ES2626829T3 - Procedimiento para la fabricación de (R)-5[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona - Google Patents

Procedimiento para la fabricación de (R)-5[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona Download PDF

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Pere Dalmases Barjoan
Juan Huguet Clotet
Enric CAPDEVILA URBANEJA
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

Procedimiento para fabricar 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona, indacaterol, de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de la misma, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II**Fórmula** en la que R1 es un grupo aralquilo y R2 es un grupo sililo, con un ácido, HX, en presencia de un disolvente orgánico para proporcionar un compuesto de fórmula III,**Fórmula** en la que R1 es tal como se definió anteriormente, y en el que el ácido, HX, se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido dicloroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido canforsulfónico, ii) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula III.B mediante tratamiento con una base en presencia de un disolvente, en el que el disolvente es una mezcla de un disolvente orgánico y agua,**Fórmula** iii) retirar el grupo protector R1 de los productos resultantes de la etapa i) o ii), cuando está presente, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador y un disolvente orgánico para proporcionar indacaterol de fórmula I,**Fórmula** iv) opcionalmente, tratar el indacaterol de fórmula I obtenido en la etapa iii) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar sales farmacéuticamente aceptables o cocristal de la misma.

Description

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obtenida puede enfriarse adicionalmente, cuando sea necesario, desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 0ºC.
El compuesto de fórmula III, preferiblemente en la que R1 es bencilo y HX es ácido clorhídrico, puede aislarse por medio de técnicas de aislamiento conocidas. El compuesto de fórmula III, preferiblemente en la que R1 es bencilo y HX es ácido clorhídrico, puede purificarse y aislarse como un sólido, preferiblemente, como un sólido cristalino, lo que es ventajoso puesto que su manipulación y purificación es más fácil de llevar a cabo, especialmente si se desea un enriquecimiento de la pureza óptica.
En otra realización particular más, la sal de clorhidrato obtenida del compuesto de fórmula III, en la que HX es ácido clorhídrico y R1 es bencilo, se aísla como un sólido cristalino.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula III puede convertirse en un compuesto de fórmula III.B en la etapa ii) mediante tratamiento con una base en presencia de un disolvente, en el que el disolvente es una mezcla de disolvente orgánico y agua. La base adecuada de la etapa ii) puede ser hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos y carbonatos y/o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos. Preferiblemente, la base se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio
o cesio. La razón molar de base con respecto a compuesto de fórmula III usado en la etapa ii) puede ser de al menos 1:2.
Además, en el disolvente de la etapa ii) en el que dicho disolvente es una mezcla de disolvente orgánico y agua, preferiblemente el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, cetonas, éteres, ésteres e hidrocarburos aromáticos. Preferiblemente, los disolventes orgánicos son ésteres e hidrocarburos aromáticos. Ésteres adecuados son acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo. Hidrocarburos aromáticos adecuados son tolueno y xilenos. La cantidad de disolvente orgánico y agua usados en la etapa ii) puede ser al menos la cantidad suficiente para disolver el compuesto de fórmula III y la base, respectivamente. Además, la razón de disolvente orgánico y agua puede ser de aproximadamente 100:1. Preferiblemente, la razón de disolvente orgánico y agua puede ser de aproximadamente 50:1. Más preferiblemente, la razón de disolvente orgánico y agua puede ser de aproximadamente 10:1. Incluso más preferiblemente, la razón de disolvente orgánico y agua puede ser de aproximadamente 1:1. Además, la razón de disolvente orgánico y agua puede ser de aproximadamente 1:10.
En una realización particular, el compuesto de fórmula III se convierte en un compuesto de fórmula III.B en la etapa ii) mediante tratamiento con una base en presencia de un disolvente, en el que el disolvente es una mezcla de disolvente orgánico y agua. Preferiblemente, R1 del compuesto III es bencilo y HX es ácido clorhídrico.
El compuesto de fórmula III.B de la etapa ii) puede purificarse adicionalmente para aumentar la pureza enantiomérica. Opcionalmente, la etapa ii) comprende además el tratamiento del compuesto de fórmula III.B con un ácido orgánico quiral HA seleccionado del grupo que consiste en ácido tartárico y derivados del mismo en presencia de un disolvente orgánico para proporcionar un compuesto de fórmula III.HA.
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El ácido orgánico quiral HA adecuado se selecciona del grupo que consiste en ácido L-tartárico, ácido dibenzoil-Ltartárico, ácido dibenzoil-D-tartárico, ácido ditoluil-L-tartárico y ácido ditoluil-D-tartárico. Se seleccionan disolventes orgánicos adecuados del grupo que consiste en alcoholes, cetonas, éteres y ésteres y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, 3-pentanona y mezclas de los mismos. La razón molar de ácido orgánico quiral HA con respecto a compuesto de fórmula III.B es de al menos 1:2. Dependiendo del ácido orgánico quiral usado, los compuestos de fórmula III.HA pueden ser hemi-(es decir la razón molar de ácido orgánico quiral HA con respecto a compuesto de fórmula III.B es de 1:2, es decir de 0,5:1), mono-(es decir la razón molar de ácido orgánico quiral HA con respecto a compuesto de fórmula III.B es de 1:1) o di-sales (es decir la razón molar de ácido orgánico quiral HA con respecto a compuesto de fórmula III.B es de 2:1). Por ejemplo, cuando se usa ácido Ltartárico, se obtiene preferiblemente la sal de hemi-L-tartrato del compuesto III.B, cuando se usan ácido ditoluil-Ltartárico, ácido ditoluil-D-tartárico o ácido clorhídrico, se obtiene preferiblemente la monosal correspondiente del compuesto III.B.
El tratamiento del compuesto III.B con un ácido orgánico quiral para proporcionar un compuesto de fórmula III.HA
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temperatura de reacción puede tener lugar a lo largo de un intervalo de temperatura desde 15ºC hasta temperatura de reflujo del disolvente seleccionado.
Después de la finalización de la reacción de la etapa iii), que puede monitorizarse mediante métodos conocidos en la técnica, tales como CCF (cromatografía en capa fina) de HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución), el indacaterol obtenido puede purificarse por medio de técnicas de purificación convencionales.
En una realización particular, el compuesto de fórmula III, el compuesto de fórmula III.B y/o el compuesto de fórmula III.HA obtenido en cualquiera de las etapas i) o ii) se purifican por medio de técnicas de purificación convencionales. Ejemplos de técnicas de purificación convencionales que pueden llevarse a cabo a escala industrial son extracción con disolvente, filtración, suspensión, lavado, separación de fases, evaporación, centrifugación o cristalización.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula III.HB en la que R1 es bencilo y HX es ácido clorhídrico se purifica mediante técnicas de purificación convencionales que pueden llevarse a cabo a escala industrial que son extracción con disolvente, filtración, suspensión, lavado, separación de fases, evaporación, centrifugación o cristalización.
Incluso más preferiblemente, el compuesto de fórmula III.HA, en la que R1 es bencilo y HA es ácido L-tartárico se purifica mediante técnicas de purificación convencionales que pueden llevarse a cabo a escala industrial que son extracción con disolvente, filtración, suspensión, lavado, separación de fases, evaporación, centrifugación o cristalización.
En una realización particular, el compuesto de fórmula III.HA, en la que HA es un ácido orgánico quiral HA seleccionado del grupo que consiste en ácido L-tartárico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido dibenzoil-D-tartárico, ácido ditoluil-L-tartárico y ácido ditoluil-D-tartárico y R1 es bencilo, se aísla como un sólido cristalino.
En una realización más particular, el compuesto de fórmula III.HA, en la que HA es ácido L-tartárico y R1 es bencilo, se aísla como un sólido cristalino.
Si se desea, el indacaterol puede convertirse en una sal aceptable o cocristal del mismo. El indacaterol puede hacerse reaccionar con un ácido farmacéuticamente aceptable adecuado para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal del mismo. Preferiblemente, el indacaterol obtenido se hace reaccionar en la etapa iv) con un ácido farmacéuticamente aceptable en presencia de un disolvente orgánico, agua y mezclas de los mismos. Se seleccionan ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido de tipo esilato, ácido ptoluensulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido malónico, ácido málico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico y similares. Preferiblemente, el ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona de ácido clorhídrico, ácido acético, ácido malónico, ácido málico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido 1-hidroxi-2-naftoico. Más preferiblemente, el ácido farmacéuticamente aceptable es ácido maleico, ácido acético y ácido 1-hidroxi-2naftoico.
En una realización, el indacaterol obtenido se hace reaccionar con ácido maleico para proporcionar maleato de indicaterol.
En una realización preferida la sal de maleato obtenida se purifica mediante recristalización. En una realización particular preferida se recristaliza maleato de indicaterol en etanol.
Los compuestos de fórmula II se preparan comprendiendo;
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula X;
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en la que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente y L es un grupo saliente seleccionado de halógenos y sulfonatos, con 2-amino-(5,6-dietil)-indano para proporcionar el compuesto de fórmula II, en la que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente.
O a’) hacer reaccionar el compuesto de fórmula X;
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i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II, en la que R1 es bencilo o p-metoxibencilo y R2 es trietilsililo o tercbutildimetilsililo con un ácido, HX, preferiblemente en el que HX es ácido clorhídrico, en presencia de un disolvente orgánico para proporcionar un compuesto de fórmula III, en la que R1 es tal como se definió anteriormente,
ii) convertir el compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula III.B mediante tratamiento con una base en presencia de un disolvente, en el que el disolvente es una mezcla de un disolvente orgánico y agua, y tratar dicho compuesto de fórmula III.B con un ácido orgánico quiral HA seleccionado del grupo que consiste en ácido Ltartárico, ácido dibenzoil-L-tartárico, dibenzoil-D-tartárico, ácido ditoluil-L-tartárico y ditoluil-D-tartárico en presencia de un disolvente orgánico para proporcionar un compuesto de fórmula III.HA, y convertir el compuesto III.HA en un compuesto de fórmula III.B mediante tratamiento con una base en presencia de un disolvente, en el que el disolvente es una mezcla de un disolvente orgánico y agua,
iii) retirar el grupo protector R1 de los productos resultantes de la etapa i) o ii), cuando está presente, mediante hidrogenación, en presencia de un catalizador y un disolvente orgánico para proporcionar indacaterol de fórmula I, en la que R1 es tal como se definió anteriormente
iv) opcionalmente, tratar el indacaterol de fórmula I obtenido en la etapa iii) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de indacaterol, preferiblemente el ácido farmacéuticamente aceptable es ácido maleico, ácido acético y ácido 1-hidroxi-2-naftoico.
En otra realización particular del primer aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para fabricar indacaterol o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal del mismo, que comprende al menos las etapas de:
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II, en la que R1 es bencilo y R2 es terc-butildimetilsililo, con un ácido, HX, en el que el ácido es ácido clorhídrico en presencia de un disolvente orgánico para proporcionar un compuesto de fórmula III, en la que R1 y HX son tal como se definieron anteriormente y purificar el compuesto correspondiente de fórmula III mediante suspensión,
ii) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula III.B mediante tratamiento con una base en presencia de un disolvente, en el que el disolvente es una mezcla de un disolvente orgánico y agua,
iii) retirar el grupo protector R1 de los productos resultantes de la etapa i) o ii) mediante hidrogenación en presencia de un catalizador, una base y un disolvente orgánico para proporcionar indacaterol, en el que R1 es tal como se definió anteriormente,
iv) opcionalmente, tratar el indacaterol obtenido en la etapa iii) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de indacaterol.
En otra realización particular del primer aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para fabricar indacaterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende al menos las etapas de:
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II, en la que R1 es bencilo y R2 es terc-butildimetilsililo, con un ácido, HX, en el que el ácido es ácido clorhídrico en presencia de un disolvente orgánico para proporcionar un compuesto de fórmula III, en la que R1 y HX son tal como se definieron anteriormente y purificar el compuesto correspondiente de fórmula III mediante suspensión
ii) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula III.B mediante tratamiento con una base en presencia de un disolvente, en el que el disolvente es una mezcla de un disolvente orgánico y agua,
iii) retirar el grupo protector R1 de los productos resultantes de la etapa i) o ii) mediante hidrogenación en presencia de un catalizador, una base y un disolvente orgánico para proporcionar indacaterol, en el que R1 es tal como se definió anteriormente,
iv) opcionalmente, tratar el indacaterol obtenido en la etapa iii) con ácido maleico para proporcionar maleato de indicaterol.
Parte experimental
Métodos generales
Resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN)
Los análisis de resonancia magnética nuclear de protón se registraron en un disolvente deuterado en un espectómetro de RMN con transformada de Fourier (FT) Gemini 200 de Varian y los desplazamientos químicos se proporcionan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano como patrón interno. Las constantes de acoplamiento se proporcionan en Hz. Se adquirieron los espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,7 ml de disolvente deuterado.
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Espectrometría infrarroja (IR)
Los análisis de espectrometría infrarroja se registraron en un aparato One de espectro de FT-IR de Perkin Elmer usando un accesorio ATR de Perkin Elmer.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los análisis de DSC se registraron en un calorímetro DSC822e de Mettler Toledo. Condiciones experimentales: crisoles de aluminio de 40 l; atmósfera de nitrógeno seco a una velocidad de flujo de 50 ml/min; velocidad de calentamiento de 10ºC/min entre 30 y 300ºC. La recolección y evaluación de datos se hizo con el software STARe.
Difracción de rayos X de polvo (DRXP)
Los patrones de difracción de rayos X de polvo se adquirieron usando un difractómetro de polvo X’Pert de Philips, equipado con una fuente de CuK ( = 1,541874 Å; K2/a1 = 0,5) y un detector proporcional, que funciona a 50 kV y 40 mA. Se sometió a barrido cada muestra entre 3º y 40º en 2, con un tamaño de etapa de 0,03º y una velocidad de barrido de 1 s/etapa. La recogida de datos se llevó a cabo con High Score Plus.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación de (R)-8-(benciloxi)-5-[1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((5,6-dietil-2,3-dihidro-1H-inden-2il)amino)etil]quinolin-2(1H)-ona
Se cargaron 8-benciloxi-5-(1R)-2-bromo-1-[terc-butildimetilsililoxi]-etil-quinolin-2-(1H)-ona (12 g, 24,6 mmol), clorhidrato de 2-amino-(5,6-dietil)-indano (6,1 g, 27,0 mmol), bicarbonato de sodio (5,2 g, 61,4 mmol) y yoduro de sodio (0,37 g, 2,5 mmol) en un recipiente de reacción. Se añadió DMSO (6 ml) y se agitó la mezcla obtenida bajo atmósfera inerte a 120ºC durante 4 horas. Luego, se enfrió la suspensión resultante hasta 60ºC mientras se agitaba seguido por la adición de 50 ml de acetato de isopropilo y 50 ml de agua sobre el producto en bruto de reacción. Se lavó el extracto orgánico con agua y se concentró a presión reducida para dar (R)-8-(benciloxi)-5-[1-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-((5,6-dietil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)etil]quinolin-2(1H)-ona como un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 16 g
1H-RMN (200MHz, CDCl3): /ppm (TMS)= -0,19 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,19 (t, J = 7 Hz, 6H), 2,61 (q, J = 7 Hz, 4H), 3,19 -2,65 (m, 6H), 3,66 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,68 (d, J = 10 Hz), 7,00 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,42 (m, 5H), 8,34 (d, J = 10 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
IR (cm-1): 3399, 2957, 2928, 2855, 1659, 1608, 1566, 1487, 1454, 1372, 1250, 1169, 1073, 1004, 957, 939, 908, 872, 832, 776, 732, 694, 666.
Ejemplo 2. Preparación de clorhidrato de (R)-8-(benciloxi)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino-1-hidroxietil]-1H-quinolin-2ona
Se disolvió (R)-8-(benciloxi)-5-(1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-[(5,6-dietil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)etil]quinolin2(1H)-ona (5,3 g, 10 mmol) en 26,5 ml de ácido clorhídrico en etanol (preparado a partir de la mezcla de 3,0 ml de HCl al 37% y 23,5 ml de etanol) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución obtenida a esta temperatura hasta que se completó la reacción. Luego, se enfrió la suspensión formada hasta 0-5ºC y se agitó adicionalmente durante 1 hora. Se separó el sólido resultante por filtración y se lavó con una mezcla fría de etanol-agua (4:1). Después de eso, se secó el sólido obtenido a vacío (2 mbar) a 50ºC durante 4 horas.
Rendimiento: 3,3 g, 79%
Pureza (HPLC): 97,6%
1H-RMN (200MHz, DMSO-d6): /ppm (TMS)= 1,10 (t, J = 8 Hz, 6H), 2,51 (q, J = 8 Hz, 4H), 3,17-3,06 (m, 6H), 3,98 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 6,60 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 7,30-7,60 (m, 7H), 8,38 (d, J = 10 Hz), 9,18 (s.a., 1H), 10,25 (s.a., 1H), 10,83 (s.a., 1H).
IR (cm-1): 3409, 3303, 2962, 2936, 2876, 2818, 1669, 1610, 1596, 1583, 1564, 1518, 1487, 1454, 1436, 1377, 1302, 1288, 1267, 1242, 1230, 1220, 1169, 1107, 1075, 1011, 976, 839, 749, 695.
DSC: Primera endoterma débil con un máximo a 137ºC y segunda endoterma aguda con un comienzo a 248ºC y un máximo a 251ºC.
Patrón de DRXP sustancialmente representado como en la figura 4 (forma I)
Ejemplo 3. Purificación de clorhidrato de (R)-8-(benciloxi)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino-1-hidroxietil]-1H-quinolin-2ona
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Se suspendió clorhidrato de (R)-8-benciloxi-5-[2-((5,6-dietil-2,3-dihidro-1H-inden-2il)-amino)-1-hidroxietil]-quinolin-2(1H)-ona (5,00 g, 9,6 mmol, pureza del 97,6%) en isopropanol (25 ml) y se agitó a 50ºC durante 4 horas. Se dejo enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 12 horas. Luego, se separó el sólido resultante por filtración, se lavó con isopropanol frío y se secó a 50ºC durante 4 horas.
Rendimiento: 4,7 g, 94%
Pureza (HPLC): 99,2%
1H-RMN (200MHz, DMSO-d6): /ppm (TMS)= 1,11 (t, J = 8 Hz, 6H), 2,54 (q, J = 8 Hz, 4H), 3,27 -2,99 (m, 6H), 4,00 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 6,60 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,30-7,60 (m, 7H), 8,41 (d, J = 10 Hz), 9,22 (s, 1H, NH).
IR (cm-1): 3411, 3333, 2961, 2837, 1668, 1609, 1583, 1565, 1488, 1454, 1435, 1377, 1265, 1243, 1220, 1168, 1106, 1075, 976, 827, 779, 695.
Ejemplo 4. Purificación de clorhidrato de (R)-8-(benciloxi)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino-1-hidroxietil]-1H-quinolin-2ona
Se suspendió clorhidrato de (R)-8-benciloxi-5-[2-((5,6-dietil-2,3-dihidro-1H-inden-2il)-amino)-1-hidroxietil]-quinolin-2(1H)-ona (5,00 g, 9,6 mmol, pureza del 97,6%) en acetona (25 ml) y se agitó a 50ºC durante 4 horas. Se dejo enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 12 horas. Luego, se separó el sólido resultante por filtración, se lavó con acetona fría y se secó a 50ºC durante 4 horas.
Rendimiento: 4,8 g, 95%
Pureza (HPLC): 98,5%
1H-RMN (200MHz, DMSO-d6): /ppm (TMS)= 1,11 (t, J = 8 Hz, 6H), 2,54 (q, J = 8 Hz, 4H), 3,27-2,99 (m, 6H), 4,00 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 6,60 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,30-7,60 (m, 7H), 8,41 (d, J = 10 Hz), 9,22 (s, 1H, NH).
IR (cm-1): 3411, 3272, 2958, 2814, 1669, 1609, 1583, 1564, 1485, 1454, 1436, 1377, 1265, 1242, 1218, 1167, 1107, 1076, 977, 941, 923, 871, 839, 828, 749, 696, 659.
DSC: Endoterma aguda con un comienzo a 249ºC y un máximo a 252ºC.
Patrón de DRXP sustancialmente representado como en la figura 4 (forma I)
Ejemplo 5. Preparación de (2Z)-2-butenodioato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1Hquinolin-2-ona
Se mezcló clorhidrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino-1-hidroxietil]-8-benciloxi-1H-quinolin-2-ona (5,00 g, 9,6 mmol) con Pd al 10%/C (750 mg), acetato de sodio (1,75 g, 21,3 mmol) y etanol al 96% (40 ml). Se hidrogenó la mezcla bajo 1 atm de H2 a 50ºC durante 80 min. Se filtró el Pd/C a través de un lecho de Celite. Se evaporó el filtrado y se disolvió el residuo en etanol al 96% (30 ml). Se calentó la disolución hasta 60ºC. Se añadió una disolución de ácido maleico (1,66 g, 14,3 mmol) en etanol al 96% (3,5 ml). Se enfrió la mezcla hasta 0-5ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se filtró la suspensión y se lavó con etanol frío al 96%. Se secó el sólido blanco obtenido a vacío (2 mbar) a 50ºC durante 4 horas.
Rendimiento: 3,9 g, 80%
Pureza (HPLC): 97%
Pureza enantiomérica (método de HPLC): 99,1%
1H-RMN (200MHz, DMSO-d6): /ppm(TMS)= 1,13 (t, J = 7 Hz, 6H), 2,57 (q, J = 7 Hz, 4H), 3,16 (m, 6H), 4,07 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9 Hz), 7,03 (s, 2H), 7,19 (d, J = 9 Hz), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H).
FT-IR (cm-1): 3391, 3338, 2964, 2873, 1877, 1663, 1637, 1602, 1533, 1472, 1438, 1384, 1361, 1246, 1226, 1190, 1150, 1124, 1083, 1032, 954, 869, 831, 783.
DSC: Endoterma aguda con un comienzo a 197ºC y un máximo a 204ºC.
La caracterización de fases mediante análisis de DRXP de maleato de indicaterol dio coincidencias que se describen en la técnica anterior en el documento WO08/25816.
Ejemplo 6. Preparación de hemi-L-tartrato de (R)-8-(benciloxi)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino-1-hidroxietil]-1Hquinolin-2-ona
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Se añadió una disolución de ácido L-tartárico (345 mg, 2,3 mmol) en metanol (1,5 ml) a una disolución que comprende (R)-8-(benciloxi)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino-1-hidroxietil]-1H-quinolin-2-ona (compuesto III.B) (1,0 g, 2,0 mmol) en 9 ml de una mezcla de metanol/acetona (2:1) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura mencionada anteriormente durante 90 min. Se separó el sólido resultante por filtración y se lavó con una mezcla de metanol/acetona (2:1). Después de eso, se secó el sólido obtenido a 40ºC a presión atmosférica durante 15 horas.
Rendimiento: 819 mg, 82% Pureza (HPLC): 99,4% Pureza enantiomérica (método de HPLC): 99,5% 1H-RMN (200MHz, DMSO-d6): /ppm (TMS)= 1,11 (t, J = 8 Hz, 6H), 2,54 (q, J = 8 Hz, 4H), 2,79-3,17 (m, 6H), 3,19 (t,
J = 6 Hz, 1H), 3,98 (s, 1H), 5,31 (m, 4H), 6,59 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,22-7,57 (m, 9H), 8,25 (d, J = 10 Hz, 1H).
IR (cm-1): 3376, 3313, 3054, 2964, 2881, 2929, 1659, 1597, 1426, 1339, 1234, 1111, 1059, 833, 740. DSC: Pico endotérmico pequeño con un máximo a aproximadamente 160ºC y una endoterma aguda con un máximo a aproximadamente 210ºC.
Ejemplo 7. Preparación de ditoluil-L-tartrato de (R)-8-(benciloxi)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino-1-hidroxietil]-1H
quinolin-2-ona Se disolvieron una mezcla de (R)-8-(benciloxi)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino-1-hidroxietil]-1H-quinolin-2-ona (compuesto III.B) (1,08 g, 2,08 mmol) y ácido ditoluil-L-tartárico (803 mg, 2,08 mmol) en 50 ml de etanol a reflujo y se agitaron durante 30 min. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Luego, se separó el sólido resultante por filtración y se lavó con etanol frío. Después de eso, se secó el sólido obtenido a 40ºC a presión atmosférica durante 15 horas.
Rendimiento: 1 g Pureza (HPLC): 99,9% Pureza enantiomérica (método de HPLC quiral): 98,4% IR (cm-1): 3404, 3162, 2964, 2932, 2873, 1717, 1668, 1609, 1453, 1376, 1266, 1177, 1083, 1107, 837 y 751. DSC: Pico endotérmico agudo con un máximo a aproximadamente 186ºC. Ejemplo 8. Preparación de ditoluil-D-tartrato de (R)-8-(benciloxi)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino-1-hidroxietil]-1H
quinolin-2-ona Se disolvieron una mezcla de (R)-8-(benciloxi)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino-1-hidroxietil]-1H-quinolin-2-ona (compuesto III.B) (1,08 g, 2,08 mmol) y ácido ditoluil-D-tartárico (811 mg, 2,10 mmol) en 50 ml de etanol a reflujo y se agitaron durante 30 min. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas.
Luego, se separó el sólido resultante y se lavó con etanol frío. Después de eso, se secó el sólido obtenido a 40ºC a presión atmosférica durante 15 horas. Rendimiento: 1,3 g Pureza (HPLC): 99,9% Pureza enantiomérica (método de HPLC quiral): 99,7% IR (cm-1): 2966, 2928, 2869, 1726, 1703, 1655, 1608, 1266, 1175, 1110, 841, 747. DSC: Endoterma aguda con un pico endotérmico con un máximo a aproximadamente 178ºC. Ejemplo 9. Ejemplos comparativos Se sometieron a prueba compuestos de fórmula III.HA, en la que R1 es bencilo, que contienen ácido tartárico y
derivados del mismo y otros ácidos orgánicos, siguiendo el procedimiento del ejemplo 6. Se reúnen los siguientes resultados obtenidos en la tabla 1. Tabla 1.-Características químicas de compuestos de fórmula III.HA
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imagen20

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3092217T3 (pl) * 2014-01-09 2020-11-16 Davuluri, Ramamohan Rao Nowy sposób wytwarzania indakaterolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
ES2747905T3 (es) 2015-09-29 2020-03-12 Inke Sa Solvato mixto de L-tartrato de (R)-5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
CN110128339B (zh) * 2019-05-31 2022-03-08 苏州芝宇生物科技有限公司 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI324150B (en) * 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
GB0413960D0 (en) 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1914227A1 (en) 2006-08-31 2008-04-23 Novartis AG Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
WO2014044288A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma Sa Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof

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