de referencia interno que se mide al mismo tiempo que el marcador predictivo con el fin de hacer una evaluación para determinar si el paciente puede responder o no puede responder. Por ejemplo, la expresión de un marcador distinto o marcadores que eslson marcadores no predictivos de la invención, pero que se sabe demuestran un nivel de expresión constante se pueden evaluar como un nivel de marcador de referencia interno, y el nivel de expresión del marcador predictivo se determina en comparación con la referencia. En un ejemplo alterno, la expresión del marcador o marcadores predictivos seleccionad en una muestra de tejido que es una muestra no tumor se puede evaluar como un nivel de marcador de referencia interno. El nivel de expresión de un marcador o marcadores se puede determinar al haber aumentado la expresión en determinados aspeclos. El nivel de expresión de un marcador o marcadores se puede determinar por haber reducido la expresión en otros aspectos. El nivel de expresión se puede determinar cómo cambio no informativo en expresión cuando se compara con un nivel de referencia. En todavía otros aspectos, el nivel de expresión se determina contra niveles de expresión estándar predeterminados como se determina por los métodos proporcionados aquí.
La divulgación también se refiere a diversos reactivos y equipos para diagnosticar, estadificar, pronosticar, monitorizar y tratar un paciente con cáncer (por ejemplo, un paciente con un tumor liquido o un tumor SÓlidO), con terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia con glucocorticoides. Se proporcionan reactivos para la detección de marcadores y grupos de marcadores y para uso en los métodos de la invención que comprenden por lo menos dos marcadores aislados predictivos establecidos en la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A, Tabla 2B y Tabla 3. Dichos reactivos incluyen sondas de ácidos nucleicos, cebadores, anticuerpos. derivados de anticuerpos. fragmentos de anticuerpos y sondas péptidos para la detección de marcadores predictivos pertinentes establecidos en la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A, Tabla 26 Y Tabla 3.
Adicionalmente se proporcionan kits para uso en los métodos proporcionados. Los kits de la invención incluyen reactivos para evaluar marcadores predictivos (por ejemplo, por lo menos un marcador predictivo) y grupos de marcadores predictivos (por ejemplo. por lo menos dos, tres, cuatro o más marcadores seleccionados de la Tabla 1A, Tabla 16, Tabla 2A, Tabla 2B y Tabla 3), asi como instrucciones para uso de acuerdo con los métodos proporcionados aquí. En determinados aspectos, los kits proporcionados contienen sondas de ácido nucleico para evaluación de los marcadores predictivos. En todavia otros aspectos, los kits proporcionados contienen anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, derivados de anticuerpos, o reactivos de péptido para evaluación de marcadores predictivos.
Identificación de marcadores que responden y marcadores que no responden
La presente invención proporciona marcadores que se expresan en un tumor que es sensible a terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia con glucocorticoides y cuya expresión se correlaciona con la respuesta a ese agente terapéutico. La presente invención también proporciona los marcadores que se expresan en un tumor que no es sensible a la terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia con glucocorticoides y cuya expresión se correlaciona con la no sensibilidad a dicha terapia. De acuerdo con lo anterior, uno o más de los marcadores se pueden utilizar para identificar cánceres que se pueden tratar exitosamente mediante terapia de inhibición de proteasoma y{o terapia con glucocorticoides. Uno o más de los marcadores de la presente invención se pueden utilizar para identificar pacientes que se pueden tratar exitosamente utilizando terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia con glucocorticoides. Adicionalmente, los marcadores de la presente invención se pueden utilizar para identificar a un paciente que ha estado o está en riesgo de convertirse resistente al tratamiento con terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia con glucocorticoides. La invención también representa combinaciones de marcadores, denominados aqui como ~grupos de marcadores". que puede predecir si un paciente probablemente responde o no a una terapia de inhibición de proteasoma y/o régimen de terapia con glucocorticoide.
La Tabla 1 establece marcadores predictivos identificados utilizando análisis estadístico aplicado a muestras de 224 pacientes. que son identificadores específicos de respuesta o no respuesta a terapia de inhibición de proteasoma (por ejemplo, bortezomib). Los marcadores en la Tabla 1 se expresan diferencialmente en muestras de pacientes que son sensibles o no sensibles a tratamientos con el inhibidor de proteasoma bortezomib. De esta manera, uno apreciaría que los marcadores identificados pueden funcionar en un modelo predictivo para identificar prospectivamente respuestas de pacientes a la terapia de inhibición de proteasoma, que incluyen respuesta a bortezomib u otras terapias de inhibición del proteasoma conocidas en la técnica. así como aquellas descritas adicionalmente aquí en detalle. En particular, los marcadores en la Tabla 1 se correlacionan con una respuesta positiva a terapia (denominada aquí como "sensible, (R)"): o un tiempo largo hasta progresión de la enfermedad (TIP) como determina mediante un análisis de peligro proporcional Cox, como se describe adicionalmente en detalle aqui. Un paciente con una respuesta positiva (completa, parcial o minima: véase Tabla e) a la terapia se denomina en lo sucesivo como un ~respondedor". Los predictores de largo tiempo hasta la progresión son útiles como indicadores adicionales de pacientes quienes probablemente progresan en enfermedad a una tasa más lenta y puede ser más probable que sean sensibles a la terapia que otros pacientes. Adicionalmente, los marcadores predictivos en la Tabla 1 se correlacionan con una respuesta pobre o negativa a un agente (denominado aquí como "no sensible (NR)"), o un corto tiempo hasta progresión de enfermedad (TTP). Un paciente con una pobre respuesta (denominada una enfermedad resistente o progresiva: véase Tabla C) al tratamiento se denomina en lo sucesivo como Mno respondedora". Estos pacientes quienes probablemente progresan en enfermedad a una tasa más rápida, y probablemente son menos sensibles a la terapia que otros pacíentes. Un pacíente sin respuesta al tratamiento se denomina en lo sucesivo como "estable".
La Tabla 1A proporciona marcadores predictivos que son indicadores regulados por aumento de no respuesta y/o se correlacionan con tiempos de progresión más cortos. Los marcadores No. 1-547 en la Tabla 1A son marcadores predictivos nuevamente identificados y los marcadores predictivos No. 548-657 se identificaron anteriormente como marcadores asociados predictivos de no respuesta y/o correlación con tiempo de progresión más cortos. Véase, publicación de patente intemacional No. WOO4053066, publicada el 24 de junio de 2004. La Tabla 16 proporciona marcadores predictivos que son indicadores de respuesta regulados por aumento y{o se correlacionan con tiempo de progresión más grandes. Los marcadores No. 658-876 en la Tabla 16 son marcadores predictivos nuevamente asociados, y los marcadores predictivos No 877-911 se han identificado previamente como marcadores predictivos de respuesta asociados y/o de correlación con tiempos de progresión mayores. Véase, la publicación de patente intemacional No. WOO4053066, publicada el 24 de junio de 2004.
La Tabla 2 establece marcadores predictivos identificados utilizando análisis estadistlco aplicado a la muestra de 224 pacientes. que son identificadores específicos de respuesta o no respuesta a terapia con glucocortiooides (por ejemplo, dexametasona). Los marcadores en la Tabla 2 se expresan diferencialmente en muestras de pacientes que responden o no responden al tratamiento con el agente esteroide glucocorticoidal dexametasona. De esta manera, uno apreciarla que los marcadores identificados pueden funcionar en un modelo predictivo para identificar prospectivamente respuesta de pacientes a la terapia con glucocorticoides. que incluyen respuesla a dexamelasona u airas terapias con glucocortiooides conocidas en la técnica, así como aquellas descritas en detalle adicionalmente aquí. Como en la Tabla 1, la Tabla 2 establece marcadores predictivos identificados que son identificadores específicos de la respuesta a la progresión a largo plazo; o no respuesta o tiempo corto a la progresión luego de terapia con tratamiento con glucocortiooides (por ejemplo, dexametasona).
La Tabla 2A proporciona marcadores predictivos que son indicadores regulados por aumento de no respuesta y/o se correlacionan con tiempo de progresión más cortos. La Tabla 28 proporciona marcadores predictivos que son indicadores regulados por aumento de respuesta y/o se correlacionan con tiempos de progresión más largos.
La Tabla 3 establece marcadores predictivos identificados que no distinguen entre respuesta a terapia de inhibición de proteasoma y respuesta a terapia de gtucocorticoides. son marcadores predictivos indicadores de respuestaftiempo de progresión más corto o no respuesta/tiempo de progresión más corto con respecto a cualquier terapia, y son indicadores de agresividad general de la enfermedad. Los marcadores No. 1203-1423 en la Tabla 3 son marcadores predictivos nuevamente asociados, y los marcadores No. 1424-1474 se han identificados anteriormente como marcadores predictivos asociados de no respuesta/correlación con tiempos de progresión más cortos yfo respuesta/correlación con tiempo de progresión más largo relacionado con etapas avanzadas de respuesta del paciente al tratamiento con bortezomib. Véase, publicación de patente internacional. W004053066, publicado el 24 de junio de 2004.
En los métodos de la presente invención, se determina el nivel de expresión de uno o más marcadores predictivos seleccionados del grupo que consiste de los marcadores identificados en la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3. Como se utiliza aqui, el nivelo cantidad de expresión se refiere al nivel de expresión absoluto de un mARN codificado por el marcador o el nivel de expresión absoluto de la protelna codificada por el marcador (es decir, si o no la expresión es o no ocurre en las células de cáncer).
En general, es preferible determinar la expresión de dos o más de los marcadores identificados sensibles
o predictivos, o tres o más de los marcadores sensibles no predictivos, o aún adicionalmente un grupo más grande de marcadores sensibles y/o no predictivos identificados. seleccionados de los marcadores predictivos identificados en la Tabla 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3. Por ejemplo, la Tabla 4 establece grupos de marcadores identificados utilizando los métodos descritos aquí y se pueden utilizar en los métodos de la presente invención. Aún adicionalmente grupos de marcadores alternos y/o adicionales que comprenden los marcadores predictivos identificados aqui se pueden generar utilizando los métodos y marcadores predictivos proporcionados. De esta manera, es posible evaluar la expresión de un panel de marcadores sensibles y no predictivos utilizando los métodos y composiciones proporcionados aqul.
Como una altemativa para elaborar determinaciones basadas en el nivel de expresión absoluto de los marcadores seleccionados, se pueden basar las determinaciones en los niveles de expresión normalizados. Los niveles de expresión se normalizan al corregir el nivel de expresión absoluto de un marcador predictivo al comparar su expresión con la expresión de un marcador de referencia que no es un marcador predictivo, por ejemplo, un gen constitutivo que se expresa en forma constitutiva. Los marcadores adecuados para la normalización incluyen genes constitutivos, tal como el gen actina. Los genes expresados constitutivamente son conocidos en la técnica y se pueden identificar y seleccionar de acuerdo con el tejido pertinente y/o la situación del paciente y los métodos de análisis. Dicha normalización perm ite comparar el nivel de expresión en una muestra, por ejemplo, una muestra de tumor, con otra muestra, por ejemplo, una muestra no tumor, o entre muestras de diferentes fuentes.
Adicionalmente, el nivel de expresión se puede proporcionar como un nivel de expresión relativo. Para determinar un nivel de expresión relativo de un marcador o grupo de marcadores, se determina el nivel de expresión del marcador predictivo o grupo de marcadores para 10 o más muestras individuales, preferiblemente 50 o más muestras individuales con el fin de establecer un valor inicial, antes de la determinación de nivel de expresión para la muestra en cuestión. Para establecer una medición inicial. se determina el nivel de expresión medio de cada uno de los marcadores predictivos o grupo de marcadores ensayados en gran número de muestras y esto se utiliza como un nivel de expresión inicial para los marcadores predictivos o grupos de marcadores en cuestión. El nivel de expresión del marcador o grupo de marcadores determinado para la muestra de prueba (nivel absoluto de expresión) se divide posteriormente por el valor de expresión medio obtenido para ese marcador o grupo de marcadores. Esto proporciona un nivel de expresión relativo y ayuda a identificar casos extremos de sensibilidad o no sensibilidad.
Determinar la sensibilidad o no sensibilidad a un agente
El nivel de expresión (que incluye nivel de proteina) de los marcadores predictivos identificados de respuesta/no respuesta de pacientes se puede utilizar para: 1) determinar si un paciente puede ser tratado mediante un agente o combinación de agentes; 2) determinar si un paciente está respondiendo al tratamiento con un agente o combinación de agentes; 3) seleccionar un agente adecuado o combinación de agentes para tratar un paciente; 4) monitorizar la efectividad de un tratamiento en curso; 5) identificar nuevos tratamientos de terapia contra el cáncer (ya sea un único agente inhibidor de proteasoma y/o agentes de glucocorticoides o agentes complementarios que se pueden utilizar alternativamente o en combinación con inhibidor de proteasoma y/o agentes de glucocorticoides): 6) identificar la agresividad de un cáncer; y 7) seleccionar un agente adecuado o combinación de agentes en el tratamiento de recurrencia temprana y tardia de un cáncer. En particular, los marcadores predictivos identificados se pueden utilizar para determinar la terapia apropiada, para monitorizar la terapia cl1nica y los ensayos humanos de un fármaco que se trata para determinar la eficacia y desarrollar nuevos agentes y combinaciones terapéuticas.
Un cáncer puede estar predispuesto para responder a un agente si uno o mas de los marcadores predictivos correspondientes identificados en la Tabla 1 B, Tabla 2B y Tabla 3 (como se indica por (+) en la Tabla 3) demuestra aumento de expresión. En determinados aspectos de la invención. la predisposición de un cáncer a ser sensible a un agente se determina por los métodos de la presente invención. en donde se evalúa la expresión informadora de los marcadores predictivos individuales de los grupos de marcadores identificados en la Tabla 4. De la misma forma , la predisposición de un paciente a ser sensible a un agente se determina por los métodos de la presente invención, en el que un grupo de marcadores generados utilizando los métodos descritos aquí en el que los marcadores que comprenden el grupo de marcadores incluyen marcadores predictivos establecidos en la Tabla 18, Tabla 28 y Tabla 3, y se evalúa la expresión del grupo de marcadores.
En un aspecto, el grupo de marcadores predictivo para evaluación de un cáncer predispuesto para que responda o predispuesto para que no responda a una terapia comprende los marcadores seleccionados de aquellos establecidos en cualquiera de las Tablas 1A, Tabla 2A y Tabla 3 (como se indica por (-) en la Tabla 3). En determinados aspectos de la invención, contempla los grupos de ciertos aspectos de la invención. la predisposición de un cáncer a ser sensible se determina por los métodos de la presente invención, en donde se evalúa la expresión informadora de los marcadores predictivos individuales de los grupos de marcadores identificados en la Tabla 4. De la misma forma, la predisposición de un paciente que no responde a un agente se determina por los métodos de la presente invención, en el que un grupo de marcadores generados que utilizan los métodos descritos aqui en el que los marcadores que comprenden el grupo de marcadores incluyen marcadores prediclivos establecidos en la Tabla 1A, Tabla 2A y Tabla 3, y se evalúa la expresión del grupo de marcadores.
En un aspecto. el marcador prediclivo para la evaluación de un cáncer predispuesto para que responda o predispuesto para que no responda a una terapia comprende los marcadores seleccionados de aquellos establecidos en cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 1B , Tabla 2A Tabla 28 y la Tabla 3. Aún en un aspecto adicional contempla los marcadores establecidos en las Tablas 1A y Tablas 1 B solo o en combinación con los grupos de marcadores para la Tabla 2A y Tabla 28 y/o Tabla 3, o altemativamente, aquellos marcadores establecidos en la Tabla 2A y Tabla 2B solos o en combinación con la Tabla 1A y Tabla 1B y/o Tabla 3. En aún otro aspecto el marcador predictivo o marcadores evaluados se seleccionan de aquellos establecidos en la Tabla 3. En determinados aspectos, el grupo de marcadores se selecciona de aquellos establecidos en la Tabla 4. De acuerdo con los métodos la terapia de inhibición de proteasoma yfo terapia de glucocorticoides continuarla en donde el perfil de expresión indica sensibilidad continua, o reducción de no sensibilidad utilizando los métodos de evaluación descritos aquí.
La presente invención proporciona métodos para determinar si una terapia contra el cáncer por ejemplo, un inhibidor de proteasoma y/o agente de glucocorticoides, se puede utilizar para reducir el Indice de crecimiento de un tumor que comprende evaluar la expresión de por lo menos un marcador predictivo o un grupo de marcadores predictivos en una muestra de tumor; e identificar que la terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia de glucocorticoides es o no es adecuada para reducir el Indice de crecimiento del tumor en función de la evaluación.
La invención proporciona un método para determinar si un régimen terapéutico de inhibición de proteasoma (por ejemplo, un agente inhibidor de proteasoma (por ejemplo, borlezomib) solo o en combinación con otro agente quimioterapéutico) se puede utilizar para reducir el Indice de crecimiento de un tumor que comprende determinar el periil de expresión de un marcador predictivo o grupo marcador predictivo; e identificar que un agente terapéutico de inhibición de proteasoma es o no es adecuado para reducir el Indice de crecimiento de las células de mieloma en función del perfil de expresión.
Adicionalmente se proporcionan métodos para determinar si se puede utilizar una terapia inhibidora de proteasoma para reducir el crecimiento de un tumor, que comprende obtener una muestra de células de tumor, evaluar la expresión de uno o más marcadores individuales o un grupo marcador, tanto en células de tumor expuestas al agente como en células de tumor que no han sido expuestas a la terapia de inhibición de proteasoma: e identificar que un agente es o no es adecuado para tratar el tumor en función de la evaluación.
La invención proporciona un método para determinar si un régimen de glucocorticoides (por ejemplo, un agente esteroide glucocorticoidal (por ejemplo, dexametasona) sola o en combinación con otra agente quimioterapéutico) se puede utilizar para reducir el [ndice de crecimiento de un tumor que comprende determinar el perfil de expresión de un marcador predictivo o grupo de marcadores predictivos ; e identificar que un agente terapéutico glucocorticoide es o no es apropiado para reducir el Indice de crecimiento del tumor basado en el perfil de la expresión,
Adicionalmente, se proporcionan métodos para determinar si se puede utilizar una terapia con glucocorticoides para reducir el crecimiento de un tumor, que comprende obtener una muestra de células de tumor, evaluar la expresión de uno o más marcadores individuales o un grupo de marcadores, tanto en células tumorales expuestas al agente como en células tumorales que no han sido expuestas a la terapia con glucocorticoides; e identificar que un agente es o no es adecuado para tratar el tumor en función a la evaluación,
En dichos métodos, una terapia de inhibición de proteasoma y/o régimen de terapia de glucocorticoide se determina adecuada para tratar un tumor cuando el perfil de expresión del marcador prediclivo o grupo de marcadores pred ictivos demuestra aumento de la sensibilidad o reducción de la no sensibilidad de acuerdo con el perfil de expresión de los marcadores predictivos en la presencia del agente,
La invención también proporciona un método para determinar si debe iniciarse tratamiento con una terapia de inhibidor de proteasoma se debe iniciar en un paciente seleccionado de un paciente con mieloma múltiple, un paciente con linfoma, un paciente con leucemia, un paciente con cáncer de pulmón, un paciente con cáncer de mama y un paciente con cáncer de ovario, un paciente con cáncer de próstata, un paciente con cáncer de colon, un paciente con cáncer de riñón y un paciente con cáncer de higado; que comprende obtener una o más muestras, segu ido por determinar el nivel de expresión de uno o más marcadores que corresponden a marcadores identificados en cualquiera de las Tablas 1A, Tabla 18, Tabla 2A. Tabla 29 y Tabla 3 en la muestra: e iniciar la terapia de inhibicion de proteasoma cuando el perfil de expresión de los marcadores predictivos identificados en una cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabta 3 es indicador de un paciente que responde a dicho tratamiento. Altemativamente, el tratamiento no se inicia cuando el perfil de expresión de los marcadores predictivos identificados en una cualquiera de las Tablas 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3 es indicador de un paciente que no responde al tratamiento,
La invención también proporciona un método para determinar si se debe iniciar un tratamiento con terapia de inhibición de proteasoma en un paciente seleccionado de un paciente de mieloma múltiple, un paciente de linfoma, un paciente de leucemia, un paciente oon cáncer de pulmón, un paciente con cáncer de mama y un paciente con cancer de ovario, un paciente con cancer de próstata, un paciente con cáncer de colon, un paciente con cáncer de riñón y un paciente con cáncer de higado; que oomprende obtener una o más muestras de células de tumor de un paciente, seguido por determinar el perfil de expresión en la muestra de un grupo de marcadores prediclivos que comprende los marcadores identificados en la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A, Tabla 2B, y Tabla 3: e iniciar el tratamiento inhibidor de proteasoma cuando el perfil de expresión de los marcadores predictivos identificados en la Tabla 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3 es indicador de un paciente que responde, Altemativamente, el tratamiento no se inicia cuando el perfil de expresión de los marcadores predictivos identificados en la Tabla 1A, Tabla1B, Tabla 2A, Tabla 29 y/o tabla 3 es indicativo de un paciente no responde,
La invención también proporciona un método para determinar si se debe iniciar un tratamiento con una terapia con glucocorticoides en un paciente seleccionado de un paciente con mieloma múltiple, un paciente con linfoma, un paciente con leucemia, un paciente con cáncer de pulmón, un paciente con cáncer de mama y un paciente con cáncer de ovario, un paciente con cáncer de próstata, un paciente con cáncer de colon , un paciente con cáncer de riñón y un paciente con cáncer con higado; que comprende obtener una o más muestras, seguido por determinar el nivel de expresión de uno o más marcadores que corresponde a los marcadores identificados en cualquiera de las Tablas 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 29, y Tabla 3 en la muestra; e iniciar terapia oon glucocorticoides cuando el perfil de expresión de los marcadores predictivos identificados en una cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 19, Tabla 2A, Tabla 28, y Tabla 3 es indicador de un paciente que responde a dicho tratamiento, Altemativamente, el tratamiento no se inicia cuando el perfil de expresión de los marcadores predictivos identificados en una cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 2B y Tabla 3 es indicador de un paciente que no responde al tratamiento, La invención también proporciona un método para determinar si se debe iniciar tratamiento con terapia de glucocorticoides en un paciente seleccionado de un paciente con mieloma múltiple. un paciente con linfoma, un paciente con leucemia, un paciente con cáncer de pulmón, un paciente con cáncer de mama y un paciente con cáncer de ovario, un paciente con cáncer de próstata, un paciente con cáncer de colon, un paciente con cáncer de riñón y un paciente con cáncer de higado: que comprende obtener una o más muestras de células de tumor de un paciente. seguido por determinar el perfil de expresión en la muestra de un grupo de marcadores predictivos que comprende los marcadores identificados en la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28, y Tabla 3; e iniciar el tratamiento con glucocorticoides cuando el perfil de expresión de los marcadores predictivos identificados en la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 2B, y Tabla 3 es indicador de un paciente sensible. Alternativamente, el tratamiento no se inicia cuando el perfil de expresión de los marcadores predictivos identificados en la Tabla 1 A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28 ylo Tabla 3 es ind icador de un paciente que no responde.
Monitorización de la efectividad de un agente anti cáncer
Como se discutió anteriormente, se pueden utilizar marcadores sensibles y no predictivos identificados tal como marcadores farmacodinámicos para evaluar si el tumor ha sido resistente a un tratamiento en curso (por ejemplo, una terapia de inhibición de proteasoma ylo terapia con glucocorticoide). Cuando el cáncer no responde a un tratamiento el perfil de expresión de las células de tumor cambiara: el nivel o expresión relativa de uno o más de los marcadores predictivos (por ejemplo, aquellos marcadores predictivos identificados en la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28, Tabla 3) de tal manera que el perfil de expresión representa un paciente que no responde.
En uno de dichos usos, la invención proporciona métodos para determinar si una terapia contra el cáncer que comprende terapia de inhibición de proteasoma ylo terapia con glucocorticoides se debe continuar en un paciente con cáncer, que comprender determinar la expresión de por lo menos un marcador predictivo
o un grupo de marcadores, en el que los marcadores se seleccionan de aquellos establecidos en cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A. Tabla 28 y la Tabla 3, en una muestra de tumor de un paciente expuesto a una terapia de inhibición de proteasoma ylo terapia con glucocorticoides; y continuar el tratamiento cuando el perfil de expresión del marcador o grupo de marcadores demuestra sensibilidad al agente que se utiliza.
En otro de dichos usos, la invención proporciona métodos para determinar si una terapia de inhibición de proteasoma ylo terapia con glucocorticoides se debe descontinuar en un paciente con cáncer. que comprende determinar la expresión de por lo menos un marcador predictivo o un grupo de marcadores predictivos, en el que los marcadores se seleccionan de aquellos establecidos en cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 1B. Tabla 2A, Tabla 2B, o Tabla 3 en una muestra de tumor un paciente expuesto a una terapia de inhibición de proteasoma ylo terapia con glucocorticoides: y descontinuar o alterar el tratamiento cuando el perfil de expresión de los marcadores idenUficados en una cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A, Tabla 28 o Tabla 3 demuestra no sensibilidad al agente que se utiliza.
Como se utiliza aqui, un paciente se refiere a cualquier sujeto que experimente terapia de inhibición de proteasoma ylo terapia con glucocorticoides para el tratamiento del cáncer. El sujeto puede ser un paciente humano que experimenta inhibición de proteasoma (por ejemplo, bortezomib u otro agente relacionado) ylo terapia con glucocorticoides (por ejemplo, dexametasona) que utiliza un agente terapéutico en conjunto con otro agente. El sujeto puede ser un paciente humano que experimenta la inhibición de proteasoma (bortezomib u otro agente relacionado) o terapia de glucocorticoides (por ejemplo. dexametasona) que utiliza un agente terapéutico en conjunto con otro agente (por ejemplo. un tratamiento de quimioterapia). La presente invención también incluye comparar dos o más muestras obtenidas de un paciente que experimenta tratamiento contra el cáncer, que incluye terapia de inhibición de proteasoma ylo terapia con glucocorticoides. En general, se puede concebir obtener una primera muestra a partir de un paciente antes de empezar terapia y una o más muestras durante tratamiento. En dicho uso, se determina un valor inicial de la expresión antes de la terapia, luego cambia en el estado inicial monitoreado durante el curso de la terapia. Altemativamente, dos o más muestras sucesivas obtenidas durante tratamiento se pueden utilizar sin la necesidad de una muestra inicial pretratamiento. Endicho uso, la primera muestra obtenida del sujeto se utiliza como un valor inicial para determinar si la expresión de un marcador particular o un grupo de marcadores se aumenta o se reduce.
En general, cuando se monitoriza la efectividad de un tratamiento terapéutico, se examinan dos o más muestras de un paciente. En otro aspecto, se utilizan tres o más muestras obtenidas sucesivamente, que incluyen por lo menos una muestra pretratamiento.
La invención proporciona métodos para determinar si el tratamiento con un régimen de terapia de inhibidor de proteasoma se debe continuar en un paciente seleccionado de un paciente con mieloma múltiple, un paciente con linfoma, un paciente con leucemia, un paciente con cáncer con pulmón, un paciente con cáncer de mama, y un paciente con cáncer de ovario, un paciente con cáncer de próstata, un paciente con cáncer de colon, un paciente con cáncer de riñón y un paciente con cáncer de higado; que comprende obtener dos o más muestras de cétulas de tumor de un paciente en diferentes momentos durante el curso del régimen de terapia de inhibición de proteasoma. seguido la evaluación de la expresión de uno o más marcadores que corresponde a marcadores identificados en cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A, Tabla 2B y Tabla 3 en dos o más muestras; y continuar el tratamiento cuando el perfil de expresión de los marcadores predictivos identificados en una cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3 es indicador de un paciente que responde durante el curso del tratamiento. En dichos métodos, se determina una terapia de inhibición de proteasoma y régimen adecuado para tratar al paciente cuando el perfil de expresión del marcador predictivo o grupo de marcadores prediclivos demuestra aumento de sensibilidad o reducción de no sensibilidad de acuerdo con el perfil de expresión de los marcadores prediclivos en la presencia del agente.
Adicionalmente se proporcionan métodos para determinar si el tratamiento con un régimen de terapia inhibidora de proteasoma se debe continuar en un paciente seleccionado de un paciente con mieloma múltiple, un paciente con linfoma, un paciente con leucemia, un paciente con cáncer de pulmón, un paciente con cáncer de mama, y un paciente con cáncer de ova rio, un paciente con cáncer de próstata, un paciente con cáncer de colon, un paciente con céncer de riñón, y un paciente con cáncer de hígado; que comprende obtener dos o más muestras de células de tumor de un paciente en diferentes momentos durante el curso de tratamiento de terapia contra el cáncer, seguido por la evaluación de la expresión de un grupo de marcador predictivos que comprende los marcadores identificados en cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3 en dos o más muestras; y continuar el tratamiento cuando el perfil de expresión del grupo de marcadores predictivo indica aumento de sensibilidad o reducción de no sensibilidad de acuerdo con expresión durante el curso del tratamiento. Altemativamente, el tratamiento se descontinúa cuando el perfil de expresión del grupo de marcadores demuestra reducción de sensibilidad y/o aumento de no sensibilidad durante el curso del tratamiento.
La invención proporciona métodos para determinar el tralamiento con un régimen de terapia con glucocorticoides se debe continuar en un paciente seleccionado de un paciente con mieloma múltiple, un paciente con linfoma, un paciente con leucemia, un paciente con cáncer de pulmón, un paciente con cáncer de mama, y un paciente con cáncer de ovario, un paciente con cáncer de próstata, un paciente con cáncer de colon , un paciente con cáncer de riñón y un paciente con cáncer de hlgado; que comprende obtener dos o más muestras de células de tumor de un paciente en diferentes momentos durante el curso de un régimen de terapia con glucocorticoides, seguido por la evaluación de la expresión de uno o más marcadores que corresponden con marcadores identificados en cualqu iera de la Tabla 1A, Tabla 18. Tabla 2A Tabla 28 y Tabla 3 en dos o más muestras: y continuar el tratamiento cuando el perfil de expresión de los marcadores predictivos identificados en una cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3 es indicador de un paciente que responde durante el curso del tratamiento. En dichos métodos , se determina un régimen de terapia de glucocorticoides adecuado para tratar al paciente cuando el perfil de expresión del marcador prediclivo o grupo de marcadores predictivos demuestra aumento de sensibilidad o reducción de no sensibilidad de acuerdo con el perfil de expresión de los marcadores predictivos en la presencia del agente.
Adicionalmente se proporcionan métodos para determinar el tratamiento con un régimen de terapia con glucocorticoides se debe continuar en un paciente seleccionado de un paciente con mieloma múltiple, un paciente con linfoma, un paciente con leucemia, un paciente con cáncer de pulmón. un paciente con cáncer de mama , y un paciente con cáncer de ovario, un paciente con cáncer de próstata, un paciente con cáncer de colon, un paciente con cáncer de riñón, y un paciente con cáncer de hígado; que comprende obtener dos o más muestras de células de tumor de un paciente en diferentes momentos durante el curso de un régimen de terapia con glucocorticoides. seguido por evaluación de la expresión de un grupo de marcadores predictivos que comprende los marcadores identificados en cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3 en dos o más muestras; y continuar el tralamiento cuando el perfil de expresión del grupo de marcadores predictivo indica aumento de sensibilidad o reducción de no sensibilidad de acuerdo con la expresión durante el curso del tratamiento. Altemativamente, el tratamiento se descontinua cuando el perfil de expresión del grupo de marcadores demuestra reducción de sensibilidad y/o aumento de no sensibilidad durante el curso del tratamiento.
Determinados aspectos de la invención se refieren a métodos de tratamiento y/o diagnóstico de un paciente con cáncer utilizando muestras. La fuente de las células de cáncer utilizadas en los métodos actuales se basará en cómo el método de la presente invención se está utilizando. Por ejemplo, si el método se está utilizando para determinar si un cáncer de un paciente se puede tratar con un agente o una combinación de agentes, entonces la fuente de muestra preferida serán células de cáncer obtenidas a partir de un tumor del paciente, por ejemplo, se puede utilizar una biopsia de tumor (que incluye un tumor liquido o solido), una muestra de sangre, una muestra de plasma, una muestra de orina. una muestra de saliva, una muestra de linfa u otra muestra. Una muestra obtenida de un tumor se puede enriquecer para que las células de tumor aumenten la especificidad del análisis. Se puede utilizar una variedad de métodos conocidos en la técnica para enriquecer las células de tumor, que incluyen centrifugación diferencial, análisis de clasificación por fluorescencia (FACS), aislamiento de células basados en crecimiento independiente de unión de sustrato, unión a un agente de selección, por ejemplo, a un anticuerpo a un marcador de tumor y adicionalmente unir el anticuerpo y de esta manera la célula de tumor unida a un soporte sólido, etcétera. Alternativamente. se puede ensayar una estirpe de célula de cáncer similar al tipo de cáncer que se trata. Por ejemplo, si el mieloma múltiple que se va a tralar, entonces se puede utilizar una estirpe de células de mieloma. Si el método que se va a utilizar para predecir o monitorizar la efectividad de un protocolo terapéutico, entonces una muestra de sangre o tejido de un paciente que se va a tratar es una fuente preferida. Si el método que se va a utilizar para determinar la actividad de un agente. la eficacia de un agente, o identificar nuevas combinaciones o agentes terapéuticos, cualquier célula de cáncer, por ejemplo, se pueden utilizar células de una estirpe de célula de cáncer, células aisladas de un modelo animal.
Un experto en la técnica puede seleccionar fácilmente y obtener las células de cáncer adecuadas que se utilizan en el método actual. Para estirpes de células de cáncer, se prefieren fuentes tales como The National Cancer Institute, para las células NCI-60. Para células de cáncer obtenidas de un paciente, se pueden emplear métodos de biopsia estándar, tal como biopsia por aguja.
Se utilizan muestras de mieloma para identificar los marcadores de la presente invención. Adicionalmente, el nivel de expresión de los marcadores se puede evaluar en otros tipos de tejido, que incluye trastornos de tipos de célUlas hematológicas relacionadas, que incluyen. por ejemplo. macrogobulinemia de Waldenstroms, síndrome mielodisplásico y otros cánceres hematol6gicos que incluyen linfomas, leucemias, asl como tumores de diversos tejidos sólidos. Se apreciará que las células de otras malignidades hematológicas incluyen. por ejemplo, linfoma de células B, linfoma no Hodgkins. síndrome de Waldenstrom, u otras leucemias que serás útil en los métodos de la presente invención. Aún adicionalmente, los marcadores predictivos que predicen agresividad de la enfermedad, así como sensibilidad y no sensibilidad a agentes terapéuticos que inhiben proteasoma en tumores sólidos (por ejemplo, pulmón, mama, próstata, ovario, colon, riñón e hfgado), también son útiles en los métodos de la presente invención.
Preferiblemente, las muestras utilizadas serán de tumores similares o de células no-cancerosas del mismo origen de tejido que el tumor en cuestión. La elección de la fuente de célula es dependiente del uso de los datos de nivel de expresión pertinentes. Por ejemplo, utilizar tumores de tipos similares para obtener una fuente de expresión media permite la identificación de casos extremos de sensibilidad o no sensibilidad. la utilización de la expresión encontrada en tejidos normales como una clasificación de expresión media ayuda a validar si el marcador sensiblefno-predictivo o grupo de marcadores ensayados es específico para tumor (versus células normales). Dicho uso posterior es particularmente importante en la identificación si un marcador sensible o no predictivo o grupo de marcadores puede servir como un marcador objetico o grupo marcador. Adicionalmente, como se acumulan más datos, se puede revisar el valor de expresión medio. que proporciona valores de expresión relativos mejorados basados en datos acumulados.
Ensayos de detección
Se encuentran disponibles diversos métodos para examinar la expresión de los marcadores, que incluyen tecnología de matriz/chips de genes, RT-PCR, hibridación in situ, inmunohistoquímica, immunotransferencia, FISH (hibridación in situ con fluorescencia), análisis FACS, transferencia northern, trasferencia southern o análisis citogenéticos. Un experto puede seleccionar a partir de estos u otros métodos apropiados y disponibles, sobre la naturaleza de los marcadores, muestras de tejidos y enfermedad en cuestión. Diferentes métodos o combinaciones de métodos pueden ser apropiados en diferentes casos o, por ejemplo, en diferentes tipos de tumor sólidos o hematológicos.
En determinados aspectos de la invención, la expresión de marcadores predictivos o marcadores identificados en la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3 se detecta al medir mARN que corresponde al marcador predictivo o grupo marcador. En aún otros aspectos de la invención, la expresión de marcadores, que corresponde a los marcadores o grupos de marcadores identificados en la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A, Tabla 2B y Tabla 3, se detecta al medir la proteina que corresponde al marcador o grupo marcador.
Un método de ejemplo para detectar la presencia o ausencia de un ácido nucleico o polipéptido que corresponde a un marcador de la invención en una muestra biológica implica obtener una muestra biológica (por ejemplo, una muestra de tumor) de un sujeto de prueba y poner en contacto la muestra biológica con un compuesto o un agente capaz de detectar el pollpéptido o ácido nucleico (por ejemplo, mARN, AON genómico o cAON). los métodos de detección de la invención se pueden utilizar de esta manera para detectar mARN, proteína, cAON o AON genómico, por ejemplo, en una muestra biológica in vitro, así como ín vivo. Por ejemplo, técnicas in vitro para la detección de mARN hibridaciones Northern. Las hibridaciones in situ, y los ensayos TaqMan (Applied Biosystems) bajo GlP aprobó las condiciones de laboratorio. las técnicas in vitro para detección de un polipéptido que corresponden a un marcador de la invención incluyen ensayos inmunosorbentes ligados a enzima (EUSA), transferencias Westem, immunoprecipitaciones e inmunofluorescencia. Las técnicas in vitro para la detección del ADN genómico incluyen hibridaciones Southem. Adicionalmente, las técnicas in vivo para la detección de un polipéptido que corresponde a un marcador de la invención incluyen introducir en un sujeto un anticuerpo etiquetado dirigido contra el polipéptido. Por ejemplo, el anticuerpo se puede etiquetar con un marcador radiactivo cuya presencia y ubicación en un sujeto se puede detectar mediante técnicas de formación de imágenes estándar.
Un principio general de dichos ensayos de diagnóstico y pronóstico implica preparar una muestra o mezcla de reacción que puede contener un marcador, y una sonda, bajo condiciones adecuadas y por un tiempo suficiente para permitir que el marcador y ta sonda interactúen y se unan, formando asr un complejo que se puede retirar y/o detectar en la mezcla de reacción. Este ensayo se puede realizar en una variedad de formas.
Por ejemplo, un método para realizar dicho ensayo implicaría anclar el marcador en un soporte de fase sólida, también denominado como sustrato, y detectar los complejos marcadores/sonda objetivos anclados en la fase sólida al final de la reacción. En un ejemplo de dicho método, una muestra de un sujeto, que se va a ensayar para la presencia y/o concentración de marcador, se puede anclar sobre un portador o soporte de fase sólida. En otro ejemplo, es posible la situación inversa, en la que la sonda se puede anclar a un sólido fase y se le puede permitir a una muestra de un sujeto reaccionar como un componente no anclado del ensayo. Un ejemplo de dicho ejemplo incluye el uso de una matriz o chip que contiene un marcador predictivo o grupo marcador anclado para analisis de expresión de la muestra.
Existen muchos métodos establecidos para anclar componentes de ensayo a una fase sólida. Estos incluyen, sin limitación, moléculas de sonda o marcadoras que se inmovilizan a través de la conjugación de biotina y estreptavidina. Dichos componentes de ensayos biotinilados se pueden preparar a partir de biotina-NHS (N-hidroxi-succinimida) utilizando técnicas conocidas en el campo (por ejemplo, kit de Biotinilación, Pierce Chemicals, con estreptavidina (Pierce Chemical). En determinados aspectos, las superficies con componentes de ensayo inmovilizados se pueden preparar y almacenar por adelantado. Otros portadores o soportes de fase sólida adecuados para dichos ensayos incluyen cualquier material capaz de unir la clase de moléculas a las que pertenece el marcador o sonda. Los soportes o marcadores bien conocidos incluyen, pero no se limitan a, vidrio, poliestireno, nylon, polipropileno, nylon, polietileno, dextrano, amilasas, celulosas naturales y modificadas, poliacrilamidas, gabros y magnetita.
Con el fin de realizar ensayos con 105 métodos mencionados anteriormente, se agrega el componente no inmovilizado a la fase sólida luego de que se ancla el segundo componente. Después que se completa la reacción, se pueden retirar los componentes que no forman complejos (por ejemplo, mediante lavado) bajo condiciones tales que se forma cualquier complejo que permanecera inmovilizado luego de la fase sólida. La detección de los complejos marcadores/sonda anclados a la fase sólida se puede lograr en una serie de métodos destacados aquí. En un ejemplo, cuando la sonda es el componente de ensayo no anclado, se puede etiquetar para el propósito de detección y lectura del ensayo, ya sea directamente o indirectamente, con marcadores detectables discutidos aquí y que son bien conocidos por el experto en la técnica.
También es posible detectar directamente la fOrmación de complejos de marcador/sonda sin manipulación adicional o etiquetado de componente (marcador o sonda), por ejemplo, al utilizar la técnica de transferencia de energia de fluorescencia (véase, por ejemplo, Lakowicz et al. , Patente Estadounidense No. 5,631,169; Stavrianopoulos, et al., Patente Estadounidense No. 4,868,103). Una etiqueta en la primera molécula -donante" se selecciona de tal manera que, luego de excitación con luz incidente de longitud de onda adecuada, su energía fluorescente emitida sera absorbida mediante una etiqueta fluorescente en una segunda molécula -aceptadora", que a su vez es capaz de fluorescencia debido a la energra absorbida. Alternativamente, la molécula de proteína -donante" puede simplemente utilizar la energra fluorescente natural de los residuos de triptófano. Las etiquetas se seleccionan para emitir diferentes longitudes de onda de luz, de tal manera que la molécula "aceptadora" se puede diferenciar de aquellas de la "donante". En razón a que la eficiencia de la transferencia de energía entre las etiquetas se relaciona con la distancia de separación de las moléculas, las relaciones espaciales entre las moléculas se pueden evaluar. En una situación en la que ocurre unión entre las moléculas, se debe maximizar la emisión con fluorescente de la etiqueta de la molécula "aceptadora" en el ensayo. Un evento de un ión FET se puede medir convenientemente a través de medios de detección fluorométricos estándar bien conocidos en la técnica (por ejemplo, utilizando un Fluorrmetro).
En otro ejemplo, la determinación de la capacidad de una sonda para reconocer un marcador se puede lograr sin etiquetar el componente de ensayo (sonda o marcador) al utilizar una tecnología tal como análisis de interacción biomolecular en tiempo real (BIA) (véase, por ejemplo, Sjolander, S. and Urbaniczky, C., 1991, Anal. Chem. 63:2338-2345 and Szabo et al., 1995, Curr. Opino Strucl. Biol. 5: 699705). Como se utiliza aqur, "BIA" o -resonancia de plasmón de superficie" es una tecnologia para estudiar interacciones bioespécificas en tiempo real, sin etiquetar ninguno de los interactuantes (por ejemplo, BIAcore). Los cambios en la masa en la superficie de unión (indicador de un evento de unión) resultan en alteraciones del indice de refracción de luz cerca de la superficie (el fenómeno óptico de resonancia de plasmón de superficie (SPR)) , que resulta en una señal detectable que se puede utilizar como una indicación de reacciones en tiempo real entre moléculas biológicas.
Altemativamente, en otro ejemplo, se pueden realizar ensayos diagnósticos y pronósticos análogos con marcador y sonda como solutos en una fase liquida. En dicho ensayo, el marcador que forma complejas y la sonda se separan de los componentes que no forman complejos mediante cualquiera de una serie de técnicas estándar. que incluyen, pero no se limitan a: centrifugación diferencial, cromatografía, electroforesis e inmunoprecipitación. En la centrifugación diferencial, los complejos de marcadorfsonda se pueden se pueden separar a partir de componentes de ensayo no complejos a través de una serie de etapas centrifugas, debido al diferente equilibrio de sedimentación de complejos basados en sus diferentes tamaños y densidades (vease, por ejemplo, Rivas, G., and Minton, A.P., 1993, Trends Biochem Sci. 18(8):284-7). También se pueden utilizar técnicas cromatográficas estándar para separar moléculas complejas de aquellas no complejas. Por ejemplo, la cromatografia de filtración de gel separa moléculas basadas en tamaño, ya través de la utilización de una resina de filtración de gel apropiada en un formato de columna, por ejemplo, el complejo relativamente más grande se puede separar de los componentes que no forman complejos relativamente pequeños. En forma similar, las propiedades de carga relativamente diferentes del complejo de marcadorfsonda cuando se comparan con los componentes que no forman complejos se puede explotar para diferenciar el complejo de los componentes que no forman complejos, por ejemplo, a través de la utilización de resinas de cromatografia de intercambio iónico. Dichas técnicas cromatográficas y resinas son bien conocidas por los expertos en la técnica (Véase, por ejemplo. Heegaard. N.H., 1998, J. Mol. Recognit. Winter 11(1-6):141-8: Hage, D.S., and Tweed, S.A. J Chromatogr B Biomed Sci Appl1997 Oct 10;699(1-2):499-525). La electroforesis de gel también se puede emplear para separar componentes de ensayo complejos a partir de componentes no unidos (véase, por ejemplo., Ausubel el aL, ed., Current Protocols in MoleCUlar Biology, John Wiley & Sons, New York, 19871999). En esta técnica, la proteina o complejos de ácidos nucleicos se separan basados en su tamaño o carga, por ejemplo. Con el fin de mantener la interacción de unión durante los procesos electroforéticos, los materiales de matriz de gel no desnaturalizantes y las condiciones en la ausencia de agente de reducción normalmente son preferidos. Condiciones adecuadas al ensayo particular y componentes de los mismos serán conocidas por el experto en la técn ica.
El nivel de mARN correspondiente al marcador se puede determinar mediante formatos in situ e in vitro en
una muestra biológica utilizando métodos conocidos en la técnica. El término "muestra biológica" pretende incluir tejidos, células, fluidos biológicos y aislados de los mismos, aisladas de un sujeto, asi como tejidos, células y fluidos presentes dentro de un sujeto. Muchos métodos de detección de expresión utilizan ARN aislado. Para los métodos in vitro, cualquier técnica de aislamiento de ARN que no selecciona contra el aislamiento del mARN se puede utilizar para la purificación de ARN de células de tumor (Véase, por ejemplo. Ausubel et al., ed., Current Protocols in MolecularBiology, John Wiley & Sons, New York 19871999). Adicionalmente, se pueden procesar fácilmente grandes cifras de tejido bien conocidas por los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, procesos de aislamiento de ARN de una etapa de Chomczynski (1989, Patente Estadounidense 4,843,155).
Un método de diagnóstico para la detección de niveles de mARN implica poner en contacto el mARN aislado con una molécula de ácido nucleico (sonda) que puede hibridar al mARN codificado por el gen que se detecta. La sonda de ácido nuc!eico puede ser, por ejemplo, un cADN de longitud completa, o una parte del mismo, tal como un oligonucleótido de por lo menos 7, 15, 30, SO, 100, 250 o 500 nuc!eótidos de longitud y suficiente para hibridar especIfica mente bajo condiciones estrictas a un mARN o ADN genómico que codifica un marcador de la presente invención. Otras sondas adecuadas para uso en los ensayos diagnósticos de la invención se describen aquí. La hibridación de un mARN con la sonda indica que el marcador en cuestión está siendo expresado.
En un formato, se inmovitiza el mARN sobre una superficie sólida y se pone en contacto con una sonda, por ejemplo, al poner el mARN aislado sobre un gel de agarosa y transferir el mARN del gel a una membrana, tal como nitrocelulosa. En un formato alterno, las sondas se inmovilizan sobre una superficie sólida y el mARN se pone en contacto con las sondas, por ejemplo, en una matriz de chip de gen Affymetrix. Un experto puede adaptar fácilmente métodos de detección de mARN conocidos para uso en la detección del nivel de mARN codificado por los marcadores de la presente invención.
Un método alterno para determinar el nivel de mARN que corresponde a un marcador de la presente invención en una muestra implica el proceso de amplificación de ácido nuc!eico, por ejemplo, mediante rtPCR (la descripción experimental establecida en Mullis, 1987, U.S. Patent No. 4,683,202), reacción de cadena ligasa (Barany, 1991, Proc. Nat!. Acad. Sci. USA, 88:189-193), replicación de secuencia auto sostenida (Guatelli et aL, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-1878), sistema de amplificación transcripcional (Kwoh et aL, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-1177), replicase a-Beta (Lizardi et aL, 1988, BiofTechnology 6:1197), replicación de c¡rculo giratorio (Lizardi et aL, U.S. Patente No. 5,854,033) o cualquier otro método de amplificación de ácido nucleico, seguido por la detección de las moléculas amplificadas utilizando técnicas bien conocidas por le experto. Estos esquemas de detección son especialmente útiles para la detección de moléculas de ácido nucleico, si dichas moléculas están presentes en cifras muy bajas. Como se utiliza aquI, los cebadores de amplificación se definición como un par de moléculas de ácido nuc!eico que pueden hibridar a regiones 5' o 3' de un gen (más y menos cadenas, respectivamente, o viceversa) y contienen una región corta entre ellas. En general, los cebadores de amplificación son de aproximadamente tienen 10 a 30 nucleótidos de longitud y flanquean una región de aproximadamente 50 a 200 nucleótidos de longitud. Bajo condiciones adecuadas y con reactivos adecuados, dichos cebadores permiten la amplificación de una molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos flanqueada por los cebadores_
Para métodos in situ. mARN no necesita ser aislado de las células de cáncer antes de detección. En dichos métodos, una célula o muestra de tejido se prepara/procesa utilizando métodos histológicos conocidos. luego la muestra se inmoviliza sobre un soporte, normalmente un portamuestras de vidrio, y luego se pone en contacto con una sonda que puede hibridar a mARN que codifica el marcador.
Como una altemativa para elaborar determinaciones basadas en el nivel de expresión absoluto del marcador, las determinaciones se pueden basar en el nivel de expresión normalizado del marcador. los niveles de expresión se normalizan al corregir el nivel de expresión absoluta de un marcador al comparar su expresión con la expresión de un gen de referencia que no es un marcador, por ejemplo, un gen constitutivo que se expresa en forma constitutiva. los genes adecuados para la normalización incluyen genes constitutivos tal como el gen actina, o genes especificos de células epiteliales. Esta normalización permite la comparación del nivel de expresión en una muestra, por ejemplo, una muestra de paciente. con otra muestra, por ejemplo, una muestra de no cáncer o entre muestras de diferentes fuentes.
Altemativamente, se puede proporcionar el nivel de expresión como un nivel de expresión relativo. Para determinar un nivel de expresión relativo de un marcador, el nivel de expresión del marcador se determ ina para 10 o más muestras de aislados de células de cáncer versus normales, preferiblemente 50 o más muestras, antes de la determinación del nivel de expresión de la muestra en cuestión. El nivel de expresión medio de cada uno de los marcadores y grupos marcadores ensayados en el número más grande de muestras se determina y este se utiliza como un nivel de expresión inicial para el marcador. El nivel de expresión del marcador determinado para la muestra de prueba (nivel de expresión absoluto) se divide luego por el valor de expresión medio obtenido para ese marcador. Esto proporciona un nivel de expresión relativo.
En otro aspecto de la presente invención, se detecta un polipéptido que corresponde a un marcador. Un agente preferido para detectar un polipéptido de la invención es un anticuerpo capaz de unirse a un polipéptido que corresponde a un marcador de la invención, preferiblemente un anticuerpo con una etiqueta detectable. los anticuerpos pueden ser policlonales, o más preferiblemente, monoclonales. Un anticuerpo intacto, o un fragmento de este (por ejemplo, Fab o F(ab'h) se puede utilizar. El término "marcado", con respecto a la sonda o anticuerpo, se pretende que abarque etiquetado directo de la sonda o anticuerpo al acoplar (es decir, conectar fisicamente) una sustancia detectable con la sonda o anticuerpo, así como etiquetado indirecto de la sonda o anticuerpos mediante reactividad con otro reactivo que se etiqueta directamente. Ejemplos de etiquetado indirecto incluyen detección de un anticuerpo primario utilizando un anticuerpo secundario etiquetado fluorescentemente y un etiquetado final de una sonda de AON con biotina, de tal manera que pueda ser detectada con estreptavidina etiquetada fluorescentemente.
Se puede emplear una variedad de formatos para determinar si una muestra contiene una protelna que se une a un anticuerpo dado. Ejemplos de dichos formatos incluyen, pero no se limitan a, inmunoensayo de ezima (EIA), radioinmunoensayo (RIA), analisis de trasferencia Westem y ensayo inmunoabsorbente ligado enzima (ELlSA). Un experto puede adaptar fácilmente métodos de detección de proteína/anticuerpo conocidos para uso en determinar si una muestra que comprende células de cáncer expresa un marcador de la presente invención.
En un formato, los anticuerpos, o fragmentos de anticuerpos, se pueden utilizar en métodos tal como transferencia Westem o técnicas de inmunofluorescencia parOl detectOlr 100s proteínas expresadas. En dichos usos, es generalmente preferible inmovilizar el anticuerpo o las proteinas sobre un soporte sólido. Los soportes de fase sólida adecuados o portadores incluyen cualquier soporte capaz de unir un antígeno
o un anticuerpo. Los portadores o soportes bien conocidos incluyen vidrio, poliestireno, polipropileno, polietileno, dexlrano, nylon, amilasas, celulosas naturales y modificadas, poliacrilamidas, gabros, y magnetita.
Un experto en la técnica conocerá muchos otros port.adores adecuados para unir anticuerpos o antígenos y será capaz de adaptar dicho soporte para uso con la presente invención. Por ejemplo, las proteínas aisladas de células de tumor se pueden colocar en electroforesis de gel de poliacrilamida e inmovilizar sobre un soporte de fase sólida tal como nitrocelulosa. El soporte luego se puede lavar con reguladores adecuados seguido mediante tratamiento con anticuerpo marcado en forma detectable. El soporte de fase sólida se puede lavar después con el regulador una segunda vez para retirar el anticuerpo no unido. La cantidad de etiqueta unida en el soporte solido puede luego ser detectada mediante medios convencionales.
Otro método para determinar el nivel de un polipéptido que corresponde a un marcador es la espectrometria de masa. Por ejemplo, péptidos o proteínas intactas, por ejemplo, péptidos tríptIcos se pueden analizar a partir de una muestra, por ejemplo, una muestra de tumor, sangre, plasma, orina, etcétera, que contiene uno o más marcadores polipéptidos. El método puede incluir adicionalmente tratar la muestra para reducir las cantidades de proteínas abundantes. por ejemplo, albúmina de suero, para aumentar la sensibilidad del método. Por ejemplo, se puede utilizar cromatografia liquida para fraccionar la muestra de tal manera que de porciones de la muestra se puedan analizar por separado mediante espectrometria de masa. Se pueden realizar etapas en sistemas separados o en un sistema de espectrometria de masa/cromatografía líquida combinada (LC/MS, véase, por ejemplo, Liao, et al. Arthritis Rheum. 50:3792-3803 (2004». El sistema de espectrometria de masa también puede ser en modo tándem (MS/MS). La distribución de estado de carga de la mezcla de péptido o proteína se puede adquirir con una o múltiples exploraciones y analizar mediante métodos estadisticos, por ejemplo, utilizando el tiempo de retención y la relacion masa a carga (m/z) en el sistema LC/MS, para identificar proteinas expresadas en niveles estadísticamente significativos diferencialmente en muestras de pacientes que responden o no responden a la terapia de inhibición de proteasoma ylo con glucocorticoide. Ejemplos de espectrómetros de masas que se pueden utilizar son un sistema de alrapamiento de iones (ThermoFinnigan, San Jase, CA) o un espectrómetro de masa de tiempo de vuelo cuadrupolo (Applied Biosystems, Fosler City, CA). El método puede incluir adicionalmente la etapa de realización de mapa de peptidica, por ejemplo, en una ionización de desorción láser asistida por matriz con el método de espectrometria de masa de tiempo de vuelo (MALOI-TOF). El método puede incluir adicionalmente la etapa de secuenciamiento de uno o más péptidos tripticos. Los resultados de este método se pueden utilizar para identificar proteinas de bases de datos de secuencia primaria, por ejemplo, mantenidas por el National Center for Biotechnology Information, Bethesda, MD, o el Swíss lnstitute for Bioinformatics, Ginebra, Suiza, y basado en los picos base mIz de péptidos trípticos de espectrometría de masa.
Matrices legibles por aparatos electrónicos
Aparatos electrónicos, que incluyen matrices legibles comprenden por lo menos un marcador predictivo de la presente invención también contemplados para uso en conjunto con los métodos de la invención. Como se utiliza aqUí, "medios legibles por aparatos electrónicos' se refiere a cualquier medio adecuado para almacenar, mantener o contener datos o información que se pueda leer y accesar directamente mediante un aparato electrónico. Como se utiliza aquí. el término "aparato electrónico· pretende incluir cualquier aparato de procesamiento o calculo adecuado u otro dispositivo configurado o adaptado para almacenar datos o ínformación. Ejemplos de aparatos electrónicos adecuados para uso con la presente invención y que monitorizan la información registrada incluyen aparatos de cálculo independientes; redes , que incluyen redes de área local (LAN), una red de área amplia (WAN), Internet, Intranet y Extranet; dispositivos electrónicos tal como asistentes personales digitales (POA), teléfonos celulares, busca personas, y similares; y sistemas de procesamiento distribuido y local. Como se utiliza aquí , "registrado· se refiere a un proceso para almacenar o codificar de información en medios legibles por aparatos electrónicos. Aquellos expertos en la técnica pueden adoptar cualquiera de los métodos conocidos actualmente para registrar información sobre medios conocidos para generar manufacturas que comprenden los marcadores de la presente invención.
Por ejemplo, sistemas de micromatrices bien conocidos y utilizados en la técnica para evaluación de muestras, ya sea mediante evaluación de expresión génica (por ejemplo, detección de ARN, detección de proteínas), o producción de metabolitos, por ejemplo. Las micromatrices para uso de acuerdo con la invención incluyen una o más sondas de marcadores predictivos de la invención característicos de sensibilidad y/o no sensibilidad a un régimen terapéutico como se describe aquí. En una realización, la micro matriz comprende una o más sondas que corresponden a uno o más marcadores seleccionados del grupo que consiste de marcadores que demuestran aumento de expresión en pacientes que responden, y genes que demuestran ninguna respuesta en pacientes. Una serie de configuraciones de microdisposiciones diferentes y métodos para su producción son bien conocidas por los expertos en la técnica y se divulgan, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses No.: 5.242.974; 5.384.261; 5.405.783; 5.412.087; 5.424.186; 5.429.807; 5.436.327: 5.445.934; 5.556.752; 5.405.783: 5.412.087; 5.424.186; 5.429.807; 5.436.327; 5.472.672; 5.527.681; 5.529.756; 5.545.531; 5.554.501; 5.561.071; 5.571.639; 5.593.839; 5.624.711; 5.700.637; 5.744.305; 5.770.456; 5.770.722; 5.837.832; 5.856.101; 5.874.219; 5.885.837; 5.919.523; 5981185; 6.022.963; 6.077.674; 6.156.501: 6261776; 6346413; 6440677; 6451536; 6576424; 6610482; 5.143.854; 5.288.644: 5.324.633; 5.432.049; 5.470.710;
5.492.806; 5.503.980; 5.510.270; 5.525.464; 5.547.839; 5.580.732; 5.661.028; 5.848.659; Y 5.874.219;
Shena, et al., 16:301 Tibtech, 1998; Duggan, et al., NAT Gene!. 21:10, 1999; BowleU, et al., NAT Gene!. 21:25, 1999; Lipshutz, et al., 21 naturaleza Genet. 20-24, 1999; Blanchard, et al., 11 biosensores y bioelectrónica, 687·90, 1996; Maskos, et al., res. 21 ácidos nucleicos 4663-69, 1993; Hughes, et al., NAT Biotechol. 19:342, 2001. Un micromatriz de tejido se puede utilizar para identificación de proteina (véase Hans et al Blood 103:275-282 (2004». Se puede utilizar una micromatriz de fago-epitopo para identificar una o más proteinas en una muestra basado en si la proteina o protelnas inducen autoanticuerpos en el paciente (Bradford et al. Urol. Oncol. 24:237-242 (2006)).
De esta manera una micromatriz comprende una o más sondas que corresponden a uno o más marcadores prediclivos identificados en la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A, Tabla 2B y Tabla 3. La micromatriz puede comprender sondas que corresponden a, por ejemplo, por lo menos 10, por lo menos
20. por lo menos 50, por lo menos 100, o por lo menos 1000 marcadores predictivos de la de la invención característicos de respuestas de paciente para terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia con glucocorticoides. La micromatriz puede comprender sondas que corresponden a uno o más marcadores predictivos como establece aquí. Aún adicionalmente, la micromatriz puede comprender grupos marcadores completos como se estable aquí y que se pueden seleccionar y compilar de acuerdo a los métodos establecidos aquí. La micromatriz se puede utilizar para ensayar la expresión de uno o más marcadores pred ictivos o grupos de marcadores predictivos en la matriz. En un ejemplo, la matriz se puede utilizar para ensayar mas de una expresión de marcador predictivo o grupo de marcador en una muestra para comprobar un perfil de expresión de marcadores en la matriz. De esta forma , se pueden ensayar simultáneamente hasta aproximadamente 44.000 marcadores para expresión. Esto permite que se desarrolle un perfil que muestra una bateria de marcadores específicamente expresados en una o más muestras. Aún adicionalmente, esto permite que se desarrolle un perfil para evaluar la sensibilidad a una
o más terapias (por ejemplo, terapia con glucocorticoides o terapia de inhibición de proteasoma).
La matriz también es útil para comprobar los patrones de expresión diferenciales de uno o más marcadores en células normales y anormales (por ejemplo, muestra, por ejemplo. tumor). Esto proporciona una bateria de marcadores predictivos que puede servir como una herramienta para facilidad de identificación de pacientes que responden y pacientes que no responden. Adicionalmente. la matriz es útil para comprobar la expresión de marcadores de referencia para niveles de expresión de referencia. En otro ejemplo, la matriz se puede utilizar para monitorizar el tiempo de expresión de uno O más marcadores predictivos en la matriz.
Además de dicha determinación cualitativa, la invención permite la cuantificación de expresión de marcador. De esta manera, los marcadores predictivos se pueden agruparse sobre la base de grupos de marcadores o indicaciones de respuesta y no respuesta por el nivel de expresión en la muestra. Esto es útil, por ejemplo, en la comprobación de la indicación de sensibilidad o no sensibilidad de la muestra por virtud de la clasificación de los niveles de expresión de acuerdo con los métodos proporcionados aquí.
La matriz también es útil para comprobar el efecto de expresión de un marcador sobre la expresión de otros marcadores predictivos en la misma célula o en diferentes células. Esto proporciona. por ejemplo, una selección de objetivos moleculares alternos para intervención terapéutica si el régimen de inhibición de proteasoma o régimen de terapia de glucocorticoides no es sensible.
Reactivos y Kits
La invención también abarca kits para detectar la presencia de un polipéptido o ácido nucleico que corresponde a un marcador de la invención en una muestra (por ejemplo. una muestra de tumor). Dichos kits se pueden utilizar para determinar si un sujeto está predispuesto a responder o no responder a un rég imen de terapia anti cáncer. En otro aspecto, la invención proporciona un kit de prueba para la monitorizar la eficacia de un compuesto o terapéutico en una muestra. Por ejemplo, el kit puede comprender una sonda etiquetada capaz de detectar un polipéptido O un mARN que codifica un polipéptido que corresponde a un marcador de la invención en una muestra biológica y medios para determinar la cantidad polipéptido o mARN en la muestra (por ejemplo, un anticuerpo que se une el polipéptido o una sonda de o!igonucle6tidos que se une al ADN o mARN que codifica el polipéptido). Los kits pueden incluir adicionalmente instrucciones de uso de los kits proporcionados e interpretar los resultados obtenidos utilizando el kit; reactivos adicionales para la preparación de sondas para uso en los métodos proporcionados; y etiquetas detectables, solas o conjugadas a la sonda proporcionada.
Para kits basados en anticuerpos, el kit puede comprender, por ejemplo: (1) un primer anticuerpo (por ejemplo, unido a un soporte sólido) que se une a un polipéptido que corresponde a un marcador de la invención; y, opcionalmente, (2) un segundo anticuerpo diferente que se une a cualquier polipéptido o el primer anticuerpo y conjuga a una etiqueta detectable.
Para kits basados en oligonucleótidos. el kit puede comprender, por ejemplo: (1) un oligonucleótido, por ejemplo, un oligonucleótido etiquetado detectablemente, que hibrida a una secuencia de ácido nucleico que codifica un polipéptido que corresponde a un marcador de la invención; (2) un par de cebadores útiles para amplificar una molécula de ácido nucleico corresponde a un marcador de la invención; o (3) un grupo marcador que comprende oligonudeótidos que hibridan a por lo menos dos secuencias de ácido nucleico que codifican marcadores predictivos de polipéptido de la invención. El kit también puede comprender. por ejemplo. un agente regulador. un conservante, o un agente estabilizante de proteina. El kit puede comprender adicionalmente componentes necesarios para detectar la etiqueta detectable (por ejemplo, una enzima o sustrato). Para los grupos marcadores, el kit puede comprender una matriz de grupos marcadores o chips para uso en la detección de los marcadores predictivos. El kit también puede contener una muestra de referencia o una serie de muestras de referencia que se pueden ensayar y comparar con la muestra de prueba. Cada componente del kit puede estar encerrado dentro de un contenedor individual y todos los diversos contenedores pueden estar dentro de un único empaque, junto con instrucciones para interpretar los resultados de los ensayos realizados que utilizan el kit.
Agentes terapéuticos
Los marcadores y grupos marcadores de la presente invención son predictivos de pacientes quienes responden o no responden (sensibles o resistentes) a terapia de inhibición de proteasoma y/o regímenes de terapia con glucocorticoides, en general.
Los agentes terapéuticos para uso en los métodos de la invención incluyen una clase de agentes terapéuticos conocidos como inhibidores de proteosoma. El "Inhibidor de proteasoma " significa cualquier sustancia que inhibe directa o indirectamente el proteasoma 20S o 26S o la actividad de los mismos. Preferiblemente, dicha inhibición es específica, es decir, el inhibidor de proteasoma inhibe la actividad del proteasoma en una concentración que es menor Que la concentración de la concentración de inhibidor requerida para producir otro efecto biológico no relacionado. Preferiblemente, la concentración del inhibidor de proteasoma requiere que para la inhibición de proteasoma sea por lo menos 2 veces menor, más preferiblemente por lo menos 5 veces menor, incluso más preferiblemente por lo menos 10 veces menor y más preferiblemente por lo menos 20 veces menor que la concentración requerida para producir un efecto biológico no relacionado. Los compuestos inhibidores de proteasoma de esta invención son aquellos compuestos Que son útiles para inhibir el crecimiento de tumor, (por ejemplo, crecimiento de tumor de mieloma múltiple, otros tumores hematológicos o sólidos, como se describe en más detalle aqui) en pacientes. El inhibidor de proteasoma también se pretende incluya sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
La terapia de inhibición de proteasoma, por lo general comprende por lo menos un agente que inhibe la actividad de proteasoma en una célula, y puede comprender agentes terapéuticos adicionales. En determinadas aplicaciones de la invención, el agente utilizado en los métodos de la invención es un inhibidor de proteasoma. Un ejemplo de un inhibidor de proteosoma ha sido aprobado para tratamiento de pacientes con mieloma múltiple quienes han recibido por lo menos dos terapias anteriores y han demostrado progreso en la enfermedad en la última terapia y actualmente son probados en ensayos clínicos para indicaciones adicionales es el bortezomib. Los regímenes de terapia de inhibición de proleasoma también pueden incluir a agentes terapéuticos adicionales tales como agentes quimioterapéuticos. Algunos ejemplos de agentes quimiolerapéuticos tradicionales se establecen en la Tabla A. Altemativamente o en combinación con estos agentes Quimioterapéuticos, también se puede utilizar nuevas clases de agentes quimioterapéuticos en la terapia de inhibición de proteasoma.
Los ejemplos descritos aquí implican el uso del inhibidor de proteasoma ácido N-pirazinocarbonil-Lfenilalanina-L-Ieucinoborónico, borlezomib «VELCADETM), anteriormente conocido como MLN341 o PS341 ). La frase "inhibidor de proleasoma" pretende incluir bortezomib, compuestos que son estructuralmente similares al bortezomib y/o análogos de bortezomib. "Inhibidor de proteasoma" también puede incluir "imitadores". Los "imitadores· pretenden incluir compuestos que pueden no ser estructuralmente similares al bortezomib pero imitan la actividad terapéutica del bortezomib o compuestos estructuralmente similares in vivo.
Los inhibidores de proleosoma para su uso en la práctica de la invención incluyen ácidos de péptido borónicos adicionales tal como aquellos divulgados en Adams el aL, Patente estadounidense No. 5,780,454 (1998), Patente estadounidense No. 6,066,730 (2000), Patente estadounidense No. 6,083,903 (2000), Patente estadounidense No. 6,548,668 (2003) y Sima n et al. WO 91/13904. Preferiblemente, un compuesto de ácido borónico para uso en la presente invención se selecciona del grupo que consiste de: ácido N-( 4-morfolino)ca rbonil-j3-( 1-naftil)-L -ala nina-L -Ieucina borón ico; ácido N-(8-qu inolino )sulfonil-IH'naftil )-L-ala nina-L -Al ani na-L -Leucina borón ico; ácido N-(2 -pirazi no)ca rbonil-L -fenilala nina-L -Leucina borónico y ácido N-( 4-morfolino )carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina borónico.
Adicionalmente, inhibidores de proteosoma incluyen inhibidores de proteasoma aldehldo péptido tal como aquellas divulgados en Stein et aL, Patente estadounidense No. 5,693,617 (1997) Y publicaciones de patente internacionales WO 95/24914 publicado el 21 de septiembre de 1995 y Siman el al. WO 91 /13904 publicado 19 de septiembre de 1991 ; Iqbal et al. J. Med. Chem. 38:2276-2277 (1995), asl como Bouget el al. Bioorg Chem Med 17:4881-4889 (2003).
Adicionalmente, los inhibidores de proteosoma incluyen análogos de lactacistina y !actacistina Que han sido divulgados en Fentany et al, Patente estadounidense No. 5,756,764 (1998) Y Patente estadounidense No. 6.147.223 (2000), Schreiber et al Patente estadounidense No. 6,645,999 (2003) Y Fenteany et al. Proc. Natl. Acad . Sci. USA 91 ,3358 (1994).
Adicionalmente, los inhibidores de proteosoma sultona vinilo péptido sintéticos y los inhibidores de proteasoma epoxicelona han sido divulgados y son úliles en los mélodos de la invención. Véase. por ejemplo, Bogyo et al., Proc. NaU. Acad. Sci. 94:6629 (1997); Spaltensteinet otros. tetraedro lett. 37:1343 (1996); Meng l , Proc. nacional Acad Sci 96:10403 (1999); y Meng lH, cáncer Res 59:2798 (1999).
Aún adicionalmente, los compuestos que se presentan en forma natural han mostrado recientemente que tienen actividad de inhibición de proteasoma y se puede utilizar en los mélodos actuales. Por ejemplo. TMC-95A, un péptido cíclico, o gliotoxina, ambos metabolitos fúngicos o compuestos de polifenoles encontrados en el té verde han sido identificados como inhibidores de proteasoma. Véase, por ejemplo, Koguchi Y, Antibiot (Tokyo) 53:105. (2000); Kroll M, Chem Biol 6:689 (1999); y Nam S, J. Biol Chem 276: 13322(2001 ).
Agentes terapéuticos adicionales para uso en los métodos de la invención comprenden una clase conocida de agentes terapéuticos que comprenden esteroides glucocorticoides. la terapia con glucocorticoides, comprende generalmente por Jo menos un agente de glucocorticoide (por ejemplo, dexametasona). En determinadas aplicaciones de la invención, el agente utilizado en los métodos de la invención es un agente de glucocorticoide. Un ejemplo de un glucocorticoide utilizado en el tratamiento de múltiples pacientes con mieloma múltiple, asi como otras terapias de cáncer es la dexametasona. Glucocorticoides ad icionales utilizados en el tratam iento de terapia de combinación y hematológica en tumores sólidos incluyen hidrocortisona, predisolona, prednisona y Iriamcinolona. Se pueden utilizar regímenes de terapia de glucocorticoide solos, o se pueden utilizar en conjunto con agentes quimioterapéuticos adicionales. Se conocen agentes quimioterapéuticos en la técnica y se describen en más detalle aquí. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos se establecen en la tabla A. En cuanto a la terapia de inhibición de proteasoma, se pueden combinar nuevas clases de terapias contra el cáncer con regímenes de terapia de glucocorticoides que se han desarrollado. Finalmente, los métodos de la invención incluyen combinación de terapia de inhibición de proteasoma con terapia de glucocorticoides, sotos, o en conjunto con agentes adicionales.
En un aspecto, uno o más de los marcadores enumerados en una cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 2B y/o Tabla 3, se pueden utilizar para identificar agentes candidatos para uso en un rég imen de tratamiento que producirá una respuesta en un paciente. Por ejemplo, el método puede identificar un agente o una combinadón de agentes útiles como un inhibidor de proteasoma. En otro ejemplo, el método puede identificar un agente o combinación de glucocorticoides. En otro ejemplo, el método puede identificar un grupo de pacientes que probablemente no responde a las terapias actuales. y por lo tanto buenos candidatos para la inclusión en un ensayo clínico de un fármaco dirigido a satisfacer las necesidades no cumplidas de los pacientes que no responden. Por ejemplo, un marcador o grupo de marcadores asociados con no sensibilidad al bortezomib pueden identificar un paciente o un sistema de prueba que comprende la capacidad de expresar el marcador o grupo de marcadores. El método puede identificar un agente candidato que alcanza respuesta en dicho sistema de prueba o paciente. En el método, una composición de ensayo que comprende una célula, por ejemplo una célula de tumor, capaz de expresar un marcador o una pluralidad de marcadores enumerados en cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 2B y/o Tabla 3 se pone en contacto con un agente de prueba, por ejemplo durante una cantidad de tiempo para que el agenle de prueba afecte el nivel del marcador, detectando el nivel del marcador y comparando el nivel con el nivel en una célula de referencia, por ejemplo, una célula que ha hecho contacto con un inhibidor de proteasoma conocido (por ejemplo, bortezomib) o glucocorticoide (por ejemplo, dexametasona) o una célula normal, e identificar el agente como un inhibidor de proteasoma candidato o glucocorticoide si el agente de prueba produce un nivel de expresión del marcador o marcadores ti pico de un paciente que responde. Por et contrario, el agente de prueba puede no ser identificado como un agente candidato si se utiliza en el método y produce un nivel de expresión informativo típico de un paciente que no responde. la composición de ensayo puede comprender una célula de tumor aislada de un paciente con cáncer, por ejemplo, un cáncer hematológico (por ejemplo, mieloma múltiple, leucemias, linfoma, etcétera) o cáncer de un tumor sólido (por ejemplo, en pulmón, mama, próstata, ovario, colon, riñón o hígado). Altemativamente, la composición de ensayo puede comprender una estirpe de célula de tumor. la composición que comprende la célula puede ser un modelo de tumo in vivo, por ejemplo, un ratón inmunocomprometido o una rata con un tumor ectópico, por ejemplo, subcutáneo o ascitis, por ejemplo, un tumor humano. la composición de ensayo puede ser un sujeto humano.
Además de lo anterior, la frase, régimen de terapia de inhibición de proteasoma y/o régimen de terapia de glucocorticoides puede incluir agentes adicionales además de agentes de inhibición de proteasoma, que incluyen agentes quimioterapéuticos. Se pretende que un 'agente quimioterapéutico" incluya reactivos químicos que inhiben el crecimiento de células de proliferación o tejidos en el que el crecimiento de dichas células o tejidos es indeseable. Agentes quimioterapéuticos tales como agentes anti metabólicos, por ejemplo, Ara CA, 5-FU y metotrexato, agentes antimitóticos, por ejemplo, taxano, vinblastina y vincristina, agentes de alquilación, por ejemplo, melfalan, BCNU y mostaza nitrógeno, inhibidores topoisomerasa 11, por ejemplo, WoJ-26 , topotecán y bleomicina, agentes de ruptura de cadenas, por ejemplo, doxorrubicina y DHAD, agentes de entrecruzamiento, por ejemplo, cisplatina y CBDCA, radiación y luz ultravioleta. En una realizacion preferida, el agente es un inhibidor de proteasoma (por ejemplo, el bortezomib u otros compuestos relacionados) bien conocidos en la técnica (véase. por ejemplo, Gilman A.G .. et at., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Sec 12:1202-1263 (1990», y se utilizan normalmente
5 para tratar enfermedades neoplásicas. Los agentes quimioterapéuticos generalmente empleados en tratamientos de quimioterapia se enumeran adelante en la Tabla A.
Los agentes probados en los métodos actuales pueden ser un único agente o una combinación de agentes. Por ejemplo, los métodos actuales se pueden utilizar para determinar si un único agente
10 quimioterapéutico, tal como metotrexato, se puede utilizar para tratar un cáncer O si una combinación de dos o más agentes se puede ser utilizar en combinación con un inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib) y/o un agente glucocorticoide (por ejemplo, dexametasona). Combinaciones preferidas incluirán agentes que tienen diferentes mecanismos de acción, por ejemplo, el uso de un agente antimitótico en combinación con un agente de alquilación y un inhibidor de proteasoma.
15 Los agentes descritos aqui se pueden administrar mediante cualquier ruta, que incluye intradérmica, subcutáneamente, oralmente, intraarterialmente o intravenosamente. Preferiblemente, la administración será por la ruta intravenosa. Preferiblemente puede proporcionar administración parenteral en un bolo o por infusión.
20 La concentración de un compuesto divulgado en una mezcla farmacéuticamente aceptable variará dependiendo de varios factores, que incluye la dosificación del compuesto que se va a administrar, las características farmacocinéticas de los compuestos empleados y la ruta de administración. El agente se puede administrar en una única dosis o en dosis repetidas. Los tratamientos se pueden administrar
25 diariamente o más frecuentemente dependiendo del número de factores, que incluyen la salud general del paciente, y la formulación y la ruta de administración de los compuestos seleccionados. TABLA A: Agentes quimioterapéutico
Tabla A: Agentes quimioterapéuticos
CLASE
TIPO DE AGENTE NOMBRES COMUNES (OTROS NOMBRES)
Mostazas de nitrógeno
Clormetina (HN 2) Ciclofosfamida Ifosfamida Melfalan (L-sarcolisina) Clorambucilo
Alqu ilantes
Etileniminas y Metilmelaminas Hexametilmelamina Tiotepa
Alquil Sulfonalos
Busulfan
Alqu ilantes
Nitrosoureas Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Semustina (mel il-CCNU) Estreptozocina (estreptozotocina)
Triazenes
Decarbazina (DTIC; d imetillriazenoimidazolecarboxa mida)
Alqu ilantes
Alqu ilator cis-d iamminadichloroplatinum 11 (CDDP)
Análogos del ácido fólico
Metotrexato (ametopterina)
Antimetabolitos
Análogos de Pirimidina Fluorouracilo ('5-fluorouracilo, 5-FU) Floxurid ina (fluorode-oxiuridina; FUdR) citarabina (arabinósido de citosina)
Análogos de purinas e Inh ibidores Relacionados
Mercaptopurina (6-mercaptopU rina , 6-MP) Tioguanina (6-tioguan ina ; TG) Pentostatina (2' -desoxicoformicina)
Productos naturales
Alcaloidas de la vinca Vinblastina (VLB) Vincristina
Productos naturales Productos naturales
Inhibidores de Topoisomerasa Etoposida Teniposida Camptotecina Topotecán 9-amino-campototecina CPT -11
Antibióticos
Dactinomicina (actinomicina O) Adriamicina Daunorubicina (daunomicina ; rubindomicina) Doxorrubicina Bleomicina Plicam icina (mitramicina) Mitomicina (mitomicina C) TAXOL Taxotere
Enzimas
L-asparag inasa
Respuesta biológica Modificadores
Alfa interfon Inter1euqu ina 2
Complejos de Coordinación de platino
CIS-diamminadicloroplatinum 11 (CDOP) Carboplatino
Antracend iona
Mitoxantrona
Urea sustituida
Hidroxiurea
Agentes Misceláneos
Derivado de Hidrazina de metilo Procarbazina (N-metilhidrazina. (M IH)
Supresor Adrenocortical
Mitotano (o. p'-DOD) Aminoglutetimida
Progestinas
Caproato de hidroxiprogesterona acetato de medroxiprogesterona Acetato de megestrol
Hormonas y antagonistas
Estrógenos
Estradiol del Etinil de dietilestilbestrol
Antiestrógeno
Tamoxifeno
Andrógenos
Propio nato de testosterona fluoximesterona
Antiandrógeno
Flutamida
Hormona liberadora de Leuprolida gonadotropina análoga
Moléculas de ácido nucleico aisladas, vectores y células anfitrionas
Un aspecto de la invención pertenece a moléculas de ácido nucleico aisladas que corresponden a un
5 marcador predictivo de la invención, que incluyen ácidos nucleicos que codifican un polipéptido que corresponde a un marcador predictivo de la invención o una parte de dicho polipéptido. Los ácidos nucleicos aislados de la invención también incluyen moléculas de ácido nucleico suficientes para uso como sondas de hibridación para identificar moléculas de ácido nucleico que corresponden a un marcador predictivo de la invención, que incluyen ácidos nucleicos que codifican un polipéptido que corresponde a un marcador predictivo de la invención, y fragmentos de dichas moléculas de ácido nucleico, por ejemplo, aquellas adecuadas para uso como cebadores PCR para la amplificación o mutación de moléculas de ácido nucleico. Como se utiliza aqui, el término "molécula de ácido nucleico" pretende incluir moléculas de ADN (cADN o ADN genómico) y moléculas de ARN (por ejemplo, mARN) y análogos de ADN o de ARN generado utilizando análogos de nucle6tidos. La molécula de ácido nucleico puede ser de cadena sencilla
15 o cadena doble, pero preferiblemente tiene ADN de cadena doble.
Una Molécula de ácido nucleico de la presente invención, por ejemplo, un ácido nucleico que codifica una proteína que corresponde a un marcador enumerado en una cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28, yfo Tabla 3, se puede aislar y manipular (por ejemplo, amplificar, clonar, sintetizar, etc.) utilizando técnicas de biologia molecular estándar y la información de secuencia en los registros de base de datos descritos aquí. (por ejemplo, descrito en Sambrook et al., ed., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989).
Más aún, una molécula de ácido nucleico de la invención puede comprender sólo una parte de una
25 secuencia de ácido nudeico, en el que la secuencia de ácido nucleico de longitud completa comprende un marcador predictivo de la invención o que codifica un polipéptido que corresponde a un marcador de la invención. Dichos ácidos nucleicos se pueden utilizar, por ejemplo, como una sonda o cebador. La sondafcebador se utiliza normalmente como uno o más oligonucleótidos substancialmente purificados Los oligonucleótidos normalmente comprenden una región de secuencia de nudeótidos que hibrida bajo condiciones estrictas a por lo menos aproximadamente 7, preferiblemente aproximadamente 15, más preferiblemente aproximadamente 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, o 400 o más nucleótidos consecutivos de un ácido nudeico de la invención.
Las sondas basadas en la secuencia de una molécula de ácido nucleico de la invención se pueden utilizar
35 para detectar transcriptos o secuencias genómicas que corresponden a uno O más marcadores predictivos de la invención. La sonda comprende un grupo etiquetado unido a este, por ejemplo, un radioisótopo, un compuesto fluorescente, una enzima o un cofactor de enzima. Dichas sondas se pueden utilizar como parte de un kit de prueba de diagnóstico para identificar células o tejidos que expresan la prote¡na, tal como al medir los niveles de una molécula de ácido nucleico que codifica la proteina en una muestra de células de un sujeto, por ejemplo, detectar niveles de mARN o determinar si un gen que codifica la proteina ha mutado o se ha eliminado.
En adición a las secuencias de nucleótidos descritas en los registros de bases de datos descritos aqu¡, se apreciará por los expertos en la técnica que el polimorfismo de la secuencia de ADN que conduce a
45 cambios en la secuencia de aminoácidos puede existir dentro de una población (por ejemplo, la población humana). Dicho pOlimorfismo genético puede existir entre individuos dentro de una población debido a variación alélica que se presenta en forma natural. Un alelo es uno de un grupo de genes que se presentan alternativamente en un lugar genético determinado. Adicionalmente, se apreciará que los polimorfismos de ADN que afectan los niveles de expresión de ARN también pueden existir de tal manera que pueden afectar el nivel de expresión general de ese gen (por ejemplo, al afectar la regulación o degradación).
Como se utiliza aqui, los términos "gen" y "gen recombinante" se refieren a moléculas de ácido nucleico que comprenden un marco de lectura abierto que codifican un polipéptido que corresponde a un marcador
55 de la invención, que incluye, por ejemplo, secuencias que difieren, debido a la degeneración del código genético, de la secuencia de nucle6tidos de ácidos nucleicos que codifican una proteína que corresponde a un marcador de la invención, y de esta manera codifican la misma proteína.
Como se utiliza aqui, la frase "variante alélica" se refiere a una secuencia de nucleótidos que ocurre en un lugar dado o a un polipéptido codificado por la secuencia de nuc!eótidos. Dichas variaciones alélicas que se presentan en forma natural pueden resultar normalmente en varianza del 1-5% en la secuencia de nucleótidos de un gen dado. Los alelas alternativos se pueden identificar mediante secuenciamiento del gen de interés en una serie de individuos diferentes. Esto se puede llevar a cabo fácilmente al utilizar sondas de hibridación para identificar el mismo lugar genético en una va riedad de ind ividuos . Todas y 65 cada una de dichas variaciones de nucleótidos y polimorfismos de aminoácidos resultantes o variaciones
que son el resultado de la variación alélica que se presenta en forma natural y que no altera la actividad funcional se pretenden que estén dentro del alcance de la invención.
La presenle invención abarca moléculas de ácido nucleico antisentido, es decir, moléculas que son complementarias a un ácido nucleico sentido de la invención, por ejemplo, complementario a la cadena de codificación de una molécula de cADN de cadena doble que corresponde a un marcador de la invención o complementario a una secuencia de mARN que corresponde a un marcador de la invención. De acuerdo con lo anterior. un ácido nucleico antisentido de la invención puede unir un hidrogeno a (es decir. hibridar con ) un ácido nucleico sentido de la invención. El ácido nucleico antisentido puede ser complementario a una cadena codificante completa, o a solo una parte de la misma, por ejemplo, todo o parte de la región de codificación de proteína (o marco de lectura abierto). Una molécula de ácido nucleico antisentido también puede ser antisentido para todo o parte de una región no codificante de la cadena de codificación de una secuencia de nucle6tidos que codifica un polipéptido de la invención. Las regiones de no codificación (~regiones no traducidas 5' y 3'") son las secuencias 5' y 3' que flanquean la región de codificación y no se traducen en aminoácidos.
Un oligonucleótido antisentido puede tener, por ejemplo, de aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25,30, 35, 40, 45 o 50 o más nuc!eótidos de longitud. Un ácido nucleico antisentido de la invención se puede construir utilizando slntesis qulmica y reacciones de ligación enzimáticas utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un ácido nucleico antisentido (por ejemplo, un oligonucle6tido antisentido) se puede sintetizar químicamente utilizando nucleótidos que se presentan en forma natural o diversos nucleótidos modificados diseñados para aumentar la estabilidad biológica de las moléculas o aumentar la estabilidad física del dúplex formado entre los ácidos nucleicos sentido y antisentido, por ejemplo, se pueden utilizar nucleótidos sustituidos con acridina y derivados de fosforotioato. Ejemplos de nucleótidos modificados que se pueden utilizar para generar el ácido nucleico antisentido incluyen 5fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5 clorouracilo, 5 yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5(carboxihidroxilmetil) uracilo, 5-carboximelilaminometil-2-tiouridina, 5 carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracil0, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina 1-metilguanina, metilinosina 1,2, 2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, metilcitosina 3, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7metilguanina, 5 metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-mannosilqueosina, 5'metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 2-methiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacetico (v), wibutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2 tiocitosina, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5metiluracilo, metilester de ácido uraciI0-5-oxiacetico, ácido uracil0-5-oxiacetico (v), 5-metil-2-tiouracilo, 3(3-amino-3-N-2-carboxipropil) uracilo, (acp3) w y 2,6-diaminopurina. Alternativamente, el ácido nucleico antisentido se puede producir biológicamente utilizando un vector de expresión dentro del cual se ha subclonado un ácido nucleico en una orientación antisenlido (es decir, el ARN transcrito desde el ácido nucleico insertado tendrá una orientación anlisentido hacia un ácido nucleico de objetivo de interés, descrito adicionalmente en la siguiente subsección).
Las moléculas de ácido nucleico de la invención se pueden modificar en la base del grupo funcional, grupo funcional azúcar o estructura principal fosfato para mejorar, por ejemplo, la estabilidad, hibridación
o solubilidad de la molécula de azúcar. Por ejemplo, la estructura principal fosfato de desoxirribosa de los ácidos nucleicos se puede modificar para generar ácidos nucleicos péptidos (vease Hyrup el al., 1996, Bioorganic & Medicinal Chemistry 4(1): 5-23). Como se utiliza aquí, los terminas -ácidos nucleicos péptido" o -PNA" se refiere a imitaciones de ácidos nucleicos, por ejemplo, imitaciones de ADN, en que la estructura principal fosfato desoxirribosa se reemplaza por una estructura principal de pseudopéptido y solo se retienen cuatro nucleobases naturales. La estructura principal neutral del PNA se ha mostrado que permite hibridación especifica para AON y ARN bajo condiciones de baja resistencia iónica. La síntesis de oligómeros de PNA se pueden realizar utilizando protocolos de sintesis de péptidos de fase sólida estándar como se describe en otros Hyrup et al. (1996), supra; Perry-O'Keefe et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:14670-675.
Los PNA se pueden utilizar en aplicaciones terapéuticas y de diagnóstico. Por ejemplo, el PNA se puede utilizar, por ejemplo, en el análisis de mutaciones de pares bases sencilla en un gene, mediante, por ejemplo, PNA dirigido a sujeción de PCR; como enzimas de restricción artificial cuando se utilizan en combinación con otras enzimas, por ejemplo, S1 nucleasas (Hyrup (1996), supra; o como sondas o cebadores para secuencia de ADN o hibridación (Hyrup, 1996, supra; Perry·O'Keefe et al., 1996, Proc. Nat!. Acad. ScL USA 93:14670-675).
En otro aspecto, el PNA se puede modificar, por ejemplo, para mejorar su estabilidad o captación celular, mediante unión lipofila a otros grupos auxiliares al PNA, mediante la formación de quimeras de PNA-ADN,
o mediante el uso de liposomas u otras técnicas de suministro de fármacos conocidas en el arte. Por ejemplo, las quimeras PNA-AON se pueden generar las cuales pueden combinar propiedades ventajosas del PNA y el AON. Dichas quiméricas permiten enzimas de reconocimiento de AON, por ejemplo, RNASE H Y polimerasas de ADN para interactuar con la pordón de ADN mientras que la porción PNA proporcionaria alta afinidad de unión y especificidad. Las quimeras de PNA-ADN se pueden vincular utilizando enlazadores de longitudes adecuadas seleccionadas en termino de base de apilamiento, número de enlaces entre las nucleobases y orientación (Hyrup, 1996, supra). la síntesis de quimeras de PNA-ADN se puede realizar como se describe en Hyrup (1996), supra, and Finn el al. (1996) Nucleic Acids Res. 24(17):3357-63. Por ejemplo, una cadena de ADN se puede sintetizar sobre un soporte sólido utilizando química de acoplamiento de fosforamidita estándar análogos de nucle6sidos modificados. Compuestos tales como 5'-(4-methoxitritil) amino-5'-deoxi-!imidina fosforamidita se pueden utilizar como enlaces entre el PNA y el extremo 5' del ADN (Mag et al., 1989, Nucleic Acids Res. 17:5973-88). los monómeros PNA se acoplan luego en una forma de dos etapas para producir una molécula quimérica con un segmento de PNA 5' Yun segmento de AON de 3' (Finn et al., 1996, Nucleic Acids Res. 24(17):335763). Alternativamente, las moléculas quiméricas se pueden sintetizar con un segmento de ADN 5' Y un segmento PNA 3' (Peterser et al., 1975, Bioorganic Med. Chem. lett. 5:1119-11124).
El oligonucleótido puede incluir otros grupos adjuntos tales como péptidos (por ejemplo, para dirigir receptores de células anfitrionas in vivo), o agentes que facilitan el transporte a través de la membrana celular (véase, por ejemplo, letsinger et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:6553-6556; Lemaitre et al., 1987. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:648-652; PCT Publication No. WO 88/09810) o la barrera hematoencefalica (véase, por ejemplo, pUblicación PCT No. WO 89/10134). Adicionalmente, los oligonudeótidos se pueden modificar con agentes de separación activados mediante hibridación (véase, por ejemplo, Krol et al., 1988, BiofTechniques 6:958-976) o agentes de intercalación (véase, por ejemplo, Zon, 1988, Pharm. Res. 5:539-549). Para este fin, el oligonucleótido se puede conjugar con otra molécula, por ejemplo, un péptido, agente de entrecruzamiento activado por hibridación, agente de transporte, agente de separación activado por hibridación. etc.
La invención también incluye ácidos nucleicos de balizas moleculares que tienen por Jo menos una región que es complementaria a un marcador de la invención, de tal manera que la baliza molecular es útil para cuantificar la presencia del marcador predictivo de la invención en una muestra. Un ácido nucleico de "baliza molecular" es un ácido nucleico que comprende un par de regiones de complementariedad y que tiene un fluoróforo y un amortiguador de fluorescencia asociado con este. El !Iuoróforo y el amortiguador se asocian con diferentes porciones del ácido nucleico en dicha orientación que cuando las regiones de complementariedad se hibridan entre sí, la fluorescencia del fluoróforo se amortigua por el amortiguador. Cuando las regiones de complementariedad del ácido nucleico no se hibridan entre so, la fluorescencia del f1uoróforo en un menor grado. Se describen ácidos nucleicos de baliza molecular, por ejemplo, en la Patente Estadounidense 5,876,930.
Vectores. que incluye vectores de expresión, que contiene un ácido nucleico que codifican un polipéptido que corresponde a un marcador predictivo de la invención se pueden utilizar para producción de ácidos nucleicos y proteínas que corresponden a marcadores predictivos de la invención; así como para producción de composiciones que se relacionan con los marcadores predictivos. Vectores útiles comprenden adicionalmente promotores ylo secuencias reguladoras para expresión efectiva del ácido nucleico y/o proteina que corresponde al marcador predictivo de interés. En determinados casos, los promotores pueden incluir secuencias promotoras/reguladoras, secuencias promotoras/reguladoras inducibles, secuencias promotoras/reguladoras específicas de tejidos, o las secuencias promotoras/reguladoras endógenas que se presentan en forma natural que corresponden al marcador predictivo de interés, según se requiere. Se conocen bien diversos vectores de expresión en la técnica y se pueden adaptar para acomodarse al sistema particular de expresión. Por ejemplo, los vectores de expresión recombinantes de la invención se pueden diseñar para expresión de un polipéptido que corresponde a un marcador de la invención en células procarióticas (por ejemplo. E coli) o células eucarióticas (por ejemplo, células de insecto {utilizando vectores de expresión de baculovirus}, células de levadura o células de mamíferos). Células anfitrionas adecuadas se conocen en la técnica e incluyen aquellas discutidas en Goeddel, supra. Altemativamente, el vector de expresión recombinanle se puede transcribir y traducir in vitro, por ejemplo utilizando secuencias reguladoras de promotor T7 y polimerasa
n . Vectores y células anfitriones se pueden producir utilizando metodología de rutina utilizada en la técnica. Adicionalmente, el uso de vectores y células anfitriones se puede utilizar para producción de ácidos nucleicos, polipéptidos y fragmentos de los mismos que corresponden a marcadores de la invención.
Anticuerpos y proteínas aisladas
Un aspecto de la invención pertenece a proteinas aisladas que corresponden a marcadores predictivos de la invención, y sus proteínas biológicamente activas, así como fragmentos de polipéptido adecuados para uso como inmunógenos para aumentar anticuerpos dirigidos contra un polipéptido que corresponde a un marcador predictivo de la invención. los polipéptidos para uso en la invención se pueden aislar, purificar, producir utilizando información de identificación de genes proporcionada aquí en combinación con biología molecular de rutina, purificación de proteínas y técnicas de ADN recombinante bien conocidas en el arte.
Los polipéptidos preferidos tienen la secuencia de aminoácidos enumeradas en uno de los registros de bases de datos GenBank y Entrez descritos aquí. Otras proteínas útiles son sustancialmente idénticas (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 70%, preferiblemente 80%, 90%, 95% o 99%) con una de estas secuencias y retienen la actividad funcional de la proteína de la proteina que se presenta en forma natural correspondiente que difiere aún en la secuencia de aminoacidos debido a variación alélica natural
o mutagénesis.
La determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias se puede lograr utilizando un algoritmo matemático que determina el número de posiciones idénticas compartidas entre dos secuencias. La determinación se puede llevar a cabo utilizando cualquier método conocido en la técnica para la comparación de identidad y similitud. Ejemplos de métodos utilizados pueden induir, por ejemplo, un algoritmo matemático utilizado para la comparación de dos secuencias que es el algoritmo de Karlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268, modificado en Karlin and Allschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877. Dicho un algoritmo se incorpora en los programas NBLAST y XBLAST de Altschul, et al. (1990) J.Mol. Biol. 215:403-410. Las búsquedas de nudeótidos BLAST se pueden realizar con el programa NBLAST, puntaje = 100, longitud de palabra = 12 para obtener secuencias nudeotidos homólogas a unas moléculas de ácido nucleico de la invención. Las búsquedas de proteína BLAST se pueden realizar con el programa XBLAST, calificación = 50, longitud de palabra = 3 para obtener secuencias de aminoácidos homólogas a unas moléculas de proteína de la invención. Para obtener alineaciones con espacios para propósitos de comparación, se puede utilizar Gapped BLAST como se describe en Altschul et al. (1997) Nudeic Acids Res. 25:3389-3402. Alternativamente, se puede utilizar PSI-Blast para realizar una búsqueda iterativa que detecta relaciones distantes entre moléculas. Cuando se utilizan los programas BLAST, Gapped BLAST y PSI-Blast, se pueden utilizar parámetros predeterminados de los programas respectivos (por ejemplo, XBLAST y NBLAST). Véase htlp:l!www.ncbi.nlm.nih.gov. Otro ejemplo de un algoritmo matemático utilizado para la comparación de secuencias es el algoritmo de Myers and MiUer, (1988) CABIOS 4:11-17. Dicho algoritmo se incorpora en el programa ALlGN (versión 2.0) que hace parte del paquete de software de alineación de secuencia GCG. Cuando se utíliza el programa ALlGN para comparar secuencias de aminoácidos, se pueden utilizar una tabla de residuos de peso PAM120, una penalidad de longitud de espacio de 12 y una penalidad de espacio de 4. Aún otro algoritmo útil para identificar regiones de alineación y similitud de secuencia local es el algoritmo FASTA como se describe en Pearson and Lipman (1988) Proc. Nat!. Acad . Sci. USA 85:2444-2448. Cuando se utiliza el algoritmo FASTA para comparar secuencias de aminoácidos o nucleótidos, una tabla de residuo de peso PAM120 puede, por ejemplo, ser utilizada con un valor k-tuplo de 2. El porcentaje de identidad entre dos secuencias se puede determinar utilizando técnicas similares a aquellas descritas anteriormente con o sin permitir espacios. En el cálculo del porcentaje de identidad, solo se cuentan coincidendas.
La invención también proporciona proteínas de fusión o quiméricas que corresponden a un marcador de la invención. Como se utiliza aqui, una "proteína quimérica" o "proteina de fusión" comprende todo o parte (preferiblemente una parte biológicamente activa) de un polipéptido que corresponde con marcador de la invención vinculado operablemente a un polipéptido heterólogo (es decir, un polipéptido diferente al polipéptido que corresponde con el marcador). Dentro de la proteína de fusión, el término "ligado funcionalmente" se pretende indicar que el polipéptido de la invención y el polipéptido heterólogo se fusionan en marco entre si. El polipéptido heterólogo se puede fusionar con el terminal amino o el term inal carboxilo del polipéptido de la invención. Las proteínas de fusión útiles incluyen GST, c-myc, FLAG, HA Y cualquier otra etiqueta heteróloga bien conocida para uso en producción de proteínas de fusión. Dichas prote¡nas de fusión pueden facilitar la purificación de un polipéptido recombinante de la invención.
Adicionalmente, las proteínas de fusión pueden incluir una secuencia de señal de otras proteínas tal como gp67, melitina, fostatasa alcalina placentaria y phoA. En aún aspecto, la proteína de fusión es una proteína de fusión de inmunoglobulina en la que lodo o parte de un polipéptido que corresponde a un marcador predictivo de la invención se fusiona a las secuencias derivadas de un elemento de la familia de proteínas de inmunoglobulina. Las proteínas de la fusión de inmunoglobulina de la invención se pueden utilizar como inmunógenos para producir anticuerpos dirigidos contra un polipéptido de la invención en un sujeto, para purificar ligandos y en ensayos detección para identificar moléculas que inhiben la interacción de receptores con los ligandos.
Un polipéptido aislado que corresponde a un marcador predictivo de la invención, o un fragmento, se puede utilizar como un inmunógeno para generar anticuerpos que utilizan técnicas estándar para preparacIón de anticuerpos monoclonales y policlona!es. Por ejemplo, un inmunógeno se utiliza normalmente para preparar anticuerpos al inmunizar un sujeto adecuado (es decir, inmunocompetente} tal como conejo, cabra, ratón, u otro mamlfero o vertebrado. Una preparación inmunogénica apropiada puede contener, por ejemplo, polipéptldo sintetlzado quimicamente o expresado recombinantemente. La preparación puede incluir adicionalmente un adyuvante, tal como adyuvante incompleto o completo de Freund, o un agente inmunoestimulador similar.
De acuerdo con lo anterior, otro aspecto de la invención pertenece a anticuerpos dirigidos contra un polipéptido de la invención. Los términos "anticuerpos" y "sustancia de anticuerpos" como se utiliza intercambiablemente aquí se refiere a moléculas de inmunoglobulina y porciones inmunológica mente
,0
activas de moléculas de inmunoglobulina, es decir, moléculas que contienen un sitio de unión a anUgeno que une especifica mente un antígeno, como un polipéptido de la invención, por ejemplo, un epitopo de un polipéptido de la invención. Una molécula que se une específicamente a un polipéptido dado de la invención es una molécula que une el polipéptido, pero no une sustancialmente otras moléculas en una muestra, por ejemplo, una muestra biológica, que contiene naturalmente el polipéptido. Ejemplos de porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina incluyen fragmentos F(ab) y F(ab') 2 que se pueden generar al tratar el anticuerpo con una enzima tal como pepsina. La invención proporciona anticuerpos policlonales y monodonales. Variantes sintéticas y genéticamente diseñadas con ingeniería (véase Patente estadounidense No. 6,331,415) de cualquiera de los anteriores también se contemplan mediante la presente invención. Los anticuerpos policlonales y monoclonales se pueden producir mediante una variedad de técnicas, que incluyen metodología de anticuerpos monoclonales de murino convencionales, por ejemplo, la técnica de hibridación de células somática estándar de Kohler y Milstein, Nature 256:495 (1975) la técnica de hibridoma de células B humanas (véase Kozbor el aL, 1983, Immunol. Hoy 4:72), la técnica de hibridoma de EBV (véase Cole et al., pp. 77-96 In Monoclonal Anlibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., 1985) o técnicas trioma. Véase en general, Harlow, E. and Lane, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; and Current Protocols in Immunology, Coligan et al. ed., John Wiley & Sons, New York, 1994. Preferiblemente, para aplicaciones de diagnóstico, los anticuerpos son anticuerpos monoclonales. Adicionalmente, para uso en aplicaciones in vivo los anticuerpos de la presente invención son preferiblemente anticuerpos humanos o humanizados. Las células de hibridoma que producen un anticuerpo monoclonal de la invención son mediante selección de los sobrenadantes de cultivo de hibridoma para anticuerpos que unen especifica mente polipéptido de interés, por ejemplo, utilizando un ensayo ELlSA estándar.
Si se desea, las moléculas de anticuerpo se pueden cosechar o aislar del sujeto (por ejemplo, de la sangre o suero del sujeto) y purificar adicionalmente mediante técnicas bien conocidas, tal como cromatografía de proteina A para obtener la fracción IgG. Altemativamente, los anticuerpos específicos para una protelna o polipéptido de la invención se pueden seleccionar o (por ejemplo, purificar parcialmente) o purificar mediante, por ejemplo, cromatografia de afinidad para obtener anticuerpos pu rificados y sustancialmente purificados. Mediante una composición de anticuerpos substancialmente purificado, en este contexto, significa que la muestra de anticuerpo contiene a lo sumo sólo 30% (de peso seco) de anticuerpos contaminantes dirigidos contra epítopos diferentes de aquellos de la proteína deseada o polipéptido de la invención, y preferiblemente a lo sumo 20%, aún más preferiblemente a sumo 10%, y más preferiblemente a lo sumo 5% (por peso seco) de la muestra son anticuerpos contaminantes. Una composición de anticuerpo purificada significa que por lo menos 99% de los anticuerpos en la composición se dirigen contra la proteína deseada o poJipéptido de la invención.
Adicionalmente, los anticuerpos recombinantes, tal como anticuerpos monoclonales humanizados o quiméricos, que comprenden porciones tanto humanas como no humanos, que se pueden elaborar utilizando técnicas de ADN recombinante estándar, están dentro del alcance de la invención. Un anticuerpo quimérico es una molécula en la que se derivan diferentes porciones de diferentes especies animales, tal como aquellas que tienen una región variable derivada de un mAb de murino y una región constante de la inmunoglobulina humana. (véase, por ejemplo, Cabilly et aL, Patente estadounidense No. 4,816,567; y Boss et al., Patente estadounidense No. 4,816,397). Los anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpo de especies no humanas que tienen una o más regiones de determinación complementariedad (CDR) de especies no humanas y una región de estructura de una molécula de inmunoglobulina humana. (véase, por ejemplo, Queen, Patente estadounidense No. 5.585.089). Dichos anticuerpos monoclonales humanizados o quiméricos se pueden producir mediante técnicas de ADN recombinante conocidas en el arte, por ejemplo utilizando los métodos descritos en la publicación PCT No. WO 87102671; Solicitud de patente Europea 184,187; Solicitud de patente Europea 171,496; Solicitud de patente Europea 173,494; publicación PCT No. WO 86101533 ; Patente estadounidense No. 4,816,567; Solicitud de patente Europea 125,023; Better et al. (1988) Science 240:1041-1043; Líu et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443; Liu et al. (1987) J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al.{1987) Proc. NaU. Acad. Sci. USA 84:214-218; Nishimura et al. (1987) CancerRes. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; y Shaw et al. (1988) J. Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559); Morrison (1985) Science 229:1202-1207; Oi et al. (1986) BiorTechniques 4:214; Patente estadounidense No. 5,225,539; Jones et al. (1986) Nature 321 :552-525: Verhoeyan et al. (1988) Science 239:1534; y BeidJer et al. (1988) J. Immunol. 141:4053-4060.
Los métodos para realizar anticuerpos humanos son conocidos en la técnica. Un método para elaborar anticuerpos humanos emplea el uso de animales transgénicos, tal como un ratón transgénico. Estos animales transgénicos contienen una porción sustancial del genoma que produce el anticuerpo humano insertado en su propio genoma y la producción de anticuerpo endógeno propio del animal se hace deficiente en la producción de anticuerpos. Los métodos para la elaborar dichos animales transgénicos se conocidos en la técnica. Dichos animales transgénicos se pueden elaborar utilizando tecnologia XENOMOUSETM o al utilizar un método "minilocus". Los métodos para elaborar XENQMICE TI• se describen en la Patente estadounidense No. 6,162,963, 6,150,584, 6,114,598 y 6,075,181. Los métodos para elaborar animales transgénicos, utilizando el metodo "minilocus' se describen las Patentes estadounidense No. 5,545,807, 5,545,806 Y 5,625,825; también la publicación internacional No. WO
93f12227.
Los fragmentos de anticuerpos se pueden derivar de cualquiera de 105 anticuerpos descritos anteriormente. Por ejemplo, fragmentos de unión a anUgeno, asi como polipéptidos monoméricos de longitud completa. diméricos. o triméricos derivados de los anticuerpos descritos anteriormente son en si mismos utiles_ Los anticuerpos homólogos útiles de este tipo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste de los dominios VL y VH, CL CH1; (ii) un fragmento de F(ab'12, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab ligados a un puente de disulfuro en la región de unión; (iii) un fragmento Fd que consiste de los dominios VH y CH1 ; (iv) un fragmento que consiste de los dominios VL y VH de un único brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento de dAb (Ward et al., Nature 341:544-546 (1989» , que consiste en un dominio VH; (vli) un anticuerpo de cadena pesada funcional de dominio sencillo, que consiste de dominio un VHH (conocido como un nanocuerpo) véase, por ejemplo, Cortez-Retamozo, et al., Cancer Res. 64: 2853-2857(2004). y referencias citadas alli; y (vii) una región de determinación de complementariedad aislada (CDR), por ejemplo, uno o más CDR aislados junto con estructura suficiente para proporcionar un fragmento de unión a antígeno. Adicionalmente, aunque los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH, se codifican mediante genes separados, se pueden unir, utilizando métodos recombinantes, mediante un enlazador sintético que les permite ser hechos como una única cadena de proteína en las que los pares de regiones VL y VH forman moléculas monovalentes (conocidas como cadena Fv sencilla (scFv); véase, por ejemplo, Bird et al. Science 242:423-426 (1988); and Huston et al. Proc. Nat!. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 (1988). Dichos anticuerpos de cadena sencilla también pretenden ser abarcados dentro del término "fragmento de unión a antígeno' de un anticuerpo. Estos fragmentos de anticuerpos se obtienen utilizando técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en el arte, y los fragmentos se seleccionan para detectar utilizad en la misma forma que son anticuerpos intactos. Los fragmentos de anticuerpos, tales como Fv , F{ab')2 y Fab se pueden preparar mediante división de la proteína intacta, por ejemplo, mediante división química o proteasa.
Un anticuerpo dirigido contra un polipéptido que corresponde a un marcador predictivo de la invención (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal) se puede utilizar para detectar el marcador predictivo (por ejemplo. en una muestra celular) con el fin de evaluar el nivel y patrón de expresión del marcador predictivo. Los anticuerpos también se pueden utilizar diagnóstica mente para monitorear los niveles de proteina en tejidos o fluidos corporales (por ejemplo, en una muestra de tumor) como parte de un procedimiento de prueba dinica, por ejemplo, para, por ejemplo, determinar la eficacia de un régimen de tratamiento dado. La detección se puede facilitar al acoplar el anticuerpo a una sustancia detectable. Ejemplos de sustancias detectables incluyen diversas enzimas, grupos protésicos, materiales fluorescentes, materiales luminiscentes, materiales bioluminiscentes, y materiales radiactivos. Ejemplos de enzimas adecuadas incluyen peroxidasa de rábano, fosfatasa alcalina, j3-galactosidasa o acetilcolinesterasa; ejemplos complejos de grupos protésicos adecuados incluyen estreptavidinafbiotina y avidinafbiotina; ejemplos de materiales fluorescentes adecuados incluyen umbelliferona, f1uoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina , fluoresceína diclorotriazinilamina, cloruro dansilo o ficoeritrina; un ejemplo de un material luminiscente incluye luminol; ejemplos de materiales bioluminiscentes incluyen luciferasa, luciferina y aequorina y ejemplos de materiales radiactivos incluyen 1251131, 35S o 3H.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, la invención proporciona anticuerpos sustancialmente purificados o fragmentos y anticuerpos no humanos o fragmentos de los mismos, cuyos anticuerpos o fragmentos se unen especlficamente a un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por un marcador predictivo identificado aquí. Los anticuerpos substancialmente purificados de la invención, o fragmentos de los mismos, pueden ser anticuerpos humanos, no humanos, quiméricos y/o humanizados.
En otro aspecto, la invención proporciona anticuerpos no humanos, o fragmentos de los mismos cuyos anticuerpos o fragmentos se unen específicamente a un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que se codifica mediante una molécula de ácido nudeico de un marcador predictivo de la invención. Dichos anticuerpos no humanos pueden ser anticuerpos de cabra, ratón, oveja, caballo, pano, conejo o rata. Alternativamente, los anticuerpos no humanos de la invención pueden ser anticuerpos quiméricos ylo humanizados. Adicionalmente, los anticuerpos no humanos de la invención pueden ser anticuerpos policlonales o anticuerpos monoclonales.
En todavia un aspecto adicional, la invención proporciona anticuerpos monoclonales, o fragmentos de los mismo, cuyos anticuerpos o fragmentos se unen especIfica mente a un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las secuencias de aminoácidos de la presente invención, una secuencia de aminoácidos codificada por el cAON de la presente invención, un fragmento por lo menos 15 residuos de aminoácidos de una secuencia de aminoácidos de la presente invención, una secuencia de aminoácidos que es por lo menos 95% idéntica a una secuencia de aminoácidos de la presente invención (en el que el porcentaje de identidad se determina utilizando el programa ALlGN del paquete de software GCG con una tabla de residuo de peso PAM120, una penalidad de longitud de espacio de 12, y una penalidad de espacio de 4) y una secuencia de aminoácidos que se codifica mediante una molécula de ácido nucleico que hibrida a una molécula de ácido nUcleico, que consiste de las moléculas de ácido nucleico de la presente invención. o un complemento del mismo. bajo condiciones de hibridación de 6X sse a 45°e y lavado en 0.2 X sse, 0.1% SOS a 65°e. Los anticuerpos monoclonales pueden ser anticuerpos humanos, humanizados, quimérlcos y/o no humanos.
Los anticuerpos substancialmente pu rificados o fragmentos del mismo pueden unir especifica mente a un péptido señal una secuencia secretada. un dominio extracelular, una transmembrana o un dominio citoplásmico o membrana citoplasmática de un polipéptido de la invención. Los anticuerpos substancialmente purificados o fragmentos del mismo, los anticuerpos no humanos o fragmentos del mismo, y/o los anticuerpos monoclonales o fragmentos del mismo, de la invención se unen específicamente a una secuencia secretada o un dominio extracelular de las secuencias de aminoácidos de la presente invención,
La invención también proporciona un kit que contiene un anticuerpo de la invención conjugado con una sustancia detectable ed instrucciones de uso, Todavia otro aspecto de la invención es una composición e diagnóstico que comprende un anticuerpo de la invención y un portador farmacéutica mente aceptable, En determinados aspectos, la composición de diagnóstico contiene un anticuerpo de la invención, un grupo funcional detectable, y un portador farmacéuticamente aceptable,
Ensayos de sensibilidad
Se obtiene una muestra de células cancerosas de un paciente, Se mide un nivel de expresión en la muestra para un marcador que corresponde a por lo menos un grupo de marcadores predictivos establecidos en la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 2B y/o Tabla 3. Preferiblemente se utiliza un grupo de marcadores que comprende marcadores identificados en la Tabla 1A, Tabla1 B, Tabla 2A, Tabla 2B y/o Tabla 3 y colocar en un grupo marcador que utiliza los métodos descritos aquí. Por ejemplo, los grupos marcadores pueden comprender los grupos marcadores identificados en la Tabla 4, o cualquier grupo marcador preparado mediante métodos similares, Dicho análisis se utiliza para obtener un perfil de expreSión del tumor en el paciente. La evaluación del perfil de expresión se utiliza luego para determinar si el paciente es un paciente que responde y se beneficiaría de la terapia de inhibición de proteasoma (por ejemplo, tratamiento con un inhibidor proteasoma (por ejemplo, bortezomib) solo, o en combinación con agentes adicionales) y/o terapia con glucocorticoides (por ejemplo, tratamiento con un glucocorticoide (por ejemplo, dexametasona) sola o en combinación con agentes adicionales), La evaluación puede incluir el uso de un grupo marcador preparado utilizando cualquiera de los métodos u otros métodos de calificación similares conocidos en la técnica (por ejemplo, voto ponderado, eTF), Todavia adicionalmente, la evaluación puede comprender el uso de más de un grupo marcador preparado, Una terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia de glucocorticoides se identificarán como apropiada para tratar el cáncer cuando el resultado de la evaluación demuestra reducción de respuesta no respuesta o aumento de respuesta en la presencia del agente.
En un aspecto, la invención caracteriza un método para evaluar un paciente, por ejemplo, un paciente con cáncer, por ejemplo, un cáncer hematolágico (por ejemplo, mieloma múltiple, leucemias, linfoma. etc.) o cáncer de un tumor sólido (por ejemplo, en pulmón, mama, próstata, ovario, colon , riñón o hígado) para detectar sensibilidad o no sensibilidad al tratamiento con un régimen de terapia de glucocorticoides yfo inhibición de proteasoma, El método incluye proporcionar una evaluación de la expresión de los marcadores en un grupo marcador predictivo de marcadores en el paciente, en el que el grupo marcador predictivo tiene las siguientes propiedades: incluye una pluralidad de genes, cada uno de los cuales se expresa diferencialmente entre pacientes que responden o no responden a tratamiento con un régimen de terapia con gtucocorticoides y/o inhibición de proteasoma y sujetos no afligidos y contiene un número suficiente de marcadores expresados diferencialmente de tal manera que la expresión diferencial (por ejemplo. cuando se compara con un nivel en una muestra de referencia no afligida) de cada uno de los marcadores en el grupo de marcadores predictivo en un sujeto es predictivo de la sensibilidad o no sensibilidad con no más de aproximadamente 15%, aproximadamente 10%, aproximadamente 5%, aproximadamente 2,5%. o aproximadamente 1% de falsos positivos (en el que falsos positivos significa predecir que un paciente responde o no responde cuando no se somete); y proporcionar una comparación de la expresión de cada uno de los marcadores en el grupo del paciente con un valor de referencia , evaluando por lo tanto el paciente,
Examinar la expresión de uno o más de los marcadores identificados o grupos de marcadores en una muestra de tumor tomada de un paciente durante el curso de terapia de inhibición de proteasoma y/o tratamiento de glucocorticoides, también es posible determinar si el agente terapéutico continúa funcionando o si el cáncer se ha vuelto no sensible (resistente) al protocolo de tratamiento. Por ejemplo, un paciente que recibe un tratamiento de bortezomib tendría células de tumor retiradas y monitoreadas para la expreSión de un marcador o grupo de marcadores, Si el perfil de expresión de uno o más grupos de marcadores identificados en la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A. Tabla 28 y/o Tabla 3 demuestra aumento de sensibilidad en la presencia del agente, el tratamiento con inhibidor de proteasoma continuaria. Sin embargo, si el perfil de expresión de uno o más grupos de marcadores identificados en la Tabla 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 2B y Tabla 3 demuestra aumento de no sensibilidad en la presencia del agente. entonces el cáncer puede haberse vuelto resistente a la terapia de inhibición de proteasoma ylo terapia de glucocorticoide y se debe iniciar otro protocolo de tratamiento para tratar al paciente.
De manera importante, se pueden hacer estas determinaciones sobre una base de paciente a paciente o sobre una base de agente a agente (o combinaciones de agentes). De esta manera, uno puede determinar si o no una terapia de inhibición de proteasoma particular ylo terapia de glucocorticoides probablemente beneficie a un paciente particular o grupolclase de pacientes, o si debe continuar un tratamiento particular.
Uso de la información
En un método, la información, por ejemplo, acerca de los niveles de expresión de marcador del paciente (por ejemplo, el resultado de evaluar el marcador predictivo o grupo de marcadores predictivos descritos aqui), o si un paciente responderá o no responderá a la terapia de inhibición de proteasoma ylo terapia de glucocorticoides, se proporciona (por ejemplo, comunica, por ejemplo, comunica electrónicamente) a un tercero, por ejemplo, un hospital, clinica, una entidad gubemamental, tercero que reembolsa o compañia de seguros (por ejemplo, una compañia de seguros de vida). Por ejemplo, la elección del procedimiento médico, pago para un procedimiento médico, pago para una parte que reembolsa o costo por un servicio
o seguro puede ser función de la información. Por ejemplo, el tercero recibe información, hace una determinación basado en por lo menos en parte en la información, y opcionalmente comunica la información o hace una elección de procedimiento pago, nivel de pago, cobertura, etc. basado en la información. En el método, se determina el nivel de expresión informativo de un marcador predictivo o un grupo de marcadores predictivos seleccionados de o derivados de la Tabla 1A, Tabla 16, Tabla 2A, Tabla 2B y Tabla 3.
En una realización, se evalúa una prima para seguro (por ejemplo, de vida o médico) como una función de información acerca de uno o más niveles de expresión de marcador, por ejemplo, un marcador predictivo o un grupo de marcadores predictivos, por ejemplo, un nivel de expresión asociado con sensibilidad o no sensibilidad a una terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia de glucocorticoides (por ejemplo, el nivel de expresión informativo). Por ejemplo, se pueden aumentar las primas (por ejemplo, mediante un determinado porcentaje) si los marcadores de un paciente o el grupo de marcadores predictivo del paciente descrito aqui se expresan diferencial mente entre un candidato asegurado (o un candidato que busca cubrimiento de seguro) y un valor de referencia (por ejemplo. una persona no afligida). Como otro ejemplo, se pueden reducir las primas si los niveles de un marcador predictivo o grupo de marcadores predictivos se sostieneN (como se describe a aqui) después de tratamiento con un inhibidor de proteasoma o un glucocorticoide. Las primas también pueden aumentar gradualmente dependiendo de los niveles de expresión de marcador, por ejemplo, el resultado de evaluar un marcador predictivo o grupo de marcadores predictivos descrito aqul. Por ejemplo. se pueden evaluar las primas para distribuir el riesgo, por ejemplo, como una función de los niveles de expresión de marcador, por ejemplo. el resultado de evaluar un marcador predictivo o grupo de marcadores predictivo descrito aqul. En otro ejemplo, se evalúan las primas como una función de los datos actuariales que se obtiene de los pacientes que se mejoran o que no responden mejorados.
La información acerca de los niveles de expresión de marcador, por ejemplo, el resultado de evaluar un marcador predictivo o grupo de marcador predictivo descrito aqui (por ejemplo, el nivel de expresión informativo), se puede utilizar, por ejemplo, en un proceso infraescrito para seguro de vida. La información se puede incorporar en un perfil acerca del sujeto. Otra información en el perfil puede incluir, por ejemplo, fecha de nacimiento, género, estado marital, información bancaria, información crediticia, hijos, y así sucesivamente. Una politica de seguros se puede recomendar como una función de la información sobre los niveles de expresión de marcador, por ejemplo, el resultado de evaluar un marcador predictivo o grupo de marcadores predictivos descritos aquí, junto con uno o más elementos de información en el perfil. También se puede evaluar una prima de seguros o evaluar el riesgo como una función de la información de marcador predictivo o grupo de marcadores predictivos. En una implementación, los puntos se asignan sobre la base de ser sensible o no sensible a una terapia de inhibición de proteasoma o terapia de glucocorticoide.
En una realización, la información acerca de los niveles de expresión de marcador, por ejemplo, el resultado de evaluar un marcador predictivo o grupo de marcadores predictivos descritos aqul, se analizada analiza mediante una función que determina si autoriza la transferencia de fondos a pagar por un servicio o tratamiento proporcionado a un sujeto (o tomar una decisión referida aquí). Por ejemplo, los resultados de analizar una expresión de un marcador predictivo o grupo de marcadores predictivos descritos aquí pueden indicar que un sujeto responde o no responde a una terapia de inhibición de proteasoma y/o terapia de glucocorticoides, que sugiere que se necesita un curso de tratamiento, activando por lo tanto un resultado que indica o provoca la autorización para pagar por un servicio o tratamiento proporcionado a un sujeto. En un ejemplo, el nivel de expresión informativo de un marcador predictivo o grupo de marcadores predictivos seleccionado de o derivado de la Tabla 1A, Tabla 18, Tabla 2A, Tabla 28 y Tabla 3 se determina y el pago se autoriza si el nivel de expresión informativo identifica un paciente responde. Por ejemplo. una entidad. por ejemplo. un hospital. proveedor de cuidados. entidad gubemamental, o una compañía de seguros u otra entidad que paga por, o reembolsa gastos médicos, puede utilizar el resultado de un método descrito aqul para determinar si una parte, por ejemplo, una parte diferente al sujeto paciente, pagara por los servicios (por ejemplo, una terapia particular) o tratamiento proporcionado al paciente. Por ejemplo, una primera entidad, por ejemplo, una compañia de seguros, puede utilizar el resultado de un método descrito aquí para determinar si proporcionar el pago financiero a, o a nombre de, un paciente, por ejemplo, si reembolsa a un tercero, por ejemplo, un vendedor de bienes o servicios, un hospital, médico, u otro proveedor de cuidados, por un servicio o tratamiento proporcionado a un paciente. Por ejemplo, una primera entidad, por ejemplo, una compañía de seguros, puede utilizar el resultado de un método descrito aquí para determinar si continuar, descontinuar, incorporar a un individuo en un plan de seguros programa, por ejemplo, un seguro de salud o programa o plan de seguro de vida.
En uno aspecto, la divulgación caracteriza un método para proporcionar datos. El método incluye proporcionar los datos descritos aquí, por ejemplo, generado mediante un método descrito aquí, para proporcionar un registro, por ejemplo, un registro descrito aqui, para determinar si se proporcionara un pago. En algunas realizaciones, se proporcionan los datos mediante ordenador, disco compacto, teléfono, facsimil, correo electrónico, o carta. En algunas realizaciones, se proporcionan datos mediante una primera parte a una segunda parte. En algunas realizaciones, la primera parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados de salud, un médico tratante, una organización de cuidado de salud (HMO), un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o proporciona el fármaco. En algunas realizaciones, la segunda parte es un tercero que paga, o, una compañía de seguros, empleador, plan de salud patrocinado por empleador, HMO o entidad gUbemamental. En algunas realizaciones, la primera parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados de la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una compañía de seguros o una entidad que vende o proporciona el fármaco y la segunda parte es una entidad gubemamental. En algunas realizaciones, la primera parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados de la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una compañía de seguros o una entidad que vende o proporciona el farmaco y la segunda parte es una compañía de seguros.
En otro aspecto la divulgación caracteriza un registro (por ejemplo, un registro legible por ordenador) que incluye una lista y valor de expresión para el marcador predictivo o grupo de marcadores predictivos para un paciente. En algunas encamaciones, el registro incluye mas de un valor para cada marcador.
Ejemplificación
Basado en los hallazgos positivos en múltiples mielomas en ensayos clínicos de fase 1 (Orlowski, J Clin Oncol. 2002 Nov15;20(22):4420-7., Aghajanian, Clin Cancer Res. 2002 Aug:8(8):2505-11,) se realizan estudios de mieloma de fase 2 con el fin de permitir mejor un estimado más preciso de la actividad antitumoral del bortezomib en una población de pacientes más homogénea. La seguridad y eficacia del bortezomib en sujetos con mieloma múltiple se investiga en dos estudios clínicos de fase 2, M34100-024 (sujetos con primera recaída) y M34100-025 (sujetos con segunda o mayor recaída y resistente a su última terapia). En el estudio M34100-025, el índice CR+PR para bortezomib solo fue del 27% (53 de 193 pacientes), yel índice de respuesta general (CR+PR+MR) con bortezomib solo fue del 35% (67 de 193 pacientes). Vease Richardson PG, et al N Engl J Med., 348:2609-17 (2003). En el estudio las tasas CR+PR M34100-024 fueron del 30% y 38% que fueron vistos entre pacientes con recaída de mieloma múltiple tratado con bortezomib 1.0 mg/m2 y 1.3 mgfm2, respectivamente. Véase Jagannath, Br J Haematol. 127:165-72 (2004). El criterio de respuesta y muestras de pacientes de pacientes que participan en estos estudios, así como de los siguientes estudios adicionales descritos adelante se buscaron para uso en analisis farmacogenómica para identificar marcadores asociados con respuestas de pacientes tratamientos.
Una comparación de estudio de Etiqueta Abierta de Bortezomib versus dexametasona de dosis alta en pacientes con mieloma resistente y recaida.
Se realiza un estudio multicéntrico, de etiqueta abierta, aleatorizado, que comprende 627 pacientes vinculados con mieloma múltiple resistente o recaida (protocolo M34101-039). Vease Rlchardson et al., N. Engl. J. Med. 352:2487-2498 (2005). Se tratan pacientes con bortezomib (315 pacientes) o dexametasona de dosis alta (312 pacientes).
Administración y dosificación tratamiento
Almacenamiento y suministro de fármaco
El bortezomib para inyección (VElCADE™ Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA), un pOlvo liofilizado estéril para reconstitución, se aplicó en frascos que contienen 2.5 mg de bortezomib y 25 mg de manitol USP. Cada frasco se reconstituyó con 2.5 mL de solución salina normal (0.9% ), inyección USP de
cloruro de sodio, de tal manera que la solución reconstituida que contiene bortezomib a una concentración
de 1 mgfmL. La solución reconstituida fue clara e incoloro con un pH final entre 5 y 6.
Comprimidos de dexametasoma (DECADRON® Merck & Ca., Inc.).
Tabla B Informacion de fármacos
Nombre químico
Ácido N-Pirazinecarbonilo-L fen ilalanina-Lleucineboron ico
Nombre de la investigación
MLN341 o PS-341
Nombre genérico
bortezomib dexametasona
Denominación
VELCADE "" Decadron®
No. de registro de CAS
179324-69-7 312-93-6
Patente Estadoun idense No.
5.780.454
Clasificación
Inhibidor de proteasoma Esteroide
Fórmula molecula r
C19H2SBN404 C22H29FOs
Peso molecula r
384.25 392.47
Estructu ra
Derivado de ácido boron ico de un dipéptido fenilalanina de leucina Adrenocorticosteroide sintético
10 Se asignaron pacientes para recibir bortezomib o dexametasona en altas dosis mediante asignación aleatoria en una relacion 1:1. La aleatorización se estratifica, basado en el número de lineas de terapia anterior (uno por línea anterior versus más de una línea anterior de terapia). tiempo de progresión relativa para tratamiento (progresión mientras en su terapia más reciente o dentro de los 6 meses de detención de su terapia más reciente, o recaida >6 meses después de recibir su terapia más reciente) y detectar
15 niveles de ~h-microglobulina niveles (>2.5 mgfL versus s2.5 mgfL).
Pacientes asignados al grupo bortezomib recibieron tratamiento para un máximo de 273 días. Los pacientes en este grupo de tratamiento recibieron hasta ocho ciclos de tratamiento de 3 semanas seguido por hasta tres ciclos de tratamiento de 5 semanas de bortezomib. Dentro de cada ciclo de tratamiento de
20 3 semanas, el paciente recibe bortezomib 1.3 mgfm2fdosis solo como un bolo de inyección (IV) intravenoso dos veces a la semana por dos semanas (en los días 1, 4, 8 Y 11) de un ciclo de 21 días. Dentro de cada ciclo de tratamiento de 5 semanas, el paciente recibe bortezomib 1.3 mgfm2fdosis solo como un bolo de inyección IV una vez por semana (en los dias " 8, 15 Y 22) de un ciclo de 35 días.
25 Los pacientes asignados al grupo dexametasona de alta dosis reciben tratamiento por un máximo de 280 dias. Los pacientes en este grupo de tratamiento reciben hasta cuatro ciclos de tratamiento de 5 semanas, seguido por hasta cinco ciclos de tratamiento de 4 semanas. Dentro de cada ciclo de tratamiento de 5 semanas, el paciente recibe dexametasona 40 mgfdía PO, una vez al día en los días 1 a 4, 9 a 12 y 17 a 20 de un ciclo de 35 dias. Dentro de cada ciclo de tratamiento de 4 semanas, el paciente
30 recibió dexametasona 40 mgfdía PO una vez al dia en los días 1 a 4 de un ciclo de 28 dias. El protocolo proporcionado para pacientes en el grupo de dexametasona quienes experimentaron enfermedad progresiva confirmada (EP) para recibir bortezomib en un estudio de comparación. Un estudio intemacional, no comparativo, de Etiqueta Abierta de PS-341 administrado a pacientes con mieloma múltiple quienes recibieron dexametasona de alta dosis o experimentaron enfermedad progresiva
35 después de recibir por lo menos cuatro terapias ante riores, (Protocolo M34101-040). Un adicional de 240 pacientes que no participaron en este estudio, se vincularon en el estudio de compafiia y de acuerdo con el protocolo habrían recibido por lo menos cuatro terapias anteriores. También se buscaron muestras farmacogenómicas para estos 240 pacientes.
40 Durante el estudio, se evaluó la respuesta de la enfermedad de acuerdo con el criterio del Grupo Europeo pa ra Sangre y Trasplante de Medula (EBMT) como se presenta en la Tabla C.
Tabla C. Criterio de respuesta de enfermedad
Tabla C. Criterio de respuesta de enfermedad 1 Reca ida de CR
Respuesta
Criterios de respuesta
Respuesta completa
(CR) 2
Requ iere lo siguiente:
Desaparición de la proteí na monodonal original de la sangre y orina en al
menos dos determinaciones pa ra un minimo de seis semanas por estudios de
inmunofijación.
<5% célu las de plasma en la médula ósea3 .
Ningún aumento en el tamaño o número de lesiones liticas del hueso
(desarrollo de una fractura de compresión no excluye la respuesta).
Desaparición de plasmocitomas de tejidos blandos durante al menos seis
semanas.
Respuesta pa rcial (PR)
PR incluye a pacientes en los cuales se satisfacen criterios de algunos, pero
no todos , de CR siempre los criterios restantes cumplen los requ isitos para
PR.
Requ iere todo lo siguiente:
<': 50% de reducción en el nivel de proteína monoclonal sérica de al menos dos
determinaciones separadas seis semanas.
Si está presente, reducción de la excreción de cadena de luz urinaria 24 horas
por ambos :!:90% o a < 200 mg para por lo menos dos determinaciones seis
semanas aparte.
<': 50% reducción en el tamaño de los plasmocitomas de tejidos blandos (por
examen clínico o radiográfico) durante al menos seis semanas.
No aumento de tamaño o número de lesiones líticas del hueso (desarrollo de
la fractura por compresión no excluye la respuesta).
Respuesta mínima (MR)
MR incluye a pacientes en los cuales se satisfacen de algunos , pero no todos ,
los criterios PR que proporcionan los criterios restantes que cumplen los
requ isitos para MR. Requ iere todo lo siguiente:
<':25% a ,.. 50% de reducción en el nivel de proteína monoclonal sérica de al
menos dos determinaciones separadas seis semanas.
Si están presentes, una reducción de 50 a 89% en excreción de cadena de luz
de 24 horas, que todavía supera los 200 mg/24 h, para por lo menos dos
determinaciones sepa radas seis semanas.
25-49% de reducción en el tamaño de los plasmocitomas {por examen clínico
o rad iog ráfico (p. ej., 2D RMN, TC).
No aumento de tamaño o número de lesiones liticas del hueso (desarrollo de
la fractu ra por compresión no excluye la respuesta).
No cambio (NC)
No cumplen los criterios para MR o PO.
Requ iere uno o más de los siguientes:
>25% aumento en el nivel de para proteína monoclonal del suero, que debe ser
también un incremento absoluto de al menos 5 gI L Y confirmado en una
investigación repetiCión una a tres semanas más tarde4 . 5 .
>25% aumento en la excreción de cadena ligera urinaria de 24 horas, que
también debe ser un incremento absoluto de al menos 200 mg /24 h y
Enfermedad progresiva (EP) (para pacientes no en CR)
confirmado en una investigación repetición una a tres semanas más tarde4 . 5 . :> aumento de 25% de células plasmáticas en un aspirado de médula ósea o biopsia de trépano, que también debe ser un incremento absoluto de al menos 10%.
Cla ro aumento en el tamaño de las lesiones liticas del hueso existente o
plasmocitomas de tejidos blandos.
Desarrollo de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de tejidos blandos (no
incluye f ractura por compresión).
Desarrollo de la hipercalcemia (correg ida de calcio sérico >11 ,5 mg/dL o
mmol/L 2.8 no atribu ible a otra causa) 4 .
Requiere al menos uno de los siguientes: Reaparición de suero o paraproteina monoclonal deorina en electroforesis de inmunofijación o rutina a un valor absoluto de >5g/L de suero y >200 mg/24 horas por orina y excluyendo a reconstitución inmune oligoclonal. Reaparición de paraproteina monoclonal debe confirmarse con al menos un seguimiento. ::-:5% de células de plasma en el aspirado de médula ósea o biopsia. Desarrollo de nuevas lesiones líticas del hueso o plasmocitomas de tejidos blandos o definido aumento en el tamaño de las lesiones residuales del hueso (no incluyendo fractura por compresión). Desarrollo de la hipercalcemia (corregida de calcio sérico >11,5 mg/dL o 2.B mmolfL no atribuible a otra causa).
1 Base de los criterios EBMT. Ver, Blade J, et al Br J Haematol; 5:1115-23 (199B).
2 Para la adecuada evaluación de CR, la médula ósea debe ser 220% celular y calcio sérico debe estar dentro de limites normales.
3 Una colección de médula ósea y evaluación se requiere para eR de documento. Repetición de recolección y evaluación de médula ósea no es necesaria para confirmar la CR en pacientes con mieloma secretor que tienen una sostenida ausencia de proteína monoclonal en la inmunofijación durante un mínimo de 6 semanas; sin embargo, repetición de la colección y evaluación de médula ósea se requiere en la visita de confirmación de respuesta para los pacientes con mieloma no secretor.
4 La necesidad de tratamiento urgente puede requerir repetir estas pruebas anteriores o eliminación de un examen de repetición.
5 Para determinación de EP, aumento de paraproteína es relativo al nadir.
Los pacientes fueron evaluables para la respuesta si habían recibido por lo menos una dosis del fármaco del estudio y tenían enfermedad medible al inicio del estudio (pacientes totales 627: 315 en el grupo de bortezomib y 312 en el grupo de dexametasona). La evaluación de la respuesta confirmada para el 5 tratamiento con bortezomib o dexametasona de acuerdo con los criterios del Grupo Europeo de Sangre y Transplante de Médula Ósea (EBMT) se proporciona en la Tabla D. Se determinó la respuesta y fecha de progresión de la enfermedad por el algoritmo informático que integra los datos de un laboratorio y hace informes de casos centrales de cada sitio clinico, de acuerdo con los criterios de Blade (Tabla C). La tasa de respuesta {respuesta completa más parcial (CR+PR)) en el grupo de bortezomib fue 38 por ciento; y
10 en el grupo de dexametasona fue 18 por ciento (P<0.0001). La respuesta completa se logró en 20 pacientes (6 por ciento) que recibieron bortezomib, y en 2 pacientes (<1 por ciento) que recibieron dexametasona (P<0.001 ), con respuesta completa más respuesta casi completa en 13 y 2 por ciento (P <0.0001) en pacientes que reciben bortezomib y dexametasona, respectivamente. Estos datos se han presentado para su publicación. Véase Richardson PG, et al. [Presentado NEJM).
15 Tabla D: Resumen de mejor respuesta a Tratamiento 1.2 (Población, N-627)
n{%) de bortezomib n{%) dexametasona Diferencia
(n = 315) (n = 312) {le 95%)" valor de Mejor respuesta confirmada p'
Tasa global de respuesta
121 (38) 56(18) 0.20 (0.14, <
(CR+PR)
0.0001
0.27)
n{%) de bortezomib n(%) dexametasona (n -Diferencia (le
(n = 315) 312) 95%) a valor de Mejor respuesta confirmada p'
Respuesta completa 20 (6) 2 (< 1) 0.06 (0.03, 0.0001
0.09) 101 (32) 54 (17) 0.15 < Respuesta pa rcial 0.0001
(0 .08 ,O.21) CR cerca: IF + 21 (7) 3 «1) 0.06 (0.03,
0,09)
Remisión de SWOG 46 (15) 17 (5) 0.09 (0.05,
0.14) Respuesta menor 25 (6) 52 (17) -0 .09 (-0 ,14,
0.04) CR + PR + SR. 146 (46) 106 (35) 0.12
(0.04,0.19) No se cambia 137 (43) 149 (46) -0 ,04
(-0.12,0.04) Enfermedad progresiva 22 (7) 41 (13) -0 ,06 (-0 ,11 ,
0.01) No Evaluable 10 (3) 14 (4) -0 .01
(-0.04,0.02)
1, Respuesta basada en algoritmos informáticos que utilizan los criterios EBMT especificados por el protocolo.
2: Los porcentajes calculados para la producción estadistica en la sección 14 son "redondeados" al número entero más cercano, incluyendo los porcentajes 2:0,5% pero < 1% redondeando aI1%; Estos se informan en las tablas de texto como <1%.
a intervalo de confianza asintótica para la diferencia en las tasas de respuesta.
b valor P de la prueba Chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación aleatoria real
La progresión de la enfermedad se determinó mediante los criterios de Bladé como se describe en la Tabla e y anteriormente . La mediana de tiempo hasta la progresión de la enfermedad en el grupo de bortezomib fue 6.2 meses (189 dias); y en el grupo de dexametasona fue de 3.5 meses (106 dias)
5 (relación de riesgos 0.55, P<0.0001). La fecha de la progresión se determinó mediante algoritmo de ordenador. El valor P de la prueba de rango logaritmico se ajusta por factores de aleatorización reales. Véase, Richardson et al., New Engl J Med., Presentado.
La mediana del tiempo hasta respuesta fue de 43 días para los pacientes de ambos grupos. La mediana 10 de duración de la respuesta fue de 8 meses en el grupo de bortezomib y 5.6 meses en el grupo de dexametasona.
A los pacientes que se les da bortezomib tuvieron una supervivencia global superior. La supervivencia a un año fue de 80% con bortezomib y 66% con dexametasona (P<0.0030). Esto representa una
15 disminución del 41% en el riesgo de muerte en el grupo de bortezomib durante el primer año después de inscripción. La relación de riesgo para la supervivencia global fue de 0.57 (P<0.0013), favoreciendo el bortezomib. El análisis de la supervivencia global incluye datos de 147 pacientes (44 por ciento) en el grupo de dexametasona que tenian progresión de enfermedad y posteriormente se cruzaron para recibir bortezomib en un estudio complementario.
20 Se puede analizar su valoración de calidad de vida para determinar si la respuesta a la terapia fue acompañada por una mejora apreciable en la calidad de vida. El análisis se realiza en las clasificaciones de resumen, así como articulos individuales, con métodos analíticos específicos descritos en el plan de análisis estadistico formal desarrollado antes de bloqueo de base de datos.
25 Muestras farmacogenómicas recolectadas
Se recolectaron muestras tumorales farmacogenómicas (aspirado de médula ósea) de pacientes para eva luación de la expresión de niveles de mARN globales.
30 Procedimientos estadisticos
Se presentaron tabulaciones de resumen que visualizan el número de observaciones , media , desviación estándar, mediana, mínimo y máximo para las variables continuas, y el número y porcentaje por categoría
35 para los datos categóricos. Las categorias de resumen fueron los dos grupos de tratamiento asignados.
Un plan de análisis estadistioo formal se desarrolló y finalizó antes de bloquear la base de datos. Los análisis primarios de eficacia se realizaron en la población mediante intención de tratar (ITI). El análisis de eficacia prima rio se realizó sobre tasas de respondedores. donde un respondedor se define como un CR, PR, o MR utilizando los criterios establecidos de forma prospectiva en la Tabla C. Se establecieron
5 105 limites de confianza del 90% de dos lados sobre la proporción de respondedores en cada grupo de dosis, lo que corresponde a un 95% de limite inferior de un lado.
Para aquellos pacientes que participaron en la porción farmacogenómica del estudio, la correlación entre los niveles de expresión de ARN y la respuesta al tratamiento se evaluaron descriptivamente.
10 Adicionalmente, la duración de la respuesta, el tiempo hasta progresión de la enfermedad, calidad de vida y supervivencia global de pacientes se puede analizar mediante la expresión de ARN como un factor.
Tabla E Resumen de respuesta de paciente armacoqenómico
Estudio
CR PR MR NC PO lE TOTAL con respuesta evaluable
todos
10 69 25 59 61 22 224
024
1 1 O 1 4 O 7
025
2 10 3 10 14 5 39
040
1 20 6 13 8 2 48
039341
5 25 5 19 13 9 67
039Dex
1 13 11 16 22 6 62
15 Se evaluó un total de 224 muestras de pacientes para análisis farmacogenómicos. Estas muestras de los pacientes se recolectaron de ensayos clínicos de bortezomib para el tratamiento de mieloma múltiple Véase Tabla E. La tasa de respuesta global para bortezomib en este grupo de pacientes fue de 46.4% (tasa de CR+PR de 35%). La tasa de respuesta global a la dexametasona fue 39.7% (tasa de CR+PR 22.2%). Todos los análisis de farmacogenómica se basaron en los criterios del Grupo Europeo para
20 Sangre y Transplante de Médula Ósea (EBMT) de categoría de respuesta.
Identificación de marcadores no predictivos y de respuesta
Las biopsias de 224 pacientes con mieloma múltiple resultó en la generación de expresión génica de alta
25 calidad de los datos que se utilizaron para identificar marcadores predictivos. Los marcadores candidatos que se oorrelacionan con los resultados de pacientes con mieloma múltiple para la terapia de inhibición del proteasoma (por ejemplo, bortezomib) o terapia de glucocorticoides (por ejemplo, dexametasona) se seleccionaron al utilizar una combinación de algoritmos de clasificación de marcadores. Luego se utilizaron algoritmos de aprendizaje supervisado y selección de características para identificar los
30 marcadores de la presente invención .
Un grupo de datos que comprende 224 muestras de exposición, se utilizó tiempo para datos de progresión y categorización de respuesta a corto plazo para identificar los genes asociados con el resultado del paciente a uno de dos tratamientos (bortezomib o dexametasona). El grupo de datos 35 consistió en muestras de exposición coincidentes con el resultado del paciente, según se mide por la mejor respuesta y el tiempo hasta progresión de la enfermedad. Para la mejor respuesta, cada paciente fue clasificado como respondedor (NR), enfermedad estable (Ns), o la progresión (Np). Para la identificación de marcador, las tres clases de respuesta se agruparon adicionalmente en respondedores frente a no respondedores (estable y progresión) (Np+s), respondedores frente a progresión, o progresión 40 versus otros (estables y respondedores) (NR+S). Los análisis separan adicionalmente los pacientes con base en el tratamiento que recibieron. Para análisis de bortezomib NR=79, Ns=43, y Np= 41 . De este modo, el análisis de respondedor contra no respondedor utiliza 79 contra 84 muestras. El análisis de respondedor contra progresión utiliza 79 contra 41 y el análisis de progresión contra otros utiliza 41 contra 122 muestras. Para el análisis de dexametasona NR = 25, Ns = 16, Y Np = 21. De acuerdo con lo anterior,
45 el análisis de respondedor contra no respondedor utiliza 25 contra 37 muestras. El análisis de respondedor contra progresión utiliza 25 contra 21 y el análisis de progresión contra otros utiliza 21 contra 41 muestras.
44.928 transcripciones de genes (grupos de sonda Affymetrix) se perfilan para cada muestra en las dos
50 micromatrices de Affymetrix U133 (A y B) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ARN total se aisló de tejido tumoral homogeneizado del paciente mediante TriazolTM (Lite Technologies, Inc.) y se almacenó a 80GC, siguiendo las recomendaciones del fabricante. Los métodos detallados para marcar las muestras y posterior hibridación con las matrices están disponibles de Affymetrix (Santa Clara, CA).
Brevemente, 1.5 I-Ig de ARN total se convirtió en cADN de doble cadena (Superscript: Ufe Technologies, Inc. ) cebando la primera slntesis de cadena con un cebador T7-(dT)24 que contiene un promotor T7 de polimerasa (Affymetrix Inc.). Todo el cADN de doble cadena se utilizó posteriormente como plantilla para generar cARN biotin ilado utilizando la secuencia de promotor T7 incorporada en un sistema de transcripción in vitro (kit Megascript; Ambion y Bio-11-CTP y Bio-16-UTP; Enzo). Los oligonucleótidos de referencia y los picos se agregaron a 6-10 1-19 de cARN, que luego se hibridaron con matrices de oligonucteótidos U133 A y B durante 16 h a 45°C con rotación constante. Luego las matrices se lavaron y se tiñeron en una estaciÓn de Huidos Affymetrix utilizando el protocolo EUKGE-WS1 y escanearon en un escáner Affymetrix GeneArray.
Normalización y transformación logaritmica.
Los valores de expresión para todos los marcadores en cada micromatriz se normalizaron a una media recortada de 150. Se determinaron valores de expresión utilizando software de procesamiento de datos de análisis de expresión génica MAS5 (Affymetrix, Santa Clara, CA). Estos valores serán mencionados como la "expresión normalizada" en el resto de esta sección. En una etapa de procesamiento adicional, se agregó el número 1 para cada valor de la expresión normalizada. El logaritmo en base 2 fue tomado del número resultante, y este valor se conoce como la "expresión lag" en el resto de esta sección.
Análisis de componentes de varianza.
Existen hasta seis hibridaciones de réplica para cada paciente: tres hibridaciones de réplica para cada uno de dos marcadores de ARN T7. Para resumir las réplicas en una única estimación de la intensidad para cada paciente, se utilizó un modelo lineal de efectos mixtos. Para cada grupo de sonda, se ajustó un modelo que incluía términos para el efecto aleatorio específico de muestra del paciente que representa la desviación de la intensidad media global, y el efecto aleatorio de hibridación de réplica. Estos efectos aleatorios se conocen como los componentes de varianza del modelo. El ajuste del modelo incluye evaluar la varianza debido a que estos dos efectos aleatorios, resultan en estimaciones de varianza de muestra del paciente y varianza de réplica.
Expresión de resumen a través de réplicas .
El valor de expresión de resumen final, para cada muestra en cada grupo de sondas, se obtuvo al estimar el mejor predictor lineal no sesgado (BLUP). El BLUP se puede ver como un promedio ponderado de repeticiones de cada sujeto con pesos inversamente proporcionales a la combinación lineal de los componentes de varianza. Los pesos influyen en cuanto a la cantidad de estimación de cada sujeto de la intensidad se desvía lejos de la media global. Los detalles sobre modelos de efectos mixtos y el cálculo de las estimaciones BLUP se pueden encontrar en la mayoría de los textos que tratan sobre modelos de efectos mixtos lineales y componentes de varianza. Véase, por ejemplo, "Variance Components" by Searle, Casella, and McCulloch. Wiley Series in Probability and Mathematical Statistics, 1992 John Wiley & Sonso
Eliminación de genes con baja varianza entre pacientes.
Los grupos de sonda se redujeron en cantidad para incluir sólo aquellos que tienen más de 75% de su varianza debido a la varianza de la muestra del paciente. De 44.928 grupos de sonda, 7.017 pasaron este filtro y se llevaron a análisis adicional.
Transformación logaritmica inversa opcional.
Se utilizó el valor de expresión BLUP para análisis de expresión diferencial con la prueba 1. Para el cálculo de las clasificaciones de expresión diferencial digitales, el valor de resumen final, x, se transformó de nuevo a la escala original mediante exponenciación, invirtiendo de esta manera la transformación logarítmica: y = 2x -1
Selección de único marcador.
Se pueden identificar transcripciones de genes individuales que aparecen asociados con categorlas de respuesta del paciente o con tiempo del paciente para progresión utilizando la clasificación de característica y la metodología de filtrado descrita a continuación. La identificación de único marcador de marcadores predictivos utilizando la metodología descrita aqul se establece en la Tabla 1 (Tabla 1A y Tabla 16), Tabla 2 (Tabla 2Ay Tabla 26), y Tabla 3.
Selección del modelo.
Un grupo de una o más transcripciones de genes que juntos clasifican las muestras en grupos sensibles y resistentes (o que responden yana responden) o predicen TIP, en el contexto si un algoritmo clasificador particular, se conoce como un "modelo". Las transcripciones de genes se conocen como "caracteristicas". La determinación de qué combinación de transcripción de gen clasifica mejor las mejores las muestras en grupos sensibles y resistentes se conoce como 'selección del modelo." La siguiente sección describe el proceso de cómo se identificaron los modelos de la presente invención. Un modelo de ejemplo se establece en la Tabla 4. Los métodos proporcionados aqui junto con la identificación de único marcador o marcadores predictivos se pueden utilizar para identificar los modelos adicionales que comprenden los marcadores de la invención.
Clasificación y filtrado de caracteristicas
La primera etapa en la selección del modelo predictivo es filtrar las 7.017 características hacia abajo para un número más pequeño que muestra una correspondencia con las clasificaciones de muestra. El filtrado implica en primer lugar la clasificación de las caracteristicas mediante un método de clasificación, y luego tomar sólo las caracteristicas con más alta clasificación para análisis posterior. Los algoritmos de filtrado utilzados en la presente invención fueron: (1) prueba t, y (2) Cambio Múltiplo Agrupado ("PFC) En ciertos aspectos, se utilizó la prueba t para identificar genes que muestran un cambio pequeño pero constante en los niveles y el PFC se utilizó para identificar los genes que estaban "desactivados' en una clase, pero "activos' en una fracción de la otra clase. Durante el tiempo para datos de progresión, se utilizó modelo de riesgo proporcional Cox para determinar un valor de p para la asociación de una caracteristica con el tiempo para progresión.
La prueba t es un método estadistico estándar para probar la diferencia sign ificativa de med ias entre dos grupos de puntos que se presume tienen distribución normal. Se relaciona estrechamente con la medida más ad hoc de expresión diferencial SNR (relación señal a ruido), que es la diferencia de las medias de clase divididas por la suma de las desviaciones estándar de clase, y se ha utilizado para analizar los datos de expresión anteriores; por ejemplo, véase la definición de P(g, c), una medida de correlación entre la expresión del gen g y el vector clase c, en Golub et al, "Molecular Classification of Cancer: Class discovery and class prediction by marker expression monitoring,' Scienee, 286:531-537 (1999).
El método de Cambio de Múltiplo Agrupado ("PFC") es una medida de la expresión diferencial entre dos grupos de muestras, designado arbitrariamente "control" y "probador". El PFC encuentra genes con una mayor expresión en el probador que en las muestras de control. Para las comparaciones de dos clases descritas en esta invención, cada clase se utilizó a su vez como el probador. Para calificar que tiene mayor expresión, las muestras de probador deben estar por encima del pereentil kéSIITIO de la muestra de control. Los valores de cambio mÚltiplo de muestras de probador se someten a una transformación no lineal que se eleva a una asíntota especificada por el usuario, con el fin de distinguir niveles moderados de cambio múltiplo, pero no hacen distinciones entre muy grandes cambios de múltiplos. Los valores de cambio múltiplo apretado de las muestras de probador sobreexpresadas se promed ian para obtener la clasificación POOF. En particular, el PFC para una muestra de probador dada, s, y gen, g, se calcula como el promedio de muestras de probador del probador comprimido: relación de control R(s,g): R(s,g) = C(XgJ(k+Xg°)) donde C(x) es la función de compresión C(z) = A(1_e· VA ) para z <': T, Y C(z) = O para z<T, donde T es un valor de umbral no menor de 1.0. A es una asintota superior en el valor de cambio múltiplo, k es una constante que refleja el ruido aditivo en los datos, es decir, el componente fijo de la varianza en mediciones repetidas. Xgs es el valor de la expresión del gen g en la muestra s, Xgo es el percentil qéS<mo del valor de expresión de las muestras de control.
Una fracción minima f de las muestras de probador debe tener R (s, g) mayor que O; si esto no es cierto, entonces el valor de R(s , g) se ajusta a O.
Se utilizaron los siguientes parámetros en nuestra aplicación de este algoritmo:
Parámetro T A k Valor en serie 0.3 1.2 5 0.25
Se analizaron los marcadores utilizando los 7.017 grupos de sonda para expresión diferencial a través de las 224 muestras de pacientes utilizando los métodos de prueba t y PFC descritos anteriormente. Se encuentra que los grupos de sonda son significativos mediante la prueba t con un valor de p de menos de
0.01 , o tienen una clasificación de PFC distinta de O, se reportan en la Tabla 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 2B y en la Tabla 3. Estos grupos de sondas se pueden utilizar en grupos de marcadores de construcción como se ejemplifica a continuación .
Se realizó el análisis de riesgo proporcional de Cox para determinar los predictores de tiempo hasta la progresión de enfermedad (TTP) en pacientes con mieloma múltiple recurrente o resistente después de tratamiento. Esta metodología se diseña para analizar el tiempo para los datos del evento en los que algunos de los datos se pueden censurar (véase E.T. Lee, Statistical Methods for Survival Data Analysis, 2nd ed. 1992, John W iley& Sons, Inc.). La mediana del tiempo para la progresión de la enfermedad en el grupo de borlezomib fue 6.2 meses (189 días); y el en el grupo de dexametasona fue de 3.5 meses (106 dias) (relación de riesgos 0.55, P<0.0001 l. La fecha de progresión se determinó mediante algoritmo de ordenador. El paquete estadlstico SAS se utilizó para realizar el análisis; qué parámet ros se utilizan para evaluar. etc.
Se estimaron los modelos de riesgo proporcional Cox para cada una de las 7.017 transcripciones que pasan el filtro de varianza. Es decir, 7.017 modelos fueron estimados donde cada modelo contenia 1 transcripción. A partir de cada modelo, se obtuvieron estimaciones del riesgo relativo, intervalos de confianza del 95% y valores de p para la asociación de cada transcripción a TTP. A partir de tos modelos 7.017, encontramos 294 transcripciones que tenian valores de p de menos de 0.01 en el análisis de los 162 pacientes tratados con bortezomib. Encontramos 187 transcripciones que tenían valores de p de menos de 0.01 en el análisis de los 63 pacientes tratados con dexametasona. Es decir, estas transcripciones se asociaron significativamente con el TTP. Estos grupos de sondas se enumeran en la Tabla 1A, Tabla 1 B, Tabla 2A, Tabla 2B y en la Tabla 3.
El rango reportado en las Tablas 1A, 1B, 2A, 2B V 3 se determina mediante la clasificación independiente de las diferentes clasificaciones de los marcadores. Los rangos se generan para TTP, para PO vs R, para PO vs NC+R, para NR vs R. Para las comparaciones de respuesta , tanto la prueba T V las puntuaciones digitales se clasifican. Por lo tanto puede haber hasta 7 rangos diferentes de #1 para los marcadores predictivos específicos a inhibidor de proteasoma del resultado del tratamiento.
Resumen de los datos facilitados en las tablas
Se utilizan los siguientes términos en las tablas:
"No." o "Número" corresponde a un número de identificación para los marcadores predictivos.
"ID de grupo de sondas" corresponde al identificador Affymetrix (Santa Clara, CA) del genoma U133A humano, B establece matrices de oligonucleótidos que se utilizaron:
"ID Público Rep" se refiere a un Identificador Público Representante para el gen correspondiente al grupo de sondas, V fue tomado de los archivos de anotación HG-U133A y HG-U133B, con fecha de abril 12, 2005 que estaban disponibles V descargados del área de soporte GeneChip del sitio web de Affymetrix (www.affymetrix.com{supportltechnicatfbyproduct.affx?producto=hgu133);
"Titulo' corresponde a una descripción común. cuando está disponible, y también fue tomado de los archivos de anotación de Affymetrix;
"Simbolo de genes' corresponde a un simbolo del gen que se conoce comúnmente por, y también fue tomado de los archivos de anotación de Affymetrix;
"ID de Gen Entrez" se corresponde con el identificador único gen NCBI Unigene;
"Marcador TTP" representa la indicación de marcador predictivo que se regula por aumento de manera significativa en las muestras con una correlación de tiempo a la progresión (+) más larga, o se regula por aumento de manera significativa en las muestras con una correlación de tiempo hasta progresión (-) más corta:
"Marcador de respuesta" representa la indicación de marcador predictivo que se regula por aumento de manera significativa en las muestras que son sensibles a la terapia (+), o se regula por aumento de manera significativa en las muestras que no son sensibles a la terapia (-);
"TipO de especificidad" indica la importancia de TTP VIo el indicador de respuesta como indicador significativo del marcador predictivo:
"Rango' corresponde al proceso de determinar qué marcadores individuales se pueden utilizar en combinación para agrupar o clasificar una muestra, por ejemplo, como sensible o no sensible. El Rango está indicado como la clasificación de rango más baja identificada entre todos los métodos para cada uno de los marcadores predictivos. En la Tabla 3 en la que los marcadores predictivos son indicativos de sensible o no sensible a la inhibición del proteasoma o terapia de glucocorticoides, el rango indica el rango más bajo a través de diversos métodos para muestras tratadas con bortezomib o dexametasona. Se utilizaron tres métodos de selección de caracteristicas diferentes para determinar el mejor clasificador, y la determinación de rango: (1) prueba t, (2) Cambio múltiplo Agrupado ("PFC"), y (3) Prueba de Suma de Rangos de Wilcoxon.
Los marcadores predictivos de la invención se proporcionan en las Tablas 1A, 1 B, 2A, 2B Y 3. la Tabla 1 establece marcadores predictivos identificados que son identificadores especificos de respuesta o no respuesta a la terapia de inhibición de proteasoma (por ejemplo, bortezomib). La Tabla 1A proporciona
marcadores predictiYos Que son indicadores de regulación positiva de no respuesta y/o se correlacionan con el tiempo más corto hasta progresión. Los marcadores No. 1-547 en la Tabla 1A son marcadores predictivos nuevamente asociados. y los marcadores predictivos Nos. 548-657 han sido identificados previamente como marcadores asociados predictivos de no respuesta ylo correlación con tiempo más 5 corto hasta progresión. Véase, Publicación de Patente Internacional No. W004053066, publicada el 24 de junio de 2004. La Tabla 18 proporciona marcadores predictivos que son indicadores de respuesta regulados por aumento ylo se correlacionan con tiempo de progresión más largo. Los marcadores Nos. 658-876 en la Tabla 18 son marcadores predictivos recién asociados, y los marcadores predictivos Nos 877-911 se han identificado previamente como marcadores asociados predictivos de respuesta ylo 10 correlación con tiempo más largo hasta progresión. Véase, Publicación de Patente Internacional No. WQ04053066, publicado el 24 de junio, 2004. La Tabla 2 establece marcadores predictivos identificados Que son identificadores especificos de respuesta o no respuesta a la terapia con glucocorticoides (por ejemplo, dexametasona). La Tabla 2A proporciona marcadores predictivos que son indicadores regulados por aumento de respuesta ylo se correlacionan con el tiempo más corto hasta progresión. Los
15 marcadores No. 912-1062 en la Tabla 2A son marcadores predictivos recién asociados, y los marcadores predictivos Nos. 1063-1070 se han identificado preViamente como marcadores asociados predictivos de no respuesta ylo correlación con tiempo más corto hasta progresión relacionada con respuesta del paciente en estadio avanzado al tratamiento con bortezomib. Véase, Publicación de Patente Internacional N° W004053066, publicada el 24 de junio de 2004. La Tabla 28 proporciona marcadores predictivos Que
20 son indicadores de respuesta por aumento ylo correlacionan con tiempo más largo hasta progresión. Los marcadores No. 1071-1185 en la Tabla 28 son marcadores predictivos recién asociados, y los marcadores predictivos Nos. 1186-1202 se han identificado previamente como marcadores asociados predictivos de respuesta ylo correlación con tiempo más corto hasta la progresión relacionada con la respuesta del paciente en estadio avanzado al tratamiento con bortezomib. Véase, la Publicación de
25 Patente Internacional N° W004053066, publicada el 24 de junio de 2004. La Tabla 3 establece marcadores predictivos identificados que no son especificos a terapia de inhibición o tratamiento con glucocorticoides, más bien son indicadores de marcadores predictiYos de respuestaftiempo más largo hasta progresión (+) o no respuesta/tiempo más corto hasta progresión (-) con respecto a cualquiera de las terapias, y son indicadores de agresividad de enfermedad general. Los marcadores Nos. 1203-1423
30 en la Tabla 3 son marcadores predictivos recien asociados, y los marcadores predictivos Nos. 1424-1474 se han identificado preViamente como marcadores asociados predictiYOS de no respuestalcorrelación con el tiempo más corto hasta progresión y/o respuestalcorrelación con tiempo más largo hasta progresión relacionada con la respuesta del paciente en estadio avanzado al tratamiento con bortezomib. Véase, Publicación de Patente Internacional N° WOO4053066, publicada el 24 de junio de 2004.
Tabla 1. Identificación del marcador predictivo del inhibidor de proteasoma
1A Marcadores Predictivos Sobrerregulados Indicadores de Falta de Respuesta y/o Corto Tiempo para Progresión
No.
IDde grupo de sondas Chip Re, Public Titulo Srmbolo genético IDde Geo Entrez ~a.h : ~ (; ~ ~~ ~ (; •, ~• ~ (IJ~ ~hl~ .~~~ 1(IJ.~ o ~ e•"
1
220960 _x_at HGU13 3A NM_009 83 Proteina ribosómic a L22 RPL22 6146 - resp
1
2
213941 _x_at HGU13 3A AI97073 1 Proteina ribosómic ,87 RPS7 6201 - resp 3
3
208752 _x_at HGU13 3A AI88867 2 Proteina tipo 1 de montaje de NAP1L 1 4673 - resp 7
nudeosom,'
4
200017 _,t HGU13 3A NM_002 954 Proteina ribosómic a S27a RPS27A 6233 - resp 8
5
21859_ ,t HGU13 3A NM_005 767 Receptor purinérgic o P2Y, proteina G acoplada, 5 P2RY5 10161 - resp 8
6
200971 _s_al HGU13 NM_ 014 445 Proteina del SERP1 27230 - resp 9
3A
reticulo endoplás
mico 1
asociada a estrés
7
201094 HG NM_ 001 Prote ína RPS29 6235 - resp 10
_al
U13 3A 032 ribosómic a S29
8
201256 _al HGU13 3A NM_ 004 718 Tipo polipéplid ode subunidad CQX7A 2L 9167 - resp 11
de cilocromo
c oxidasa
Vlla 2
9
233252 _s_al HGU13 3B AK02496 O Prote ina de unión a ARN peri nuclea , de STRBP 55342 - resp 13
espermáti
da
10
208517 _x_al HGU13 3A NM_ 001 207 Faclor de transcripci ón básico BTF3 689 - resp 15
3
11
211939 _x_al HGU13 3A X74070 Faclor de transcripci ón básico BTF3 689 - resp 16
12
201592 HG NM_003 Factor de EIF3S3 8667 - resp 19
_al
U13 3A 756 in iciación de traducción
eucariótic
a 3, subunidad
3 gamma,
40 kDa
13
200018 HG NM_ 001 Prote ína RPS13 6207 - resp 20
_al
U13 3A 017 ribosómic a S13
14
224468 HG BC0061 Proteina MGC13 84798 - resp 21
_s_at
U13 3B 51 relacionad a con la 170
resistenci
aa
múltiples fármacos
15
200074 HG U16738 Prote ína RPL14 9045 - resp 22
_s_at
U13 3B ribosómic a L 14
16
201516 HG NM_ 003 Espermidi SRM 6723 - resp 22
_al
U13 3A 132 na sintasa
17
213687 _s_al HGU13 3A BE96880 1 Prote ína ribosómic a L35a RPL35A 6165 - resp 22
18
2000781 HG NM_ 001
_s_at
U13 019
3A
Protelna ribosómica S15a Iff Prote ina tipo 6 que
RPS15
A111
ARL6 1P
-
resp
23 04
'1/62
interactúa con el factor ribosilación deADP
19
225794_ s_at HGU13 3B AV75170 9 Geo Hipotético apoyado po, AL449243 lOC91 689 916 89 - resp 24
20
200036_ s_at HGU13 3B NM_ 007 104 Prote ina ribosómica l10a RPl1 0 A 473 6 - resp 25
21
217491 -x_at HGU13 3A AF04216 5 Subun idad de citocromo c oxidasa Vllc COX7C 135 O - resp 25
22
204118_ al HGU13 3A NM_ 001 778 antígeno CD48 (prote ína de membrana ~~ células CD48 962 - resp 26
23
221775_ x_at HGU13 3A BG15297 9 Prote ína ribosómíca L22 RPl22 614 6 - resp 26
24
200091 -s_at HGU13 3A AA99938 8 Prote ína ribosómica 525 RPS25 623 O - resp 27
25
200088_ x_at HGU13 3B AK02649 1 Prote ina ribosómica L12 RPl12 613 6 - resp 28
26
208768_ x_at HGU13 3A D17652 Prote ína ribosómica L22 RPl22 614 6 - resp 28
27
200010 HGU13 3A NM_ OOO 975 Prote ina ribosómica L11 RPl11 613 5 - resp 29
28
213846_ ,1 HGU13 3A AA38270 2 Subun idad de citocromo c oxidasa Vllc COX7C 135 O - resp 30
29
225795_ al HGU13 3B AV51709 Geo Hipotético apoyado po, AL449243 lOC91 689 916 89 - resp 30
30
20036_s _al HGU13 3A NM_ 007 104 Prote ína ribosómica l10a RPl10 A 473 6 - resp 31
31
200034_ s_at HGU13 3B NM_OOO 970 Prote ina ribosómica L6 RPL6 61 2 8 - resp 32
32
211938_ al HGU13 3A BF24737 1 Factor de in iciación de traducción eucariótica 4B EIF4B 197 5 - resp
32
47
2034B4_al HGU133A NM_014302 Subunidad gamma Sec61 SEC61G 23480 - resp 60
48
200047 _s_al HGU133A U16738 Proteina ribosómica L14 RPL14 9045 - resp 61
49
224196_x_al HGU133B AF161492 Proteina CGI30 CGI-30 51611 - resp 61
50
228622_s_al HGU133B AW071239 OnaJ (Hsp40) homólogo, subfamilia C, elemenlo 4 ONAJCA 3338 - resp 61
51
208635_x_al HGU133A BF976260 Polipéplido alfa complejo asociado al polipéplido nacienle NACA 4666 - resp 62
52
200705_s_al HGU133A NM_OO1959 Factor de alargamiento de traducción eucariótica 1 beta 2 EEF1B2 1933 - resp 66
53
200010_al HGU133B NM_OO0975 Proteina ribosómica L11 RPL 11 6135 - resp 67
54
200013_al HGU133A NM_OO0986 Pro teína ribosómica L24 RPL24 6152 - ""P 69
55
200099_s_al HGU133B AL356115 Pro teína ribosómica 53A RPS3A 6189 - ""P 71
56
200025_5_al HGU133B NM_OO0988 Pro teína ribosómica L27 RPL27 6155 - ""P 74
57
200091 _5_al HGU133B AA888388 Pro teína ribosómica 525 RPS25 6230 - ""P 75
58
202231 _al HGU133A NM_OO6360 Pro teína de célula dendrilica GA17 10480 - ""P 76
59
217408_al HGU133A AL050361 Pro teina ribosómica mitocondrial S18B MRPS18B 28973 - resp 76
60
200626_5_al HGU133A NM_018834 matrin 3 MATR3 9782 - ""P 78
61
213762_x_at HGU133A AI452524 Pro teína de motivo de unión de ARN , ligada a X RBMX 27316 - ""P 80
62
200081 _s_al HGU133B BE741754 Proteína ribosómica S6 RPS6 6194 - resp 81
63
213890_x_at HGU133A A12000589 Pro teina ribosómica 516 RPS16 6217 - resp 81
64
200099_5_al HGU133A AL356115 Pro teína ribosómica 53A RPS3A 6189 - ""P 83
65
200002_at HGU133B NM_007209 Prote¡na ribosómica L35 RPL35 11224 -res, 87
66
200062_s_at HGU133A L05095 Prote¡na ribosómica L30 RPL30 6156 -res, 87
67
200018_at HGU133B NM_000986 Prole¡na ribosómica L24 RPL24 6152 -res , 88
68
200018_al HGU133B NM_001017 Prole¡na ribosómica 813 RP813 6207 -res, 91
69
201622_at HGU133A NM_014390 Dominio de nucleasa eslafilocócica I aue contiene 1 8ND1 27044 -res , 92
70
200029_al HGU133A NM_000981 Prole¡na ribosómica L 19 RPL19 6143 -res, 93
71
223015_al HGU133B AF212241 Faclor de iniciación de traducción euca riótica (Eif) 2' elF2A 83939 -res, 94
72
200624_s_al HGU133A AA577695 Malrin 3 MATR3 9782 -res, 96
73
2126oo_s_at HGU133A AV727381 Proteína del núcleo ubiquinolcitocromo c reductasa 11 UQCRC2 7385 -res , 97
74
200034_s_al HGU133A NM_000970 Proleína ribosómica L6 RPL6 6128 -Res ,ec tiva me ole 99
75
212042_x_al HGU133A BG389744 Proleína ribosómica L 7 RPL7 6129 -res , 99
76
208319_s_al HGU133A NM_006743 Proleína 3 de molivo de unión de ARN {RNP1 , RRMl RBM3 5935 -res, 10 O
77
226296_s_al HGU133B AK021626 Proleína milocondrial ribosómica S15 MRPS15 64960 -res , 10 1
78
223245_al HGU133B AK024285 Proleína de unión a ARN perinuclear de esperrnálida STRBP 55342 -res, 10 2
79
200735_x_al HGU133A NM_005594 Polipéplido alfa de complejo asociado al polipéptido naciente NACA 4666 -res , 10 3
80
201600_al HGU133A NM_007273 Represor de la actividad del receptor de estr6aenos REA 11331 -res, 10 9
81
203857 _s_at HGU133A NM_006810 Pa ra proteína de disulfuro isomerasa relacionada PDIR 10954 -res, 10 9
82
212826_s_Bt HGU1 33A AI961224 Fam ilia de portadores de soluto 25 (portador mitocondrial , translocador de nucleótidos de adenina), elemento 6 SLC25A6 293 - res p 11 1
83
203621 _al HGU133A NM_002492 NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta,5 16kDa NDUFB5 4711 - res p 11 2
84
200963_x_at HGU133A NM_000993 Prole¡na ribosómica L31 RPL31 6160 - res p 11 3
85
200909_s_at HGU133A NM_001004 Proteína ribosómica, P2 extensa RPLP2 6181 - res p 11 4
86
217768_at HGU133A NM_016039 Marco de lectura abierto 166 de Cromosoma 14 C14orf166 51637 - res p 11 5
87
200936_al HGU133A NM_000973 Proteína ribosómica L8 RPL8 6132 - res p 11 7
88
214800_x_a t HGU133A R83000 Factor de transcripción básico 3 BTF3 689 - res p 11 9
89
224935_at HGU133B BG165815 Factor de iniciación de traducción euca riótica 2, subunidad 3 I gamma, 52 kDa EIF2S3 1968 - res p 12 3
90
200823_x_a t HGU133A NM_000992 Prole¡na ribosómica L29 RPL29 6159 - res p 12 5
91
216520_s_a t HGU133A AF072098 Proteína tumoral, conlrolada por traducción 1 TPT1 7178 - res p 12 6
92
207040_s_a t HGU133A NM_003932 Supresión de la tumorigenicidad 13 (carcinoma de colon) (prote ína que interacciona con Hso70l ST13 6767 - res p 12 7
93
222993_al HGU133B AF325707 Prote¡na ribosómica mitocondrial L37 MRPL37 51253 - res p 12 7
94
200016_x_a t HGU133 B NM_OO2136 Ribonucleoprote¡ na nuclear heterogénea A 1 HNRPA1 3178 - res p 12 8
95
202233_s_B t HGU133 A NM_OO6004 Proteína de articulación de ubiquinolcitocromo c reductasa UQCRH 7388 - res p 12 8
96
217673_x_a t HGU133 A AA650558 Locus complejo GNAS GNAS 2778 - res p 13 O
97
202515_at HGU133 A BG251175 Discos, homólogo grande 1 (Drosophila) DLG1 1739 - res p 13 1
98
212967_x_a t HGU133 A AW148801 Proteína tipo 1 de ensamble de nucleosoma NAP1 L 1 4673 - res p 13 1
99
218213_s_a t HGU133 A NM_014206 Cromosoma 11 marco de lectura abierto 10 C11orf10 746 - res p 13 3
10 O
228095_at HGU133 8 AA608749 - res P 13 3
10 1
200062_s_a t HGU133 8 L05095 Proteína ribosómica L30 RPL30 6156 - res p 13 4
10 2
212273_x_a t HGU133 A AI591100 Locus complejo GNAS GNAS 2778 - res P 13 5
10 3
200055_at HGU133 8 NM_OO6284 TAF10 RNA polimerasa 11, factor asociado a proteína de unión a caja TATA (T8é), 30 kDa TAF10 6881 - res p 13 6
10 4
222832_s_a t HGU133 8 AA746206 Cromosoma 2 marco de lectura abierto 33 C2orf33 56947 - res p 13 6
11 2
203113_s_ at HGU133 A NM_OO1960 Factor de alargamiento de traducción euca ri6tica 1 delta (proteína de intercambio del nucleótido auan inai - EEF1D 1936 - res p ,. 7
11 3
213041 _s_ at HGU133 A BE798517 Sintasa ATP, transporte H+ , complejo F 1 mitocondrial , subunidad delta ATP5D 513 - res p ,. 7
11•
204944_at HGU133 A NM_ OO2841 Prote ina tirosina fosfatasa , tipo recepto r, G PTPRG 5793 - res p ,. 9
11 5
224615_x_ at HGU133 B AL110115 Histocompatibilid ad (menor) 13 HM13 81502 - res p ,. 9
11 6
225547 _at HGU133 B BG169443 U87HG mARN , secuencia completa - res p 15 O
11 7
223671 _x_ at HGU133 B AF248965 Prote ina CG I-30 CGI-30 51611 - res P 15 1
11 8
21402_ s_at HGU133 A AW071997 Prote ina ribosómica L22 RPL22 6146 - res p 15 2
11 9
200094_s_ at HGU133 B AI004246 Factor de alargamiento de traducción eucariótica 2 EEF2 1938 - res p 15 3
12 O
200017_al HGU133 B NM_OO2954 Prote ina ribosómica $27a 6233 6233 - res p 15 4
12 1
200012_x_ at HGU133 B NM_OO0982 Prote ina ribosómica L21 6144 6144 - res p 15 6
12 2
200016_x_ at HGU133 A NM_OO2136 Ribonucleoprotei na hete rogénea nuclea r A1 3178 3178 - res p 15 7
12 3
224523_ s_ at HGU133 B BC006475 Prote ina hipotética MGC4308 MGC4308 84319 - res p 15 7
12•
204102_ s_at HGU133 A NM_ OO1961 Factor de alargamiento de traducción eucariótica 2 EEF2 1938 - res p 16 1
12 5
200025_ s_at HGU133 A NM_OO0988 Prote ina ribosómica L27 RPL27 6155 - res p 16 2
12
221263_ s_ at HG NM_ 031287 Factor de corte y $ F3B5 83443 - res 16
6
U133 empalme 3b, p 3
A
subun idad 5.
10kDa
12 7
210027_ s_ at HGU133 A M80261 APEX nucleasa (enzima de reparación del ADN multifuncional) 1 APEX1 328 - res p 16•
12 8
220994_ s_ at HGU133 A NM_ 014178 Prote ina de un ión a sinlaxina 6 (amisi na) $TXBP6 29091 - res p 16 6
12
209397_al HG BCOO0147 Enzima málica 2, ME2 4200 - res 16
9
U133 A dependiente de ADN (+) -, p 7
milocond ri al
13 O
223847 _s_al HGU133 B AF267855 Retículo endoplasmicogolgi KlAA1181 57222 - res p 16 8
compartimento
inlermedio
proteina de 32
kDa
13 1
223246_s_at HGU133 B BC002693 Proteina de un ión a ARN perinuclear de STRBP 55342 - res p 16 9
espermátida
13 2
224439_x_al HGU133 B BC005966 Proteina anular 7 RNF7 9616 - res P 16 9
13 3
211666_x_at HGU133 A L22453 Proteina ribosómica l3 RPl 3 6122 - res p 17 1
13 4
218101 _s_a t HGU 133 A NM_004549 NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1, NDUFC2 4718 - res p 17 2
subcomplejo
desconocido, 2,
14,5 kDa
13 5
207628_s_a t HGU133 A NM_017528 Región del cromosoma del síndrome de WBSCR 22 114014 9 - res P 17 3
W il1iams Beuren
22
13 6
200093_s_a t HGU133 B N32864 Proteína de un ión a nuc1eótidos de la HINTl 3094 - res p 17 4
triada histid ina 1
13 7
201106_al HGU133 A NM_OO2085 Glutatión peroxidasa 4 (fosfolípido GPX4 2879 - res p 17 4
hid rooeroxidasa)
13 8
201593_s_a t HGU 133 A AV716798 Ortólogo probable de respuesta LEREPO 4 55854 - res p 17 5
inmed iata del
ratón ,
erilroDOvetina
13 9
211971 _s_a t HGU 133 A AI6536008 Rico en leucina, que contiene Molivo PPR LRPPRC 10128 - res p 17 8
14
214173_x_a HG AW514900 Marco de lectura C190rf2 8725 - res 17
O
t U133 A abierto 2 de cromosoma 19 p 8
14 1
208887 _at HGU133A BCOOO733 Factor de iniciación de traducción euca riótica 3, subun idad 4 EIF3S4 8666 - res p 18 O
delta, 44kDa
14 2
216570_x _al HGU133A AL096829 - res P 18 1
14 3
212085_at HGU133A AA916851 Familia de portadores de soluto 25 (portador mitocondrial, translocador de nucleótidos de adenina), elemento 6 SLC25A6 293 - res p 18 2
14 4
218927 _s _at HGU133A NM_018641 Carbohidrato (condroitina 4) sulfotransferasa 12 CHST12 55501 - res p 18 3
14 5
235721 _at HGU133B N62126 de1tex 3 homólogo (Drosophila) DTX3 19640 3 - res p 18 4
14 6
218146_at HGU133A NM_018446 Glicosiltransferas a 8 que contiene 1 GLT8D1 55830 - res p 18 5
14 7
200094_s _at HGU133A AI004246 Factor de alargamiento de traducción eucariótica 2 EEF2 1938 - res p 18 6
14 8
211662_s _at HGU133A L08666 Canal de aniones dependiente de voltaje 2 VOAC2 7417 - res p 18 6
14 9
218774_at HGU133A NM_014026 Enzima de desencapsulaión, de eliminador OCPS 28960 - res p 18 8
15 O
227558_at HGU133B AI570531 Homólogo de chromobox 4 (homólogo de la clase Pe, Drosophila) CBX4 8535 - res p 19 O
15 1
209059_s _at HGU 133A AB002282 Factor 1 relacionado con diferenciación endotelial EOF1 8721 - res p 19 1
15 2
201784_s _at HGU133A NM_ 14267 Prote¡na ácida pequeña SMAP 10944 - res p 19 2
15 3
218684_at HGU133A NM_OO4182 Transcripción expresada ubiquitosamente UXT 8409 - res p 19 3
15 4
218684_at HGU133A NM_018103 Leucina rica que contiene 5 LRRC5 55144 - res p 19 4
15 5
200967 _at HGU133A NM_OO0942 Peptidilprolil isomerasa B (ciclofilina Bl PPIB 5479 - res p 19 6
15 6
219293_s at- HGU133A NM_013341 Prote¡na de unión a GTP PTOO04 PTD004 29789 - res p 20 O
15 7
213864_s at- HGU133A AI985751 Prole¡na lipo 1 de ensamble de nucleosoma 1 NAP1 L 1 4673 - res p 20 2
15 8
217926_at HGU133A NM_014047 Prote¡na HSPC023 HSPC023 28974 - res P 20 5
15 9
208746_x -at HGU133A AF0700655 Sintasa ATP, transporte H +, complejo FO mitocondrial, subunidad a ATP5L 10632 - res P 20 7
16
229742_al HG AA420989 LOC145853 LOC1458 14585 - 'es 20
O
U133B Hipotética 53 3 D 7
16
207585_s HG NM_OO1001 Proteína tipo RPL36AL 6166 - ,es 20
1
al U133A ribosómica L36a D 8
16
214271 _x HG AA281332 Proteína RPL12 6136 - ,es 21
2
al U133A ribosómica L 12 P O
16
213080_x HG BF21 4492 Proteína RPL5 6125 - 'es 21
3
al U133A ribosómica L5 p
3
16
222229_x HG AL121871 Proteína RPL26 fl! 40005 - 'es 21
4
al- U133A ribosómica ffl LOC4000 5 111 P 3
similar a PrOleína
55 111 44107
ribosómica L26
LOC4410 3 111
60S
73 6154
16
224932_al HG AI814909 Marco de lectura C220rf16 40091 - 'es 21
5
U133B abierto 16 de 6 p 4
cromosoma 22
16
200055_al HG NM_OO6284 TAF10 ARN TAF10 6881 - 'es 21
6
U133A polimerasa 11 , p 5
caja de prote inas
de un ión TATA
(TBP)-factor
asociado, 30kDa
16
225220_at HG BF340290 clon de CADN - ,es 21
7
U133B IMAGE: p 8
4184613, cds
oarcial
16
221476_s HG AF279903 Proteína RPL15 6138 - 'es 21
8
al U133A ribosómica L 15 P 9
16
223165_s HG BC004469 Inositol IHPK2 51447 - ,es 22
9
_al U133B hexafosfalo p 1
Qu inasa 2
17
229803_5 HG AI347000 Nudix (motivo NUOT3 11165 - 'es 22
O
-al U133B ligado al difosfato p 3
de nucleósido X)
-motivo tipo 3
17
200048_s HG NM_OO6694 Punto de JTB 10899 - ,es 22
1
-al U133B interrupción de p 8
translocación de
salto
17
209330_s HG 055674 ribonucleoprote in HNRPO 3184 - 'es 23
2
al- U133A a nuclea r p O
heterogénea D
{prOleína 1 de
un ión a ARN de
elemenlO rico en
AU, 37 kDal
17
213860_x HG AW268585 Caseína Qu inasa CSNK1A1 1452 - 'es 23
3
al U133A 1, alfa1 D 1
17
200006_al HG NM_OO7262 Enfermedad de PARK7 11315 - ,es 23
4
U133A Parkinson p 2
{autosómica
recesi va~~~i ciO
temprano 7
17
213086_s HG BF34 1845 Caseína qu inasa CSNK1A1 1452 - ,es 23
5
al U133A 1, alfa1 p 2
17
226331 _s HG AA583817 Protelna RPS16 6217 - 'es 23
6
al U133B ribosómica S16 p 5
17
200038_s HG NM_OO0985 Proteína RPL17 6139 - 'es 23
7
al U133A ribosómica L 17 D
7
17
208620_al HG U24223 Poli (rC) proteína PCBP1 5093 - 'es 23
8
U133A de un ión 1 p
8
17
200811 _81 HG NM_OO1280 Proteína de CIRBP 1153 - ,es 23
9
U133A un ión al ARN p
9
inducible en frío
18 O
208669_s al- HGU133A AF 109873 Inhibidor CREBBPfEP300 1 CRI1 23741 - res P 24 O
18 1
215227_x al HGU133A BG035989 Fosfatasa ácida 1 soluble ACP1 52 - res D 24 4
18 2
202961 _s -al HGU133A NM_OO4889 sintasa ATP, H + transporte complejo mitocondrial FO, subun idad f, isoforma 2 ATP5J2 9551 - res p 24 7
18 3
200048_s _al HGU133A NM_OO6694 Punto de interrupción de translocación de salto JTB 10899 - res p 24 8
18 4
200093_s al- HGU133A N32864 Proteína de un ión a nucleótidos de la triada histid ina 1 HINT1 3094 - res p 25 O
18 5
209009_at HGU133A BC001169 Esterasa Dfformilglutatión hidrolasa ESD 2098 - res p 25 2
18 6
202649_x al HGU133A NM_OO1022 Proteína ribosómica S19 RPS19 6223 - res p 25 4
18 7
213801 _x al- HGU133A AW304232 Proteína ribosómica SA fff similar a receptor de laminina 1 RPSA ffI LOC3885 24 38852 1 fff 3921 - res P 25 4
18 8
222580_at HGU133B AK023596 Proteína de dedo de zinc 644 ZNF644 84146 - res p 25 6
18 9
200669_s -al HGU133A NM_OO3340 Enzima de conjugación de ubiqu ilina E2D3 (Homólogo de UBC4f5, levadUr~) UBE2D3 7323 - res p 25 7
19 O
200038_s al HGU133B NM_OO0985 Proteína ribosómica L 17 RPL17 6139 - res P 25 8
19 1
222412_s al- HGU133B AW150923 Receptor de secuencia de señal , gamma (proteína gamma asociada na) translocon SSR3 6747 - res p 25 9
19 2
201001 _s -al HGU133A BG164064 Enzima de conjugación de ubiqu itina E2 variante 1 UBE2V1 fff Kua-UEV 38752 2 fff 7335 - res p 26 O
19 3
20915O_s -al HGU 133A U94831 Elemento 1 de superfamilia transmembrana 9 TM9SF1 10548 - res p 26 3
19 4
216559_x -al HGU133A AL050348 Ribonucleoprotei na heterogénea nuclear A1 HNRPA1 3178 - res p 26 5
19
225063_at HG BF568780 Célula estromal BMSC 84993 - res 26
5
U133B de médula ósea UbP p 9
derivada tipo
ubiqu itina
19
217790_5 HG NM_OO7107 Receptor de SSR3 6747 - res 27
6
al- U133A secuencia de p 1
señal, gamma
(proteína gamma
asociada a
transloco~)
19 7
211942_x al HGU133A BF979419 Proteina ribosómica L 13a RPL 13A 23521 - res p 27 5
19 8
212716_5 al- HGU133A AW083133 Factor de iniciación de traducción euca riótica 3, subun idad 12 EIF3S12 27335 - res p 27 5
19 9
200990_at HGU133A NM_005762 Motivo tripartito Que contiene 28 TRIM28 10155 res D 27 6
20 O
239082_at HGU133B BF437161 - res D 27 5
20 1
224577 _at HGU133B AB033007 ReUcul0 endoplásmicogolgi compartimento intermedio proteína de 32 kDa K1AA1181 57222 - res p 27 8
20 2
202785_at HGU133A NM_005001 NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 7 , 14.5kDa NDUFA7 4701 - res p 27 9
20 3
213356_x al- HGU133A AL568186 Nucleonucleoprot eina nuclea r heterogénea A 1 fl! similar a la ribonucleoprote in a A1 nuclea r heterogénea (Proteina desestabilizante de hélice) (proteína de un ión de una sola hebra) (proteína de núcleo hnRNP A1) (HDP) HNRPA1 11/ LOC4415 07 3178 1/1 44150 7 - res P 27 9
20 4
200726_at HGU133A NM_002710 Proteína fosfalasa 1, subun idad calalitica, isoforma gamma PPP1CC 5501 - res p 28 O
20 5
201781 _s al- HGU133A AL558532 Proteína de interacción del receptor de hid rocarburo de arilo AIP 9049 - res p 28 2
20 6
227711 _at HGU133B BG150433 Proteína FLJ32942 hipotética FLJ32942 12135 5 - res P 28 3
20 7
201002_s -al HGU133A U39361 Enzima de conjugación de ubiqu itina E2 variante 1 UBE2V1 111 Kua-UEV 38752 2 111 7335 - res p 28 4
20 8
200032_s al HGU133B NM_000661 Proteína ribosómica L9 RPL9 6133 - res D 28 5
20 9
227134_at HGU133B A1341537 Sinaptotagmina tipo 1 SYTL1 84958 - res p 28 8
21 O
213129_s al- HGU133A AI970157 Proteína de sistema de división de [~~cina H orlador GCSH 2653 - res p 29 2
200741 _s
HG
NM_00 10 Proteína RPS27
-
ces
U133A
ribosómica S27
p
-
{M1~talopanstimulin
, 1
231
226073_a I HGU133B BE857362 Proteína Hipotética LOC219854 LOC2198 54 21985 4 - res P 318
232
238026_a I HGU133B AI458020 - res p 318
33
07871 _s_at HGU133A NM_018412 Supresión de umori<lenicidad 7 ~T7 982 resp 23
34
13376_al HGU133A AI656706 Dedo de zinc y ominio que contiene BTB 1 BTB1 2890 esp 23
35
00891 _s_al HGU133A NM_ 003144 Receptor de ecuencia de señal, Ifa (proterna alfa sociada a ranslocon) ~$R1 ~745 esp 24
36
23157_al HGU133B BC004894 Marco de lectura bierto 14 romosoma 4 401114 ~4273 esp 24
37
25606_al HGU133B 1949179 11 tipo BCL2 facilitador de apoteosis) BCL2L 11 10018 esp 27
38
00968_s_al HGU133A NM_ 000942 Peptidilprolil somerasa B (ciclofilin SI PPIB r'479 resp 28
39
13414_s_at HGU133A BE259729 Proteina ribosómica $19 RPS19 ~223 resp 30
40
26845_s_at HGU133B L036350 Proteina del complejo elicasa/primasa OC150678 150678 resp 31
41
12460_al HGU133A BE738425 Marco de lectura bierto 147 del romosoma 14 140rf147 171546 esp 32
42
31530_s_at HGU133B BG150085 Marco de lectura bierto 1 del romosoma 11 ~110rf1 r'4776 resp 32
43
19762_s_al HGU133A NM_ 015414 Proteina ribosómica L36 RPL36 p5873 resp 33
44
13897 _s_al HGU133A 1832239 Proteina mitocondrial ibosómica L23 MRPL23 ~150 esp 35
45
00682_s_al HG-UI33A G531983 Enzima conjugadora e ubi<luitina E2L3 ~BE2L3 332 esp 42
46
03338_at HG-UI33A M_006246 Proteina fosfatasa 2, ubunidad reguladora B (B56), ypsilón soforma PP2R5E ~529 esp 343
47
24936_at HGU133B BE252813 Factor de iniciación e traducción ucariótica 2, ubunidad 3 gamma, 2kDa EIF2S3 1968 resp 343
48
2869O_s_at HGU133B 1743115 NADH eshidrogenasa ubiquinona) ubcomplelo 1 alfa, 11 14 .7 kDa NDUFA11 126328 resp 344
49
08645_s_al HGU133A 4F116710 Proteina ribosómica $14 RPS14 ~208 resp 345
resp
250 LVL< 0' '_'
NM_O,"o", L$M4 I ;'A~Ñ';" U6 pM4 P5804
11 .',"
", UL<
resp ~40
I" r " 'OM
~J'"
IU133A
~
252 227126_al
Lugar trascrito
resp
"'00"00
1~~33B
j
~
U133A
uslrato 80K-H
54
26453_al HGU133B BF982002 PrOleina A YP1 ~\YP1 ~4153 es, 50
55
23191 _al HGU133B F151037 ~romosoma 14 ma rco e lectura abierto 112 ¡C 14orf112 f51241 es, 52
56
04246_s_at HGU133A NM_007234 Dinaclina 3 (p22) DCTN3 11258 ces, 53
57
08907_s_al HGU133A BC005373 Prole ina ribosómica milocondrial S18B MRPS18B 8973 es, 53
58
03095_al HGU133A NM_002453 Faclor de iniciación e I raducción ilocondrial 2 MTIF2 ~528 ces, 56
59
217oo_s_al HGU133A F348700 Produclo de fus ión de Prole ina ribosómica e ubiQuilina A-52 1 UBA52 311 es, 56
60
00095_x_at HGU133B AA320764 Prote ina ribosómica $10 RPS10 ~204 es, 58
61
08826_x_at HGU133A U27143 Prote ina de unión a ucleótidos de tríada ístidina 1 HINT1 p094 es, 58
62
26236_at HGU133B BF675218 Gen Hipotético poyado por F147354 OC388789 p88789 ces, 58
63
17774_s_al HGU133A NM_016404 Prote ina hipotética HSPC152 HSPC152 ~1504 es, 59
64
00089_s_at HGU133B 1953886 Prote ína ribosómica 4 RPL4 ~124 ces, 61
65
023OO_al HGU133A NM_006402 Prote ina de nteracción del virus x e la hepatilis B HBXIP 10542 es,
65
66
10470_x_at HGU133A BC003 129 Dominio no POU que ontiene, unión de ctámero NONO ~841 ces, 67
67
00092_s_at HGU133B BF216701 Prote ína ribosómica L37 RPL37 ~167 ces, 68
68
00716_x_at HGU133A NM_012423 Prote ína ribosómica L13a RPLl3A 3521 ces, 69
69
10434_x_at HGU133A F151056 InterrupCión de ~ptura de ranslocación de salto TB 10899 es, 72
70
00819_s_al HGU133A NM_001018 Prote ina ribosómica $15 RPS15 ~209 es, 73
71
01049_s_al HGU133A NM_022551 Prote ina ribosómica $18 RPS18 ~222 es, 73
72
01922_al HGU133A NM_014886 GF beta-proteína uclea r inducible 1 INP1 10412 es, 74
73
01113_al HGU133A NM_003321 actor de largamiento de raducción Tu, itocondrial UFM 284 es, 75
74
06174_s_at HGU133A NM_002721 Prote ína fosfatasa 6 , ubunidad catalítica PPP6C ~537 ces, 80
75
03720_s_at HGU133A NM_001983 Reparación de ivisión omplementa ria de eficiencia de epa ración de oedores , grupo de omplementación 1 incluye la secuencia ntisentido al ,uperpuesta ERCC1 067 ces, 81
76
23034_8_al HGU133B BCOO0 152 Ma rco de lectura bierlo 43 de romosoma 1 1ori43 p5912 es, 85
93
19033_al HGU133A NM_024615 Poli (ADP-ribosa) olimerasa , elemento PARP8 9668 ",sp 16
94
03034_s_al HGU133A NM_000990 Prote ina ribosómica L27a RPL27A ~'57 esp 18
95
08856_x_at HGU133A BC003655 Prote ina ribosómica , rande, PO RPLPQ r175 esp 21
96
24767_at HGU133B L044126 Proteína ribosómica L37 RPL37 r'67 ",sp 22
97
02758_s_at HGU133A NM_003721 Prote ina que contiene nkirina asociada al actor X reQulador RFXANK ~625 ",sp 24
98
23436_s_at HGU133B BC005 133 ARN acoplado 2' osfotransferasa 1 MGC11134 3707 ",sp 27
99
0319O_at HGU133A NM_002496 NADH eshidrogenasa ubiquinona) Fe-$ role ina 8, 23kDa NADH-coenzima a eductasal NDUFS8 728 ",sp 28
00
00818_at HGU133A NM_001697 intasa ATP, ransporte H +, i"TP50 ~39 ",sp 30
omplejo mitocondrial F1 , subunídad o proteína que confiere ensibilidad a liQomicina)
01
27228_s_at HGU133B B040942 KlAA1509 KlAA1509 40193 ""p 30
02
340oo_s_at HGU133B AJ271091 ranscripción nducida por butirato 1 HSPC121 ~149S ""p 32
03
05849_s_at HGU133A NM_ 006294 Proteína de uníón a biquinol-citocromo e eductasa UQCRB 381 esp 36
04
26165_at HGU133B BF674436 Gen Hipotético poyado por BC055092 LOC401466 ~01466 esp 38
05
20942_x_ at HGU133A NM_ 014367 Proteína dependíente e crecimiento y ransformación E21G5 6355 esp 40
06
31870_s_at HGU133B BG291007 Proteína CGI-07 ¡cGI-07 ~1068 cesp 40
07
12270_x_at HGU133A BG168283 Proteína ri bosómica l17 RPL 17 ~139 cesp 43
08
12773_s_at HGU133A BG165094 ranslocasa de la membrana ~~tocondrial externa OhOmÓ~~golevadura QMM20 ~804 esp 43
09
22785_x_at HG-U133 AJ250229 Marco de lectura bierto del romosoma 11 ¡C 11orf1 ~4776 esp 43
25
22467_5_81 HG-U133 8 K023950 Marco de lectura 23 el cromosoma 11 bierto F11orf23 ~5291 esp 71
26
02276_al HGU133A NM_OO6304 Malformación dividida e maho/pie ectrodactili) tipo 1 ~HFM1 979 cesp 80
27
5588_al HGU133A AA827892 LOC388796 Hipotético LOC388796 p88796 esp 81
28
34339_5_al HGU133B F296124 Gen de la región andidata supresora e tumor de aliorna 2 f'LTSCR2 9997 cesp 84
29
11487 _x_al HG-U133 ~ BCOO4886 Proteína ribosómica S17 RPS17 ~218 esp 92
30
01406_al HGU133A NM_021029 Proteína ribosómica L36a RPL36A ~173 cesp 94
31
12537 _x_al HG-U133 ~ BE733979 Proteína ribosómica L17 RPL 17 ~'39 esp 95
32
20647 _s_al HGU133A NM_016565 Proteína E21G2 E21G2 ~1287 cesp 02
33
00717_x_al HGU133A NM_OOO971 Proteína ribosómica L7 RPL7 ~129 cesp 04
34
23461_al HGU133B F151073 Familia de dominio Be!. elemento 7 BCID7 ~1256 cesp 06
35
07831 _x_al HGU133A NM_013407 Desoxihiposina intasa DHPS 1725 cesp 08
36
01119_s_at HGU133A NM_004074 itocromo e oxidasa ubun~ad 8A ubicua OX8A 1351 esp 09
37
06782_s_al HGU133A NM_005528 DnaJ (Hsp40) omólogo, subfamilia ,elemento 4 DNAJC4 p338 esp 09
38
18836_at HGU133A NM_024839 Ribonucleasa P 1kDa subunidad RPP21 9897 esp 10
39
00084_at HGU133B BE748698 Pequef'ia proteína cida ~MAP 10944 cesp 13
340
01033_x_at HGU133A NM_OO1002 Proteina ribosómica, randes PO RPLPO ~175 esp 14
41
22212_s_at HGU133A K001105 Homólogo de seguro e longevidad LAG1 2 $. cerevisiae) LASS2 9956 cesp 15
42
02029_x_at HGU133A NM_000999 Proteina ribosómica L38 RPL38 ~169 cesp 18
43
08910_5_al HGU133A L04636 'Vomponente de omplemento 1, q roteina de unión de ubcomponente f"QBP 08 ",sp 20
44
17816_s_at HGU133A NM_020357 Proteina nuclear que ontiene P E$T PCNP ~7092 esp 21
45
10646_x_at HGU133A BC001675 Proteina ribosómica L13a RPL 13A 3521 esp 27
46
23423_at HGU133B BCOO0 181 Receptor acoplado a roteina G 160 PPR160 6996 cesp 32
47
09091 _s_at HGU133A F263293 Endofilina B1 de tipo SH3-GRB2 ~H3GLB1 ~1100 cesp 33
48
00809_x_at HG-U133 NM_000976 Proteína ribosómica Ll2 RPL 12 ~136 ces, 541
49
24068_x_at HGU133B U39402 Proteina del motivo e unión al ARN 22 RBM22 ~5696 esp 541
50
00032_s_at HGU1 33A NM_000661 Proteína ribosómica L9 RPL9 ~133 cesp 548
51
2799O_at HGU133B AA843238 Etapa 11 factor de orte y empalme SLU7 ~LU7 10569 cesp 548
52
23038_s_at HGU133B BG479856 Marco de lectura bierto 14 de ¡C12orf14 8516 cesp 58
p76 1228089 x atlHG-IH72927 !SImilares a RIKEN ILOG374395p74395 I ~ resp ~37
U133B
ADN 1810059022
77
02736_s_al HGU133A AA112507 SM4 homólogo, U6 equeño ARN nuclea sociado (S . erevisiae') LSM4 5804 es, 041
78
17906_al HGU133A NM_014315 Dominio kelch que onliene 2 KLHDC2 3588 ces, 044
79
24703_al HGU133B 1814644 ces, 46
80
18930_s_al HGU133A NM_018374 Proleina hipotética FLJ11273 FLJ11273 f"'664 es, 51
81
00810 s a' HGU133A NM_001280 Prote ina de unión al RN inducible en frío IRBP 1153 es, 52
82
25312_al HGU133B B V704551 Dominio COMM que ontiene 6 FOMMD6 170622 ces, 54
83
10101_x_at HGU133A F257318 Endofil ina B1 de tipo ominio SH3-GRB2 ¡SH3GLB1 ~1100 es, 56
84
22452_s_al HGU133B AA74171 Prote ina hipotética SP192 ~P192 ~0313 es, 58
85
02163_5_al HGU133A F302110 Aminoadipaloemialdeh ído eshidrogenasaosfopanteteinil ransferasa ~SDHPPT ~0496 es, 62
86
11710_x_at HGU133A BC005817 Proleina ribosómica L4 RPL4 ~124 ces, 63
87
02343_x_at HGU133A NM_001862 Subun idad citocromo oxidasa Vb FOX5B 1329 es, 67
88
08097 _s_al HGU133A NM_030755 Dominio que conliene ioredoxina XNDC ~1542 ces, BO
89
17339_x_at HGU133A AJ275978 Cáncerfantigeno de esUculo 1 B pAG1B 1485 ces,
90
02469_s_al HGU133A AU149367 División y factor specifico de oliadenilación 6, 8kDa f'PSF6 11052 es, 8
91
14548_x_at HGU133A AF064092 Locus complejo GNAS flNAS F778 es, 138
92
00780_x_at HGU133A NM_000516 Locus complejo GNAS flNAS F778 ces, 190
93
24972_al HGU133B BF381837 Ma rco de lectura bierto 52 de romosoma 20 ~20orf52 140823 es, 198
94
08833_5_al HGU133A F119662 Ataxina 10 I"TXN10 5814 ces, 80
95
02107 _s_al HGU133A NM_004526 Deficiencia de m~nteni miento MCM2 minicromosoma 2, milotina (S. erevisiael MCM2 ~171 rTP
96
10766_s_al HGU133A F053640 Segregación romosómica CSE1 1-like (levadura) f'SE1L 1434 rTP
97
21601 _s_al HGU133A 1084226 Regulador de poplosis inducida or Fas OSO 214 rTP 15
98
09568_s_al HGU133A F186779 Estimulador tipo 1 de i50ciación de ucleótido guan ina Ra' RGLI p3179 rTP 17
99
01555_al HGU133A NM_002388 Deficiencia de m~nteni miento de minicromosoma 3 MCM3 (S. cerevisiae MCM3 ~172 rTP 1
00
12563 al HG BG491842 Bloque de BOP1 3246 P 3
U133A
roliferación 1
01
21602_s_al HGU133A F057557 Regulador de poplosis inducida or Fas OSO 214 [TP 5
02
00608_5_at HGU133A NM 006265 Homólogo RAD21 S.pombe) RAD21 ~885 rTP 6
03
02589_al HGU133A NM_001071 imidilalo sinlelasa rYMS 298 rTP 3
04
01930_al HGU133A NM_005915 Deficiencia de m~nleni mienlo del ~i ni crosoma 6 MCM6 homólogo MIS5, S. ombe) (S. erevisiae) MCM6 175 [TP 4
05
01726_al HGU133A BC003376 ELAV lipo 1 embriona rio lelal, isión anormal , Dro50phila) (antígeno Hu) ELAVL 1 1994 [TP 6
06
17821_5_al HGU133A F118023 Proleina de unión al ominioWW 11 ¡tIBP11 ~1729 rTP 4
07
16237 _s_at HGU133A M807529 Deficiencia en m~nleni mienlo de minicromosomas 5 MCM5, ciclo de i visi ~n. c:;ular 46 (S . erevlslae MCM5 ~174 rTP 5
08
01589_at HGU133A 080000 SMC1 mantenimienlo slruclural lipo 1 de os cromosomas 1levadur~)· ~MC1L1 ~243 rTP 6
09
13911_S31 HGU133A BF718636 am ilia de hislonas H2A, elemenlo Z H2AFZ p015 rTP 7
10
08766_s_al HGU133A BC001449 Ribonucleoprolefna uclea r heterogénea R HNRPR 10236 rTP 54
11
26547 _al HGU1338 1817830 Hislona celillransferasa MYST (leucemia monocítica) 3 MYST3 994 IIP 6
12
21952_x_al HGU133A 8037814 KlAA1393 KlAA1393 ~7570 rTP O
13
02642_s_al HGU133A NM 003496 rote ina asociada al ominiode ransformación! ranscrioción RRAP ~295 [TP 4
14
1835O_s_al HGU133A NM_015895 Geminin, inhibidor de eplicación del AON pMNN ~'053 [TP 9
15
25827 _al HGU133B AI832074 Factor de iniciación e traducción ucariótica 2C 2 EIF2C2 7161 rTP O
16
23024_al HGU1338 L562950 Complejo de proleína elacionada con da piador 1, ubunidad mu 1 I"P1M1 ~907 rTP 2
17
10983_s_al HGU133A F279900 eficiencia de m~nleni mienlo del ~ini cromosoma 7 MCM7-(S. cerevisiae) MCM7 176 rTP 5
18
00045_al HGU1338 NM_001090 C~sele de un ión a ~!P, subfamilia F GCN20), elemento 1 I"BCF1 3 rTP 7
19
12316_al HGU133A M502912 Nucleoporina 210 kOa NUP210 3225 rTP 9
lemenlo 12
39
28273_al HGU133B BG165011 Proteina hipotética FLJ11029 FLJ11029 ~5771 [TP 140
40
22988_s_al HGU133A F151020 Proteina ransmembrana 9 MEM9 52839 [TP 146
41
09773_s_at HGU133A BC001886 Ribonucleótido eductasa M2 olipéptido RRM2 ~241 rTP 148
42
02715_at HGU133A NM_004341 arbamoilfosfato inletasa 2, aspartato ranscarbam ilasa y ihidroorotasa AD 90 rTP 152
43
02171 _at HGU133A AU146275 Proteina de dedo de inc 161 NF161 716 rTP 155
44
03999_al HGU133A AV731 4 90 S inaplotagmina 1 ~YT1 ~857 rTP 159
45
14526_x_at HGU133A NM_005394 [TP 160
46
12282_at HGU133A BF038366 Proteina hipotética MAC30 MAC30 7346 rTP 164
47
02779_s_at HGU133A NM_014501 Enzima de onjugación de biquitina E2S UBE2S 7338 rTP 166
48
A201115_al HGU133A NM_OO623 Polimerasa (dirigida or ADN), delta 2, ubunidad reguladora OkDa POLD2 ~25 rTP 174
49
14756_x_at HGU133A B017004 rTP 180
50
00853_at HGU133A NM_002106 H2A familia de islonas, elemenlo Z H2AFZ p015 rTP 182
51
00098_s_at HGU133A 33068 ~nafase promotora de a subunidad 5 f-NAPC5 ~1433 rTP 184
52
25244_at HGU133B AA019893 Proteina SVAP1 IMAGE34 1454 116841 rTP 187
53
13122_al HGU133A 1096375 SPY-lipo 5 SPYL5 ~5453 rTP 193
54
11714_x_at HGU133A BC005838 ubulina , polipéptido ela USS 03068 rTP 197
55
1235O_al HGU133A B029031 BC1 (tre -2fUSP6, BUB2, cdc16) familia e dominio, elemento 1 BC 1D1 3216 [TP 199
56
15714_s_at HGU133A F254822 Regulador de romalina relacionado on SWI/SNF, saciado a malriz , epend iente de actina ~MARCA4 ~597 rTP 03
57
04053_x_at HGU133A U0906180 Homólogo de osfatasa y tensina mutado en múltiples ánceres avanzados 1) PTEN ~728 rTP 06
58
12058_at HGU133A 1184562 Proteína SR140 saciada a U2 ~R140 3350 II P 08
59
25265_at HGU133B 1580100 Motivo de un ión a ~RN, proteina de nleracción de hebra encilla 1 RBMS1 937 II P 12
60
12281 _s_at HGU133A BF038366 Proteina hipotética MAC30 MAC30 7346 rTP 13
61
28361 _al HGU133B L561296 Factor de ranscripción E2F 2 E2F2 1870 [TP 15
62
08974_x_at HGU133A BC003572 Kariopherin (importin) eta 1 KPNB1 p837 rTP 21
63
01652_al HGU133A NM_OO6837 Subunidad 5 omóloga otomorfogénica onslituliva COP9 Arabidopsis) FOPS5 10987 rTP 24
64
22398_5_al HGU133B BGOO2360 roteina especifica de US snRNP, 116 kD U5-116KD ~343 rTP 28
65
12610_al HGU133A U79291 Proteína tirosina osfalasa, no receptor ¡po 11 (síndrome de Noonan 1) PTPN11 30 rTP 30
66
22987_s_al HGU133B NM_ 016456 Proteína ransmembrana 9 MEM9 52839 rTP 31
67
41224_x_al HGU133B AA770014 <?en de región critiva e sindrome de Down DSeRa ~4677 rTP 32
66
07057_al HGU133A NM_OO4731 rTP 33
69
09026_x_at HGU133A F141349 ubulina , polipéptido el, UBB 03068 rTP 37
70
00773_x_at HGU133A NM_OO2823 Protimosina , alfa secuencia génica 28 PTMA ~757 rTP 41
71
04033_al HGU133A NM_OO4237 Receptor de ormonas tiroides nleraclor 13 RIP13 ~319 rTP 42
72
25068_al HGU133B KQ244 12 elch-¡ipO 12 Drosophila) KLHL12 ~9349 rTP 45
73
03022_al HGU133A NM_ 006397 Ribonucleasa H2 , ubunidad grande RNASEH2A 10535 rTP 49
74
13720_s_al HGU133A 1831675 Regulador de romatina relacionado on SWI/SNF, saciado a matriz, ependiente de Clina , subfamilia a, lemento 4 ¡SMARCA4 ~597 rTP 51
75
25081 _s_al HGU133B K022955 Faclor de ranscriDción RAM2 RAM2 ~5536 rTP 55
76
01680_x_ at HGU133A NM_ 015908 Proteína de esislencia de rsanalo a la ARS2 1'RS2 ~'593 rTP 56
77
23065_s_al HGU133B BC003074 erminal N como STARD3 ~TARD3N ~3930 rTP 57
78
05436_s_al HGU133A NM_ 002105 amilia de hislonas H2A, elemenlo X H2AFX p014 rTP 63
79
13069_al HGU133A AII48659 Homólogo de HEG HEG ~7493 rTP 67
80
00073_s_al HGU133A M94630 Ribonucleoproleína uclear heterogénea D (proteina 1 de nión a ARN de lemenlo rico en AU , 7 kDal HNRPD p184 rTP 69
81
00060_s_al HGU133B BC001659 Proteína de unión a ARN S1 , dominio rico n senna RNPS1 10921 rTP 70
82
05124_at HGU133A NM_ 005919 actor potenciador de a Iranscripción 2 de aja MADS, olipéptido B (factor olenciador de miacitos 28) MEF2B 207 rTP 75
83
06052_s_al HGU133A NM_ 006527 proleína)~~ unió~)del allo-Iazo histona ~LBP 884 rTP 76
84
22619_al HGU133B U150752 Proteína de dedo de inc 281 NF281 3528 rTP 77
85
25684_al HGU133B BG496998 rTP 84
86
02362_al HGU133A NM_OO2884 RAPIA, elemento de amilia oncogénica RAS RAP1A F906 ITP
86
87
21505_81 HGU133A W612574 Fosfoproteina nuclear fANP32E ~'611 2 ácida (rico en eucina) 32 familia, lemenlo E ITP 91
88
13947 _s_al HGU133A 1867102 Nucleoporina 210 kDa NUP210 3225 rTP 18
89
09188_x_at HGU133A BCOO2809 Bajo regulador de DR1 1810 ranscripción 1, unión e TBP (cofactor legativo 2) rTP 8
90
10243_5_81 HGU133A F038661 UDP-Gal: betaGlcNA B4GALT3 ~703 eta 1,4Galactosiltransferasa, olipéptido 3 ITP 162
91
05449_al HGU133A NM_013299 omin~o{1e homologia ~HD1 9901 1 Sac3 $. cerevisiae rTP 170
92
17988_al HGU133A NM 021178 ~iclina 81 que PCNB1IP1 F7820 nleraclúa con la roteina 1 rTP" 'p
93
05361 _5_al HGU133A AI718295 Prefoldina 4 PFDN4 F203 rTP" 'p
94
02605_at HGU133A NM_000181 Glucoronidasa beta pUSB 990 rTP" 'p
95
25315_at HGU133B BF344406 Proteina ribosómica MRPL21 19927 mitocondrial L21 rTPfr "
96
25261 _x_al HGU133B AJ238376 po TH1 (Drosophila) H1L F'947 rTPfr 10 "
97
23474_al HGU133B AI932310 Marco de lectura 4 de ~1orf4 ~207 romosoma 14 bierto rTP" 12 'p
98
16306_x_at HGU133A 62006 Proteína de unión al PTBP1 F725 racto polipirimínico 1 rTP" 14 'p
99
01066_at HGU133A NM_001916 Citocromo c-1 pC1 1537 rTP" 16 "
00
02189_x_at HGU133A NM_002819 Proteína de unión al PTBP1 F725 raclo polipiriminico 1 rTP" O "
01
11470_x_at HGU133A BC002397 Proteína de unión al PTBP1 F725 racto polipirimínico 1 rTP" 2 "
02
25006_x_at HGU133B AJ238379 ipo TH1 (Drosophila) H1L F'947 rTP" 4 "
03
01754_at HGU133A NM_004374 Subunidad de f' 0X6C 1345 ~~ocromo e oxidasa ,e rTPf, 7 'p
04
12015_x_al HGU133A BF690062 Proteina de unión al PTBP1 F725 racto polipirimínico 1 rTPfr 9 'p
05
1577_al HGU133A B020630 Proteina fosfatasa 1, PPP1R16B 6051 eguladora (inhibidor) ubunidad 16B rTPfr 1 'p
06
25865_x_al HGU133B AJ238374 ipo TH1 (Drosophila) H1L ~1947 rTPf, O "
07
11271_x_al HGU133A BC004383 Proteina de unión al PTBP1 F725 racto polipirimínico 1 rTPfr 2 'p
28
23231 _al HGU133B F212250 p ominio TatO ONasa ue contiene 1 ATDN1 ~3940 rTPf, 50 134
29
25222_at HGU1338 1243268 ranscripción 1 bundanle en ,ioocamoo HIAT1 ~4645 rTP/r 'p 139
30
12315_5_al HGU133A AA502912 r'! ucleoporina 210 kDa NUP210 3225 rTPf, 'p 149
31
16515_x_al HGU133A L121585 otimosina, Alfa secuencia de genes 8l PTMA F757 rTP/r 'p 153
32
01019_5_al HGU133A NM_OO1412 actor de iniciación e traducción ucariótica 1 A, ligado X EIF1AX 1964 rTPf, 'p 168
33
22230_5_al HGU133A K022248 f'\ctina relacionada on proteina 10 omóloga (S. erevisiae)' f-CTR1O F5860 rTPfr 'p 173
34
22992_5_al HGU133B AF261 090 ~ADH eshidrogenasa Ubiquinona 1 beta ubcomplex, 9, 22 Da NDUFB9 715 rTPf, 'p 176
35
01901 _5_al HGU133A 14077 actor de ranscripción YV1 ' y1 528 11 Pf, 'p 196
36
02487 _s_al HGU133A NM_012412 ~~mjlia de histonas 2A, elemento V H2AFV 4239 rTPf, 'p 09
37
07614_5_al HGU133A NM_OO3592 F ullin 1 F UL1 ~454 rTPf, 'p 10
38
02495_al HGU133A NM_003192 haperona especifica lubulina c BCe ~903 rTPfr 'p 19
39
10949_s_al HGU133A BCOO0533 actor de iniciación e traducción ucariólica 3, ubunidad 8, 110 kDa EIF3S8 F663 rTPfr sp 34
40
18247 _s_al HGU133A NM_016626 pominio de dedo nular y que conliene H 2 RKHD2 F'320 rTPfr 'p 36
541
11931_s_al HGU133A BG505670 ~~bonucleoproteina f'\3 nudear elerogénea HNRPA3 20988 rTPf, 'p 38
542
00647 _x_at HGU133A NM_003752 actor de iniciación e traducción ucariótica 3, ubunidad 8, 110 kDa EIF3S8 ~663 rTPf, 'p 44
43
23091 _x_at HGU133B F85660 marco de lectura bierto 33 de romosoma 2 201133 F6947 rTPfr 'p 44
>44
15230_x_at HGU133A AA679705 actor de iniciación e traducción ucariótica 3, ubunidad 8, 110 kDa EIF3S8 663 11 Pf, 'p 72
45
00893_al HGU133A NM_004593 actor de corte y mpalme, rico en rginina/serina 10 homólogo del ransformador 2, brosophila) ~FRS10 ~434 rTPfr 'p 85
546
18736_s_al HGU133A NM_016271 roteina de dedo nular 138 RNF138 F'444 rTPf, SO B9
47
00844_s_al HGU133A BE869583 eroxirredoxina 6 PRDX6 r5SS e,p 92
548
00082_s_al HGU133A ,,805587 roteina ribosómica 6 7 RPS7 ~201 e,p 1
49
24841 x at HG BF316352 elención de AS5 0674 eso 1
U133B
recimienlo específicc
50
00082_s_at HGU133B 1805587 roteina ribosómica ~7 RPS7 ~201 ffi'P
51
06790_s_at HGU133A NM_004545 ~ADH eshidrogenasa ubiquinona) 1 ubeomplejo beta, 1, kD, NDUFB1 707 ffiSp
52
26835_x_at HGU133B BG329175 pelención del reGimienlo específice pASS ~0674 esp
53
26835_s_al HGU133B BG330520 ~imilar a RPE~spondina 41951 esp
54
24915_x_at HGU133B V756 131 ~imilar a RPE~SDondina 41951 esp
55
00937 _s_al HGU133A BG329175 roleina ribosómica 5 RPL5 ~125 ffiSp
56
20755_s_al HGU133A BG330520 ~arco de leclura bierto 48 de romosoma 6 ~6orf48 ~0854 ffiSp 11
57
01520_s_al HGU133A V756 131 actor de unión a la ecuencia de ARN G ieo en 1 flRS F1 926 esp 14
58
17719_al HGU133A NM_000969 aclor de iniciación e Iraducción ucariólica 3, prolein e interacción de la ubunidad 6 EIF3S61P ~1386 ffiSp 15
59
26227_x_at HGU133B NM_016947 ~imilar a RPE~pondin 41951 esp 16
60
02232_s_al HGU133A NM_006360 roteina celular endrílica flA17 10480 esp 17
61
08796_s_al HGU133A BCOO0 196 ielina G1 ¡cCNG1 ~OO ffiSp 3
62
00023_s_al HGU133B NM_003754 actor de iniciación e traducción ucariólica 3, ubunidad 5 epsilon, 7 kDa EIF3S5 ~665 esp 6
63
00834_s_al HGU133A NM_001024 roteina ribosómica ~21 RPS21 ~227 esp 7
64
01258_al HGU133A NM_001020 roleina ribosómica ~16 RPS16 ~217 ffiSp 6
65
00023_s_al HGU133A MN_003754 aclor de iniciación e traducción ucariólica 3. ~ubunidad 5 epsilon, 7 kDa EIF3S5 ~665 ffiSp O
66
25698_al HGU133B BF314746 IGA1 IGA1 114915 ffiSp 1
67
00024_al HGU133B NM_001009 ffiSp 8
68
21434_s_al HGU133A NM_031210 romosoma 14 marce e leclura abierto 156 ~14orfl56 ~1892 ffiSp 3
69
25190_x_al HGU133B AW402660 roleina ribosómica 35, RPL35A ~165 ffiSp O
70
00024_al HGU133A NM_001009 ffiSp 1
71
0093_s_al HGU133A NM_000687 r>denosilhomocisleína idrolasa f HCY 191 esp 6
72
34875_al HGU133B AJ224082 esp 64
73
25065 x al HG 1826279 roleina hipolélica MGC40157 125144 esp 8
manera ubicua derivado del zorro); Proleína ribosómica ~30
92
10453_x_al HGU133A L050277 ~i ntasa ATP, ransporte H +, omplejo FO rnilocondrial, ubun idad Q I"TP5L 10632 resp 48
93
26243_al HGU133B BF590958 ~i mi lar a CG14903PA p91356 esp 53
94
22465_al HGU133B AF165521 ~romosoma 15 marce e leclura abierto 15 ~15orf15 ~1187 esp 55
95
2905O_s_al HGU133B L533103 role ína hipolélica i'-1GC16037 MGC16307 ~4973 resp 94
96
17915_s_al HGU133A NM_016304 ~arco de leclu ra bierto 15 de romosoma 15 ¡C 15orf15 ~"S7 esp
96
97
01532_al HGU133A NM_002788 ~ubuni dad de roleasoma prosome, ~acrOpaina), lipo alfa, PSMA3 ~684 resp 09
98
39237 _al HGU133B 1798822 OC442534 42534 resp 22
99
02026_al HGU133A NM_003002 Fomplejo de uccinalo eshíd rogenasa , ubun idad D, prole ína e membrana integral ~DHD ~392 resp 25
00
21726_at HGU133A BE250348 role ina ribosómica 22 RPL22 ~146 esp 26
01
01177 _s_al HGU133A NM_005499 ubun idad 2 de la nzima activadora ~UMO-1 UBA2 10054 esp 57
02
01892_s_at HGU133A NM_000884 MP (inosina rnonofosfatasa) eshidrOQenasa 2 IMPDH2 p615 esp 60
03
00037 _s_at HGU133B NM_016587 ~~mólogo Fhromobox 3 (HP1 amma homólogo, P rosophila) BX3 11335 resp 68
04
16274_s_al HGU133A N99438 ~EC11-Tipo 1 (S. erevisiae) ~EC11L1 F3478 resp 76
05
14167 _s_at HGU133A AA555 11 3 role ina ribosómica , rande, PO RPLPO ~175 esp 89
06
13738_s_at HGU133A 1587323 ~i nlasa ATP, ransporte H +, omplejo F1 filOCOnd ri al, ubun idad alfa, soforma 1, músculo ard íaco f.TPSA1 ~98 esp 24
07
22410_s_al HGU133B F121856 p lasificación nexin 6 ~NX6 ~8533 resp 95
OS
22784_al HGU133B AJ249900 esp 96
09
00003_s_al HGU133B NM_000991 role ína ribosómica 28 RPL28 ~158 resp 03
10
22427 _s_al HGU133B K021 4 13 eucil-tARN Sintasa ARS ~1520 esp 16
11
000715_x_ t HGU133A BCOOOS14 role ína ribosómica 13a RPL 13A 3521 resp 24
12
01554_x_al HGU133A NM_004130 plucogenina f'YG 992 resp 26
35
08764_5_81 HGU1 33A D13119 ~intasa ATP, ransporte H +, omplejo FO rnitocond ri al, ubun idad e subun idad 9), soforma 2 f'TP5G2 ~17 esp 170
36
01011 _81 HGU133A NM_OO2950 ~i boforina t RPN1 ~184 "'" 179
37
22035_5_81 HGU133A 1984479 ol í (A) polimerasa Ita PAPOLA 10914 es, 187
38
09066_x_at HGU133A M26700 ~biqui nol-citocromo e eductasa proteína de nión UQCRB 381 es, 98
39
12807 _s_al HGU133A BF447105 r>0rtilin 1 ~ORT1 ~272 esp 49
640
12266_5_al HGU133A W084582 actor de corte y mpalme, rico en Iminina/resina 5 ~FRS5 ~30 ",sp 62
41
17846_81 HGU133A NM_OO5051 p lutaminiH ARN inletasa p ARS ~859 esp 79
42
02579_x_ at HGU133A NM_OO6353 p omin io de unión ucleosómica del rupo de alta movilidad 4 HMGN4 10473 esp 51
643
02105_al HGU133A NM_OO1551 p rote ína de un ión a nmunoglobulina C0 79ÁÍ 1 IGBP1 p476 ",sp 99
644
03380_x_al HGU133A NM_OO6925 actor de corte y mpalme, rico en IrQínina/serína 5 ~FRS5 ~30 ",sp 83
45
08668_x_ at HGU133A BG003689 p omin ío de unión ucleosómica del rupo de alta movilidad 2 HMGN2 ~'5' rTP 7
46
12718_al HGU133A BF797555 ol í (A) polimerasa Ita PAPOLA 10914 rTP 5
647
18233_s_at HGU133A NM_ 017601 ~arco de lectu ra bierto 49 de romosoma 6 ~6orf49 9964 rTP 127
648
18482_at HGU133A NM_ 020 189 role ina E (y) 2 E(y)2 ~6943 rTP 26
649
18850_s_at HGU133A NM_ 014240 omin ios LlM que onlienen 1 LlMD1 ~994 rTP 64
50
30769_al HGU133B AI916261 role ina FLJ37099 FLJ37099 163259 rTP 1
51
07654_x_at HGU133A NM_ 001938 F-egulador en escenso de ranscri pción 1, un ión BP (COf~~tor legativo 2 OR1 1810 rTP 27
52
10532_s_al HGU133A F116639 marco de lectu ra bierto 2 de romosoma 14 ¡C 14orf2 ~556 rTPlr sp 1
53
09899_s_al HGU133A AF217197 F-~presenlanle nteractivo de la role ina de unión a usibles IAHBP1 2827 rTPf, sp
64
11783_s_at HGU133A BC06177 ~etástasi s asociada 1 MTA1 ~112 rTPf, so 5
55
01840_al HGU133A NM_ 006156 ~élula precu rsora eu ronal expresada, esarrollada en escenso 8 NEDD8 738 I I Plr sp 1
56
00920 s al HG L535380 en de Iranslocación BTG1 94 Pfr 7
U133A
e células B 1, antiroliferativo sp
57
22789_at HG R45958 roleina básica de RSBN1 r>'665 rTP/r 22
U133B
spermalila redonda sp
1
1B Marcadores predictivos sobrerregulados indicadores de respuesta yfo largo tiempo a la prolgresión
No.
ID fr grupo de sond a, Chi p Rep Public Titulo Símbolo genético ID de Geo Entre z TTP Marca doc Marc ador de respu esla Típo de especifici ded Rao 90
658
2190 73_ s -el HGU13 3A NM_017 784 Análogo a la proteína ligante de oxiesterol 10 OSBPL 10 1148 84 • • Resp 116
659
2271 68_ at HGU13 3B BF4754 88 Geo Hipotético apoyado por AK098833 LOC440 823 4408 223 • Resp 3
660
2041 22_at HGU13 3A NM_003 332 Proteína de unión a la proteína tirosina quinasa TYRO TYROB P 7305 • Resp 6
661
9091 01 _at HGU13 3A M92934 Faclor de crecimiento del tejido conectivo CTGF 1490 • Resp 6
662
2042 08_al HGU13 3A NM_003 800 ARN guaníltransf erasa y 5'fosfalasa RGTT 8732 • Resp 8
663
2230 44_ al HGU13 3B AL 1369 44 Famílía de portadores de saluto 40 (transportad or regulado por hierro), el elemenlo 1 SLC40A 1 3000 61 • Resp 9
664
2139 15_al HGU13 3A NM_005 601 Secuencia del grupo 7 de células asesinas naturales NKG7 4818 • Resp 10
665
2246 16_al HGU13 3B BG1109 75 Oineína, polipéptído intermedio ligero citoplásmico 2 ONCLJ2 1783 • Resp 11
666
2145 74_x "- HGU13 3A NM_007 161 transcripció n especifica de leucocito 1 LST 1 7940 • Resp 12
667
2048 34_al HGU13 3A NM_006 682 Fibrinógeno tipo-2 FGL2 1087 5 • Resp 13
668
2126 46_ at HGU13 3A 042043 Proteína que enlaza ,aft RAFTLJ N 2318 O • Resp 18
669
2310 78_al HGU13 3B H69701 Proteina del portador del soluto mitocondrial MSCP 5131 2 • Resp 20
670
2304 99_al HGU13 3B AA8056 22 repetición Baculovíral de IAP 3 BIRC3 330 • Resp 21
671
2085 40_x " HGU13 3A NM_021 039 + Resp 2.
72
03568 -" ~~33 i" NM_OO635 Motivo tripartito ue contiene 8 RIM38 10475 esp 9
73
00941, ~~33 i" K06575 Proteína de nión al factor e choque érmico 1 r'SBP1 281 Hesp 1
74
22368, ~~33 AW972351 Resp 3
75
1729_81 ~~33 i" L41690 Dominio de f uerte saciado a ITÑSFRSF1A ravés del RADD 717 esp 4
76
12136, ~~33 i" AW51768 f-TPasa , ransporte Ca +, membrana lasmática 4 i"TP2B4 93 Resp 6
77
03290_ , ~~33 AL559122 bonstanle beta 1 del receptor e células T RBCl 8639 Resp 8
78
03290, ~~33 i" NM_OO21 2 ¡Complejo f ayor de istocompalibili ad , clase 11 , DQ alfa 1 111 pomplejo f ayorde istocompalibili ad , clase 11 , Da alfa 2 ~~' 111 ~~,;" 117 111 118 esp O
79
29147_ , ~~33 AW07087 Resp 2
80
21495 -" r'G~133 F322111 roleína KlAA1049 lAA1049 2980 esp 6
81
03221, ~~33 i" 1758763 Polenciador imila r a la ransducina de a división 1 homólogo E spl ), Drosooh ilal LE1 088 Resp 6
82
03542 -" ~~33 i" 1690205 Factor similar a Kruppel9 ~LF9 87 esp 7
83
13275 -" ~~33 i" W47179 ~atepsina B f'TSB 1508 Resp 4
84
16063, ~~33 i" N55205 esp 5
85
13311 _ -" ~~33 i" BF00251 roterna KlAA1049 ~' AA1049 2980 Kesp 6
86
02436 -" ~G~133 i" U144855 itoeroma P450, famil ia 1, ubfamil ia B, ol ipéptido 1 PP1B1 1545 esp O
87
15051 _al ~G~133 i" BF213829 Factor 'nflamatorio 1 el aloinjerto f'IF I 199 esp 3
88
38025 I ~~33 ~ AA706818 Domi nio de la uinasa de ¡naje mixto "'LKL 197259 Resp 3
89
00860_ _al ~~33 f' BCOOO779 ~omplejode ranscripción e CCR4-NOT, ubun idad 1 pNOn 3019 Resp 4
90
00696_ _al ~~33 i" NM_OOO17 pelsolina amiloidosis, ¡po finlandés) pSN 934 Resp 9
91
01705 I ~G~133 i" NM_OO281 1 ¡Su bunidad 26S e proteasoma prosome , f acrOpa ina) , o ATPasa, 7 homólogo de Mov34) , SMD7 713 esp 9
92
20792 I ~G~133 i" NM_01869 Dominio PR ue contiene 5 RDMS 11107 esp O
93
19910 I ~G~133 i" NM_OO707 Proteína Huntingtina 'nteractiva E ~YPE 11153 esp 3
94
11981 I ~~33 NM_ OO184 t ?'ágeno, tipo IV, alfa 1 ~OL4A1 1282 Resp 5
95
10950 _al ~~33 i" BCOO3573 Fa mesil¡fosfato arn esiltransfer sa 1 OFT1 222 esp 6
96
12135 _al ~~33 i" W51768 f4TPasa, ransporte Ca +, membrana lasmática 4 f'TP2BA 93 esp 6
97
17889 _al ~~33 NM_02484 ¡toeroma b rductasa 1 FYBRD1 9901 esp O
98
04207 _al ~~33 i" ABQ12142 i"RN uanillransfera a y 5'osfatasa fNGTT 732 Resp 1
99
13274 _al ~~33 AA020826 ~atepsina B f'TSB 1508 Resp 3
00
43780 I ~G~133 i" W57586 F ADN FLJ46533 fis, Ion ITHYMU303887 esp 6
01
05051 -al ~~33 i" AF141347 ubul ina, alfa 3 UBA3 846 Resp 8
02
05051 -al ~~33 i" NM_00022 Homólogo del ncogén vi ral el sa rcoma el ino V-kit HardylZ~ckerman 4 IT 815 esp 101
03
02497 _al ~~33 i" 1631159 Familia de ortadores de oluto 2 ~LC2A3 515 esp 102
transportador e glucosa ac ilitado) , el lemento 3
04
08791 I ~G. ~133 l' M25915 lusterina inhibidor de isis del Emp'aman,o, ~P-40,40. lucoprole ina 2 ulfatada, f ensaje de róstata reprimido con esloslerona 2, ~fOliPoprotei na FLU 1191 esp 105
05
09607 _al ~~33 l' U08032 ¡sulfotransferas , citosólica , 1A, preferente I fenol , le mento 3 ~1 T1A3 818 esp 108
06
03973 -al ~G· ~133 l' NM_00519 Proteína de ¡CCAATf unión potenciador CfEBP), delta FEBPD 1052 esp 111
07
09074 I ~G· ~133 l' L518391 fi\cuaporina 1 proteína "nteg ral armadora de ~nales, 28 Da) f-QP1 58 esp 117
08
12007 I ~G. ~133 l' 19227512 UBX dominio ue contiene 2 fJBXD2 3190 esp 119
09
24917 I ~~33 ~ BF674052 Probablemente rtólogos de la rote¡na de f embrana acuola de rata 1 MP1 1671 Resp 124
10
13574 _al ~~33 1" M861608 t arioferinas importar) beta 1 ~PNB1 837 Resp 129
11
06666 I ~G· ~133 l' NM_00210 ¡Granzima K Serina roteasa , ranzima 3, riDtasa 11) rZMK 003 esp 146
12
10666 I ~~33 1" F050145 Iduranato 2ulfatasa sindrome de Hunter) DS 423 Resp 148
13
12007 _al ~~33 1" F091395 Dominio ~ncional triple interacción PTPRD) RIO 204 Resp 153
14
13164. I ~~33 l' AI867198 Familia de portadores de oluto 5 transportadora de inositol), lemento 3 ~LC5A3 526 Resp 153
15
05641 . _al ~~33 NM_00378 Dominio de f uerte saciado a RADD 717 Resp 155
NFRSF1A
16
26599 1 ~~33 ~ AA527080 Proteína KIAA1727 ~I AA1727 5462 Kesp 155
17
10835_ _al ~G-~133 F222711 Proteína de nión terminal b TBP2 1488 esp 159
18
26430 1 ~~33 ~ 1394438 Proteina ipotética OC253981 OC25398 1 53981 Kesp 160
19
13396 _al ~G~133 i' AA456929 Una proteina e anclaje de Ui na!~ PRKA 10 I"KAP10 11216 esp 161
20
09018 _al ~G~133 BF432478 PTEN indujo uinasa utativa 1 INK1 5018 esp 164
21
39629 1 ~~33 ~ 1634046 esp 168
22
12724_ 1 ~~33 1" BG054844 Familia Rho F T Pase3 fND3 90 Resp 172
23
19577 _al ~G~133 i' NM_01911 Fasete de nión a ATP, ubfamilia A ABC1 ), lemento 7 I"BCA7 10347 esp 175
24
06150_ 1 ~~33 1" NM_00124 ¡Superfamilia el receptor del actor de ecrosis umoral , le mento 7 NFRSF7 39 Resp 177
25
38063 1 ~G-~'33 AA806283 roteína ipotética FLJ32028 LJ32028 01799 esp 188
26
02292 _al ~~33 i' NM_00726 isofosfolipasa 11 VPLA2 11313 esp 191
27
120441 al ~~33 i' L566182 fATPasa, ansportando H +, 38kDa isosomal, soforma 1 de ~9subuni dad f.-TP6VOD 1 114 esp 199
28
05990 _al ~~33 i' NM_00339 Fa mil ia del siti e integración MMTV sin alas, le mento 4A r'NTSA 474 esp 00
29
12944 1 ~~33 i' K024896 Proteína "bosómica f itocondrial S6 r-'RPS6 64968 esp 03
30
24159 _al ~~33 ~ AF220023 Motivo tripartito ue contiene 4 R1M4 9122 Resp 05
31
~5638_ ~~33 ,1167789 ~sociación de Ras RalGDSfAF -) familia de omin ios 6 fASSF6 166824 liesp 06
32
12588 I ~G~133 i" 00062 Proteína ¡rosina osfatasa. tipo e receptor, e TPRC 788 esp 09
33
02283 I ~G~133 i" NM_00261 Inhibidor de erina (o isteina) roleinasa , lade F (alfa-2 ntiplasmina , actor derivado el epitelio igmentario) , lemento 1 ~ERPINF1 176 esp 11
34
21804 _al ~~;3i" BE565675 familia con imilitud de ecuencia 45, lemento B tI! amilia con imilitud de ecuencia 45, le mento A AM45B 11 FAM45A 04636 " 5585 Resp 15
35
03909 I ~G~133 i" NM_OO635 familia de F ,rtadores de oluto 9 intercambiado de odiofhidrógen l. la isoforma ~LC9A6 10479 esp 16
36
00675 I ~~;3i" NM_OO435 F D81 (objetivo el anticuerpo ntiproliferalivo ) FD81 75 esp 17
37
09939 _al ~~;3i" FOO5775 Regulador de poptosis de ¡po CASP 8 y FADO FFLAR 837 esp 18
38
12884 _al ~~;3i" 1358867 esp 19
39
06337_ I ~G~133 1" NM_OO183 Receptor de uimioquina motivo e -C) ¡cCR7 1236 Kesp 20
40
08178 _al ~G~133 i" NM_OO711 Dominio ~ncional triple interacción PTPRF) RIO 204 esp 20
41
25626 I ~G~'33 KOOO680 Fosfoproteina saciada con ~icrodominios nriquecidos ~UnCOSfingOl íPid s AG 5824 esp 21
42
01024_ _al ~~;31" 8G261322 Factor de "nidación de aducción ucariótica 58 ~IF5B 669 Resp 23
43
04115 I ~G-~133 1" NM_00412 roteína de nión a ucleótido p uanina proteína G), amma 11 flNG11 791 Kesp 24
44
12240 ~ al ~G~133 i" 1679269 Fosfoinositide -quinasa, ubun idad reguladora 1 t D85 alfal IK3R1 295 esp 24
45
02615 I ~~33 i" BF222895 roleína de nión a ucla6tido uan ina proteina G), Q ol ipéptido PNAQ 776 Resp 25
46
10580 ~al ~G~133 i" L25275 ¡Sulfotransferas , citosólica, 1A, preferente I fenal , le mento 3 ¡SULT1A3 818 esp 26
47
42121 I ~~33 ~ W97323 Proteína dedo nular12 r<NF12 1132 Hesp 26
48
13539_ I ~~33 i" NM_OOO73 ~~tígeno f:D3O, ol ipéptido elta (complejo iT31' 030 15 Resp 33
49
18505 I ~~33 i" NM_02467 roleína FLJ12270 LJ1227Q 9726 esp 35
50
12982 I ~~33 i" AI621223 Dedo de zinc, omin io DHHC ue contiene 17 DHHC17 3390 Resp 49
51
02803_ ~al ~~33 i" NM_OOO21 1 Integ ri na, beta (anUgeno 0 18 (p96) ntígeno 1 saciado a la unción de los infocilos, ntrgeno f acrófago 1 mac-1 ) ubun idad beta TGB2 689 Resp
51
52
36369_ I ~~33 BF05992 KlAA0368 ~IAA0368 3392 Resp 61
53
18223 ~ al ~G~133 i" NM_01627 Proteína 'nteraccionante ~K21; Proteína HQ0024c FKIP-1 1177 esp 62
54
03186 ~ al ~~33 i" NM_00296 1 Proteína S100 e enlace de F ICiOA4 proteína de fa~CiO, palvasculina, f etástasis, omólogode lacenta ~urina) ~100A4 275 Resp 64
55
19563 I ~~33 i" NM_02463 farco de ec1ura abierto 139 de romosoma 14 F14orf139 9686 esp 66
56
19290 _at i" ~G~133 NM_01439 f4daptador dual e fosfolirosina 3osfoinositidos PAPP1 7071 esp 68
57
14085 _at ~G~133 1912583 esp 70
58
08648 t ~~33 1" W60953 Proteína que fontiene alosina CP 415 Resp 72
59
11339 _at i" ~~33 D13720 p uinasa de élulas T "nducible por 1L2 TK 702 esp 74
60
13095 _at ~~33 F299327 Factor "nflamalorio 1 el aloin jerto I"'F1 199 esp 91
61
21731 _at i" ~~33 BF218922 ~ondroili na ulfato roleoglicano 2 versican) ¡eSPG2 1462 Resp 02
62
01828_ _at ~~33 1" NM_OO392 ~aja CAAX 1 ¡eXX1 933 Resp 05
63
03988 _at i" ~G~133 NM_OO448 Fucosiltranfera a 8 (alfa (1,6)) ~COsultranfera al UT8 530 esp 06
64
25618 t ~~33 1742940 roleína ¡patética OC146346 OC14634 146346 esp 11
65
15949 _at i" ~~33 BF002689 Inmunoglobulin pesada fónstante mu GHM 507 Resp 12
66
09164 _at i" ~G~133 BCOO2976 ¡toeroma b61 pB561 1534 esp 14
67
01998 t i" ~~33 1743792 ¡ST6 betaalaclosamida Ifa-2-6ia liltransferas 1 ~T6GAL1 480 esp 15
68
02484_ _at ~~33 1" AF072242 roleína 2 de omin io Metíl I=: PG ~BD2 932 Resp 16
69
15588 _at i" ~~33 K024958 RIQ quinasa 3 levadura) flOK3 780 esp 16
70
35028 t ~~33 ~ BG288330 ¡;ADN FLJ42313 fis, Ion RACH201942 Hesp 17
71
38701 _at ~~33 BE176566 roleína FLJ45803 LJ45803 99948 esp 19
72
02771 t i" ~~33 NM_01474 imililud de eaJencia amiliar 38 , le mento A AM38A 780 esp 20
73
35327 _at ~~33 ~ BG111015 omin io que pontiene UBX f'BXD4 165324 esp 26
74
10357 ~at ~G~133 BCOOO669 Espermina xidasa ~MOX 54498 esp 28
75
04588_ ~al ~~33 1" NM_OO398 Familia de portadores de oluto 7 transportador•minoácidos patión icos , ¡slema y +), lemento 7 ~LC7A7 056 Resp 33
76
2069_a ~~33 B014515 Proteína Nedd4 de nión 1 "4BP1 683 esp 34
77
03868s s_al ~G~133 1" NM_OO107 Molécula de dhesión etula r ascular 1 CAM1 412 esp 36
78
01012 I ~G~133 1" NM_OOO70 ¡Anexina A1 I"NXA1 01 esp 37
79
31093 t ~~33 ~ BF514552 Proteína imita r a! receptor Fe 3 CRH3 115352 Resp 40
80
13425 I ~G~133 1" 1968085 famil ia del silí e integ ración MMTV sin alas, lemento 5A r'NT5A 474 esp 42
81
14494 ~ al ~~33 1" NM_OO520 Pa raplejía spáslica 7, arapleg in aulosómica ecesiva p~}a y ~mpl i cada ~PG7 687 esp 42
82
14902 ~at ~~33 1" L080232 roleína FLJ42393 LJ42393 01105 esp 44
83
02908 t ~G~133 1" NM_OO600 indrome del olframio 1 wolfram ina) ¡.vFS1 466 Resp fl48
84
05968 I ~G~133 1" NM_ OO225 Potenciómetro e voltaje otenciómelro, ectificador retardado, ubafamilia S, lemento 3 CN$3 790 esp 49
85
02449 ~ al ~~33 1" NM_00295 Receptor de re!inoides X, Ifa r'XRA 256 Resp 55
86
09539 I ~G~133 1" D25304 RadCdc42 actor de "ntercambio de ucleótidos de uan ina (GEF) I"RHGEF6 459 esp 55
87
41223 ~at ~~33 ~ 1821721 esp 56
88
34675 ~at ~~33 ~ AK027219 ['D NA' FLJ23566 fis, Ion NG10880 Resp 69
89
12994 I ~G~133 i" BE543527 F omplejo THO HOC2 7187 esp 75
90
25929 -al ~~33 ~ AA233374 Marco de eclura abierto 7 de romosoma 17 ~17orf27 7674 Resp 77
91
15111 _al ~~33 i" K027071 Factor de recimiento ransformanle eta 1 ranscripción "nducida 4 GFB1 14 848 Hesp 81
92
04872 I ~~33 i" NM_OQ700 Potenciador imilar a la ransducina de a división 4 homólogo E spl ), Drosoohilal LE4 091 Resp 82
93
08082 _al ~~33 i" NM_0307~ esp 98
94
27749 I ~G~'33 1703496 Lugar ranscrito esp 07
95
13572 -al ~G~133 i" 1554300 Inhibidor de erina (o isteina) roleinasa, lado B ovalbúmina). lemento 1 ~ERPINB1 1992 esp 08
96
12754 -al ~~33 1760249 roleína KlAA1040 IAA1040 3041 esp 10
97
03123 _al ~~33 i" AU154469 f amilia de ortadores de atuto 11 transportadore de iones f etálicos ivalentes copiados a rotones) , lemento 2 ~LC11A2 891 Resp 12
98
14726 _al ~G~133 i" L556041 f'\ducina 1 alfa) 1"001 118 esp 15
99
12810 _al ~~33 i" W72527 familia de ortadores de atuto 1 glutamalo/lran portador de minoácidos eutros), el lemento 4 ~LC1A4 509 Resp 34
00
07730 _al ~G~133 i" NM_ 01793 KlAA1881 IAA1881 114782 esp 37
01
25361 _al ~~33 ~ 1348001 imilar a la roteína ipotética MGC17347 OC15909 159090 esp 39
02
01778 ~ al ~G~133 i" NM_01477 Producto enético KlAA0494 lAA0494 B13 esp 42
03
16858 ~at ~~33 i" AL080112 Resp 45
04
14996 t ~~33 i" AF070569 roleína ¡patética MGC14376 t:'GC1437 4981 Resp 56
05
18066 I ~~33 i" NM_OO659 Familia de ortadores de oluto 12 transportadore de potasio/cloruro) ,elemento 7 ~LC12A7 10723 Hesp 57
06
10563 ~at ~~33 i" U97075 Regulador de poplosis tipo EASPB y FADO F FLAR B37 esp 61
07
01057 ~ al ~~33 i" NM_OO448 f4utoantígeno e Golgi, ubfamilia b, f1 acrogolgina con señal ,~nsmembran , 1 f'OLGB1 B04 esp 65
OB
09183 ~ al ~G~133 i" L 136653 romosoma 10 f arco de eclura abierto 10 10orflO 11067 esp 69
09
26474 t ~G-~'33 M005023 Dominios de ligomerizació de uniÓll a ucle6tidos 27 r0027 84166 esp 72
10
25507 I ~G~'33 BF591408 Marco de ectura abierto 111 del ~mosoma 6 F6orfl11 5957 esp 74
11
12177 t ~~33 i" W08111 Marco de eclura abierto t11del ~mosoma6 F6orfl11 5957 esp 76
12
16510 ~al ~G~133 i" 9035175 Inmunoglobulin pesada ponstante amma 1 marcador p 1 m) tI! similar la cadena esada 19 fadena V-III ~~ecursor H26 GHG1 1ff OC39071 500 111 90714 esp 7B
13
15600 ~at ~~33 i" K022174 F-box y la roleína del ominio W D-40 12 BXW12 85231 esp 93
14
15811 t ~~33 F238870 esp 84
15
20940_ t ~~33 NM_02519 KlAA1641 ~'M1841 7730 Resp 97
16
17728 I ~G~133 i" NM_01462 roteina de nlace de aleio ABaf100 calcidina ~100A6 277 esp 99
17
32266 _al ~G~'33 K024379 ido tipo 5 de ¡visión celular (controlador a división elular elacionado fo~ la rolinesterasal FOC2L5 621 esp 07
18
01674 _al ~~33 i" BCOOQ729 Una proteína e anclaje de uinasa PRKA11 i"KAP1 165 esp 11
19
066846 s_al ~~33 NM_OO604 Hislona esacetilasa 6 r<0AC6 10013 Hesp 15
20
02587 -al ~G~133 NM_ OO111 f.denilato uinasa 1 f-K 1 03 esp 19
21
11034 -al ~~33 i" NM_OO627 fosfalasa specífica de a proteína AF1 LJ30092 196515 esp 23
22
09485 -al ~~33 i" W19983 Proleina de nión a xislerol como 1A pSBPL 1A 114876 esp 24
23
32008 -al ~~33 ~ AK283775 Bobby sox omólogo Drosoph ila) ~BX 6987 Resp 28
24
18155_ _al ~~33 i" AK026565 roleína ¡patética FLJ10534 LJ10534 5720 Resp 29
25
07986 _al ~~33 i" NM_OO191 Resp 34
26
34981 _ _al ~~33 BE537881 imitar al gen e ratón 310016A09Ri OC13414 134147 Resp 37
27
26659_ I ~~33 97832 Diferencialmen e expresado n FOCP 6 omólogo ra tón) pEF6 0619 Resp ~O
28
01141 I ~~33 i" NM_OO251 licoproteina transmembran ) nmb P P NMB 10457 esp ~9
29
21973_ I ~~33 i" AI983904 roteína ipotética OC150759 OC15075 150759 Resp 51
30
06380 -al ~~33 i" NM_00262 1 Properdin actor P, pomplemento Fe 199 e,p 52
31
15179 _al ~~33 i" K023843 Factor de recimiento lacentario, rote¡na relacionada pon el factor de recimiento GF 228 Hesp 54
ndotelial ascular
32
11582 _al ~G~133 i" FOO0424 ranscripción specífi ca de eucocitos 1 ST1 940 Resp 56
33
17761 1 ~G~133 1" NM_01826 Membrana-tipo 1 matriz f etaloproteina a proteína de nión a la cola itoplasmática 1 r-'TCBP-1 5256 e,p 57
34
10915 _al ~G~133 M15564 onstante beta 1 del receptor e células T RBC1 8639 e,p 61
35
33702 _al ~~33 K024599 EDNA FLJ20946 fis, Ion DSE01819 e,p 62
36
04842 _al ~~33 1" BC002763 Proteína inasa, cAMPependiente , reguladora, ~ipo 11 , alfa RKAR2A 576 e,p 63
37
3323_r al ~G~133 VI 57348 tratifina ~FN 810 e,p 65
38
04232 1 ~~33 1" NM_00410 Fragmento Fc e IgE, eceptor de Ita afinidad I ara; Polipéptido amma CER1G 207 e,p 67
39
33056 _al ~~33 ~ K024674 Discos, randes Drosophila) omólogos saciados a la roteína 4 pLGAP4 2839 e,p 69
40
15553 _al ~~33 K024331 Dominio de epetición de iNÓ4S I"DR45 11152 e,p 74
41
22380 -al ~~33 i" AI907083 imilaral ntígeno ~icronema 91733 Kesp 78
42
0471 _a ~G~133 1" AA62S133 Ras y Rab "nteractor 3 "'N3 9890 e,p 86
43
06929 -al ~~33 1" NM_00559 Factor nuclear I/C (CCAAT actor de ranscripción e unión) r'FIC 782 e,p 91
44
11452 _al ~G~133 1" F 130054 e,p 92
45
39748 _al ~~33 ~ H09533 Re,p 96
46
22187 _al ~G~133 i" 78262 Proteína ctivadora de Ras-GTPasa Proteína de p3BP 10146 e,p 03
47 48
nión al ominio SH3 08246 ~GNM_01761 imidina K2 084 _al ~133 uinasa 2, i" ~itocondrial 43198 ~GAA020920 esticulo EX9 74618 I ~'33 xpresó el gen Resp esp 05 09
49 50 51 52 53 54 55 56
11992 ~~33 1445745 ~NK proteína ¡tINK1 5125 I uinasa 1 i" eficiente en isi na 17198 ~~33 U80164 Inmunoglobulin GH@ 1ff 492 111 _al locus pesado DHG1 500 i" 11 nmunoglobulin pesada ponstante amma 1 marcador "'m) 4210_a~~33 N90866 f4ntlgeno CD52 F052 1043 antigeno i" FAMPATH-1) 31828 ~~33 AL 117474 Horno sapiens, I Ion IMAGEN: ~ 218355, RNm 02040_ ~~33 NM_00505 umonji , AT AR1Dl1A 927 _ al omin io i" "nteractivo rico 1A (si~;lar a RBBP2 22357 ~~33 W97482 Dedo de zinc y BTB20 6137 I ominio que i" ~ntiene BTB O 38668 ~~33 1130690 Lugar I ra nscrito ~ 36715 ~~33 BF056139 _al Resp esp esp Resp Resp esp esp Resp 12 14 16 19 22 31 33 40
57
41347 ~~33 AA936632 K1AA1618 lAA1618 7714 I esp 45
58 59
08459_ ~~33 NM_01502 Exportina 7 I"P07 3039 _ al l' 08238 ~~33 NM_01334 _al Resp esp ~8 67
60 61 62
04661 ~~33 NM_00180f-ntígeno CD52 FOS2 1043 I antigeno 1) AMPATH-1 02450 ~~33 NM_00039F atepsina K pSK 1513 _ al picnodisostosi i" ) 09377 ~~33 F274949 Dominio de ~MGN3 324 _ al nión i" ucleosómica el glllpo de Ita movilidad Resp esp esp 68 75 81
63
15577, ~G~133 i" U146791 Enzima de f?~jUgaCiÓn de biquitina E2E1 homólogo de UBC4f5. evadural flBE2E1 324 esp 88
64
21253 -" ~G~133 i" NM_03081 Dominio da la iorredoxina ue contiene 5 XNDC5 1567 erp 2
65
15231 -" ~~33 i" U188940 Beta-2~icroglobuli na ~2M 67 IIP 156
66
23577_ _,t ~~33 AA827878 erp 194
67
28759 t ~G~'33 BG236289 Proleina de nión al lemento ensible a f:AMP 3 como REB3L2 4764 erp 04
68
21992 t ~~33 i" 1925734 roleína ¡patética OC283970 OC28397 83970 erp 07
69
12739 _,t ~~33 i" L523860 ~él ulas no f1E!'laSlásicas ' proteína ixpresada en "'ME4 833 erp 46
70
01063_ t ~~33 i" NM_OO290 1 Reticulocalbin 1, domin io de nión al calcio EF-hand fCN1 954 erp 47
71
27013 t ~~33 AI535735 ATS , mayor upresor de umores, omólogo 2 Drosoph ila) ATS2 6524 erp 50
72
FFXioC_,t ~~33 FFXBioC-3 erp 54
73
10889 _,t ~~33 i" M31933 Fragmento Fe e IgG . IIb de aja afin idad , ecep~~rCD32 CGR2B 213 IIP 74
74
13601 t ~~33 B011537 Homólogo de end idura 1 Drosooh ilal ¡SLlTl 585 rTP/Resp 111
75
10944 -" ~~33 BC003169 ~alpa¡na, (p94) f'APN3 25 erP/Resp 122
76
2811 _a ~G~133 98507 Miosina IC ,",V01C 641 rTP/Resp 150
77
13348 t ~~33 i" N33167 Inh ibidor de inasa ependiente de iclina 1C (p57, K;p2) ~DKN1C 1028 Resp 132
78
00710 t ~~33 i" NM_00001 fAcil-Coenzima ~eShidrOgenas , cadena muy f'CADVL 7 esp 198
arga
79
20232 I ~~33 NM_02490 Eslearoil-CoA esaturasa 4 ~C04 9966 Kesp 72
80
09345_ _al ~G~133 L561930 Fosfalidilinosit 4-quinasa de ~ipo 11 14KII 5361 esp 50
81
31825 _al ~~33 ~ K025060 r clivando la rote¡na que "nteractúa con I factor de ranscripción 7 ~HF7IP 5729 Kesp 74
82
15067 _al ~G~133 i" U147942 Peroxiredoxina RDX2 001 esp 47
83
15499 I ~~33 i" AA780381 p uinasa uinasa 3 ctivada por n,it~enos ~AP2K3 606 esp 82
84
06323 _al ~~33 i" NM_00254 ligofrenina 1 PPHN1 983 esp 05
85
20725 _al ~G~133 1" NM_02509 Dine¡na, xonema , olipéptido esado 3 pNAH3 5567 esp 37
86
37475 _al ~G~'33 1151104 Homo sapiens, Ion IMAGE:482900 , ARNm esp 81
87
28919 I ~G~133 AA601031 esp 89
88
15504 _al ~~33 i" F131777 Homo sapiens, Ion IMAGE:482287 , ARNm esp 04
89
16524 _al ~~33 i" L049260 esp 57
90
21569 I ~~33 1" AL 136797 f.-belson sitio e integración e ayuda I"H I1 54806 rTP/Resp 53
91
28658 I ~G~'33 R54042 rote¡na ipotética OC150271 OC15027 1 150271 esp 16
92
10538 _ al ~G~133 i" U37546 BaculovirallAP ue contiene 3 ~IRC3 30 esp 7
93
02439 _al ~~33 i" NM_00020 Idu ronato 2ulfatasa sindrome de Hu nter) OS 423 Resp 107
94
12221_ _al ~~33 1" AV703259 Idu ronato 2ulfatasa sindrome de Hu nter) OS 423 Resp 165
95
09136 _al ~~33 1" F009616 Regulador de a apoptosis ipo CASP8 Y FADO p FlAR 837 Resp 196
96
09136 ~at ~G~133 BG390445 Proteasa specifica de biauitina 10 fJSP10 100 esp 18
97
0,8,,_ ~at ~~33 i" NM_OO484 Proteína de nión al omin io SH3 5 5 ~)SOCi ada a BTK ~H3BP5 467 Resp 59
98
22391 I ~~33 ~ lO80250 Proteína ransmembran 30A MEM30A 5754 esp 21
99
14179_ ~at ~~33 H93013 factor nuclear derivado ~~ ritroides 2 1 "'FE2L 1 779 Resp 39
00
01810 ~at ~~33 i" L562152 Proteína de nión al omin io SH3 5 5 (asociada a BTKt ~H3BP5 467 esp 74
01
12616_ I ~~33 1" BF668950 ~romodomi nio elicasa ADN roleína de nión 9 p HD9 0205 Resp 75
02
0550 1 t ~G~133 1" NM_OOOO6 1 Brutan gammaglobuli emia ti rasina uinasa ~TK 95 esp 87
03
00759_ ~al ~~33 i" NM_OO320 factor nuclear derivado de ritroides 2) 1 "'FE2L1 779 Resp 11
04
09276 ~ at ~~33 i" F162769 lularedoxina tioltransferasa ) f'LRX 745 II P 151
05
02727 ~ at ~G~133 i" NM_OOO41 Interferón amma eceptor 1 FNGR1 459 rTP 168
06
02011 t ~~33 i" NM_OO325 Proteína de nión estrecha I (zona cdudens 1) JP1 082 rTP 3
07
06662 t ~~33 i" NM_OO206 lula redoxina tioltransferasa ) pLRX 745 rTP/Resp O
08
09475 I ~~33 i" F106069 Proleasa specífi ca de biqu itina 15 f'SP15 958 I 1 P/Resp 6
09
35661 I ~G~'33 99553 Luga r ra nscrito rTP/Resp 01
10
35875 I ~G~'33 BF51Q711 ¡Soluble ortador de la amilia 1 glulamalo/neu ro amino ácido ransportador), lemenlo 4 ¡SLC1A4 509 esp 29
11
25373 I ~G~'33 BE271644 roleína PP2135 P2135 64115 rTP 189
Tabla 2. Identificación de marcador prediclivo de glucocorticoide 2A Marcadores Prediclivos Sobrerregulados Indicadores de Falla de Respuesta y/o liempo corto hasla
progresión
No.
Probe Chip Rep Titulo Simbo! IOde Marca
Set ID
Public o Geo Marca dorde
Genetic
Entre dor respue Tipo de Rao
o
z TIP sta especifi go
dad
912
20891 HG AI33412 NAD FLJ130 6522 - resp 2
8_s_at
U13 3A 8 quinasa 52 O
913
20823 HG NM_021 AnUgeno GAGE5 2577 - resp 3
5_x_at
U13 3A 123 G5 /1f AnUgeno tll GAGE7 lit 2579
G7 /1f
lit fff
AnUgeno
GAGE7 2674
G 7B
B 8
914
22181 HG AA63124 RAB 15, RAB15 3762 - resp 5
O_at
U13 3A 2 elemento de la 67
familia
oncogén
RAS
915
21272 HG- N37081 proteína TI 2979 - resp 8
5_s_at
U13 3A hipotética TI-227H 227H 3
916
20096 HG NM_003 Enzima YBE1 7317 - resp 9
4_al
U13 334 aclivadora
3A
de la
ubiquilina
E1
(A1S9T y
sensibilida
d a la
lemperalur
a BN75
que
complemeota) ,
917
22667 HG AL 10983 Marco de C200rf 8033 - resp 12
O_s_al
U13 3B 9 leclura abierto 11 9 6
119 de
cromosom
a 20
918
22275 HG AL 13666 Subunidad SPCS3 6055 - resp 13
3_s_al
U13 3B O 3del complejo 9
peptidasa
de señal
(S. e)cerevisiae
919
21337 HG BF43998 Caspasa CASP8 841 - resp 19
3_s_al
U13 3A 3 8, proleasa
de cisteina
relacionad
a con
apoplosis
920
20214 HG NM_OO6 Pirrolina - PYCR1 5831 - resp 26
8_s_al
U13 3A 907 5carboxilas
a
reduclasa
1
921
21233 HG A198773 prOleína TI - 2979 - resp 28
7_al
U13 3A 8 hipotélica TI-227H 227H 3
HG
BGOO59
1_ 5_al
U13
3A
HG
AF05735
4_ x_at
U13
3A
92.
HG
BE22222
4_ al
U13
3B
Proteína de unión a
CACYB P 2710 1 - resp 36
la
calciclina
Proteína de unión a la
CACYS P 2710 1 - resp 38
calciclina
Serinaltre
SKT4 6789 - resp 39
onina
Qu inasa 4
925
200665_5 _al HGU13 3A NM_OO31 18 Proteína secretada, ácida, rica en cisleína (osteonectina) SPARC 6678 - resp 48
926
201577_a t HGU13 3A NM_OOO2 69 Células no metastásicas 1, proteína (NM23A) expresada en NME1 4830 - resp 50
927
226914_a t HGU13 3S AU158936 Complejo de la proteína 2f3 relacionada con la actina, lipo 5 de la subunidad ARPCSL 8187 3 - resp 51
928
225401 _a t HGU13 3S BF977145 Proteína predominante en el riñón NCU-G1 MGC319 63 1127 70 - resp 52
929
222154_5 _at HGU13 3A AKOO2064 Proteína 6 transactivada con polimerasa de ADN DNAPTP 6 2601 O - resp 57
930
220791 -' _at HGU13 3A NM_OO38 70 la que contiene la proteína GTPasa activante 1 IQGAP1 8826 - resp 65
931
202555_5 _at HGU13 3A NM_0059 65 Miosina, polipéptido quinasa ligera MYLK 4638 - resp 66
932
208801 _a t HGU13 3A BE856385 Partícula de reconocimiento de señal 72 kDa SRP72 6731 - resp 72
933
227556_a t HGU13 3B A1094580 No metastático células 7, proteína expresada en (nucleósido-difosfato I Quinasa) NME7 2992 2 - resp 84
934
213135_a t HGU13 3A U90902 Invasión de linfoma de células T y metástasis 1 TIAM1 7074 - resp 96
935
206656_5 _at HGU13 3A BCOO0353 Cromosoma 20 marco de lectura abierto 3 C20orf3 5713 6 - resp 10 4
936
206640_x _at HGU13 3A NM_0014 77 Antígeno G 2 111 Antígeno G 4 111 Antigeno G 5 1/, Antlgeno G 6 111 Antígeno G 7 111 Antígeno G 7B GAGE2 1/1 GAGE4 /11 GAGE5 /11 GAGE6 /11 GAGE7 /11 GAGE7B 2574 /11 2576 /11 2577 /11 2578 /11 2579 /11 2674 8 - resp 1
937
208155_x _at HGU13 3A NM_OO14 76 Antígeno G 4 111 Antigeno G 5 111 Antígeno G 6 111 Antígeno G 78 GAGE4 11/ GAGES 1/1 GAGE6 1/1 GAGE78 2576 1/1 2577 1/1 2578 1/1 2674 8 - resp 2
938
207086_x _at HGU13 3A NM_OO14 74 Antígeno G 2 111 Antigeno G 4 1/, Antigeno G 5 111 Antígeno G 6 111 Antígeno G 7 111 Antígeno G 78 {{{ Antigeno G 8 GAGE2 1/1 GAGE4 1/1 GAGE5 1/1 GAGE6 1/1 GAGE7 1/1 GAGE78 1/1 GAGE8 2574 1/1 2576 1/1 2577 1/1 2578 1/1 2579 1/1 2674 8 1ft 2674 9 - resp 3
939
207739_5 _at HGU13 3A NM_OO14 72 Antígeno G 1 111 Antígeno G 2 111 Antigeno G 3 1/, Antigeno G 4 111 Antígeno G 5 111 Antígeno G 6 1/1 Antígeno G 7 111 Antigeno G 78 fff Antigeno G 8 GAGE1 1/1 GAGE2 1/1 GAGE3 1/1 GAGE4 1/1 GAGES 1/1 GAGE6 1/1 GAGE7 1/1 GAGE7B 1/1 GAGE8 2543 1/1 2574 1/1 2575 1/1 2576 1/1 2577 1/1 2578 1/1 2579 1/1 2674 8 1ft 2674 9 - resp 5
940
207663_x _at HGU13 3A NM_OO14 73 Antígeno G 3 GAGE3 2575 - resp 8
941
205013-' _at HGU13 3A NM_OOO3 75 Receptor de adenosina A2a ADORA2 A 135 - resp 13
942
201506_a t HGU13 3A NM_OOO3 58 Factor de crecimiento transformante , beta-inducida, 68 kDa TGFBI 7045 - resp 17
943
241224_s _at HGU13 38 AA770014 Sindrome de Down Reg ión critica del gen 8 DSeR8 8467 7 - resp 21
944
204960_a t HGU13 3A NM_ 0056 08 Proteína tirosina fosfatasa , tipo de receptor, proteína C-asociada PTPRCA P 5790 - resp 24
945
235863_a t HGU13 38 AI805145 Homólogo de la proteína JP-45 del retículo sarcoplásmico del músculo esquelético del ratón FLJ3241 6 1263 06 - resp 28
946
228116_a t HGU13 38 AW16729 8 Hipotético LOC283029 2830 29 - resp 29
947
20889o_5 _at HGU13 3A BCOO4542 Plexina 82 PLXNB2 2365 4 - resp 30
948
242881-' _at HGU13 3B BG285837 Hipotético LOC389048 LOC3890 48 3890 48 - resp 33
949
212311 _a t HGU13 3A AA522514 prote ína KlAA0746 KlAA074 6 2323 1 - resp 35
950
224318_5 _at HGU13 3B AF311326 prote ína hipotética FLJ10081 FLJ 1008 1 5568 3 - resp 37
951
224806_a t HGU13 3B BE563152 LOC440448 4404 48 - resp 54
952
208072_5 _at HGU13 3A NM_OO36 48 Diacilglicerol qu inasa , delta 130 kDa DGKD 8527 - resp 57
953
231887_5 _at HGU13 3B AB033100 KlAA1274 KlAA127 4 2714 3 - resp 58
954
212443_a t HGU13 3A AB011112 Prote ína KIAA0540 KIAA054 O 2321 8 - resp 60
955
200859_x _at HGU13 3A NM_OO14 56 Filamina A, alfa (prote ína de unión a aetina 280) FLNA 2316 - resp 63
956
204912_8 t HGU13 3A NM_OO15 58 Receptor de inler1eucina 10, alfa IL lORA 3587 - resp 66
957
211373_5 _at HGU13 3A U34349 Presen ilina 2 (enfermedad de Alzheimer 4) PSEN2 5664 - resp 6S
958
213008_a t HGU13 3A BG403615 Prote ína hipotética FLJ10719 FLJ 1071 9 5521 5 - resp 77
959
218695_a t HGU13 3A NM_0190 37 Componente de exosoma 4 EXOSC4 5451 2 - resp 77
960
43427_al HGU13 3A A1970898 Proteína hipotética LOe 283445 LOC2834 45 2834 45 - resp 84
961
203523_a t HGU13 3A NM_OO23 39 Prote ína especifica de li nfocitos 1 LSP1 4046 - resp 87
962
212287 _a t HGU13 3A BF382924 Supresor del homólogo zeste 12 (Drosophila ) SUZ12 2351 2 - resp 88
963
203020_a t HGU13 3A NM_0148 57 RAS GTPasa que activa la prote ína tipo 1 RABGAP 1L 9910 - resp 99
964
201071-' _at HGU13 3A NM_ 0124 33 Factor de corte y empalme 3b, subunidad 1, 155 kDa SF3B1 2345 1 - resp 10 5
965
47553_al HGU13 3A AA813332 Sordera , autosómica recesiva 3 1 DFNB31 2586 1 - resp 10 6
966
222244_5 _at HGU13 3A AKOOO749 proteína hipotética FLJ20618 FLJ2061 8 5500 O - resp 11 7
967
208794_5 _at HGU13 3A 026156 Regulador de cromatina SWI/SNF relacionado, asociado a la matriz, dependiente de actina , subfamilia a, elemente 4 SMARCA 4 6597 - resp 11 9
968
239481_8 t HGU13 38 A1864183 proteína hipotética FLJ37659 FLJ3765 9 2864 99 - resp 13 3
969
208858_5 _at HGU13 3A BCOO4998 Probablemente orólogo de dominio de C2 de membrana de ratón que contiene la Lproteina MBC2 2334 4 - TIP 3
970
200011_5 _at HGU13 3A NM_OO16 59 f actor AOPribosilación 3 ARF3 377 - TIP 16
971
201003_x _at HGU13 3A NM_OO33 49 - TIP 18
972
216194_5 _at HGU13 3A ADOO1527 Proteína asociada al ciloesqueleto 1 CKAP1 1155 - TIP 19
973
20267o_8 t HGU13 3A AI571419 Quinasa quinasa activada por mitógeno 1 MAP2K1 5604 - TIP 25
974
205903_5 _at HGU13 3A NM_0022 49 Intermedio de potasio I canaleta de conductividad pequeña activada por calcio , subfamilia N, elemento 3 KCNN3 3782 - TIP 26
975
226760_a t HGU13 38 BF666325 proteina hipotética LOC203411 LOC2034 11 2034 11 - TIP 29
976
204839_a t HGU13 3A NM_ 0159 18 Procesamiento del precursor 5 , subunidad PfMRP de ribOn~c.le:~a {S. cerevlslae POP5 5136 7 - TIP 30
977
224233_s _at HGU13 38 BC002535 misato FLJ1050 4 5515 4 - TIP 36
978
204808_s _at HGU13 3A NM_ 0142 54 Proteina transmembrana 5 TMEM5 1032 9 - TIP 42
979
212013_a t HGU13 3A 086983 Gen asociado al melanoma 02S448 7837 - TIP 43
980
201012_a t HGU13 3A NM_ 0007 00 Anexina A 1 ANXA1 301 - TIP 47
981
225685_a t HGU13 38 A1801777 proteina efectora COC42 (Rho GTPasa vinculante) 3 COC42E P3 1060 2 - TIP 48
982
202001 _5 _at HGU13 3A NM_OO24 90 NADH deshidrogenasa (ubiquinona ) 1 subcomplejo alfa, 6, 14 kDa NDUFA6 4700 - TIP 51
983
202911_a t HGU13 3A NM_OOO1 79 homólogo MulS 6 (E . eolí) MSH6 2956 - TIP 52
984
221807_5 _at HGU13 3A BG399562 proteína hipotética 992447 PP247 8030 5 - TIP 53
985
210978_5 _at HGU13 3A BCOO2616 Transgelina 2 TAGLN2 8407 - TIP 54
986
201475_x _at HGU13 3A NM_OO49 90 Melioma-ARNt sintetasa MRS 4141 - TIP 60
987
207918_5 _at HGU13 3A NM_OO33 08 Proteína especifica del lesUculo , proteina ligada a Y 1 ffI Proteína especifica del tesUcul0 , proteina liqada a Y 2 TSPY1 lit TSPY2 6459 1 /ff 7258 - TIP 65
988
208270_5 _at HGU13 3A NM_0202 16 Arginil aminopeplidasa (am inopeptidasa Bl RN PEP 6051 - TIP 66
989
201157_5 _at HGU13 3A AF025000 N -miristoiltransferasa 1 NMT1 4836 - TIP 67
990
218135_8 t HGU13 3A NM_0165 70 Proteína PTX1 PTX1 5129 O - TIP 76
991
222606_8 t HGU13 3B AA824298 - TIP 83
992
208679_5 _at HGU13 3A AF279893 Prote ína relacionada con la actina 2/3, subunidad 2 , 34kDa ARPC2 1010 9 - TIP 84
993
215171 -' _at HGU13 3A AK023063 Translocasa de membrana mitocondrial interna 17 hOmÓ~~go A levadu ra TIMM17A 1044 O - TIP 86
994
208284_x _at HGU13 3A NM_0134 21 Gamma · glutam iltransferasa 1 GGTI1 2678 - TIP 92
995
230172_a t HGU13 3B AL039706 Familia con secuencia siml itary 14, elemento B FAM148 1225 09 - TIP 95
996
217900_a t HGU13 3A NM_0180 60 Isoleucina mitocondrial ARNt sintelasa FLJ1032 6 5569 9 - TIP 96
997
201804_x _at HGU13 3A NM_0012 81 Prote ína asociada al citoesqueleto 1 CKAP1 1155 - TIP 10 7
998
231736_x _at HGU13 3B NM_0203 00 Glutatión S· transferasa 1 microsomal MGST1 4257 - TIP 11 O
999
201966_a t HGU13 3A NM_0045 50 NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe·S NDUFS2 4720 - TIP 11 2
proteina 2, 49kDa (NADH-coenzima Q reductasa)
100 O
212024_x _at HGU13 3A U80184 Homólogo de I sin alas (Drosophila) FU I 2314 - TIP 11 5
100 1
200980_s _at HGU13 3A NM_0002 84 Piruvato deshidrogenasa (lipoamida) alfa 1 PDA1 5160 - TIP 11 6
100 2
218296_x _at HGU13 3A NM_0181 16 misato FLJ1050 4 5515 4 - TIP 11 7
100 3
232520_s _at HGU13 38 AK023585 NSFL 1 (p97) cofactor (p47) NSFL1C 5596 8 - TIP 12 O
100 4
218556_a t HGU13 3A NM_0141 82 ORM1 como 2 (S . cerevisiae) ORMDL2 2909 5 - TIP 12 4
100 5
203371-' _at HGU13 3A NM_0024 91 NADH deshidrogenasa (ubiquinina) 1 subcomplejo beta , 3. 12kDa NDUFB3 4709 - TIP 12 6
100 6
229919_x _at HGU13 3A L20490 Gamma glutamiltransferasa 1 GGTI 2678 - TIP 12 9
100 7
217966_s _at HGU13 3A NM_0220 83 Cromosoma 1 marco de lectura abierto 24 C1orf24 1164 96 - TIP 13 6
100 8
218720_x _at HGU13 3A NM_0124 10 Relacionado con la epilepsia 6 ipo 2 homólogo (ratón) SEZ6L2 2647 O - TIP 14 1
100 9
214853_s _at HGU13 3A AI091079 SHC (dominio de la homolog ia Src que contiene 2) prote ína transfonna nte I SHC1 6464 - TIP 14 4
101 O
212012_a t HGU13 3A BF342851 Gen asociado al melanoma D2S448 7837 - TIP 14 5
101 1
214749_s _at HGU13 3A AKOO0818 Annad iUo repetición que contiene, X-linked 6 ARMCX6 5447 O - TIP 14 7
101 2
202017_a t HGU13 3A NM_0001 20 Epóxido hidrolasa 1, microsomal (xenobiótico ) EPHX1 2052 - TIP 14 8
101 3
225313_a t HGU13 38 AI627538 Ma rco de lectura abierto 177 de cromosoma 20 C20orf17 7 6393 9 - TIP 15 1
101 4
217967 _s _at HGU13 3A AF288391 Ma rco de lectura abierto 24 de cromosoma 1 C1orf24 1164 96 - TIP 15 4
101 5
205902_a t HGU13 3A AJ251016 Inlennedio de potasio Iconductividad pequeña canal activado por el calcio, subfamilia N , elemento 3 KCNN3 3782 - TIP 16 1
101 6
200616_s _at HGU13 3A BCOO0371 KlAA0152 KlAA015 2 9761 - TIP 16 2
101 7
201387_5 _at HGU13 3A NM_OOO4 1B1 Ubiquitina cartloxilterminal esterasa L 1 (UbiQUilina a ) tioeslerasa UHCL1 7345 - TIP 17 1
101 8
200916_8 t HGU13 3A NM_0035 64 Transgelina 2 TAGLN2 8407 - TIP 18 O
101 9
224955_a t HGU13 3B AI590088 dominio TEA elemento familia r 1 (SV40 transcri pcional factor oolenciador) TEAD1 7003 - TIP 1B 3
102 O
244040_a t HGU13 3B N47474 Canal de potasio inlermediofoonduclivid ad pequeña canal activado por calcio, subfamilia N, elemento 3 KCNN3 3782 - TIP 18 5
102 1
212371 _a t HGU13 3A AL049397 prote ína CG I-146 PNAS4 5102 9 - TIP 18 6
102 2
238761_a t HGU13 3B BE645241 Mediador de la transcripción de ARN polimerasa 1" homólogo de la SUbunid~~ 28 levadu ra MED28 8030 6 - TIP 18 7
102 3
216705_5 _at HGU13 3A X02189 Adenosina desam inase ADA 100 - - resp 6
102 4
218058_a t HGU13 3A NM_0145 93 CXXC dedo 1 (domin io P H D) CXXC1 3082 7 - - resp 7
102 5
201377_a t HGU13 3A NM_0148 47 Ubiquitina asociada a la proteína tipo 2 UBAP2L 9898 - - resp 17
102 6
204639_a t HGU13 3A NM_OOOO 22 Adenosina desam inase ADA 100 - - resp 21
102 7
201307_a t HGU13 3A AL534912 Septin 11 SEPT11 5575 2 - - resp 22
102 8
225105_a t HGU13 3B BF969397 prote ína hipotética LOC3878 8 3878 82 - - resp 41
102 9
209836_x _at HGU13 3A AF060511 prote ina LAT1-3TM LAT1 3TM 8189 3 - - resp 43
103 O
201897_s _at HGU13 3A NM_0018 26 Subun idad reguladora de la proteína quinasa CDC281B CKS1B 1163 - - resp 53
103 1
201349_a t HGU13 3A NM_0042 52 Familia de portadores de soluto 9 (intercambiador de sod io/hidrógeno) , el regulador de isoforma 3 1 SLC9A3 R1 9368 - - resp 66
103 2
217836_s _at HGU13 3A NM_0182 53 YY1 proteína asociada 1 YY1AP1 5524 9 - - resp 70
103 3
208972_s _at HGU13 3A AL080089 Sintasa ATP , transporte H +, complejo FO ATP5G1 516 - - resp 71
mitocondrial. subunidad e (subunidad 9). isotorma 1
103 4
226219_a 1 HGU13 3B AW57512 3 proteina hipotética LOC257106 LOC2571 06 2571 06 - - resp 88
103 5
202403_s _al HGU13 3A AA788711 Colageno. tipo l. alfa 2 COL 1A2 1278 - - TIP 1
103 6
213513_x _al HGU13 3A BG034293 Proteina relacionada con la actina 2/3. subunidad 2 . 34kDa ARPC2 1010 9 - - TIP 2
103 7
207988_s _al HGU13 3A NM_0057 31 Proteina relacionada con la actina 2/3. subunidad 2. 34kDa ARPC2 1010 9 - - TIP 6
103 8
207493_x _al HGU13 3A NM_0031 47 Sarcoma sinovial. punto de ruptura X 2 SSX2 6757 - - TIP 13
103 9
218151 -' _al HGU13 3A NM_0245 31 Receptor 172A acoplado a proteina G GPR172 A 7958 1 - - TIP 15
104 O
222518_a 1 HGU13 3B BF525399 ADP-factor de ribosilación factor de intercambio de nucleótidos de guanina 2 (inhi~~do Lpor brefeldlna A ARFGEF 2 1056 4 - - TIP 47
104 1
218041 _x _al HGU13 3A NM_0185 73 Familia de portadores de soluto 38, elemento 2 SLC38A2 5440 7 - - TIP 53
104 2
217871 -' _al HGU13 3A NM_0024 15 Factor inhibidor de la migración de macrófagos (factor inhibidor de la I o!icosilación ) MIF 4282 - - TIP 10 8
104 3
215603_x _al HGU13 3A Al344075 Gamma -glutamiltransferasa 1 lit Gamma1 glutamiltransferasa 4 GGT1 tI! GGTL4 2678 111 9122 7 - - TIP/re 'p 3
104 4
202671 _s _al HGU13 3A NM_0036 81 Piridoxal (piridoxina. vitamina B6) quinasa PDXK 8566 - - TIPlre 'p 7
104 5
243606_a 1 HGU13 3B BE883167 Locus transcripto. moderadamente similar a NP_005301 . 1 proteina del hilo neuronal AD7c-NTP 1 [Homo saoiensl - - TIP/re 'p 8
104 6
216829_a 1 HGU13 3A X72475 Constante kappa de inmunoglobulina IGKC 3514 - - TIP/re 'p 12
104 7
207131 -' _al HGU13 3A NM_0134 30 Gamma · glutamiltransferasa 1 GGT1 2678 - - TIP/re 'p 21
104 8
212539_a t HGU13 3A A1422099 Proteina de unión al ADN de la helicasa del cromodomano 1 CHD1L 9557 - - TIP/re 'p 26
104 9
221676_s _al HGU13 3A BCOO0234 2 Coronina. proteina de unión a actina . 1C COR01C 2360 3 - - TIP/re 'p 31
105 O
221970_5 _at HGU13 3A AU128148 proteína DKFZP586L0724 DKFZP5 86 LQ724 2592 6 - - TIP/re sp 31
105 1
200991_s _at HGU13 3A NM_0147 48 Clasificación nexin 17 SNX17 9784 - - TTP/re sp 34
105 2
218591_s _at HGU13 3A NM_0178 29 Reg ión del cromosoma del sindrome del ojo de I gato. cand idato S CECRS 2744 O - - TIPlre sp 42
105 3
205213_a t HGU13 3A NM_0147 16 Centaurina beta 1 CENTB1 9744 - - TTPlre sp 43
105 4
229711_s _at HGU13 3B AA902480 Carboxipeptidasa M CPM 1368 - - TTP/re sp 45
105 5
211759_x _at HGU13 3A BCOO5969 Proteína asociada al citoesqueleto 1 CKAP1 1155 - - TTPlre sp 46
105 6
205788_5 _at HGU13 3A NM_0148 27 - - TTP/re sp 49
105 7
200793_5 _at HGU13 3A NM_OO10 9B Aconitase 2, mitocondrial AC02 50 - - TTPlre sp 56
105 B
211417_x _at HGU13 3A L20493 Gamma · glutamiltransferasa 1 GGT1 2678 - - TTP/re sp 61
105 9
208095_5 _at HGU13 3A NM_OO12 22 Partícula de reconocimiento de señal72 kDa SRP72 6731 - - TTPlre sp 66
106 O
200782_a t HGU13 3A NM_OO11 54 Anexina AS ANXA5 30B - - TTP/re sp 72
106 1
218014_a t HGU13 3A NM_0248 44 Pericentrina 1 PCNT1 7990 2 - - TTP/re sp 75
106 2
223096_a t HGU13 3B AF161469 Prote ina nucleolar NOP5fNOP58 NOP5fN O P58 5160 2 - - TIPfre sp 11 2
106 3
232010_a t HGU13 3B AA129444 5 de tipo folistatina FSTL5 5688 4 - resp 27
106 4
227167 _s _at HGU13 3B AW51131 9 Proteina de células mad re mesenquimales DSC96 - TIP 14
106 5
224918_x _at HGU13 3B AI220117 Glutatión Stransferasa microsomal MGST1 4257 - TIP 10 5
106 6
225904_a t HGU13 3B N64686 LOC126731 LOC1267 31 1267 31 - - resp 13
106 7
235353_a t HGU13 3B AI887866 prote ina KlAA0746 KlAA074 6 2323 1 - resp 46
106 8
203606_a t HGU13 3A NM_0045 53 NADH deshidrogenasa (ubiquinina) La I proteina Fe-S 6, NDUFS6 4726 - resp 12 7
13kDa (NADH
coenzima a
reductasa)
106
208683_a HG M23254 Calpaina 2, (mIli) CAPN2 824 - TIP 17
9
t U13 subunidad grande 7
3A
107 O
200734_s _at HGU13 3A BG341906 Factor ADPribosilación 3 ARF3 377 - - TTP/re 'p 5
Tabla 2B. Marcadores Predictivos Sobrrerregulados Indicadores de Respuesta ylo largo tiempo a la progresión
No
IDde Grupos de sonda Chip TD Público Rep Titulo Simbolo Genetic o ID de Ge o Eot ,ez Ma' cad m TI P M a , e a d o , d e , e , p u e ,t a Tip o de e,p ecifi dad Rang o
10 71
229233_a I HGU13 3B H05240 Neuregulina 3 NRG3 107 18 , "" P 1
10 72
225524_a I HGU13 3B AU15217 8 Receptor de la toxina del ántrax 2 ANTXR 2 118 429 , "" P 4
10 73
201465_s _al HGU13 3A BC00264 6 V-jun sarcoma virus 17 oncogén homólooo·(aviar) JUN 372 5 , ,e, p 6
10 74
201464_x _al HGU13 3A BG49184 4 V-jun sarcoma virus 17oncogén homóloqo (aviar) JUN 372 5 , "" p 11
10 75
217731 _s _al HGU13 3A NM_0219 99 Proteína de membrana integral 2B ITM2B 944 5 , "" p 12
10 76
208961 _s _al HGU13 3A AB01749 3 Factor similar a Kruppel 6 KLF6 131 6 , "" p 14
10 77
230493_a I HGU13 3B AW66496 4 WGAR9166 LOC387 914 387 914 , "" P 15
10 78
221220_s _al HGU13 3A NM_0179 88 SCY1-tipo 2 (S . cerevisiae) SCYL2 556 81 , ""p 16
10 79
211560_s _al HGU13 3A AF13011 3 Aminolevulinato, delta -, sintasa 2 (anemia laterallh ipocr6mica) ALAS2 212 , "" p 19
10 80
AFFX-r2-Hs18SrR N A-5 at HGU13 3A AFFX-r2Hs18SrR NA-5 , 'e, p 22
10 81
220751 _s _al HGU13 3A NM_0166 348 Marco de lectura abierto 4 de cromosoma 5 C5orf4 108 26 , 'e, p 23
10
201432 a HG NM 0017 Calalasa CAT 847 , 'e, 24
82
t U13 3A 52 P
10 83
206871-" t HGU13 3A NM_OO19 72 Elaslasa 2, neulrófilo ELA2 199 1 , ce, P 24
10 84
208781-' _at HGU13 3A AF06248 3 Clasificación nexin 3 SNX3 872 4 , "" P 32
10 85
202687_5 _at HGU13 3A U57059 Superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), elemento 10 TNFSF1 O 874 3 , "" P 33
10 86
212603_a t HGU13 3A NM_OO58 30 Proteína ribosómica milocondrial831 MRPS3 1 102 40 , ce, P 34
10 87
217144_a t HGU13 3A XQ4801 Ubiquitia B UBB 731 4 , ce, P 34
10 88
AFFXHUMRGE I M100985 at HGU13 3A AFFXHUMRGE I M10098_ 5 , "" P 35
10 89
208960_5 _at HGU13 3A BE67543 5 factor similar a Kruppel6 KLF6 131 6 , "" p 38
10 90
224688_a t HGU13 3B BE96229 9 PrOleina hipotética FLJ1Q099 FLJ100 99 550 69 , ce, P 40
10 91
20993o_5 _at HGU13 3A L 13974 Factor nuclear (derivado de eritroides 2) 45 kDa NFE2 477 8 , ce, p 42
10 92
224688_a t HGU13 3B BG250n 1 Horno sapiens, clan IMAGEN: 4096273, ARNm , res p 42
10 93
205225_a tt HGU13 3A NM_OOO1 25 Receptor de estrógeno 1 E$R1 209 9 , res P 46
10 94
AFFX-r2Hs18SrR N A-5 at HGU13 3B AFFX-r2Hs18SrR NA-5 , re, p 46
10 95
205383_5 _at HGU13 3A NM_0156 42 Dedo de zinc y dominio que contiene BTB 20 ZBTB2Q 261 37 , res p 47
10 96
207459_x _at HGU13 3A NM_0021 00 Glicoforina B (incluye grupo sanguineo Ss) GYPB 299 4 , re, P 50
10 97
221824_s _at HGU13 3A AA77017 O Dedo anular asociado a la membrana (C3HC418 MARCH 8 220 972 , re, P 56
10 98
210504_a t HGU13 3A U65404 factor 1 tipo Kruppel (eritroide) KLF1 106 61 , res p 57
10 99
56256_at HGU13 3A AA15016 5 S1 D1 familia transmembrana , elemento 2 SIDT2 510 92 , res p 57
11 00
214407 _x _at HGU13 3A A1240545 Glicoforina B (incluye grupo sanguineo Ss) GYPB 299 4 , re, P 58
11 01
213281 _a t HGU13 3A BE32717 2 , res P 61
11 02
228360_a t HGU13 BF06074 7 Proteina hipotética LOC130576 LOC130 576 130 576 , res o 69
3B
11
205389_5 HG AI659683 Anquirina 1, ANK1 286 • 'es 74
03
_al U13 erilrocitica p
3A
11
209140_x HG L42024 complejo mayor de HLA-B 310 • "OS 76
04
_al U13 histocompalibilidad, 6 p
3A
clase 1, B
11
205838_8 HG NM_OO20 Glicoforina A (incluye GYPA 299 • "OS 79
05
I U13 99 grupo sanguíneo MN) 3 p
3A
11
216389_5 HG AF28377 Dominio de repetición WDR23 803 • "OS 79
06
_al U13 3 de WD 23 44 P
3A
11
AFFX HG AFFX • "OS 80
07
HUMRGE U13 HUMRGE P
1
3B
1
M10098
M10098_
5 al
5
11
202364_a HG NM_OO59 MAX interactor 1 MXI1 460 • "OS 81
08
I U13 62 1 P
3A
11
223309_x HG BG02524 Fosfolipasa A2 IPLA2{ 506 • 'es 83
09
_al U13 8 gamma asociada a GA 40 P
3B
membrana MMA}
intracelular asociada
a calcio
11
219497_5 HG NM_0228 CLL de células BCL 11A 533 • 'es 88
10
_al U13 93 B/linforna 11A 35 P
3A
(proteína de dedo de
11
206834_a HG NM_OOO5 zinc) Hemoglobina, delta HBD 304 • 'es 89
11
I U13 19 5 P
3A
11
21648_ x_ HG AB04736 Clasificación nexin 3 SNX3 872 • "OS 97
12
al U13 O 4 P
3A
11
211820_x HG UOO179 Glicoforina A (incluye GYPA 299 • "OS 116
13
_al U13 grupo sanguíneo MN) 3 P
3A
11
208621_s HG BF66314 Villin 2 (ezrin) VIL2 743 • "OS 5
14
_al U13 1 O P
3A
11
213515_x HG AI133353 Hemoglobina, gamma HBG2 304 • "OS 9
15
_al U13 G 8 P
3A
11
217732_5 HG AF09212 Prote¡na de ITM2B 944 • 'es 9
16
_al U13 8 membrana integral 5 p
3A
2B
11
223952_x HG AF24069 De5hidrogena5afredu DHRS9 101 • "OS 10
17
_al U13 8 ctasa (familia SDR) 70 P
3B
elemento 9
11
204419_x HG NM_OOO1 Hemoglobina, gamma HBG2 304 • ,es
11
18
_al U13 84 G 8 P
3A
11
204848_x HG NM_OOO5 Hemoglobina, gamma HBG1 304 • "OS 12
19
_al U13 59 A ftl Hemoglobina , 111 7 /1f P
3A
gamma G HBG2 304
8
11
218717_5 HG NM_0181 Leprecan-tipo 1 LEPRE 552 • "OS 13
20
_al U13 92 L1 14 P
3A
11
221911 _a HG BE88159 Prote¡na hipotética LOC221 221 • 'es 14
21
1 U13 O LOC221810 810 810 P
3A
112 2
224009-x~at HG -U1 33B AF240697 Deshidrogenasafredu ctasa (familia SDR) elemento 9 DHRS9 101 70 , res P 16
112 3
235278-,1 HG -U1 33B BF032500 Homo sapiens, don IMAGEN: 4513167, ARNm , res p 18
112 4
234419-x_al HG -U1 33B AJ275401 , res p 20
112 5
234390-x_al HG -U1 33B Z27446 La región V del ARNm de la cadena H reordenada IG , res p 21
112 6
216542-x_al HG -U1 33A AJ275355 Proteína hipotética MGC27165 MGC27 165 283 650 , res P 22
112 7
219799-s_al HG -U1 33A NM_OO57 71 Deshidrogenasafredu ctasa (familia SDR) elemento 9 DHRS9 101 70 , res P 26
112 8
221841-s_al HG -U1 33A BF514079 Tipo Kruppel factor 4 (intestino) KLF4 931 4 , res p 27
112 9
206181-" HG -U1 33A NM_OO30 37 Señalización molécula de activación linfocitica elemento fam iliar 1 SLAMF 1 650 4 , res P 29
113 O
219377-,1 HG -U1 33A NM_0227 51 Marco de lectura abierto del cromosoma 18 C18orf1 1 647 62 , res P 30
113 1
228415-,1 HG -U1 33B AA205444 Complejo de proteínas 1 relacionado con el adaptador, la subunidad sigma 2 AP1S2 890 5 , res P 31
113 2
204466-s_ at HG -U1 33A BG260394 Sinucleína, alfa (componente no A4 del pre~~rsor amiloide SNCA 662 2 , res P 38
113 3
20375_ x _'1 HG -U1 33A AI762296 Proto-oncogén jun D JUNO 372 7 , res P 44
113 4
220059-" HG -U1 33A NM_0121 08 BeR señalización en dirección 5' 1 BRDG1 262 28 , res P 49
113 5
203502-,1 HG -U1 33A NM_OO17 24 2,3 bisfosfoglicerato mutasa BPGM 669 , res p 51
113 6
217865-" HG -U1 33A NM_0184 34 Proteína anular 130 RNF130 558 19 , res P 51
113 7
202206-,1 HG -U1 33A AW45036 3 Factor de ADPribosilación 7 ARL7 101 23 , res P 52
113 8
113 9
O
114 1
114 2
114 3
114 4
114 5
-
s_al
-
x_al
-
s_al
-
s_al
-
al
-
x_al 37028_81
-
al
HG -U1 33A HG -U1 33A HG -
U63041 083043 NM_0184 07 Molécula de adhesión celular neural 1 complejo mayor de histocompalibilidad, clase 1, DM B Proteína asociada al liasoma NCAM1 HLA-B LAPTM 4B 468 4 310 6 553 53 , , , res P res p res P 52 53 54
U1
transmembrana 4
33A HG -U1 33A
X76775 beta complejo mayor de histocompalibilidad, clase 11 , DM alfa HLADMA 310 8 , res P 55
HG
NM_OO40 BCL2Iadenovirus BNIP3 664 , res 58
-U1 33A HG -U1 33A HG -U1
52 U05255 U8398 1 E18 19kDa que interactúa con la moterna 3 Glicophorina B (incluye grupo sanguíneo Ss) lIf . glicophorina E Proteína fosfalasa 1, reguladora (inhibidor) subunidad 15A GYPB tI! GYPE PPP1R 15A 299 4 111 299 6 236 45 , , p res P res P 61 74
33A HG -
AF109161 Cbp/p300 . con dominio carboxi CITED2 103 70 , res P 75
U1
terminal rico en
33A
Glu/AsD,2
_al
_s_al
208812 _x_al
204992 _s_al
_al
_al
211530 _X3t
204621 _s_al
HG
AF016266 Superfamilia del TNFRS 879 + res 82
-
receptor del ractor de F 10B 5 P
U1
necrosis tumoral ,
33A
elemento 10b
HG
AKOO1899 Tipo APG5 autofagia APGSL 947 + res 86
-
5 (S . cerevisiae) 4 p
U1
33A
HG -U1 33A
HG -U1 33A
HG -U1 33A
HG -U1 33B
HG -U1 33A
HG -U1
BCOO489 NM_OO26 NM_OOO6 AI133137
M90686
AI935096
complejo mayor de histocompalibilidad, clase 1, B Iff complejo
mayor de
histocompalibilidad, clase I e
Profilin 2
CLL de células B/linforna 2
Marco de lectura abierto del cromosoma 20 108
Antigenode histocompatibilidad HLA-G , clase 1, G
Subfamilia de receptores nucleares 4 , grupo A, elemento
HLA-B 1ft HLA-
e
PFN2
BCL2
C20orl1 HLA-G NR4A2
6 f11
310 7
521 7
596
116 151
313 5
492 9
+
+
+
+
+
+
res
P
res
P
res
p
res
P
res
p
res
p
33A
2
1154
200633 _at HG -U1 33A NM_0189 55 Ubiquitina B UBB 731 4 + "" P 104
1155
221004 _s_al HG -U1 33A NM_0309 26 PrOleina de membrana integral 2C ITM2C 616 16 + 'es p 105
1156
229713 _at HG -U1 33B AW66522 7 + "" P 106
1157
203428 _s_al HG -U1 33A AB028628 ASF1 función antisilencia miento 1 homólogo A (S . cerevisiae) ASF 1A 256 42 + 'es P 110
1158
218858 _at HG -U1 33A NM_0227 63 Dom inio DEP que contiene 6 DEPDC 6 647 96 + 'es P 116
1159
204622 _x_al HG -U1 33A NM_OO61 66 Subfam ilia de receptores nucleares 4 , grupo A, elemento 2 NR4A2 492 9 + "" p 117
1160
220628 _s_al HG -U1 33A M61715 Triplofanil-ARNI sintetasa WARS 745 3 + 'es p 124
1161
216248 _s_al HG -U1 33A $77154 Subfam ilia de receptores nucleares 4 , grupo A, elemento 2 NR4A2 492 9 + "" p 130
1162
235341 _at HG -U1 33B AL 119957 DnaJ (Hsp40) homólogo, su bfamilia e, elemento 3 DNAJC 3 561 1 + 'es P 135
1163
200905 _x_al HG -U1 NM_OO55 16 complejo mayor de histocompatibilidad , clase 1, E HLA-E 313 3 + TT P 64
33A
1164
218539 _at HG -U1 33A NM_0179 43 Proteína F-box 34 FBX03 4 550 30 + TT P 66
1165
200912 _s_al HG -U1 33A NM_0019 67 Faclor de iniciación de Iraducción eucariólica 4A, isoforma 2 EIF4A2 197 4 + TT P 69
1166
217456 _x_al HG -U1 33A M31183 complejo mayor de hislocompalibilidad, clase 1, E HLA-E 313 3 + TT P 65
1167
212510 _at HG -U1 33A AA135522 Glicerol -3 -fosfato deshidrogenasa 1 GPD1L 231 71 + TT P 96
1168
201334 _s_at HG -U1 33A AB002380 Factor de intercambio de nucleótidos de Rho guan ina (GEF) 12 ARHGE F12 233 65 , TT P 130
1169
202333 HG AA877765 Enzima de UBE2B 732 + TI 131
_s_al
- conjugación de O P
1170
214080 Ul 33A HG AI815793 . (hbiQUilina E2B 6) homólogo de RAD6 Proteina Cinasa C PRKCS 558 , TI 138
_x_al
- suslralo 80K-H H 9 P
Ul
33A
1171
223356 HG BG529919 Faclor de iniciación MTIF3 219 , TI 139
_s_al
- de Iraducción 402 P
Ul
milocondrial 3
33B
1172
201886 HG NM_0252 Dominio de repelición WDR23 803 , TI 146
_al
- 30 de WO 23 44 P
Ul
33A
1173
228831 HG Al039870 Proleina de unión a GNG7 278 , TI 167
_s_al
- nucleólidos de 8 P
Ul
guanina (proleina G),
33B
aamma 7
1174
201637 HG NM_0050 Relraso mental frágil FXR1 808 , TI 170
_s_al
- 87 X, homólogo 7 P
Ul
autosómico 1
33A
1175
202812 HG NM_0001 Glucosidasa, alfa; GAA 254 , TI 174
_al
- 52 Ácido (enfermedad 8 P
Ul
de Pompe,
33A
enfennedad de
almacenamiento de
1176
201871 HG NM_0158 QlucÓQeno tipo 11) ORF lOC510 510 , TI 182
_s_al
- 53 35 35 P
Ul
33A
1177
225582 HG AA425726 KIAA1754 KlAA17 854 , , ee, 1
_al
- 54 50 P
Ul
33B
1178
208855 HG AF083420 Serinaftreonina STK24 842 , , TI 27
_s_at
- quinasa 24 8 P
Ul
(homólogo de STE20,
1179
212760 33A HG AB002347 levadura) Ubiquitina proleína UBR2 233 , , TI 30
_al
- ligasa E3 04 P
Ul
componente n
33A
reconocimiento
1180
203836 HG 084476 Quinasa quinasa quinasa MAP3 4217 + + TI 40
_s_at
- aclivada por milógenos 5 K5 P
Ul
33A
1181
221555 HG AU145941 CDC14 divisió n celular eOC1 8555 + , TI 44
_x_al
- ciclo 14 homólogo B ($ 4B P
Ul
cerevisiae)
33A
1182
209966 HG AF094518 Receptor gamma E$RR 2104 + + TI 14
_x_al
- relacionado con G Pie
Ul
eslrógenos e,p
33A
1183
210347 HG AF080216 Cll de células Bflinfoma BCl1 53335 + + TI 23
_S31
- 11A (proteina de dedo de lA Pie
Ul
zinc) e,p
33A
1184
201466 HG NM_0022 V-jun sarcoma virus 17 JUN 3725 + + TI 34
_s_al
- 28 oncogén homólogo (aviar) Pie
Ul
e"
33A
1185
204710 _s_al HG -U1 33A NM_0160 03 Proteína similar a WIPI49 2 WIPI-2 26100 + + TT PI, e,p 60
1186
209054 _s_al HG -U1 33A AF083389 Wolf-Hirschhom síndrome candidato 1 WHS C1 7468 + ,e, P 33
1187
222891 _s_al HG -U1 33B AI912275 B-cell CLL de células B/lintorna 11A (proteína de dedo de zinc) BCL1 1A 53335 + 'e, p 35
1188
219759 _at HG -U1 33A NM_0223 50 Arginina aminopeptidasa derivada de leucocitos LRAP 64167 + ,e, p 40
1189
202442 _at HG -U1 33A NM_OO12 64 Complejo 3 de proteína relacionada con el adaptador, subunidad siQma 1 AP3S 1 1176 + 'e, p 63
1190
218191 _s_al HG -U1 33A NM_0183 66 Marco de lectura abierto del cromosoma 6 209 C60rf 209 55788 + 'e, P 15
1191
202643 _s_al HG -U1 33A AI738896 Factor de necrosis tumoral , proteína 3 inducida por alfa TNFAI P3 7128 + ,e, P 36
1192
221297 _at HG -U1 33A NM_0186 54 Receptor acoplado a la proteína G, familia e, grupo S, elemento O GPRC 5D 55507 + ,e, p 43
1193
211529 _x_al HG -U1 33A M90684 Antígeno de hislocornpalibilidad HLAG, clase 1, G HLAG 3135 + ,e, P 50
1194
217436 _x_al HG -U1 33A M80469 + ,e, p 59
1195
211528 _x_al HG -U1 33A M90685 Antígeno de hislocompalibilidad HLAG, clase 1, G HLAG 3135 + 'e, P 83
1196
211911 _x _at HGU133A L07950 complejo mayor de hislocompal ibilidad, clase 1, B fl! complejo mayor de hislocompal ibilidad HLA-B 1ft HLA-C 3106 /11 3107 + ""p 93
1197
222146_s HG AK026674 Faclor de TCF4 6925 + resp 10
_at
U133A transcripció 7
04
1198
224566_al HGU133B AI042152 ARN no codificante derivado de Irofoblasto TncRNA 28313 1 + ""p 11 3
1199
225282_al HG AL137764 proteina LOC64744 64744 + resp 11
U133B
hipolélica 8
AL 133206
1200 1201 1202
201951 _al 203845_81 221778_al HGU133A HGU133A HGU133A BF242905 AV727449 BE217882 Molécula de adhesión celular leucocitaria activada Faclor asociado a p300/CBP Prote ína KIM1718 ALCAM PCAF KIAA1718 214 8850 80853 + + + + + + resp TIP TTPfresp 28 14 59
fi
Tabla 3. Identi caci6n del marcador oredictivo de aaresividad
No.
P ,o beS el ID Chi p Rep Publi e Titulo Símb 010 genéti 00 ID de Geo Entre z Marca dm TIP del inhibi do' del prote osom a Ma' cad m de ,es pue sta del inhi bid m del prol eos om a M a, e a d o, 91 u e o e o, ti e o; d e T T P Ma "a do, de ,es pu est a glu 00 cm tic oid e R a o 9 o
1203
210 386 _s_ at HG · U1 33 A BCOO 1906 metaxina 1 MTX1 4580 . · 1
1204
211 639 -'at HG · U1 33 A l235 18 Inmunoglobulina pesada constante mu IGHM 3507 · 2
1205
211 637 -'at HG · U1 33 A l235 16 Similar al precursor H3G de la región V-I de la cadena pesada Ig lOC3 88078 38807 8 · 3
1206
211 644 -'al HG · U1 33 A l144 58 HRV Fab 027-Vl 1ft HRV Fab 026-Vl 1ft dominio variable del gen de la cadena luminosa Ig (Clll3B) 1/1 HRV Fab N27-Vl lIf constante kappa inmunoalobulina IGKC 3514 + 4
1207
219 593 _at HG · U1 33 A NM_ 0165 82 la familia de portadores de soluto 15, elemento 3 SlC1 5A3 51296 + 7
1208
208 671 _at HG · U1 33 A AF16 4794 Tumor expresado diferencialmente 2 TDE2 57515 + 8
1209
201 438 _at HG · U1 33 A NM_ 0043 69 Colágeno, tipo VI , alfa 3 COl6 A3 1293 · 1 1
1210
201 937 _s_ " HG · U1 33 A NM_ 0121 00 Asparti laminopeptidasa DNPE P 23549 · 1 2
1211
216 576 -'at HG · U1 33 AF10 3529 · 1 2
A
1212
217 281 -'al HG -U1 33 A AJ23 9383 Inmunoglobulina pesada consta nte gamma 1 (marcador G1m) 111 inmunoglobulina pesada constante mu lit proteína hiootética MGC27165 IGHG 1 111 IGHM 111 MGe 27165 28365 0 111 3500 1/1 3507 + 1 3
1213
224 634 _al HG -U1 33 B AI91 1518 Dominio de parches G que contiene 4 GPAT e4 54865 1 5
1214
235 802 _al HG -U1 33 B BE67 6703 Cromosoma 14 marco de lectura abierto 175 C140r f175 12261 8 - 1 6
1215
203 182 _s_ al HG -U1 33A NM_O 03138 SFRS proteína quinasa 2 SRPK 2 6733 - - 1 7
1216
211 643 -'al HG -U1 33A L1445 7 + 1 8
1217
226 646 _al HG -U1 33B AI831 932 Factor similar a Kruppel 2 (pulmón) KLF2 10365 , 1 8
1218
203 641 _s_ al HG -U1 33A BFOO 2844 COBL-tipo 1 COBL L1 22837 + 1 9
1219
207 238 _s_ al HG -U1 33A NM O 0283 8 P roteína tirosina fosfatasa, tipo de receptor, e PTPR e 5788 - 1 9
1220
220 807 _al HG -U1 33A NM O 0533 1 Hemoglobina . theta 1 HBQ1 3049 , 2 2
1221
205 890 _s_ al HG -U1 33A NM_O 06398 Ubiqu itina O UBO 10537 , 2 3
1222
208 850 _s_ al HG -U1 33A AL55 8479 Antíge no de superficie de células Thy-1 lit Thy-1 cotranscrita THY1 111 LOC9 4105 7070 II! 94105 - 2 3
1223
226 350 _al HG -U1 33B AU15 5565 Tipo Choroideremia (Proterna de escolta Rab 2) eHM L 1122 - 2 4
1224
225 636 _al HG -U1 33B H981 05 Traductor de señal y activador de la transcripción 2,113kDa STAT 2 6773 - 3 6
1225
208 677 _s_ al HG -U1 33A AL55 0657 Básico (Grupo de sangre OK ) BSG 682 + 3 7
1226
212 473 _s_ HG -U1 BE96 5029 Flavoproteina oxidorreductasa MICAL2 MICA L 9645 + 3 9
al
33A
1227
212 987 _at HG -U1 33A AL03 1178 F-box prote ina 9 FBXQ 9 26268 • 3 9
1228
211 919 _s_ at HG -U1 33A AF34 8491 Quimioqu ina (Motivo C-XC) receptor 4 CXC R4 7852 • 4 O
1229
212 139 _at HG -U1 33A D869 73 GeN 1 control general de la sintesis de aminoácidos 1-tipo 1 (levadu ra) GeN1 L1 10985 - 4 1
1230
213 730 -'at HG -U1 33A BE96 2186 Factor de transcripción 3 (E2A factores de unión al potenciador de la inmunOQlobulina E121E47) TCF3 6929 - 4 2
1231
216 398 _at HG -U1 33A U052 55 • 4 3
1232
211 254 -'at HG -U1 33A AF03 1549 Glicoprote ina asociada al grupo sanguíneo de Rhesus RHA G 6005 • 4 5
1233
217 028 _at HG -U1 33A AJ22 4869 Quimioqu ina (Motivo C-XC) receptor 4 CXC R4 7852 • 4 6
1234
212 226 _s_ at HG -U1 33A AA62 8586 Fosfatasa acida fosfatidica tipo 2B PPAP 28 8613 • 4 7
1235
213 457 _at HG -U1 33A BF73 9959 Secuencia amplifi cada de histiocitoma fib roso maligno 1 MG H AS1 9258 • 4 7
1236
202 124 _s_ at HG -U1 33A AV70 5253 La esclerosis lateral am iotrófica 2 Uuvenil) reg ión del cromosoma , candidato 3 ALS2 CR3 66008 • 4 8
1237
205 859 _at HG -U1 33A NM_O 04271 Antígeno de linfocitos 86 LY86 9450 • 4 9
1238
214 157 _at HG -U1 33A AA40 1492 GNA$ locus complejo GNA S 2778 - 5 1
1239
212 956 _at HG -U1 33A AI348 094 KlAA0882 proteína KIAA 0882 23158 • 5 2
1240
219 371 _s_ at HG -U1 33A NM_O 16270 Tipo Kruppel factor 2 (pulmón) KLF2 10365 • 5 2
1241
218 847 _at HG -U1 33A NM_O 06548 IGF _JI proteína de un iónARNm2 IMP-2 10644 • 5 4
1242
222 976 _s_ HG -U1 BeOO 0771 Tropomiosina 3 TPM3 7170 - 5 8
al
33B
1243
203 837 _at HG -U1 33A NM_O 05923 Quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos 5 MAP3 K5 4217 , 6 3
1244
201 178 _at HG -U1 33A NM_O 12179 Proteína F·box 7 FBXQ 7 25793 , 6 4
1245
210 776 -'at HG -U1 33A M312 22 factor de transcripción (E2A factores de unión al potenciador de la inmunoolobulina E121E47) TCF3 6926 - 6 4
1246
203 697 _at HG -U1 33A U919 03 Proteína relacionada con f rizzled FRZB 2487 - 6 7
1247
229 721 -'at HG -U1 33B AI655 697 familia de dominios lipo Der1 , elemento 3 DERL 3 91319 - 7 2
1248
200 984 _s_ at HG -U1 33A X164 47 Antíg eno CD59 p18-20 (anUgeno identificado por anticuerpos monoclonales 16. 3A~i EJ16 , EJ30 , EL32 yG344 CD59 966 , 7 4
1249
223 322 _at HG -U1 33B SeDO 4270 Asociación Ras (RalGDS/Af-6 ) familia de domin ios 5 RASS F5 83593 - 7 7
1250
201 061 _s_ at HG -U1 33A M816 35 Estómago STO M 2040 , 7 8
1251
203 132 _at HG -U1 33A NM_D 00321 Retinoblastoma 1 (incluyendo osteosarcoma) RB1 5925 , 7 9
1252
205 328 _at HG -U1 33A NM_O 16010 CGl-62 proteína CG1-62 51101 , 8 1
1253
221 478 _at HG -U1 33A AL 13 2665 BCL2/adenovirus E1 B 19kDa que interactúa con la proteina 3 BNIP 3L 665 , 8 2
1254
214 170 -'at HGU13 3A AA66 9797 Fumarato hidratase FH 2271 - 8 7
1255
202 345 _s_ at HGU13 3A NM_ 0014 44 Proteína de un ión a ácidos grasos 5 (asociada a psoriasis) FABP 5 2171 - 9 1
1256
210 088 -'at HGU13 3A M361 72 Miosina , polipéptido ligero 4, álcali ; Au ri cular embrionario MYL4 4635 , 9 2
1257
200 044 at HGU13 3A NM_ 0037 69 Factor de corte y empalme, ricos en arg"ininafseri na 9 SFRS 9 8683 - 9 3
1258
205 390 s HGU13 3A NM_ 0000 37 Anqu irina 1, eritrocitica ANK1 286 , 9 5
al
1259
209 HG ABQ1 Aldo-ceto reductasa AKR1 8644 + 9
160
U13 8580 familia 1, elemento C3 (3 C3 7
_at
3A alfa hidroxiesteroide
deshidroaenasa tioo 2l
1260
201 HG NM_ Calsinlenina 1 CLST 22883 - 1
561
U13 0149 N1 O
-'
3A 44 1
at
1261
201 HG NM_ Polimerasa (ARN) 11 POLR 5431 - 1
803 at
U13 3A 0009 38 (di rigida por ADN) pOliPéPtido B 140 kda 2B O 1
1262
214 HG ALOS TATA elemente factor TMFI 44134 - 1
948
U13 0136 modulador 1 lit Similar a la 7 f11 O
-'
3A familia con similitud de 7110 2
at
secuencia 9. elemento 1
1263
204 158 -'at HGU13 3A NM_ 0060 19 Célula T, regulador inmunológico 1, ATPase , transporte H +, prote ína VO lisossómica a isoforma TelR G1 10312 - 1 O 3
3
1264
200 792 HGU13 NM_ 0014 Autoantigeno tiroideo 70 kDa (antígeno Ku) G22P 1 2547 - 1 O
at
3A 69 6
1265
200 593 -'at HGU13 3A BeDO 3621 Ribonucleoprote ina nuclear heterogénea U {factor ~)de fijación del andamio HNR PU 3192 - 1 1 4
1266
200 872 _at HGU13 3A NM 0029 66 S100 proteína A10 de un ión al calcio (ligando de anexina 11 , calpactina 1, polipépt;do 1;geco (p11 j) SIDO A10 6281 + 1 1 4
1267
225 532 HGU13 AI88 9160 Cdk5 y sustrato enzimática Abl 1 CABL ES1 91768 - 1 2
al
3B 1
1268
210 HG M143 FYN oncogén relacionado FYN 2534 - 1
105
U13 33 can SRC, FGR, VES 2
-'
3A 2
at
1269
217 274 HGU13 X520 05 Miosina , polipéptido ligero 4 , álcali ; Au ri cular MYL4 4635 + 1 2
-'
3A embrionario 2
at
1270
200 HG J027 Procolágeno-prol ina, 2 P4HB 5034 - 1
654
U13 83 oxogluta rato 4 2
_at
3A dioxigenasa (prol ina 4 3
hid roxilasa), polipéptido
beta (proteina disulfuro
isomerasa , proteina de
un ión a la hormona
tiroidea p55)
1271
208 851 HGU13 AL16 1958 Thy-1 antigeno de superficie celular ffI Thy-1 THY1 /11 7070 /11 - 1 3
-'
3A ca-transcrita LOC9 94105 7
at
4105
1272
225 716 _at HGU13 3B AI35 7639 Clon de ADNc de longitud completa CSODK008YI09 de células HeLa Cuna 25 - 1 4 O
normalizada de Horno
sapiens (Humano)
1273
200 HG A135 - 1
619
U13 7639 4
at
3A 2
1274
200 HG NM O Profilin 1 PFN1 5216 - 1
634
- 0502 2 4
at
U1 9
33A
1275
222 HG AL57 misato FLJ10 55154 - 1
584
- 3591 501 5
_al
U1 6
33B
1276
212 591 HG - AA88 7480 KI AA0117 proteina KI AA 0117 23029 - 1 5
_al
U1 8
33A
1277
224 HG AL56 Pirrolina -5 -carboxilato PYCR 29920 - 1
855
- 1868 reductasa, elemento 2 2 5
_al
U1 9
33B
1278
202 004 -' HG -U1 N M_O 03001 Succinato, complejo de deshidrogenasa , subunidad e, proteína de SDH e 6391 - 1 6 8
al
33A membrana integral, 15 kDa
1279
218 HG NM_O Proteí na RA asociada a la RAM 51514 - 1
585
- 16448 matriz nuclear P 7
_s_
U1 5
al
33A
1280
210 HG 0 497 - 1
131
- 37 7
-'
U1 8
al
33A
1281
201 HG NM_O Farnesil difosfalo sintasa FDPS 2224 - - - 4
275 _al
-U1 33A 02004 (farnesil pirofosfato sintetasa dimetil transtranSferas:) geranil Iranstransferasa
1282
223 531 -' HG -U1 AF15 1035 Receptor acoplado a proteí na G 89 GPR8 9 51463 - - - 5
al
33B
1283
208 694 _al HG -U1 33A U470 77 P roteí na quinasa . polipéptido catalítico activado por ADN PRKD e 5591 - 6
1284
225 463 -' HG -U1 BF94 1168 Receptor acoplado a proteína G 89 GPR8 9 51463 - - 1 O
al
33B
1285
200 090 HG - BG16 8896 Farnesiltransferasa, caja CAAX , alfa FNTA 2339 - - 1 1
_al
U1
33A
1286
212 HG AF07 Cromosoma 1 marco de Clorf3 92703 - - 1
165
- 00537 lectura abierto 37 7 1
_al
U1
33A
1287
217 978 _s_ HG -U1 NM_O 17582 Enzima conjugadora de ubiqui1ina E2Q (putativo) UBE2 Q 55585 - - - 1 1
al
33A
1288
220 642 -' HG -U1 NM O 16334 Receptor acoplado a protei na G 89 GPR8 9 51463 - - - 2 2
al
33A
1289
201 209 HG - NM_O 04964 Histona desacetilasa 1 HDA el 3065 - - 2 4
_al
U1
33A
1290
222 140 s HG -U1 AK02 1758 Receptor acoplado a protei na G 89 GPR8 9 51463 - - - 2 7
1294
225793_al HGU1338 AW5Q0180 Lix1 homólogo (ratón) LlX1 L 128077 - - 41
1295
201664_al HGU133A AL 136877 SMC4 mantenimiento estructural de cromosomas 4-tpo 1 (levadura) $MC4L 1 10051 - - 44
1296
220607 _x_al HGU133A NM_016397 Tipo TH1 (Drosophila) THIL 51497 - 62
1297
226525_al HGU1338 N51102 Serinaltreonina quinasa 17b (inductora de ápoptosis) STK178 9262 - - 63
1298
222654_al HGU133B AI302253 Myc-inositol monofosfatasa IMPA3 54928 - 68
1299
205367_al HGU133A NM_020979 Prole¡na de adaptador con homologia de pleckstrina y homologia de src 2 dominios AP$ 10603 - - 74
1300
200080_s_at HGU133B AI955655 H3 histona, familia 3A H3F3A 3020 - 81
1301
208775_at HGU133A D89729 Exportina 1 (homólogo CRM1, levadura) XP01 7514 - 93
1302
206102_at HGU133A NM_021067 Prod ucto del gen KlAA0186 KlAA0186 9837 - 103
1303
222998_at HGU133B AL 136937 HomÓlogo de la levadura MAF 1 MAF 1 84232 - 114
1304
225644_at HGU133B BF060776 Proteina hipotética FLJ33814 FLJ33814 150275 - 125
1305
224815_at HGU133B AA148301 Dom inio que contiene COM M7 COMMD7 149951 - 128
1306
210460_s_at HGU133A AB033605 Subunidad 26S de proteasoma (prosome , macropaina), non-ATPase, 4 PSMD4 5710 - 137
1307
203316_s_at HGU133A NM_003094 Pequeño polipéptido ribon ucieoproteico nuclear E $NRPE 6635 - 141
1308
219010_8t HGU133A NM_018265 Proteín8 hipotética FLJ10901 FLJ10901 55765 - - 144
1309
211946_s_8t HGU133A AL096857 Dominio que contiene BAT2 1 BAT2D1 23215 - 154
1310
200080_S_8t HGU133A AI955655 H3 histona, familia 3A H3F3A 3020 - 157
1311
222443_s_at HGU133B AF182415 Proteína de unión a ARN 8 RBM8A 9939 - - 157
1312
202282_al HGU133A NM_004493 Hidroxiacil-Coenzima A deshidrogenasa, tipo II HADH2 3028 - 158
1313
203344_s_at HGU133A NM_002894 Proteína de unión al relinoblastoma 8 RBBP8 5932 - 163
1314
231715_s_at HGU133B NM_013328 Pirrolina -5 carboxilalo red uctasa, elemento 2 PYCR2 29920 - 169
1315
211036_x_at HGU133A BC006301 Anafase promotor de la subunidad 5 ANAPC5 51433 - 186
1316
200044_al HGU133B NM_003769 Factor de corte y empalme, ricos en argininafserina 9 SFRS9 8683 - 195
1317
208755_x_at HGU133A BF312331 H3 hislona, familia 3A H3F3A 3020 - 205
1318
211609_x_at HGU133A U51007 Subunidad 26S de proteasoma (prosome, macropaina), non-ATPase, 4 PSMD4 5710 - 214
1319
201663_s_at HGU133A NM_005496 SMC4 mantenimiento estructural de cromosomas 4-Tipo 1 levadura) SMC4L 1 10051 - 216
1320
212766_s_at HGU133A AW294587 Proteína hipotética FLJ12671 FLJ12671 81875 - 225
1321
219816_s3t HGU133A NM_018107 Proteína del motivo de unión al ARN 23 RBM23 55147 - 236
1322
200614_al HGU133A NM_004859 Clalri n~'d)~~i péPtido pesado Hc CLTC 1213 - 243
1323
200843_s_at HGU133A NM_004446 Glulamil -prolil -ARNt sintetasa EPRS 2058 - 281
1324
200709_al HGU133A NM_000801 FK506 proteina de unión 1A, 12kDa FKBPIA 2280 - 288
1325
208758_at HGU133A 0 89976 5 -aminoimidazol -4 -carboxamida ribonucleótido formiltrnasferasallMP ciclohidrolasa ATIC 471 - 293
1326
212345_s_al HGU133A BE675139 Proteína de unión al elemento sensible a cAMP 3-tipo 2 CREB3L2 64764 + 119
1327
212699_at HGU133A BE222801 Proteína de membrana portadora secrelora 5 SCAMP5 192683 + 171
1328
206626_x_at HGU133A BC001003 Sarcoma sinovial, punto de ruptura X 1 XXS1 6756 - - - 10
1329
211678_s_al HGU133A AF090934 Proteína de dedo de zinc 313 ZNF313 55905 - 12
1330
208854_s_at HG AA586774 Serina/treonina STK24 8428 - - 14
U133A
quinasa 24
(homólogo de
STE20, levadura)
1331
218051_s_at HG NM _022908 Proteína hipotética FLJ12442 64943 - - 18
U133A
FLJ12442
1332
206621_s_at HG NM_022170 Sindrome de WBSCR1 7458 - 23
U133A
WiUiams-Beuren
región cromosómica
1
1333
216471_x_at HG X79200 Sarcoma sinovial, SSX2 6757 - - - 24
U133A
punto de ruptura X 2
1334
212433_x_at HG AA630314 Proteína RPS2 6187 - 26
U133A
ribosómica S2
1335
202929_s_at HG NM_001355 D-dopaCtomo OOT 1652 - 33
U133A
tautomerasa
1336
210006_at HG NM_017812 Dominio que CHCHD3 54927 - 41
U133A
contiene hélice en
espiral hélice en
espiral 3
1337
39835_at HG U93181 SET factor de unión SBF1 6305 - - 42
U133A
1
1338
213166_x_at HG BG332462 - 63
U133A
1339
210006_al HG BCOO2571 DKFZP5640243 DKFZP564 25864 - 75
U133A
proteína
0243
1340
232652_x_at HG AF207829 Dominio que SACND1 51282 - - 10B
U133B
contiene SCAN 1
1341
201630_x_at HG NM_OO4300 Fosfatasa ácida 1, ACP1 52 - 144
U133A
soluble
1342
200966_x_at HG NM_000034 Aldolasa A, ALDOA 226 - - 165
U133A
fructosa-bisfosfalo
1343
218661_s_at HG NM_020408 Cromosoma 6 C6or1f149 57128 - 202
U133A
marco de lectura
abierto 149
1344
200652_at HG NM_003145 Receptor de SSR2 6746 - 212
U133A
secuencia de señal,
beta (proteína beta
asociada a
translocon)
1345
225359_al HG BF666961 Homólogo de la TIM14 131118 - 225
U133B
levadura TLM14
1346
201486_81 HG NM_002902 Reliculocalbin 2, RCN2 5955 - 242
U133A
dominio de unión al
calcio EF-hand
1347
55093_at HG AA534198 Sulfato de CSG1Ca-T 54480 - 253
U133A
condtoilina
glucuronil
transferasa
1348
224890_s_at HG BE727643 Similar a CG14977 LOC389541 389541 - 257
U133B
PA
1349
203258_at HG NM_006442 DR 1 asociados a la DRAP1 10589 - 2B5
U133A
proteína 1 (cofactor
negativo 2 alfa)
1350
202012_s_at HG AA196245 Exostos (múltiples) EXT2 2132 - 351
U133A
2
1351
209669_s_at HG BC003049 PAI-1 ptoteina de PAI-RBP1 26135 - 361
U133A
unión a ARNm
1352
215096_s_at HG AU145746 Esterasa ESO 2098 - 3B6
U133A
D/formilglutatión
hidtolasa
1353
215096_s_at HG AKOO0752 Reticulo KlAA1181 57222 - 415
U133B
endoplásmico-golgi
compartimento
intermedio proteína
de 32 kDa
1354
224217_s_at HGU133B AF094700 Fas (TNFR$F6) factor asociado 1 FAF1 11124 - 44 8
1355
225502_at HGU133B AL161725 Dedicado de citocinesis 8 DOCK8 81704 - 46 7
1356
218802_at HGU133A NM_ 006442 Prote¡na hipotética FLJ20647 FLJ20647 55013 - 48 7
1357
209609_s_at HGU133A BC004517 Prote¡na ribos6mica mitocondrial $21 MRPL9 65005 - - 19
1358
211060_x_at HGU133A BC006383 GPAA1P ancla adjunto proteina 1 homólogo I (levadura) GPAA1 8733 - - 28
1359
222997 _s_at HGU133B BC004566 Prote¡na milocondrial ribosómica L9 MRP$21 54460 - - - 57
1360
201144_s_at HGU133A NM_ 004094 Factor de iniciaci6n de traducci6n eucari6tica 2, subunidad 1 alfa, 35 kDa EIF2$1 1965 - - - - 59
1361
200910_at HGU133A NM_ 005998 Chaperonina que contiene TCP1, subunidad 3 I (qammal CCT3 7203 - - 61
1362
218336_at HGU133A NM_ 012394 Prefoldin 2 PFDN2 5202 - - - 61
1363
203832_al HGU133A NM_003095 Enolasa 1. (alfa) 111 pequeño polipéptido ribonucleoproleina nuclear F EN01 iII $NRPF 2023 iII 6636 - - 90
1364
208822_s_at HGU133A U18321 Prote¡na asociada a la muerte 3 DAP3 7818 - - 99
1365
200057 _s_at HGU133A NM_ 007363 Dominio no POU que conliene, uni6n octámero NONO 4841 - - 11 3
1366
202244_al HGU133A NM_ 002796 Subunidad de proleasoma (prosome, macropaina), tipo beta 4 PSMB4 5692 - - - 12 9
1367
203594_at HGU133A NM_ 003729 El dominio 1 de la fosfatasa ciclasa del RNA RTCD1 8634 - - 17 1
1368
215450_al HGU133A W87901 - - 17 8
1369
223377 _x_at HGU133B AF035947 Prote¡na que contiene SH2 inducible de citoauina CISH 1154 • • • 2
1370
209813_x_at HGU133A M16768 T célula gamma variable 9 Iff TCR gamma proteina de marco de lectura altemativo TRGV9 fl! TARP 445347 Iff 6983 • 5
1371
216491 _x_at HGU133A U80139 Inmunoglobulina constanle pesada mu 11 / Inmunoglobulina pesada constante gamma 1 (marcador Glm ) IGHM lIf IGHG1 3500 lIf 3507 + - 9
1372
204891 _s_at HGU133A NM_ 005356 Proleína liresina qu inasa específica de linfocilos LeK 3932 + 13
1373
204141 _al HGU133A NM_ 001069 Tubulina, beta 2 TUBB2 7280 + + 26
1374
203661 _s_at HGU133A BC002660 Tropomodulina 1 TMOD I 7111 + + 31
1375
221558_s_at HGU133A AF288571 Factor de unión al potenciador linfoide 1 LEF1 51176 + - 39
1376
200660_at HGU133A NM_ 005620 S100 proteína de enlf~~ de calci ~)A11 calgizzarin S100A11 6282 + + .,
1377
206206_al HGU133A NM_ 005582 Homólogo de antígeno de linfocitos 64, rad ioproleclor de 105 kDa (ralón) LY64 4064 + 59
1378
211719_x_at HGU133A BC005858 Fibronectina 1 FNl 2335 + 69
1379
212332_al HGU133A BF110947 Relinoblastoma 2 (p130) RBL2 5934 + 70
1380
214486_x_at HGU133A AF041459 Regu lador de la apoptosis tipo CASP8 v FADD CFLAR 8837 + 93
1381
217202_s_at HGU133A U08626 Glutamato amoníaco ligasa (glutamina sinletasa) GLUL 2752 + 11 5
1382
203567 _s_at HGU133A AU 157590 Tripartito que contiene 38 TRIM38 10475 + 12 1
1383
205590_al HGU133A NM_ 005739 RAS guanill liberación de la proteína 1 {ca~fio y DAG-regulado RASGRP1 10125 + ,. 2
1384
226505_x_at HGU133B A1148567 Proteasa especifica de ubiqu itina 32 USP32 84669 + 14 3
1385
210972_x_at HGU133A M15565 Locus alfa del receptor de células T TRA@ 6955 + 14•
1386
209473_at HGU133A AV717590 Ectonuc!eósido trifosfato difosfohidrolasa 1 ENTPD1 953 + 15 8
1387
226085_al HGU133B AA 181060 Chromobox homólogo 5 {HP1 alfa homólogo, Drosoohilal CBX5 23468 + 16 7
1388
37831 _at HGU133A AB011117 Inducida por señal inducida por la proliferación asociada 1 como 3 SIPA1 L3 23094 + 17 O
1389
210426_x_at HGU133A U04897 El receptor huérfano relacionado con RARA RORA 6095 + 17 6
1390
210987_x_at HGU133A M19267 Tropomiosina 1 (alfa) TPM1 7168 + 18 2
1391
217878_s_at HGU133A A1203880 Ciclo de división celular 27 CDC27 996 + 19 2
1392
220169_at HGU133A NM_ 024943 Proteína hipotética FLJ23235 FLJ23235 80008 + 19 7
1393
210681 _s_at HGU133A AF 153604 Proteasa especifica de ubiqu ilina 15 USP15 9958 + 19 9
1394
213327_s_at HGU133A AI820101 + 199
1395
211994_at HGU133A AI742553 Clon A9A2BRB5 (CAC ) o/(GTG) o ARNm que contiene repetición + 205
1396
216557_x_at HGU133A U92706 Inmunoglobulina pesada constante gamma 1 (marcador G1m) IGHG1 3500 + 222
1397
202096_s_at HGU133A NM_ 000714 Receptor de benzodiazapina I foeriférico) BZRP 706 + 233
1398
212660_al HGU133A A1735639 PHD proleina de los dedos 15 PHF15 23338 + 246
1399
243699_at HGU133B BG432887 Clon de ADNc de longitud completa CSODI020Y119 de Placenta Col 25 -normalizado de Homo sapiens I fhumanoi + 249
1400
45749_al HGU133A AA400206 Proteína hipotética FLJ 13725 FLJ13725 79567 + 273
1401
207571 _x_at HGU133A NM_ 004848 Cromosoma 1 marco de leclura abierto 38 C1orf38 9473 + 281
1402
211993_at HGU133A AI768512 WNK proteína qu inasa 1 deficiente en lis ina WNK1 65125 + 286
1403
226682_al HGU133B AW006185 Proleína hipotética LOC28366 LOC283666 283666 + 299
1404
205464_al HGU133A NM_ 000336 Canal de sodio, sin tensión 1, beta (síndrome de Liddle) SCNN1B 6338 + 306
1405
202748_at HGU133A NM_ 004120 Proteína 2 de unión a guanilato, inducible por inlerferón GBP2 2634 + 309
1406
204151 _x_at HGU133A NM_ 001353 Aldo -celo reduclasa familia 1, elemenlo C1 (d ihidrodiol deshidrogenasa 1: AKR1C1 1645 + 315
20 -alfa (3 -alfa) hidroxiesteroide deshidrogenasa)
1407
205442_al HGU133A NM_ 021647 La proleína 3 asociada a microfibrilares MFAP3L 9848 , 329
1408
218559_5_at HGU133A NM_ 005461 V-maf musculoaponeurótico fibrosarcoma oncogén homólogo B I (avia(l MAFB 9935 , 329
1409
210479_s_al HGU133A L14611 El receplor huérfano relacionado con RAR A RORA 6095 , 333
1410
228159_at HGU133S A1125646 Proteína de dedo de Zinc 207 ZNF207 7756 , 340
1411
216449_x_al HGU133A AK025862 Antígeno de rechazo lumoral (gp96) 1 TRAl 7184 , 357
1412
204416_x_al HGU133A NM_ 001645 Apolipoproleina C -1 APOC1 341 , 368
1413
219229_al HGU133A NM_ 013272 Familia de transportadores de an iones orgánicos portadores de solulo, elemento 3A1 SLC03A1 28232 , 377
1414
201853_s_al HGU133A NM_ 021873 Ciclo de división celular 258 CDC258 994 , 382
1415
201039_5_at HGU133A SF572938 RAD23 homólogo A (S. cerevisiae) RAD23A 5886 , 406
1416
212607_al HGU133A N32526 V-akt murino timoma viral oncogén homólogo 3 (proleina I Qu inasa S, Qamma) AKT3 10000 , 433
1417
209901 _x_at HGU133A U19713 Factor inflamalorio 1 del aloinjerto AIF1 199 , 522
1418
205896_al HGU133A NM_ 003059 Familia de portadores de soluto 22 (Iransportador de cationes orgánicos), elemento 4 SLC22A4 6583 , 525
1419
213566_at HGU133A NM_ 005615 Ribonucleasa, familia RNasa A, k6 RNASE6 6039 , 535
1420
211986_al HGU133A SG287862 La nucleoproteína AHNAK (desmoyokin) AHNAK 195 , 547
1421
201220_x_at HGU133A NM_ 001329 Proleína de unión terminal C 2 CT8P2 1488 , 627
1422
202201 _al HGU133A NM_ 000713 Siliverdin reductasa S (flavina reduclasa (NADPH» SLVRS 645 , 664
1423
224920_x_at HGU133S AA909044 Marcador de diferenciación asociado con mieloide MYADM 91663 , 686
1424
209340_at HGU133A S73498 UOP-Nacetilglucosamina pirofosforilasa 1 UAP1 6675 - - 1
1425
208642_s_at HGU133A AA205834 Repa ración de rayos X que complementa la reparación defectuosa en células de hámster chino 5 (reintegración de doble filamento de ruptu ra, autoantigeno Ku , 80 kOa) XRCC5 7520 - 38
1426
206632_s_at HGU133A NM_ 004900 Enzima de edición de ARNmde apolipoproteina B, 3B de tipo polipéptido catalitico APOBEC3 B 9582 - 59
1427
206218_at HGU133A NM_002364 Antígeno mela noma de la familia B, 2 MAGEB2 4113 - 63
1428
214612_x_at HGU133A U10691 Antígeno mela noma de la familia A, 6 MAGEA6 4105 - 65
1429
232231 _at HGU133B AL353944 Factor de transcripción relacionado con Runt 2 RUNX2 860 - 87
1430
220057_at HGU133A NM_ 020411 Familia del antígeno X, elemento 1 XAGE1 9503 - - - 15
1431
220565_at HGU133A NM_ 016602 Receptor de quimioquina (motivo e -el 10 CCR10 2826 - 177
1432
224518_s_at HGU133B BCOO6436 Prote¡na de dedo de Zinc 559 ZNF559 84527 - 200
1433
200713_s_at HGU133A NM_ 012325 Prote¡na asociada a microtúbulos, familia RPfEB, elemento 1 MAPRE1 22919 - 289
1434
210497_x_at HGU133A BC002818 Sarcoma sinovial, punto de ruptura X 2 SSX2 6757 - - - 2
1435
209486_at HGU133A BC004546 Oisruptor de silenciar 10 SAS10 57050 - 104
1436
217466_x_at HGU133A L48784 Prote¡na ribosómica S2 RPS2 6187 - 135
1437
204836_at HGU133A NM_ OOO170 Glicina deshidrogenasa (descarboxilación, glicina descarboxilasa , proteína del sistema ~~ división de glicina GLOC 2731 - - 14
1438
212750_at HGU133A AB020630 Proteína fosfatasa 1, reguladora (inhibidor) subunidad 16B PPP1R16 B 26051 - - 32
1439
225239_at HGU133B A1355441 CONA FLJ26120 fis, clon SYN0419 , , 45
1440
211474_s_at HGU133A BC004948 Inhibidor de serina (o cisteina) proteinasa, ciado B (ovalbúmina), elemento 6 SERPINB 6 5269 , 343
1441
53987 _at HGU133A AlO41852 RAN proleina de un ión 10 RANBP10 5761 0 + 364
1442
203642_s_al HGU133A NM_ 014900 COBl-lipo 1 COBll1 22837 • 6
1443
208928_s_al HGU133A AF327443 Calpaslatina CAST 831 • • 21
1444
207467 _x_al HGU133A NM_ 001750 Calpaslalina CAST 831 + • 32
1445
213011 _s_al HGU133A BF116254 Triosafosfato isomerasa 1 TPl1 7167 - 35
1446
200953_s_al HGU133A NM_ 001759 Ciclina 02 CCN02 894 • 36
1447
216526_x_al HGU133A AK024836 Complejo de histocompatibilidad mayo r, clase 1, C HLA_C 3107 • 89
1448
201952_al HGU133A AA156721 + 184
1449
222680_s_al HGU1338 AK001261 Prote¡na RA asociada a la malriz nuclea r RAMP 51514 - - 5
1450
201697_s_al HGU133A NM_ 001379 AON (cilosina -5 -) metiltransferasa 1 DNMT1 1786 - 7
1451
209644_x_al HGU133A U38945 Inh ibidor de cinasa dependienle de ciclina 2A (mela noma, p16, inh ibe CDK4) COKN2A 1029 - - - 25
1452
215690_x_al HGU133A AI157437 GPAA1P ancla adjunto proteina 1 homólogo (levadura) GPAA1 8733 - - 35
1453
200822_x_al HGU133A NM_ 000365 Triosafosfalo isomerasa 1 TPI1 7167 - - 100
1454
213828_x_al HGU133A AA477655 H3 hislona , familia 3A H3F3A 3020 - 287
1455
218603_at HGU133A NM_ 016217 Homólogo de la funda (Drosoph ila) HECA 51696 • • • 43
1456
218795_at HGU133A NM_ 016361 Fosfatasa ácida 6, lisofosfalidica ACP6 51205 - 158
1457
215823_x_al HGU133A U64661 Poli (Al, proteina citoplasmática 3 Iff poli (A), prole ¡na citoplasmática 1 PABPC3 111 PA8PC1 26986 lIf 5042 - 339
1458
213160_al HGU133A D86964 Dedicador de cilocinesis 2 DOCK2 1794 - 460
1459
213811 _x_al HGU133A AW062341 Faclor de transcripción 3 (factores de un ión a potenciador de inmunoglobulina E2A E12/E47) TCF3 6929 - - - 12
1460
201618_x_at HGU133A NM_003801 GPAA1P ancla adjunto proteina 1 homólooo levadura) CPAA1 8733 - - - - 39
1461
203560_at HGU133A NM_003878 Gamma -glutamil hidrolasa (conjugasa, folipolima -maglutamil -hidrolasal GGH 8836 - - 76
1462
225317_at HGU133B AL574669 Acil -Coenzima A que contiene 6 ACBD6 84320 95
1463
215001 _s_at HGU133A AL161952 Glutamato -amoniaco ligasa (glutamina sintetasa) GLUL 2752 • • 52
1464
220547_s_at HGU133A NM_019054 Familia con similitud de secuencia 35, elemento A FAM35A 54537 • 77
1465
213415_at HGU133A AL768628 Cana l intracelular de cloruro 2 CLlC2 1193 • • 78
1466
203038_at HGU133A NM_002844 Proteína tirasina fosfatasa, tipo de receptor, K PTPRK 5796 • • 111
1467
210564_x_at HGU133A AF009619 Regu lador de la apoptosis tipo CASP8 y FADD CFLAR 8837 • 149
1468
209505_x_at HGU133A AF005774 Regu lador de la apoptosis tipo CASP8 y FADD CFLAR 8837 • 234
1469
208485_x_at HGU133A NM_003879 Regu lador de la apoptosis tipo CASP8 y FADD CFLAR 8837 • 254
1470
37986_at HGU133A M60459 Receptor de eritropoyetina EPOR 2057 • 354
1471
232213_at HGU133B AU 147506 Pellino homólogo 1 (Drosophila) PELl1 57162 • 32
1472
232304_at HGU133B AK0267214 Pe1lino homólogo 1 (Drosophila) PELl 1 57162 • 37
1473
218319_at HGU133A NM_020651 Pellino homólogo 1 (Drosophila) PELl1 57162 • 85
1474
204173_at HGU133A NM_002475 Cadena ligera de miosi na 1 lento a MLC1SA 140465 - - - 25
Métodos de Clasificación
Diversos algoritmos están disponibles actualmente que se pueden utilizar para clasificar muestras de
5 pacientes utilizando un grupo dado de caracterislicas. Por lo tanto, la combinación de marcadores seleccionados a través del proceso de selección de caracterlsticas se puede utilizar en cualquiera de los algoritmos disponibles con el fi n de derivar una ecuación de predicción en cuanto a si la muestra del paciente es sensible o resistente . Los métodos de clasificación utilizados para ilustrar el uso de múltiples marcadores para clasificación de muestra del paciente en la presente invención fueron: 1) Clasificación
10 Predicliva Lineal ("LPS"); y 2) vecinos más cercanos a k.
La Clasificación Predictiva Lineal se implementó como se describió por Wright et al., "A gene-expression based method 10 diagnose clinically distincI groups of diffuse large B ceH Iymphoma." PNAS 100(17):99919996 (2003). Como se describió por Wright et al, la clasificación LPS para un vector X se calcula como:
donde Xi representa el valor de la expresión lag para la característica jbsima en el grupo, y a¡ es un factor de escala que representa el grado en el que se asocia la característíca de r ,ma con el resultado que se predijo. Al igual que en Wright et al., se utilizaron los estadísticos t de las características de los factores de escala. Dada la clasificación LPS, la probabilidad de Que una muestra está en la primera de las dos clases se determina utilizando esta fórmula:
P(X E S,) = ~~L~~(X);¡¡"a, ') , " •
¡P(LPS(X);p"Cf, )+~(LPS(X);P2 'Cf, )
donde!p (X;jJ, 0 2) representa la función de densidad normal con la media jJ y 0 2 varianza, y ~1, ~12,
A '2 fL2 y 02 son las medias y las varianzas de las clasificaciones de LPS para la categoría 1 y categoría 2. En nuestro caso, por ejemplo, la categorla 1 sería que responden, y la categorla 2 sería que no responden. Luego la predicción para una nueva muestra sería que estaría en la primera clase con probabilidad P (X E S1) y en la segunda clase con una probabilidad P (X E S2) = 1-P(X E S1).
El método de clasificación vecino más cercano a k calcula la similitud entre un perfil de consulta y cada uno de los perfiles en el grupo de entrenamiento [Introduction to Machine Learning by Ethem ALPAYDIN, The MIT Press, October 2004, ISBN 0-262-01211-1 ]. Los perfiles más similares a k se seleccionan, y se toma una votación entre sus marcas de clase para determínar la predicción para el perfil de consulta. Aquí, utilizamos k=1 .
Selección de caracteristica
La selección de características es el proceso de determinar un subgrupo de los miles de características disponibles en el grupo de datos, lo que resulta en una combinación de características que forman un grupo marcador o modelo, para clasificar los pacientes por el resultado del tratamiento. Existen muchos métodos para la selección de características. Aquí mostramos dos métodos para generar grupos de marcadores de ejemplo: (1) subir N características más importantes, y (2) un método de selección de característica estándar, selección de característica de avance secuencial (Véase, Dash and Liu, Feature Selectíon for Classification," Intel1igent Data Analysis 1:131-156, 1997). A continuación se describe cómo se aplica la selección de características en nuestro grupo de datos.
Como una primera etapa, sólo se consideran las características asociadas con la variable de resultado como candidatos para un grupo de caracteristicas. Para los modelos LPS, todas las caracteristicas con valores p ajustados con múltiples pruebas se determinaron menores de 0.05. Para los modelos vecinos más cercano k, se determinaron los marcadores de PFC 100 principales. En cualquier caso, la selección secuencial hacia adelante comienza con ningún marcador en el grupo. En cada iteración, un nuevo grupo de características se forma al agregar una característica seleccionada por una función de evaluación. La iteración termina cuando ninguna caracteristica se puede agregar que mejore la función de evaluación. La función de evaluación es el número de muestras predichas correctamente ya sea (1) por el modelo construido en todas las muestras, o (2) en la validación cruzada dejando una fuera (Dash and Liu, 1997). Los lazos se rompen al utilizar la característica que tiene una asociación univariante más alta con la variable de resultado. Se pueden generar grupos de marcadores múltiples mediante repetidas rondas de selección de caracteristicas, cada vez que se eliminan las características ya seleccionadas.
Aplicación espeCífica de predicción de clase
Calificación de Predictor Lineal (LPS)
Utilizando los 162 pacientes tratados con bortezomib clasificados en grupos que responden o que no responden , la tabla siguiente muestra los marcadores en el primer grupo predictivo LPS que construimos de nuestro grupo de datos. También se indica si el marcador se expresa más altamente en pacientes que responden (R) o en pacientes que no responden (N). Las anotaciones del grupo de sonda son los proporcionados por Affymetrix.
Tabla 4: Grupo de Marcador Predictivo
Subconjunto
Orden Sistema de sonda Chip Simbolo del gene Descripción Dirección
1
1
210532_s_al A C14ori2 marco abierto de lectura de cromosoma 14 2 N
1
2 206790_s_al A NDUFB1 Subcomplejo de 1 beta deshidrogenasa (Ubiquinona) de NADH, 1, 7kDa N
1
3 200082_s_al A RPS7 ribosomal de la proteína S7 N
2
• 217988_al A CCNB11P1 ciclina B 1 interacción proteína 1 N
2
5 200937 _s_al A RPL5 proteína ribosomal L5 N
2
6 213941 _x_at A RPS7 ribosomal de la proteína S7 N
2
7 224616_al A DNCLl2 dineína, polipéplido inlermedio citoplásmico, luz 2 R
2
8 224985_al A SS18 desplazamiento de sarcoma sinovial, cromosoma 18 N
2
9 233252_s_al A STRBP proteína de unión a RNA de perinuclear spermalid N
3
10 206621 _s_al A WBSCR1 Región 1 del cromosoma del sindrome de Williams-Beuren N
3
11 208540_x_at B S100A11P Pseudogene de S100 calcio Unión proteína A 11 R
3
12 202605_al A GUSB glucuronidasa , beta N
•
13 201637 _s_al A FXR1 frágil X retraso mental, un autosoma homólogo 1 N
•
,. 209475_al B USP15 proteasa especifica de ubiquitina 15 R
•
15 200626_s_al B MATR3 Malrin 3 N
•
16 219939_s_al A UNR aguas arriba de las ANR N
•
17 219910_al A HYPE Proteína de hunlinglina inleractuante E R
5
18 200034_s_al A RPL6 proteína ribosomal L6 N
5
19 201784_s_al A SMAP pequef'ia proleína ácida N
5
20 211316_x_at A CFLAR Como FADD apoptosis regulador y CASP8 R
Subconjunto
Orden Sistema de sonda Chip Simbolo del gene Descripción Dirección
5
21 213080_x_at A RPLS proteina ribosomal L5 N
Se apreciará que los grupos de marcadores adicionales se pueden obtener al emplear los métodos descritos aqul, y los métodos estándar en el campo, para identificación de modelos. Existen muchas características altamente correlacionadas que se podrían sustituir unas por otras en los modelos; estos no
5 se enumeran en su totalidad. Los métodos similares se pueden emplear utilizando uno o más marcadores de los grupos de marcadores identificados de la presente invención con el fin de generar Grupos de Marcadores Pred ictivos.
La presente invención no se va a limitar en su alcance por las realizaciones específicas descritas que
10 estan destinadas como ilustraciones de aspectos de la invención. Los métodos y componentes funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de la invención, además de aquellas mostradas y descritas aqui y serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior, utilizando no más que experimentación de rutina . Dichos equivalentes están destinados a ser abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para determinar un régimen de terapia contra el cáncer para tratar un tumor en un paciente que comprende:
    a) determinar el nivel de expresión de un marcador predictivo en una muestra del paciente que comprende células de tumor,
    b) comparar el nivel de expresión del marcador predictivo a un nivel de control de expresión para determinar si el nivel de expresión del marcador pred ictivo es un nivel de expresión informativo; y
    e) determinar un régimen de terapia contra el cáncer para tratar el tumor con base en la expresión del marcador predictivo, en el que dicho régimen de terapia contra el cáncer es un régimen con base en la inhibición del proteasoma, en el que el marcador predictivo se identifica por un grupo de sondas de número de marcador 660 de la Tabla 1B, yen el que un nivel de expresión informativo es un nivel que cae dentro de un rango de expresión que es predictivo de sensibilidad o no sensibilidad y de esta manera también es indicativo de que el paciente es ya sea un paciente que responde o un paciente que no responde, en el que un paciente que responde se podría beneficiar de dicho régimen de terapia contra el cáncer y un paciente que no responde no se beneficiaria de dicho régimen de terapia contra el cáncer.
  2. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho marcador predictivo es parle de un grupo de marcadores predictivos, yen el que dicho método comprende adicionalmente:
    a) determinar el nivel de expresión de por lo menos un marcador predictivo adicional del grupo de marcadores predictivos en la muestra del paciente que comprende células de tumor;
    b) comparar el nivel de expresión de por lo menos marcador predictivo adicional a un nivel de control de expreSión para determinar si el nivel de expresión de por lo menos marcador predictivo adicional es un nivel de expresión informativo; y
    e) determinar un régimen de terapia contra el cáncer para tratar el tumor con base en la expresión del marcador predictivo y por lo menos un marcador predictivo adicional,
    en el que por lo menos marcador predictivo se identifica por un grupo de sondas selecciona de los identificadores de grupo de sondas para marcadores predictivos identificados en uno de los números de marcador 1-547 de la Tabla 1A, números de marcador 658-876 de la Tabla 1B, y números de marcador 1203-1423 de la Tabla 3.
  3. 3.
    El método de la reivindicación 2, en el que dicho grupo de marcadores predictivos comprende por lo menos 5, 10, 20, 40, 60, 100, 200 o 300 marcadores seleccionados de los marcadores predictivos identificados en una cualquiera de la Tabla 1A, Tabla 1B, y Tabla 3.
  4. 4.
    El método de una cualquiera de las reivindicaciones, en el que el nivel de expresión del marcador predictivo se determina por detección de mARN o en el que el nivel de expresión del marcador predictivo se determina por detección de protelna.
  5. 5.
    El método de una cualquiera de las reivindicaciones, en el que determinar el nivel de expresión informativo se determina mediante comparación con un marcador control o mediante comparación con un estándar predeterminado.
  6. 6.
    El mélodo de una cualquiera de las reivindicaciones, en el que el tumor se selecciona de tumores líquidos o sólidos.
  7. 7.
    El método de la reivindicación 6, en el que el tumor líquido se selecciona del grupo que consiste de mielomas, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfomas de célula B, sindrome de Waldenstrom, leucemia linfocltica crónica, y otras leucemias.
  8. 8.
    El método de la reivindicación 6, en el que el tumor sólido se selecciona del grupo seleccionado de tumores de pulmón, mama, próstata, ovario, colon, riñón, e hlgado.
  9. 9.
    El método de la reivindicación 1, en el que el régimen con base en la inhibición del proteasoma para tratar el tumor comprende tratamiento con un inhibidor de proteosoma se selecciona del grupo que consiste de un aldehido de peplidilo, un ácido borónico de peptidilo, un éster borónico de peptidilo, una sultana de v¡nito, una epoxicetona, y un análogo de lactacistina.
  10. 10.
    El método de una cualquiera de las reivindicaciones, en el que la muestra del paciente que comprende células de tumor se obtiene del sujeto en cualquier tiempo seleccionado de antes de la terapia de tumor. concurrentemente con terapia de tumor o después de terapia de tumor.
  11. 11.
    Uso de un kit que comprende reactivos para evaluar la expresión de un marcador predictivo identificada por un grupo de sondas de número de marcador 660 de la Tabla 1 B Y por lo menos un marcador predictivo adicional identificado por un grupo de sondas seleccionado del grupo de identificadores de sondas para marcadores predictivos identificados en uno de los números de marcador 1-547 de la Tabla 1A, números de marcador 658-876 de la Tabla 18, y números de marcador 1203-1423 de la Tabla 3, en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  12. 12.
    El uso de la reivindicación 11, en el que los reactivos comprenden una a una pluralidad de sondas de ácido nucleico, en el que la sonda específicamente une por lo menos un marcador predictivo o en el que los reactivos comprenden por lo menos un reactivo de detección seleccionado del grupo que consiste de un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, y sonda de péptido, en el que el anticuerpo, derivado de anticuerpo, fragmento de anticuerpo o sonda de péptido específicamente une a una proteína que corresponde a por lo menos un marcador predictivo.
  13. 13.
    Un método para identificar un agente candidato útil para tratar cáncer que comprende:
    a) poner en contacto una composición de ensayo que comprende una célula de tumor con un agente de prueba, en el que el agente de prueba es un inhibidor de proteosoma;
    b) determinar el nivel de expresión informativo de un marcador predictivo identificado por un grupo de sondas de número de marcador 660 de la Tabla 1 B Y por lo menos un marcador predictivo adicional identificado por un grupo de sondas seleccionado del grupo de identificadores de sondas para marcadores predictivos identificados por uno cualquiera de los números de marcador 1-547 de la Tabla 1A, números de marcador 658-876 de la Tabla 18, y numeros de marcador 1203-1423 de la Tabla 3;
    c) identificar el agente de prueba como un agente candidato si este induce un nivel de expresión informativo Upico de un paciente sensible,
    en el que un nivel de expresión informativo es un nivel que cae dentro de un rango de expresión que es predictivo de sensibilidad o no sensibilidad.
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