ES2628207T3

ES2628207T3 - Polisacárido para uso en la prevención de la formación de metástasis y/o recidiva

Info

Publication number: ES2628207T3
Application number: ES14745106.6T
Authority: ES
Inventors: Bernd Sundermann; Lars Walz; Silke Baasner; Frank Nocken; Christoph Meyer
Original assignee: Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Current assignee: Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Priority date: 2013-07-30
Filing date: 2014-07-25
Publication date: 2017-08-02
Anticipated expiration: 2034-07-25
Also published as: WO2015014730A4; KR20190092615A; SI3027196T1; EP3027196B1; EP3202408A2; EP3202408A3; HK1225615B; PT3027196T; CN105555280A; HK1206643A1; RS56062B1; EP3027196A1; MX2016001259A; PL3027196T3; AU2014298637B2; HUE032564T2; CA2918180A1; AU2014298637A1; EP2832360A1; LT3027196T

Abstract

Un polisacárido que comprende unidades de monosacáridos opcionalmente sustituidas unidas mediante enlaces alfa-glucosídicos, en el que el polisacárido es un polisacárido neutro, no cargado, y tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4-glucosídica, como compuesto terapéuticamente activo para uso en la prevención de la formación de metástasis y/o recidiva mediante administración a una cavidad del cuerpo de un sujeto que padece cáncer.

Description

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DESCRIPCION

Polisacarido para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva

La presente invencion se refiere a polisacaridos que comprenden unidades de monosacaridos opcionalmente sustituidas unidas a traves de enlaces alfa-glucosfdicos, en los que el polisacarido es un polisacarido neutro, no cargado, y tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa enlazadas de forma alfa-1,4- glucosfdica, para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva por medio de la administracion a una cavidad del cuerpo de un sujeto que sufre de cancer. Se describe adicionalmente un metodo para prevenir la formacion de metastasis en un sujeto que sufre de cancer, que comprende la administracion de dicha composicion a una cavidad del cuerpo de dicho sujeto, y de esa manera prevenir la formacion de metastasis en dicho sujeto. La presente solicitud tambien describe composiciones y kits que comprenden un polisacarido tal como se describe en la presente, y un medio farmaceuticamente aceptable de solubilizacion del mismo, y a dispositivos que comprenden un polisacarido tal como se describe en la presente, y medios para administrarlo.

El alcance de la presente invencion se define por las reivindicaciones anejas.

Los polisacaridos derivados del almidon han sido utilizados en la medicina, por ejemplo como expansores de volumen en la sustitucion de plasma, asf como en la hemodialisis clmica (Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8): 271-278; Weidler et al., 1991, Arzneimittelforschung/Drug Research, 41: 494-498). Frecuentemente, para estos fines se usan formas espedficas de almidon hidroxialquilado (HAS), en particular almidon hidroxietilado (HES).

A lo largo de los anos, se han descrito otros posibles usos medicos de los polisacaridos.

Se ha estudiado a los p-glucanos en aplicaciones orales e I.V. como estimulantes inmunitarios globales, en particular en el tratamiento contra el cancer (A. Weitberg, J Exp Clin Cancer Res (2008) 27: 40; documento WO2007/084661) y en un modelo de sarcoma de raton (documento US 4.207.312). Se descubrio que los p-glucanos no tienen un efecto citotoxico directo, por ejemplo en celulas cancengenas, sino que tienen efectos inmunoestimulantes (Chan et al., J Hematol Oncol (2009), 2: 25, documento WO2004/030613).

El documento DE 4023788 A1 describe el uso de hidroxialquilalmidon para la terapia con oxfgeno hiperbarico del ofdo interno. El unico ejemplo describe la administracion de una disolucion de HES que comprende un extracto de Ginkgo biloba a un paciente que recibe tratamiento hiperbarico. Sin embargo, no existe indicacion de un efecto terapeutico de un tratamiento de ese tipo.

Tambien existen varias descripciones del uso de disoluciones que comprenden poliglucanos como portadores para compuestos farmaceuticamente activos: el documento US 6.207.654 indica el uso de HES para prevenir la fuga de protemas sericas de las uniones endoteliales capilares y propone el uso de disoluciones que comprenden HES e interleucina-2 para tratar infecciones virales y bacterianas con el objetivo de prevenir neoplasias. Mohamed et al. describen (EjSo (2003) 29:261) y repasan (Surg Oncol Clin N Am (2003) 12: 813) las ventajas de disoluciones isotonicas de peso molecular alto como portadoras para la quimioterapia intraperitoneal. Asimismo, la icodextrina ha sido descrita como un constituyente de una disolucion portadora utilizada en la oncoterapia adenoviral intraperitoneal en un modelo de raton, que muestra que la disolucion de icodextrina mejora la supervivencia global en comparacion con la PBS (Rocconi et al., Gynecologic Oncology (2006) 103: 985).

En el documento WO2010/096466 se describe que composiciones que comprenden ciertos polfmeros anionicos, tales como sulfato de dextrano, con propiedad contra el dano plaquetario, y agentes antiplaquetarios, tales como inhibidores de los receptores de glicoprotema (GP) Ilb/IIIa en plaquetas humanas, pueden inhibir la formacion de cicatrices, las adhesiones quirurgicas, y que estas composiciones inhiben la invasion celular y la fibrosis peridural. Se describe que tales composiciones son utiles inhibiendo la proliferacion, invasion o migracion de fibroblastos, regulando asf tanto el proceso de curacion de heridas como evitando la fibrosis.

Ademas, se han sugerido los poliglucanos para reducir la formacion de adhesion postoperatoria; vease, por ejemplo, Van den Tol et al. (Surgery (2005) 137(3): 348), documento US 5.807.833, e I. Bekes (Dissertation an der Medizinischen Fakultat der RWTH Aachen (2008): “Adhasions- und Nidationsprophylaxe nach i.p. Implantation von SCOV.ip-zellen in SCID-Mause mittels Icodextrin, Hyaluronsaure und physiologischer NaCl-Losung). Este ultimo documento tambien examina el uso de una disolucion de icodextrina para la prevencion de la nidacion de celulas tumorales en lesiones introducidas en la cavidad abdominal. No se encontro un efecto significativo en comparacion con el control (disolucion de NaCl).

El cancer es todavfa una de las causas principales de muerte, en especial en los pafses desarrollados. En consecuencia, la investigacion en el tratamiento y prevencion mejorados del cancer sigue siendo el objetivo de muchos proyectos de investigacion. A lo largo de los anos, se han ideado metodos para el tratamiento de canceres primarios, los cuales en la mayona de los casos son al menos efectivos en un inicio. Sin embargo, dependiendo del tipo de cancer, existe el riesgo de que el cancer vuelva a crecer (recidiva) y/o de que proliferen las celulas cancengenas a otras zonas del cuerpo (metastasis). En consecuencia, las tasas de supervivencia a cinco anos vanan desde por ejemplo 100% para el cancer de mama in situ a 25% para el cancer ovarico, y valores mmimos de

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cerca del 6% para el cancer pancreatico. De esta manera, en anos recientes, el enfoque primario de investigacion se ha reorientado del tratamiento del cancer primario a la prevencion y el tratamiento de la metastasis y la recidiva. Este enfoque esta en especial garantizado para los canceres de las cavidades del cuerpo, en especial la cavidad abdominal; los canceres que se desarrollan en la cavidad abdominal causan smtomas solo despues de que han alcanzado determinado tamano, de manera que el riesgo de desprendimiento de celulas tumorales del tumor, que lleva a la metastasis, se incrementa ampliamente en estos tumores. Este efecto contribuye al pronostico a menudo pesimo de pacientes diagnosticados con esos canceres.

De esta manera, existe una necesidad en la tecnica de proporcionar medios y metodos para prevenir la metastasis y la recidiva de los tumores. El problema tecnico se soluciona a traves de las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones y en el presente documento mas abajo.

En consecuencia, la presente invencion se refiere a un polisacarido que comprende unidades de monosacaridos opcionalmente sustituidas unidas a traves de enlaces alfa-glucosfdicos, en los que el polisacarido es un polisacarido neutro, no cargado, y tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa enlazadas de forma alfa-1,4-glucosfdica, para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva por medio de la administracion a una cavidad del cuerpo de un sujeto que sufre de cancer.

Tal como se utilizan en la presente, los terminos “tener”, “comprender” o “incluir”, o cualquier variacion gramatica de estos, se utilizan de una forma no exclusiva. De esta manera, estos terminos pueden referirse tanto a situaciones en las cuales, ademas de las caractensticas introducidas por estos terminos, no se encuentran presentes caractensticas adicionales en la entidad descrita en un contexto dado, y a situaciones en las cuales se encuentran presentes una o mas caractensticas adicionales. Como ejemplo, las expresiones “A tiene B”, “A comprende B” y “A incluye B” se refieren tanto a situaciones en las que, ademas de B, no existen otros elementos presentes en A (es decir, una situacion en la cual A unica y exclusivamente consiste en B), como a situaciones en las que, ademas de B, se encuentran presentes uno o mas elementos adicionales en la entidad A, tales como el elemento C, los elementos C y D, o incluso mas elementos.

Ademas, tal como se utilizan en la presente, los terminos “preferiblemente”, “mas preferiblemente”, “incluso mas preferiblemente”, “particularmente”, “mas particularmente”, “espedficamente”, “mas espedficamente”, o terminos similares, se utilizan junto con caractensticas opcionales, sin restringir posibilidades alternativas. De esta manera, las caractensticas presentadas por estos terminos son caractensticas opcionales, y no se pretende que limiten el alcance de la invencion en forma alguna. Como reconocera un experto en la tecnica, la invencion puede llevarse a cabo por medio del uso de caractensticas alternativas. De manera similar, se pretende que las caractensticas presentadas por “en una realizacion de la invencion”, o expresiones similares, sean caractensticas opcionales, sin ninguna restriccion con respecto a las realizaciones alternativas de la invencion, sin ninguna restriccion con respecto al alcance de la invencion, y sin ninguna restriccion con respecto a la posibilidad de combinar las caractensticas presentadas de esa manera con otras caractensticas opcionales o no opcionales de la invencion.

Tambien, tal como se utiliza en la presente, el termino “alrededor de”, en conexion con un valor de un parametro, se refiere a dicho valor que incluye un intervalo de ±10%, preferiblemente ±5%, mas preferiblemente ±2%, incluso mas preferiblemente ±1% de dicho valor. De manera similar, con respecto a los terminos “que consiste esencialmente en” y “que esencialmente consiste en”, A esencialmente consiste en B (o A consiste esencialmente en B) cuando A consiste al menos hasta en un 90%, preferiblemente un 95%, mas preferiblemente un 98%, e incluso mas preferiblemente un 99% en B.

El termino “polisacarido”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un polisacarido que comprende unidades de monosacaridos opcionalmente sustituidas unidas a traves de enlaces alfa-glucosfdicos (enlaces alfa glucosfdicos). El termino “enlace alfa-glucosfdico” es conocido por los expertos en la tecnica, y se refiere a un enlace covalente entre un grupo hemiacetal de un sacarido y un grupo hidroxilo de una segunda molecula, preferiblemente un sacarido. En consecuencia, un “enlace alfa-glucosfdico” es un enlace glucosfdico que se fija al atomo de carbono anomerico en la posicion alfa, por ejemplo en el caso de la D-glucopiranosa en una orientacion axial. Asimismo, la expresion “unido de manera glucosfdica” se refiere a la union a traves de un enlace glucosfdico. Un experto en la tecnica entiende que, durante la formacion de un enlace glucosfdico, se libera una molecula de agua, y que, por lo tanto, por ejemplo una unidad de glucosa involucrada en un enlace glucosfdico se denomina, preferiblemente, anhidroglucosa.

Comunmente, los polisacaridos que contienen enlaces alfa-glucosfdicos son digeridos con mayor facilidad por el cuerpo humano en comparacion con los que contienen enlaces beta-glucosfdicos.

Los metodos para el analisis de polisacaridos y, en particular, los metodos para determinar la presencia de enlaces alfa-glucosfdicos, son muy conocidos en la tecnica. Preferiblemente, las determinaciones y/o mediciones se realizan por medio de un analisis de IR y de RMN, tal como la espectroscopfa de RMN 1D y/o 2d, en particular RMN 1H, RMN 13C, HSQC, TOCSY, COSY, NOESY y similares, de acuerdo con protocolos estandar.

Preferiblemente, el polisacarido es un polisacarido producido o que puede ser producido por un organismo vivo, o, mas preferiblemente, un derivado del mismo. Lo mas preferible, el polisacarido es un polisacarido producido por un

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organismo del reino vegetal. En particular, el polisacarido puede ser producido o tener la posibilidad de ser producido por una planta vascular (tracheophyta); ser producido o tener la posibilidad de ser producido mediante el uso de una enzima derivada de una bacteria; o puede ser derivado de esos polisacaridos.

Preferiblemente, en el polisacarido de la presente invencion, mas del 90% de las unidades de monosacaridos se unen a traves de enlaces alfa-glucosfdicos. Mas preferiblemente, mas del 95% de las unidades de monosacaridos de los polisacaridos de la presente invencion se unen a traves de enlaces alfa-glucosfdicos. Incluso mas preferiblemente, mas del 98% de las unidades de monosacaridos del polisacarido de la presente invencion se unen a traves de enlaces alfa-glucosfdicos.

El termino “monosacarido” es conocido por los expertos en la tecnica. Preferiblemente, el monosacarido es una hexosa, mas preferiblemente glucosa. Incluso mas preferiblemente, el monosacarido es D-glucosa. Preferiblemente, el polisacarido de la presente invencion puede comprender mas de una especie de monosacaridos. Las unidades de monosacaridos comprendidas en el polisacarido de la presente invencion se encuentran sustituidas o sin sustituir, tal como se describira mas adelante en el presente documento.

Un experto en la tecnica entiende que un enlace glucosfdico entre dos moleculas de glucosa tambien puede denominarse “enlace glucosfdico”. Asimismo, los polisacaridos, en particular los biopolfmeros, que consisten o esencialmente consisten en unidades de anhidroglucosa como unidades de monosacaridos se denominan “glucanos”. En consecuencia, por ejemplo, un polisacarido que consiste o esencialmente consiste en unidades de anhidroglucosa conectadas a traves de enlaces alfa-1,6-glucosfdicos se denomina alfa-(1,6)-glucano; de igual manera, un polisacarido que consiste o esencialmente consiste en unidades de anhidroglucosa que forman una estructura principal de moleculas unidas de forma alfa-1,4-glucosfdica junto con puntos de ramificacion formados mediante enlaces alfa-1,6-glucosfdicos se denominana alfa-(1,4/1,6)-glucano. Un experto en la tecnica tambien entiende que las unidades de anhidroglucosa en un polisacarido a menudo se denominan “unidades de glucosa” o “moleculas de glucosa” para mayor simplicidad.

En una realizacion preferida del polisacarido de la presente invencion, al menos 70% de las unidades de monosacaridos comprendidas en el polisacarido son unidades de anhidroglucosa y/o anhidroglucosa sustituidas. Mas preferiblemente, al menos 80% de las unidades de monosacaridos comprendidas en el polisacarido son unidades de anhidroglucosa y/o anhidroglucosa sustituidas. Incluso mas preferiblemente, al menos 90% de las unidades de monosacaridos comprendidas en el polisacarido son unidades de anhidroglucosa y/o anhidroglucosa sustituidas. Mas preferiblemente, al menos el 95%, mas preferiblemente al menos 96%, mas preferiblemente al menos 97%, mas preferiblemente al menos 98%, y mas preferiblemente al menos 99% de las unidades de monosacaridos comprendidas en el polisacarido son unidades de anhidroglucosa y/o anhidroglucosa sustituidas. En consecuencia, en una realizacion preferida, el polisacarido de la presente invencion es un glucano o un glucano sustituido.

Preferiblemente, las unidades de monosacaridos opcionalmente sustituidas (por ejemplo, las unidades de anhidroglucosa opcionalmente sustituidas) se unen a traves de enlaces alfa-1,4-glucosfdicos y/o a traves de enlaces alfa-1,6-glucosfdicos y/o a traves de enlaces alfa-1,3-glucosfdicos y/o a traves de enlaces alfa-1,2-glucosfdicos. De esta manera, preferiblemente, el polisacarido de la presente invencion es un polisacarido que comprende enlaces alfa-1,4-glucosfdicos y/o enlaces alfa-1,6-glucosfdicos y/o enlaces alfa-1,3-glucosfdicos y/o enlaces alfa-1,2- glucosfdicos.

Se describe un polisacarido que tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4-glucosfdica y/o unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,6-glucosfdica y/o unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,3-glucosfdica y/o unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,2- glucosfdica, asf como un polisacarido que tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4-glucosfdica y/o unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,6-glucosfdica y/o unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,3-glucosfdica.

Segun la invencion, el polisacarido tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4-glucosfdica. Se describe ademas un polisacarido que tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,3-glucosfdica. Tambien se describe ademas un polisacarido que tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,6-glucosfdica. Tambien se describe un polisacarido con una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,6-glucosfdica y unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4-glucosfdica, o un polisacarido con una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,6-glucosfdica y unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,3-glucosfdica. Se describe ademas un polisacarido que tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,6-glucosfdica y unidades de anhidroglucosa-unidas de forma alfa-1,3-glucosfdica y unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4- glucosfdica.

La expresion “cadena principal”, en este contexto, se refiere a la cadena principal del polisacarido que se forma a partir de una serie de bloques de construccion enlazados de forma covalente, en particular unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4-glucosfdica y/o unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,6-

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glucos^dica y/o unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,3-glucosfdica y/o unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,2-glucos^dica, que en conjunto crean una cadena continua de la molecula. Preferiblemente, la cadena conectada de forma covalente de unidades de monosacaridos que proporcionan la mejor continuidad estructural, es decir, la minima variacion en el tipo de union, es considerada la cadena principal. Debe entenderse que los bloques de construccion presentes en esta cadena pueden encontrarse sustituidos o sin sustituir, en los que el patron de sustitucion en cada bloque de construccion puede ser el mismo o puede diferir entre st Ademas, un bloque de construccion de monosacarido determinado puede ser el punto de ramificacion. De esta manera, la cadena principal puede sustituirse con al menos una cadena de polisacarido, lo que produce un polisacarido ramificado.

A modo de ejemplo no taxativo, se hace referencia espedficamente a los siguientes glucanos: un alfa-(1,4/1,6)- glucano con una cadena principal unida alfa-1,4 junto con puntos de ramificacion unidos alfa-1,6 y que comprende preferiblemente un promedio de alrededor de 1 union alfa-1,6 cada 10 uniones alfa-1,4; o un alfa-(1,4/1,6)-glucano con, por ejemplo, una cadena principal unida alfa-1,4 junto con puntos de ramificacion unidos alfa-1,6 y que comprende preferiblemente un promedio de menos de alrededor de 1 union alfa-1,6 cada 10 uniones alfa-1,4, o un alfa-(1,4/1,6)-glucano con una cadena principal unida alfa-1,4 junto con puntos de ramificacion unidos alfa-1,6 y que comprende preferiblemente en promedio alrededor de 1 union alfa-1,6 cada 30 uniones alfa-1,4.

Un experto en la tecnica entiende que, en particular cuando el termino “polisacarido” se refiere a un biopolisacarido, es decir, un polisacarido producido o que puede ser producido por (es decir, obtenido o que puede obtenerse de) un organismo vivo, el polisacarido como tal puede comprender impurezas menores, tales como, por ejemplo, impurezas en la cadena principal o en las cadenas laterales. De esta manera, la expresion “el polisacarido tiene una cadena principal que consiste en” se refiere tambien a los polisacaridos que comprenden estas impurezas menores. Preferiblemente, dichas impurezas menores del polisacarido constituyen menos del 10% de la masa total del polisacarido, mas preferiblemente constituyen menos del 5% de la masa total del polisacarido, mas preferiblemente menos del 4%, mas preferiblemente menos del 3%, mas preferiblemente menos del 2%, mas preferiblemente menos del 1%, mas preferiblemente menos del 0,5%, e incluso mas preferiblemente, constituye menos del 0,1% de la masa total del polisacarido.

Preferiblemente, el polisacarido no comprende impurezas en forma de unidades de anhidroglucosa unidas de manera beta-1,3-glucosfdica, mas preferiblemente, el polisacarido no comprende impurezas en forma de unidades de anhidroglucosa unidas de manera beta-glucosfdica, incluso mas preferiblemente, el polisacarido no comprende impurezas en forma de unidades de monosacarido unidas de manera p-glucosfdica.

Segun una realizacion preferida, el polisacarido comprende unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4- glucosfdica, opcionalmente sustituidas.

Segun otra realizacion preferida, el polisacarido comprende unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,6- glucosfdica, opcionalmente sustituidas.

Segun una realizacion preferida adicional, el polisacarido comprende unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4-glucosfdica y unidas de forma alfa-1,6-glucosfdica, opcionalmente sustituidas.

Segun una realizacion preferida, al menos 90% de las uniones glucosfdicas del polisacarido son uniones alfa-1,4- glucosfdicas y/o uniones alfa-1,6-glucosfdicas. Mas preferiblemente, al menos 95%, mas preferiblemente al menos 96%, mas preferiblemente al menos 97%, mas preferiblemente al menos 98%, mas preferiblemente al menos 99% de las uniones glucosfdicas del polisacarido son uniones alfa-1,4-glucosfdicas y/o uniones alfa-1,6-glucosfdicas.

Preferiblemente, el polisacarido de la presente invencion es de esta manera un alfa-(1,4)-glucano opcionalmente sustituido (por ejemplo, maltodextrina), o un alfa-(1,4/1,6)-glucano opcionalmente sustituido que tiene una cadena principal unida alfa-1,4 junto con puntos de ramificacion unidos alfa-1,6.

El polisacarido de la presente invencion es un polisacarido neutro, no cargado. Se describe ademas un polisacarido basico o acido, o un polisacarido bipolar.

Preferiblemente, el polisacarido de la presente invencion tiene un peso molecular promedio en numero, denominado “peso molecular promedio” en la presente, de al menos 1 kDa, mas preferiblemente al menos 5 kDa, mas preferiblemente al menos 10 kDa, mas preferiblemente al menos 13 kDa. Preferiblemente, el polisacarido tiene un peso molecular promedio de como maximo 1200 kDa, mas preferiblemente como maximo 1000 kDa, incluso mas preferiblemente como maximo 800 kDa. Preferiblemente, el polisacarido tiene un peso molecular promedio en el intervalo de 5 a 1200 kDa, mas preferiblemente de 10 a 1000 kDa, y mas preferiblemente de 13 a 800 kDa. Los pesos moleculares mas preferidos tambien se muestran mas adelante en la presente y en los Ejemplos. Los metodos para determinar el peso molecular de los polisacaridos son conocidos en la tecnica. El Mw y el Mn de los polisacaridos de la presente invencion por lo general se determinan de acuerdo con el siguiente metodo: La expresion “peso molecular medio”, tal como se utiliza en el contexto de la presente invencion, se refiere al peso segun se determina de acuerdo con la GPC-MALLS (Cromatograffa de permeacion en gel con detector de dispersion de luz laser a multiples angulos). Para su determinacion se utilizaron 2 columnas Tosoh BioSep GMPWXL conectadas en lmea (tamano de partfculas 13 |im, 7,8 mm de diametro, 30 cm de longitud, Art. No. 08025)

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como fase estacionaria. La fase movil se preparo de la siguiente manera. En un matraz volumetrico, se disolvieron 3,74 g de Na-Acetato*3H2O, 0,344 g de NaN3 en 800 ml de agua Milli-Q, y se anadieron 6,9 ml de antudrido de acido acetico y se lleno el matraz hasta 1 l. Se disolvieron aproximadamente 10 mg del polisacarido en 1 ml de la fase movil, y se filtraron las partfculas con un filtro de jeringa (0,22 mm, mStarll, CoStar Cambridge, MA). La medida se llevo a cabo a un caudal de 0,5 ml/min. Como detectores, se uso un detector de dispersion de luz laser a multiples angulos y un refractometro mantenidos a temperatura constante, y se conectaron en serie. Se utilizo el software Astra (Vers. 5.3.4.14, Wyatt Technology Cooperation) para determinar el Mw medio y el Mn medio de la muestra mediante el uso de un dn/dc de 0,147. El valor se determino a X = 690 nm (disolvente NaOAc/H2O/0,02% de NaN3, T = 20°C) de acuerdo con la siguiente bibliograffa: W.M. Kulicke, U. Kaiser, D. Schwengers, R. Lemmes, Starch, Vol. 43, Issue 10 (1991), 392-396, y como se describe en el documento WO 2012/004007 A1, Ejemplo 1.9. Sin embargo, los valores de Mw y Mn de HAS y HES mencionados en la presente memoria descriptiva son valores determinados de acuerdo con el metodo de Sommermeyer et al. (citado mas arriba en el presente documento).

Preferiblemente, el polisacarido se selecciona del grupo que consiste en amilopectina sin sustituir, amilopectina sustituida, almidon sin sustituir, almidon sustituido, maltodextrina sin sustituir, icodextrina sin sustituir, maltodextrina sustituida, e icodextrina sustituida. Mas preferiblemente, el polisacarido se selecciona del grupo que consiste en icodextrina, maltodextrina e hidroxialquilalmidon (opcionalmente sustituidos), mas preferiblemente, el polisacarido se selecciona del grupo que consiste en icodextrina e hidroxialquilalmidon.

En particular, el polisacarido no es acido hialuronico, y preferiblemente no es un polisacarido que comprenda glucosamina o un derivado de la misma.

Segun una realizacion preferida, la presente invencion se refiere a un polisacarido para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva, por medio de la administracion a una cavidad del cuerpo de un sujeto que sufre de cancer, en el que el polisacarido es un polisacarido neutro, no cargado, y tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de manera alfa-1,4-glucosfdica, y comprende unidades de anhidroglucosa unidas de manera alfa-1,4- glucosfdica y/o unidas de manera alfa-1,6-glucosfdica sustituidas o sin sustituir como se describe anteriormente. Mas preferiblemente, el polisacarido comprende o consiste esencialmente en unidades de anhidroglucosa sustituidas o sin sustituir unidas de manera alfa-1,4-glucosfdica. Incluso mas preferiblemente, el polisacarido es una icodextrina que incluye derivados sustituidos del mismo.

El termino “dextrano” es conocido por los expertos en la tecnica, y se refiere a un glucano que comunmente comprende una cadena principal de unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,6-glucosfdica junto con uniones alfa-1,4 y alfa-1,3 y opcionalmente alfa-1,2 como puntos de ramificacion. Los dextranos naturales tienen pesos moleculares en un intervalo entre 10 y 50.000 kDa. Tambien se describen dextranos con pesos moleculares en un intervalo entre 10 y 10.000 kDa, o 10 y 1.000 kDa, o entre 35 y 75 kDa.

El termino “icodextrina” es tambien conocido por la persona experta, y se refiere a un glucano que comprende tipicamente una estructura principal de unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4-glucosfdica junto con uniones alfa-1,6 con puntos de ramificacion. Las icodextrinas preferidas tienen un Mw de 5 a 30 kDa, mas preferiblemente 10 a 20 kDa, y, lo mas preferible, 13 a 16 kDa. Las icodextrinas preferidas tienen un Mn de 3 a 10 kDa, mas preferiblemente de 4 a 7,5 kDa, y, lo mas preferible, de 5 a 6 kDa. En consecuencia, en una realizacion preferida, la icodextrina tiene un Mw de 13 a 16 kDa y un Mn de 5 a 6 kDa.

Un polisacarido como se describe aqrn se puede denominar como “aislado” o “purificado” cuando se ha separado de la mayona de los componentes con los que estaba asociado anteriormente en el transcurso de su produccion. Preferiblemente, una composicion que comprende un polipeptido como se describe aqrn puede ser al menos o alrededor de 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% pura.

Preferiblemente, para la administracion preoperatoria, como se detalla aqrn mas abajo, se usa una composicion que comprende icodextrina como el unico polisacarido.

Segun una realizacion incluso mas preferida, la presente invencion se refiere a un polisacarido para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva mediante la administracion a una cavidad del cuerpo de un sujeto que sufre de cancer, en el que el polisacarido comprende al menos una unidad de anhidroglucosa sustituida, en el que la al menos una unidad de anhidroglucosa esta sustituida preferiblemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en glucosilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, halogeno, aminoacido y -(alquilo-)n-H con n = 1-6, preferiblemente 1-3, y en el que los grupos alquilo en cada unidad que se repite (“n”) pueden ser iguales o pueden diferir entre sf, y en el que en cada grupo -(alquilo-O)n-H presente en el polisacarido, n puede ser el mismo o puede diferir entre sf. Se entiende que cuando los grupos hidroxilo de la unidad de anhidroglucosa estan sustituidos, se forma un grupo “-O-sustituyente”. Como alternativa, un grupo hidroxilo se puede sustituir por el sustituyente respectivo. De este modo, la expresion “unidad de anhidroglucosa sustituida” se refiere a unidades de anhidroglucosa en las que un sustituyente se puede unir al oxfgeno del grupo hidroxilo formando de ese modo un grupo -O-sustituyente, o se puede unir directamente a un atomo de carbono de la unidad de sacarido.

Las expresiones “anhidroglucosa sustituida” o “monosacarido sustituido” o “polisacarido sustituido”, como se usan aqrn, son conocidas para alguien de pericia normal en la tecnica, y se refieren a una unidad de anhidroglucosa o un

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monosacarido comprendido en un polisacarido segun la presente invencion modificado mediante modificacion qmmica en, preferiblemente, al menos una reaccion de modificacion qmmica. La expresion “reaccion de modificacion qmmica” es conocida por alguien de pericia normal en la tecnica, y se refiere a una reaccion qmmica que modifica la estructura qmmica de un polisacarido o de una unidad de anhidroglucosa o de monosacarido comprendida en el segun la presente invencion, preferiblemente sin cambiar sus caractensticas estructurales propias. De este modo, preferiblemente, la expresion reaccion de modificacion qmmica se refiere a hidrolisis parcial o a una modificacion de una cadena lateral del polisacarido de la presente invencion. Preferiblemente, dicha modificacion de una cadena lateral incrementa la semivida del polisacarido de la presente invencion en el sitio de administracion. Preferiblemente, la modificacion de una cadena lateral es alquilacion, por ejemplo metilacion o etilacion, acilacion, mas preferiblemente acetilacion, glicosilacion, hidroxilacion, hidroxialquilacion, desacilacion o desmetilacion, o derivacion con una piperazina, piperidina, piperidinamina, acido teneraico, piperidinpropanol, halogeno, aminoacido, o polipeptido, preferiblemente un lipopeptido, grupo funcional, o cualquier combinacion de los mismos. Mas preferiblemente, dicha modificacion de una cadena lateral es alquilacion, aun mas preferiblemente metilacion o, lo mas preferible etilacion. Preferiblemente, el derivado tiene la misma actividad o una actividad similar con respecto a las enfermedades citadas aqm como el polisacarido progenitor como se describe aqm. Preferiblemente, la definicion del termino “sustituido” se aplica a sustitucion de otras unidades de monosacaridos, cambiando lo que haya que cambiar. Preferiblemente, la modificacion de una cadena lateral es una modificacion con un sustituyente que esta libre de actividad anticancerosa. En cualquier caso, el sustituyente de un polisacarido sustituido (tal como un grupo alquilo, como un grupo etilo), como tal, no tiene hasta ahora ninguna actividad cancerosa conocida.

Como se usa aqm, la expresion “grupo alquilo” se refiere a un grupo funcional lineal o ramificado o cadena lateral que consiste en hidrocarburos saturados, preferiblemente de una longitud de cadena de 2 a 12 atomos de carbono. Dicho hidrocarburo saturado puede ser lineal, tal como los restos propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decanilo, undecanilo y dodecanilo; o ramificado, es decir, en el que la cadena principal de carbono se divide en una o mas direcciones, que comprende, por ejemplo, restos isopropilo, isobutilo, terc-butilo, 1 -isopentilo, 2-isopentilo, 3- isopentilo y neopentilo.

Preferiblemente, el polisacarido comprende al menos una unidad de monosacaridos sustituida, en particular una unidad de anhidroglucosa que esta sustituida con al menos un grupo -(alquil-O)n-H en el que n = 1-6, preferiblemente 1-3, y en el que el grupo alquilo en cada unidad que se repite n puede ser el mismo o puede diferir entre sf, y en el que en cada grupo -(alquil-O)n-H presente en el polisacarido, n puede ser el mismo o puede diferir entre sf. En particular, el polisacarido comprende grupos -O-(alquil-O)n-H en los que el proton del grupo hidroxilo se sustituye por el grupo -(alquil-O)n-H. El numero entero n es preferiblemente de 1 a 6, mas preferiblemente de 1 a 4, tal como 1,2, 3 o 4, en el que, si se hay mas de un grupo -(alquil-O)n-H, n puede ser el mismo o puede diferir entre sf, y el alquilo puede ser el mismo y puede diferir entre sf; preferiblemente, en cada grupo, el alquilo es el mismo.

Preferiblemente, el polisacarido comprende al menos una unidad de anhidroglucosa sustituida que esta sustituida con al menos un grupo -(etil-O)n-H, preferiblemente al menos una unidad de anhidroglucosa sustituida en la que el proton de al menos un grupo hidroxilo se sustituye por un grupo -(etil-O)n-H (formando de ese modo -O-(etil-O)n-H) con n = 1-6, preferiblemente 1-3, y en el que el grupo etilo en cada unidad que se repite n puede ser el mismo o puede diferir entre sf, y en el que en cada grupo -(etil-O)n-H presente en el polisacarido, n puede ser el mismo o puede diferir entre sf.

En una realizacion particularmente preferida, el polisacarido de la presente invencion es hidroxialquilalmidon (HAS). Se prefieren los hidroxialquilalmidones, hidroxipropilalmidones e hidroxietilalmidones, siendo los hidroxietilalmidones los mas preferidos.

Preferiblemente, para la administracion preoperatoria, postoperatoria o intraoperatoria como se detalla aqm mas abajo, se usa una composicion que comprende HAS como unico polisacarido.

El almidon es un polisacarido bien conocido segun la formula (C6H10O5), que consiste esencialmente en unidades de alfa-D-glucosa que estan acopladas via uniones glucosfdicas. Habitualmente, el almidon consiste esencialmente en amilosa y amilopectina. La amilosa consiste en cadenas lineales en las que las unidades de glucosa estan unidas via uniones alfa-1,4-glucosfdicas. La amilopectina es una estructura muy ramificada con uniones alfa-1,4- glucosfdicas y uniones alfa-1,4-glucosfdicas. Los almidones naturales a partir de los cuales se pueden preparar los hidroxialquilalmidones incluyen, pero no se limitan a, almidones de cereales y almidones de patata. Los almidones de cereales incluyen, pero no se limitan a, almidones de arroz, almidones de trigo tales como almidones de trigo escana, almidones de espelta, almidones de trigo blando, almidones de farro, almidones de trigo candeal, o almidones de trigo kamut, almidones de mafz, almidones de centeno, almidones de avena, almidones de cebada, almidones de triticale, almidones de espelta y almidones de mijo, tales como almidones de sorgo o los almidones de teff. Los almidones naturales preferidos a partir de los que se pueden preparar hidroxialquilalmidones tienen un contenido elevado de amilopectina con respecto a amilosa. El contenido de amilopectina de estos almidones es, por ejemplo, al menos 70% en peso, preferiblemente al menos 75% en peso, mas preferiblemente al menos 80% en peso, mas preferiblemente al menos 85% en peso, mas preferiblemente al menos 90% en peso, tal como hasta 95% en peso, hasta 96% en peso, hasta 97% en peso, hasta 98% en peso, hasta 99% en peso, o hasta 100% en peso. Los almidones naturales que tienen un contenido de amilopectina especialmente elevado son, por ejemplo, almidones de patata adecuados tales como almidones de patata cerosa que se extraen preferiblemente de patatas

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esencialmente libres de amilosa que se cultivan tradicionalmente por ejemplo, la variedad natural Eliane), o variedades de patata con amilopectina geneticamente modificada, y almidones de variedades cerosas de cereales tales como ma^z ceroso o arroz ceroso.

El hidroxialquilalmidon (HAS) es un derivado de eter de almidones naturales parcialmente hidrolizados, en los que los grupos hidroxilo en el almidon estan hidroxialquilados adecuadamente; de este modo, HAS comprende grupos - O-(alquil-O)n-H, en los que el proton de al menos un grupo hidroxilo se sustituye por el grupo -(alquilo-O)n-H, siendo n de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, mas preferiblemente de 1 a 2, y mas preferiblemente 1. Como polimero, y debido a los procedimientos de preparation, HAS es un compuesto polidisperso en el que las moleculas de hidroxialquilalmidon individuales pueden diferir con respecto al grado de polimerizacion, al numero y el patron de sitios de ramification, y al patron de sustitucion, es decir, el numero y/o sitios de los grupos hidroxialquilo. Por lo tanto, el hidroxialquilalmidon se caracteriza habitualmente por parametros estadisticamente promediados. En general, estos son la distribution de pesos moleculares, el grado de sustitucion y la relation de sustitucion C2/C6.

Hay dos formas posibles para describir el grado de sustitucion. El grado de sustitucion (DS) del hidroxialquilalmidon se describe con respecto a la portion de monomeros de glucosa sustituidos con respecto a todos los restos de glucosa. El patron de sustitucion del hidroxialquilalmidon tambien se puede describir como la sustitucion molar (MS), en la que se cuenta el numero de grupos hidroxialquilo por resto de glucosa. En el contexto de la presente invention, el patron de sustitucion del hidroxialquilalmidon se describe en terminos de MS. Con respecto a MS, tambien se hace referencia a Sommermeyer et al., (1987) Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278, en particular p. 273. MS se determina mediante cromatografia de gases tras la hidrolisis total del hidroxialquilalmidon. Se dan valores de MS del material de partida de hidroxialquilalmidon respectivo. Se supone que el valor de MS no se ve afectado durante el metodo segun la presente invencion.

Tambien, una disolucion de hidroxialquilalmidon particular, se define, preferiblemente, mediante el peso molecular promedio con la ayuda de medios estadisticos. En este contexto, Mn o Mn se calcula como la media aritmetica dependiendo del numero de moleculas y su peso molecular. El peso molecular medio ponderal Mn se define mediante la siguiente ecuacion:

Mn = 2; tiiMi / Si tii

en la que ni es el numero de moleculas de hidroxialquilalmidon de la especie i que tiene una masa molar Mi. Como alternativa, la distribucion de masas se puede describir mediante el peso molecular medio ponderal Mw o Mw. El peso molecular medio ponderal Mw se define mediante la siguiente ecuacion:

imagen1

en la que ni es el numero de moleculas de hidroxialquilalmidon de la especie i que tiene una masa molar Mi. Segun la presente invencion, los valores de Mw estan preferiblemente en el intervalo de 1 a 2000 kDa, mas preferiblemente de 5 a 700 kDa, mas preferiblemente de 10 a 30o kDa, y lo mas preferible de 70 a 150 kDa.

Alguien de pericia normal en la tecnica entiende que el peso molecular promedio se puede determinar segun Sommermeyer et al. (Krankenhauspharmazie, 8, 1987, 08, p. 271-278), o segun la Farmacopea Europea 7.0, 01/2011:1785, p. 984. La diferencia entre los dos metodos es el valor del valor de dispersion de la luz dn/dc usado: en el metodo de Sommermeyer, se usa un valor dn/dc de 0,135, mientras que este valor se cambio a 0,147 +/-0,001 en el metodo de la Farmacopea. Si no se senala de otro modo, los valores de pesos moleculares promedios como se usan aqu se refieren a valores segun se determina con el metodo de Sommermeyer (citado en otro lugar).

El segundo parametro, que habitualmente se denomina como MS (sustitucion molecular), describe el numero de sitios hidroxialquilados por unidad de anhidroglucosa de un hidroxialquilalmidon dado, y se puede determinar segun Sommermeyer et al. (Krankenhauspharmazie 8 (8), 1987, p. 271-278, en particular la pagina 273) o segun la Farmacopea Europea 7.0, 01/2011:1785, p. 984. Los valores de MS corresponden a la degradabilidad del hidroxialquilalmidon por alfa-amilasa. En general, cuanto mayor es el valor de MS del hidroxialquilalmidon, menor es su degradabilidad respectiva. El parametro MS tambien se puede determinar segun Ying-Che Lee et al., Anal. Chem. 55, 1983, p. 334-338; o K. L. Hodges et al., Anal. Chem. 51, 1979, p. 2171. Segun estos metodos, una cantidad conocida del hidroxialquilalmidon se somete a escision del eter en xileno, con lo que se anaden acido adipmico y acido yodhidrico. La cantidad de yodoalcano liberado se determina subsiguientemente via cromatografia de gases usando tolueno como patron interno y disoluciones de calibration de yodoalcano como patrones externos. Segun la presente invencion, los valores de MS estan preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 3, mas preferiblemente de 0,2 a 1,3, y mas preferible de 0,3 a 0,7.

El tercer parametro, que se denomina como la "relacion C2/C6”, describe la relacion del numero de las unidades de anhidroglucosa que estan sustituidas en la position C2 con respecto al numero de las unidades de anhidroglucosa que estan sustituidas en la posicion C6. Durante la preparacion del hidroxialquilalmidon, la relacion C2/C6 se puede influir via el pH usado para la reaction de hidroxialquilacion. Generalmente, cuanto mayor es el pH, mas grupos hidroxilo se hidroxialquilan en la posicion C6. La relacion C2/C6 se puede determinar, por ejemplo, segun Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie 8 (8), 1987, p. 271-278, en particular la pagina 273. Segun la presente

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invencion, los valores tfpicos de la relacion C2/C6 estan en el intervalo de 2 a 20, preferiblemente de 2 a 14, y mas preferiblemente de 2 a 12.

Por razones practicas, la siguiente nomenclature se aplica para identificar diferentes preparaciones de HAS y HES: un codigo de letras en abreviatura indica el tipo de modificacion (por ejemplo, “HES” para hidroxietilalmidon), seguido de dos numeros, que indican el peso molecular promedio y la sustitucion molecular, respectivamente. En consecuencia, “HES 130/0.4” indica hidroxietilalmidon con un peso molecular promedio de 130 kDa y una MS de 0,4. Un experto normal en la tecnica entiende que, puesto que la hidrolisis parcial asf como la sustitucion de cadenas laterales son procesos estadfsticos, los valores indicados son valores promedio que incluyen un cierto intervalo. Preferiblemente, los valores de MS y los valores de C2/C6 indican un intervalo de valores ± 20%, mas preferiblemente ± 10%, y lo mas preferible ± 5%.

En consecuencia, realizaciones preferidas del polisacarido de la presente invencion son HES 70/0.5, HES 130/0.4, y HES 450/0.7. Dichos derivados de HES espedficos se prefieren especialmente para la administracion preoperatoria, intraoperatoria, y postoperatoria.

Con respecto a la preparacion de hidroxialquilalmidon, mas particularmente de hidroxietilalmidon, se hace referencia, por ejemplo, a Sommermeyer et al., Chromatographia, 25, 1988, p. 167-168; C. Jungheinrich et al., Clin. Pharmacokin., 44 (7), 2005, p. 681-699; J.-M. Mishler IV, Pharmacology of hydroxyethyl starches, Oxford Medical Publications, 20 2002, p. 1-30.

Preferiblemente, el polisacarido es osmoticamente activo. Como se usa aqrn, la expresion “osmoticamente activo” significa un compuesto que tiene la propiedad de hacer que se produzca la osmosis. De este modo, el polisacarido osmoticamente activo de la presente invencion, cuando esta presente en una disolucion en un lado de una membrana semipermeable, provoca que el agua destilada presente en otro lado se difunda a lo largo de dicha membrana semipermeable. Preferiblemente, la propiedad de un polisacarido que es osmoticamente activo se determina determinando la osmolalidad de una disolucion al 5% del polisacarido segun el metodo estandar descrito en la Farmacopea Britanica Volumen V, Apendice V: N. Osmolalidad (2012). Un polisacarido que tiene una osmolalidad de 100 mOsmoles/kg, segun se determina mediante el metodo mencionado anteriormente, se considera que es osmoticamente activo.

Preferiblemente, el polisacarido es biodegradable, y lo mas preferible, el polisacarido es osmoticamente activo y biodegradable.

El termino “biodegradable”, como se usa aqrn, significa que un polisacarido de la presente invencion se descompone a traves de la accion de un organismo vivo dentro de un marco de tiempo espedfico. Preferiblemente, el termino se refiere a un polisacarido de la presente invencion que se descompone a traves de la accion del metabolismo del sujeto al que se ha administrado el polisacarido. Mas preferiblemente, el termino se refiere a un polisacarido de la presente invencion que se descompone a traves de la accion de celulas y/o enzimas presentes en el sujeto en el sitio de administracion. Preferiblemente, el marco de tiempo requerido para la degradacion de la mitad de la cantidad de polisacarido administrado inicialmente es al menos o alrededor de un dfa, mas preferiblemente al menos o alrededor de dos dfas, y lo mas preferible al menos o alrededor de tres dfas. Preferiblemente, el marco de tiempo requerido para la degradacion de la mitad de la cantidad de polisacarido administrado inicialmente es como maximo dos meses, mas preferiblemente como maximo un mes, y lo mas preferible como maximo dos semanas. En consecuencia, la semivida del polisacarido biodegradable segun la presente invencion en el sitio de administracion y/o en el sujeto al que se aplica dicho polisacarido es preferiblemente un dfa a dos meses, mas preferiblemente es dos dfas a un mes, y lo mas preferible es tres dfas a dos semanas. El termino “descompone”, como se usa aqrn, se refiere a cualquier proceso que disminuya y/o que termine la actividad osmotica del polisacarido biodegradable en el sitio de administracion. De este modo, un experto de pericia normal en la tecnica entiende que el termino “descompone” se refiere preferiblemente a una descomposicion completa o a una descomposicion parcial del polisacarido biodegradable de la presente invencion, o a una eliminacion del polisacarido biodegradable del sitio de administracion. Preferiblemente, el polisacarido biodegradable se descompone hasta un grado que permita la metabolizacion y/o excrecion de los productos de la degradacion por el sujeto de la presente invencion. De lo anterior, sin embargo, se entiende que el termino “descompone” tambien incluye absorber el polisacarido mediante las celulas presentes en y/o que migran al sitio de administracion del polisacarido en ausencia de, o junto con, cualquier descomposicion de las moleculas de polisacarido. Preferiblemente, la biodegradabilidad se determina segun el metodo de Bekes (obra citada en otro lugar) determinando la glucosa polimerica de una muestra y comparando la cantidad determinada con la cantidad administrada o con una muestra extrafda previamente. Un experto de pericia normal en la tecnica entiende que los polisacaridos de la presente invencion que comprenden unidades de anhidroglucosa unidas via enlaces alfa-glucosfdicos son biodegradables mediante alfa-amilasas.

El termino “prevenir”, como se usa aqrn, se refiere a lograr un resultado deseable en el que un primer sujeto que tiene una enfermedad o trastorno citado aqrn retiene una mejor salud al ser tratado como se describe aqrn que un segundo sujeto que no ha sido tratado o un segundo sujeto que se ha tratado de forma comparable con el primer sujeto, excepto por la administracion de una composicion como se describe aqrn. Esto es, un polisacarido para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva, o un metodo para prevenir la formacion de metastasis y/o recidiva, logra un resultado en el que un primer sujeto, como se senala anteriormente, retiene una mejor salud en

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virtud de la formacion retrasada de metastasis y/o de un menor numero de metastasis. Preferiblemente, el primer sujeto no experimenta metastasis durante al menos un cierto penodo de tiempo (por ejemplo, cinco anos). Se entendera que el penodo de tiempo depende de la cantidad de la composicion que se ha administrado y de factores individuals del sujeto explicados en cualquier otra parte en esta memoria descriptiva. Se entendera que la prevencion puede no ser eficaz en todos los sujetos tratados con la composicion segun la presente invencion. Sin embargo, el termino requiere que una porcion, preferiblemente significativa de forma estadfstica, de sujetos de una cohorte o poblacion se prevengan de forma eficaz de sufrir una enfermedad o trastorno citado aqrn o sus smtomas asociados. Preferiblemente, en este contexto se concibe una cohorte o poblacion de sujetos que normalmente, es decir, sin medidas preventivas segun la presente invencion, desarrollana una enfermedad o trastorno como se cita aqrn. El hecho de que una porcion sea estadfsticamente significativa se puede determinar sin mas por alguien de pericia normal en la tecnica usando diversas herramientas de evaluacion estadfsticas conocidas, por ejemplo determinacion de intervalos de confianza, determinacion del valor p, prueba de la t de Student, prueba de Mann- Whitney, etc. Los intervalos de confianza preferidos son al menos 90%, al menos 95%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99%. Los valores p son preferiblemente 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, o 0,0001. Preferiblemente, el tratamiento debe de ser eficaz para al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, o al menos 90% de los sujetos de una cohorte o poblacion dada.

“Cancer”, en el contexto de la presente invencion, se refiere a una enfermedad de un animal, incluyendo seres humanos, caracterizada por el crecimiento incontrolado de un grupo de celulas corporales (“celulas cancerosas”). Este crecimiento incontrolado puede ir acompanado de intrusion en y destruccion de tejido circundante, y posiblemente diseminacion de las celulas cancerosas a otras localizaciones en el cuerpo (metastasis). Preferiblemente, una metastasis es una metastasis de uno de los canceres definidos aqrn mas abajo, mas preferiblemente de un cancer preferido. Un experto normal en la tecnica sabe que un cancer puede reaparecer tras un tratamiento inicialmente exitoso (recidiva). Preferiblemente, una recidiva es una recidiva de cancer en un sujeto tras tratamiento con un farmaco anticanceroso o/y radioterapia. Mas preferiblemente, una recidiva es una recidiva de cancer en un sujeto, en la que las celulas cancerosas de la recidiva son resistentes a un farmaco anticanceroso o/y a radioterapia.

Preferiblemente, la recidiva es una recidiva de uno de los canceres definidos aqrn mas abajo, mas preferiblemente de un cancer preferido.

El termino “cancer”, como se usa aqrn, se refiere preferiblemente a un trastorno o enfermedad proliferativa causada o caracterizada por la proliferacion de celulas que han perdido susceptibilidad al control del crecimiento normal (“celulas cancerosas”). Este crecimiento incontrolado puede ir acompanado de intrusion en y destruccion del tejido circundante, y posiblemente diseminacion de celulas cancerosas desde la fuente primaria u original de su aparicion a otras localizaciones en el cuerpo (metastasis). Alguien de pericia normal en la tecnica sabe que un cancer que forma un tumor solido puede reaparecer tras un tratamiento inicialmente exitoso (recidiva). Preferiblemente, el termino engloba tumores y cualesquiera otros trastornos proliferativos. De este modo, el termino pretende incluir todos los estados patologicos que implican celulas malignas, independientemente de la etapa o de la invasividad. Preferiblemente, el termino incluye tumores solidos que surgen en tejidos u organos solidos, asf como tumores hematopoyeticos (por ejemplo leucemias y linfomas).

El cancer puede estar localizado en un tejido u organo espedfico (por ejemplo, en los ovarios, la prostata o el pancreas), y, de este modo, puede no haberse diseminado mas alla del tejido de origen. Adicionalmente, el cancer puede ser invasivo y, de este modo, se puede haber diseminado mas alla de la capa de tejido en el que se origino a los tejidos circundantes normales (frecuentemente tambien denominado como cancer localmente avanzado). Los canceres invasivos pueden ser o no metastasicos. De este modo, el cancer tambien puede ser metastasico. Un cancer es metastasico si se ha diseminado desde su localizacion original hacia partes distantes del cuerpo. Por ejemplo, es bien conocido en la tecnica que las celulas de cancer de mama se pueden diseminar a otro organo o parte corporal, tal como los ganglios linfaticos.

Preferiblemente, el cancer se selecciona de la lista que consiste en leucemia linfoblastica aguda (adultez), leucemia linfoblastica aguda (infancia), leucemia mieloide aguda (adultez), leucemia mieloide aguda (infancia), carcinoma adrenocortical, carcinoma adrenocortical (infancia), canceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cancer anal, cancer de apendice, astrocitomas (infancia), tumor teratoideo/rabdoide atfpico (infancia), cancer del sistema nervioso central, carcinoma de celulas basales, cancer del conducto biliar (extrahepatico), cancer de la vejiga, cancer de la vejiga (infancia), cancer de huesos, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, glioma del tronco encefalico (infancia), tumor cerebral (adultez), tumor cerebral (infancia), glioma del tronco encefalico (infancia), tumor cerebral del sistema nervioso central, tumor teratoideo/rabdoide atfpico (infancia), tumor cerebral, tumores embrionarios del sistema nervioso central (infancia), astrocitomas (infancia), tumor cerebral, craneofaringioma, tumor cerebral (infancia), tumor cerebral de ependimoblastoma (infancia), tumor cerebral de ependimoma (infancia), tumor cerebral de meduloblastoma (infancia), tumor cerebral de meduloepitelioma (infancia), tumores parenquimatosos pineales de diferenciacion intermedia, tumor cerebral (infancia), tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales y tumor cerebral de pineoblastoma (infancia), tumores cerebrales y de la medula espinal (infancia), cancer de mama, cancer de mama (infancia), cancer de mama (hombres), tumores bronquiales (infancia), linfoma de Burkitt, tumor carcinoide (infancia), tumor carcinoide, carcinoma gastrointestinal, tumor teratoideo/rabdoide atfpico (infancia), tumores embrionarios del sistema nervioso central (infancia), linfoma del

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sistema nervioso central (SNC), cancer cervical primario, cancer cervical (infancia), canceres de la infancia, cordoma (infancia), leucemia linfocrtica cronica, leucemia mielogenosa cronica, trastornos mieloproliferativos cronicos, cancer de colon, cancer colorrectal (infancia), craneofaringioma (infancia), linfoma de celulas T cutaneo, tumores embrionarios, sistema nervioso central (infancia), cancer endometrial, ependimoblastoma (infancia), ependimoma (infancia), cancer esofagico, cancer esofagico (infancia), estesioneuroblastoma (infancia), familia de tumores de sarcoma de Ewing, tumor de celulas germinales extracraneal (infancia), tumor de celulas germinales extragonadal, cancer del conducto biliar extrahepatico, cancer ocular, melanoma intraocular, cancer ocular, retinoblastoma, cancer de la vesroula biliar, cancer gastrico (de estomago), cancer gastrico (de estomago) (infancia), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromico gastrointestinal (GIST), tumor de celulas estromicas gastrointestinal (infancia), tumor de celulas germinales, extracraneal (infancia), tumor de celulas germinales, extragonadal, tumor de celulas germinales, cancer ovarico, tumor trofoblastico gestacional, glioma (adultez), glioma (infancia), cancer del tronco encefalico, leucemia de celulas pilosas, cancer de cabeza y cuello, cancer de corazon (infancia), cancer hepatocelular (de hngado) (adultez) (primario), cancer hepatocelular (de hngado) (infancia) (primario), histiocitosis, celulas de Langerhans, linfoma de Hodgkin (adultez), linfoma de Hodgkin (infancia), cancer hipofarmgeo, melanoma intraocular, tumores de celulas de los islotes (pancreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cancer de rinon (de celulas renales), cancer de rinon (infancia), histiocitosis de celulas de Langerhans, cancer larmgeo, cancer larmgeo (infancia), leucemia, leucemia linfoblastica aguda (adultez), leucemia linfoblastica aguda (infancia), leucemia mieloide aguda (adultez), leucemia mieloide aguda (infancia), leucemia linfocftica cronica, leucemia mielogenosa cronica, celula pilosa, cancer de labios y de la cavidad oral, cancer de hngado (adultez) (primario), cancer de hngado (infancia) (primario), cancer de pulmon no microcftico, cancer de pulmon microcftico, linfoma no de Hodgkin (adultez), linfoma no de Hodgkin (infancia), linfoma del sistema nervioso central (SNC) primario, macroglobulinemia de Waldenstrom, histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, meduloblastoma (infancia), meduloepitelioma (infancia), melanoma, melanoma intraocular (del ojo), carcinoma de celulas de Merkel, mesotelioma maligno (adultez), mesotelioma (infancia), cancer de cuello escamoso metastasico con cancer de boca primario oculto, smdromes de neoplasias endocrinas multiples (infancia), mieloma multiple/neoplasia de celulas plasmaticas, micosis fungoide, smdromes mielodisplasicos, neoplasias mielodisplasicas/mieloproliferativas, leucemia mielogenosa, leucemia mieloide cronica aguda (adultez), leucemia mieloide aguda (infancia), mieloma multiple, cancer de la cavidad nasal y de los senos paranasales, cancer nasofarmgeo, cancer nasofarmgeo (infancia), neuroblastoma, cancer oral (infancia), cancer de labios y de la cavidad oral, cancer orofarmgeo, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso, cancer ovarico (infancia), cancer epitelial ovarico, tumor de celulas germinales ovarico, tumor ovarico con bajo potencial maligno, cancer pancreatico, cancer pancreatico (infancia), cancer pancreatico, tumores de celulas de los islotes, papilomatosis (infancia), cancer de senos paranasales y de la cavidad nasal, cancer paratiroideo, cancer del pene, cancer farmgeo, tumores parenquimatosos pineales de diferenciacion intermedia (infancia), pineoblastoma y tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales (infancia), tumor de la pituitaria, neoplasia de celulas plasmaticas/mieloma multiple, blastoma pleuropulmonar, cancer de embarazo y de mama, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), cancer de prostata, cancer rectal, cancer de celulas renales (de rinon), cancer de celulas transicionales de la pelvis renal y del ureter, cancer del aparato respiratorio con cambios en el cromosoma 15, retinoblastoma, rabdomiosarcoma (infancia), cancer de las glandulas salivares, cancer de las glandulas salivares (infancia), sarcoma, familia de tumores de sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tejidos blandos (adultez), sarcoma de tejidos blandos (infancia), sarcoma uterino, smdrome de Sezary, cancer de piel (no melanomico), cancer de piel (infancia), cancer de piel (melanomico), carcinoma de piel de celulas de Merkel, cancer pulmonar microcftico, cancer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando (adultez), sarcoma de tejido blando (infancia), carcinoma de celulas escamosas, vease cancer de piel (no melanomico), cancer de estomago (gastrico), cancer de estomago (gastrico) (infancia), tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales (infancia), linfoma de celulas T cutaneo, cancer testicular, cancer testicular (infancia), cancer de garganta, timoma y carcinoma timico, timoma y carcinoma timico (infancia), cancer de tiroides, cancer de tiroides (infancia), cancer de celulas transicionales de la pelvis renal y del ureter, tumor rofoblastico gestacional T, carcinoma de sitio primario desconocido del adulto, cancer de sitio primario desconocido del nino, canceres inusuales de la infancia, cancer de celulas transicionales del ureter y de la pelvis renal, cancer uretral, cancer uterino, endometrial, sarcoma uterino, cancer vaginal, cancer vaginal (infancia), cancer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom, y tumor de Wilms.

Mas preferiblemente, el cancer es un cancer que forma un tumor. Incluso mas preferiblemente, el cancer es cancer ovarico, carcinoma ovarico, cancer de estomago, cancer de pulmon, cancer pancreatico, cancer de vejiga, o cancer de Imgado. Lo mas preferible, el cancer es cancer colorrectal o cancer de mama.

La expresion “cavidad corporal”, como se usa aqrn, se refiere a cualquier espacio hueco en el cuerpo de un sujeto que se puede llenar con ftquido o gas, y/u organos o partes del mismo, incluyendo, por ejemplo, la vejiga. Preferiblemente, la cavidad corporal es una cavidad corporal forrada con una membrana cerosa, por ejemplo, mas preferiblemente, una cavidad abdominal, una cavidad pleural, una cavidad sinovial, o una cavidad pericardica. Lo mas preferible, la cavidad corporal es la cavidad abdominal.

El termino “sujeto” se refiere a un animal, preferiblemente un mairftfero, mas preferiblemente un ser humano.

La expresion “sujeto que sufre cancer” se refiere a un sujeto que comprende o que tiene celulas cancerosas, preferiblemente un tumor, en su cuerpo. Preferiblemente, la expresion se refiere a un sujeto para el que se sabe que las celulas cancerosas estan presentes en el cuerpo del sujeto; de este modo, mas preferiblemente, el sujeto que

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sufre cancer es un sujeto diagnosticado por sufrir cancer, o que se sabe que sufre cancer.

Segun la presente invencion, el termino “administracion” se refiere a la aplicacion de una composicion como se describe aqm (por ejemplo, un polisacarido segun la presente invencion o una formulacion que incluye dicho polisacarido) a un sujeto. Preferiblemente, el termino se refiere a una administracion continua durante un penodo de tiempo. Mas preferiblemente, el termino se refiere a una aplicacion repetida o a una aplicacion de una sola vez. Preferiblemente, la administracion se refiere a la administracion a una cavidad del cuerpo, mas preferiblemente a la cavidad abdominal. La composicion o el polisacarido se puede administrar por cualquier metodo adecuado conocido por los expertos en la tecnica. El modo preferido de administracion depende de si el polisacarido o una composicion que comprende el polisacarido se va a administrar como una administracion preoperatoria, intraoperatoria, y/o postoperatoria. Por ejemplo, la composicion o el polisacarido se puede administrar a una cavidad del cuerpo abierta (que se ha abierto mediante intervencion quirurgica, de este modo intraoperatoriamente) o a una cavidad del cuerpo cerrada, es decir, preoperatoriamente y/o postoperatoriamente a traves de una incision menos abierta o un procedimiento menos invasivo. Los metodos de administracion adecuados son conocidos por los expertos en la tecnica, e incluyen, por ejemplo, inyeccion o infusion, en particular inyeccion intraperitoneal o infusion intraperitoneal.

El termino “cirugfa”, como se usa aqm, se refiere a una intervencion quirurgica, preferiblemente en una cavidad del cuerpo de un sujeto. Se entiende que el termino se refiere a cualquier tipo de intervencion quirurgica, independientemente de si la cirugfa se lleva a cabo en el contexto del padecimiento de cancer del sujeto. Mas preferiblemente, la cirugfa de la presente invencion es una intervencion quirurgica que elimina parcial o, mas preferiblemente, completamente un tumor (reseccion tumoral) y/o una metastasis (reseccion metastasica), o una intervencion quirurgica para obtener una biopsia de un tumor y/o de una metastasis.

El termino “composicion”, como se usa aqm, se refiere a una composicion que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste en el polisacarido como se especifica aqm. Preferiblemente, la composicion es una composicion farmaceutica. Preferiblemente la composicion consiste en el polisacarido de la presente invencion.

Segun una realizacion preferida adicional, la composicion comprende otros ingredientes, mas preferiblemente ingredientes farmaceuticamente aceptables como se conocen por alguien de pericia normal en la tecnica y como se especifican, a tttulo de ejemplo, aqm. La expresion “otros ingredientes” se refiere, por ejemplo, a al menos un disolvente como se especifica aqm, o a otros aditivos y/o excipientes farmaceuticamente aceptables.

Los ingredientes farmaceuticamente aceptables preferidos son excipientes, seleccionados preferiblemente de la lista que consiste en monosacaridos, disacaridos, sales inorganicas, agentes antimicrobianos, antioxidantes, tensioactivos, amortiguadores, acidos, bases, y cualesquiera combinaciones de los mismos.

Los monosacaridos preferidos son sacaridos, tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa, y similares; como disacaridos, se mencionan a tttulo de ejemplo lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa, y similares.

Las sales inorganicas o amortiguadores preferidos son acido dtrico, cloruro sodico, cloruro potasico, sulfato sodico, nitrato potasico, fosfato sodico monobasico, fosfato sodico dibasico, y cualquier combinacion de los mismos. Los agentes antimicrobianos preferidos para prevenir o detectar el crecimiento microbiano son cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bendlico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletilico, nitrato fenilmercurico, timerosal, y cualquier combinacion de los mismos. Los antioxidantes preferidos son palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, bisulfito sodico, sulfoxilato de formaldelddo sodico, metabisulfito sodico, y cualquier combinacion de los mismos. Los tensioactivos preferidos son polisorbatos, o esteres de sorbitan del tipo pluronics; lfpidos, tales como fosfolfpidos y lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, acidos y esteres grasos; esteroides, tales como colesterol; y agentes quelantes, tales como EDTA o cinc, o cualquier combinacion compatible de los mismos. Los acidos y bases preferidos son acido clortudrico, acido acetico, acido fosforico, acido dtrico, acido malico, acido lactico, acido formico, acido tricloroacetico, acido mtrico, acido perclorico, acido fosforico, acido sulfurico, acido fumarico, y combinaciones de los mismos, y/o hidroxido de sodio, acetato de sodio, hidroxido de amonio, hidroxido de potasio, acetato de amonio, acetato de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, citrato de sodio, formiato de sodio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, fumarato de potasio, y combinaciones de los mismos. Otros ingredientes farmaceuticamente aceptables preferidos incluyen vitaminas, micronutrientes, antioxidantes y similares.

Preferiblemente, los “otros ingredientes” son ingredientes galenicos, es decir, ingredientes que no median un efecto farmaceutico relacionado con celulas cancerosas. De este modo, preferiblemente, la composicion comprende un polisacarido de la presente invencion como el unico ingrediente que previene la formacion de metastasis y/o la recidiva.

Mas preferiblemente, la composicion comprende un polisacarido de la presente invencion como el unico compuesto anticanceroso aprobado por la European Medicines Agency (EMA) y/o por la Food and Drug Administration (FDA).

Lo mas preferible, la composicion comprende un polisacarido de la presente invencion como el unico compuesto terapeuticamente activo aprobado por la European Medicines Agency (EMA) y/o por la Food and Drug Administration (FDA).

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En una realizacion preferida, el polisacarido es preferiblemente HAS, mas preferiblemente HES, o la composicion de la presente invencion comprende preferiblemente HAS, mas preferiblemente HES, y el polisacarido o la composicion se administra postoperatoriamente. De este modo, la presente invencion se refiere a un polisacarido o a una composicion que comprende un polisacarido, para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o de la recafda mediante administracion a una cavidad del cuerpo de un sujeto que sufre cancer, en el que el polisacarido o la composicion se administrara postoperatoriamente, y en el que el polisacarido es preferiblemente HAS, mas preferiblemente HES. La expresion “administracion postoperatoria” se refiere a una administracion despues de que se realizo una intervencion quirurgica como se define anteriormente. Preferiblemente, la expresion se refiere a un marco de tiempo entre inmediatamente despues de la cirugfa y cuatro semanas despues. Mas preferiblemente, la expresion se refiere a un marco de tiempo entre inmediatamente despues de la cirugfa y una semana despues; incluso mas preferiblemente, la expresion se refiere a un marco de tiempo entre inmediatamente despues de la cirugfa y 24 horas despues; lo mas preferible, la expresion se refiere a un marco de tiempo entre inmediatamente despues de la cirugfa y cuatro horas despues. “Despues de la cirugfa” se refiere al tiempo despues de terminar la cirugfa, es decir, tras el cierre de la incision previamente formada, por ejemplo mediante suturas o grapas. Preferiblemente, “despues de la cirugfa” se refiere al cierre de una incision realizada en un organo, pero antes de cerrar la cavidad del cuerpo. En cada caso, el polisacarido o composicion de la invencion se administra preferiblemente mediante inyeccion, mas preferiblemente mediante inyeccion intraperitoneal o infusion intraperitoneal.

En una realizacion preferida adicional, el polisacarido es preferiblemente HAS, mas preferiblemente HES, o la composicion de la presente invencion comprende preferiblemente HAS, mas preferiblemente HES, y el polisacarido o la composicion se administra intraoperatoriamente. Como se entiende por la persona experta, la expresion “administracion intraoperatoria” se refiere a una administracion durante una intervencion quirurgica, es decir, antes del cierre de la incision. De este modo, la presente invencion tambien se refiere a un polisacarido y a una composicion que comprende un polisacarido, para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva mediante administracion a una cavidad del cuerpo de un sujeto que padece cancer, en el que el polisacarido o la composicion se administrara intraoperatoriamente, y en el que el polisacarido es HAS, mas preferiblemente HES.

En una realizacion preferida adicional, el polisacarido es preferiblemente icodextrina, o HAS, mas preferiblemente HAS, lo mas preferible HES; o la composicion de la presente invencion preferiblemente comprende icodextrina, o HAS, mas preferiblemente HAS, lo mas preferible HES; y el polisacarido o la composicion se administra preoperatoriamente. La expresion “administracion preoperatoria” se refiere a una administracion en un marco de tiempo entre cuatro semanas e inmediatamente antes de la cirugfa. Mas preferiblemente, la expresion se refiere a un marco de tiempo entre tres semanas e inmediatamente antes de la cirugfa. Incluso mas preferiblemente, el termino se refiere a un marco de tiempo entre dos semanas e inmediatamente antes de la cirugfa. Lo mas preferible, la expresion se refiere a un marco de tiempo entre una semana e inmediatamente antes de la cirugfa. Se entiende que, preferiblemente, la administracion del polisacarido a un sujeto no comenzara antes de que se haya obtenido el diagnostico de que dicho sujeto padece cancer. De este modo, preferiblemente, la administracion preoperatoria es una administracion durante el marco de tiempo entre el diagnostico del cancer y la cirugfa como se define aqrn anteriormente. De este modo, la presente invencion tambien se refiere a un polisacarido y a una composicion que comprende un polisacarido, para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva mediante administracion a una cavidad del cuerpo de un paciente que sufre cancer, en el que el polisacarido o la composicion se administrara preoperatoriamente, y en el que el polisacarido es icodextrina, o HAS, mas preferiblemente HAS, lo mas preferible HES. En este caso, el polisacarido o composicion de la invencion se administra preferiblemente mediante inyeccion, mas preferiblemente mediante inyeccion intraperitoneal o infusion intraperitoneal.

Preferiblemente, la composicion es una disolucion farmaceuticamente aceptable. La expresion “disolucion farmaceuticamente aceptable”, como se usa aqrn, se refiere a una composicion que comprende el polisacarido de la presente invencion y uno o mas vehfculos lfquidos farmaceuticamente aceptables.

La composicion de la presente invencion, mas preferiblemente la disolucion farmaceuticamente aceptable, se administra, preferiblemente, a una cavidad del cuerpo de un sujeto como se define aqrn anteriormente. Mas preferiblemente, la disolucion farmaceuticamente aceptable se administra a la cavidad abdominal. La expresion “administracion a una cavidad del cuerpo” es entendida por la persona experta, y se refiere a una administracion a la luz dentro de la cavidad del cuerpo.

El vehfculo o vehfculos lfquidos deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los ingredientes de la formulacion, y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos. El vehfculo o vehfculos lfquidos se seleccionan de manera que no afecten la actividad biologica del polisacarido. En consecuencia, el vehfculo lfquido es preferiblemente una disolucion isotonica o levemente hipo- o hipertonica de ingredientes no perjudiciales en un disolvente adecuado. Preferiblemente, el disolvente adecuado comprende agua, mas preferiblemente agua diluida; de este modo, la disolucion farmaceuticamente aceptable es, preferiblemente, una disolucion acuosa. Mas preferiblemente, el vehfculo lfquido es disolucion salina fisiologica, disolucion salina amortiguada con fosfato, disolucion cardioplegica, disolucion de Ringer o disolucion de Hank. Ademas, la disolucion farmaceuticamente aceptable incluye preferiblemente otros vetuculos o estabilizantes no toxicos, no terapeuticos, no inmunogenicos, y similares.

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Preferiblemente, la concentracion del polisacarido en la disolucion farmacologicamente aceptable es 0,5% (p/v) a 25% (p/v), mas preferiblemente 2% (p/v) a 15% (p/v), incluso mas preferiblemente 3% (p/v) a 12,5% (p/v), y lo mas preferible 4% (p/v) a 10% (p/v), basado en el volumen total de la disolucion. Las concentraciones e intervalos de concentraciones preferidos para realizaciones espedficas de la presente invencion son los siguientes: preferiblemente, la concentracion de HAS, en particular HES, en la disolucion farmacologicamente aceptable es 0,5% (p/v) a 25% (p/v), mas preferiblemente 2% (p/v) a 15% (p/v), incluso mas preferiblemente 3% (p/v) a 12,5% (p/v), y lo mas preferible 4% (p/v) a 10% (p/v), basado en el volumen total de la disolucion. Preferiblemente, la concentracion de dextrano en la disolucion farmacologicamente aceptable es 0,5% (p/v) a 25% (p/v), mas preferiblemente 3% (p/v) a 20% (p/v), incluso mas preferiblemente 5% (p/v) a 15% (p/v), y lo mas preferible 7,5% (p/v) a 12,5% (p/v), basado en el volumen total de la disolucion. Preferiblemente, la concentracion de icodextrina en la disolucion farmacologicamente aceptable es 0,5% (p/v) a 25% (p/v), mas preferiblemente 1% (p/v) a 15% (p/v), incluso mas preferiblemente 2% (p/v) a 12,5% (p/v), y lo mas preferible 3% (p/v) a 6% (p/v), basado en el volumen total de la disolucion.

Las disoluciones farmaceuticamente aceptables preferidas que comprenden el polisacarido de la presente invencion son, a tftulo de ejemplo: HES 70/0,5, 60 g/l en disolucion salina fisiologica (0,9%), HES 130/0,4, 100 g/l en disolucion salina fisiologica (0,9%), y HES 450/0,7, 60 g/l en disolucion de perfusion cardioplegica (DL-hidrogenoaspartato de magnesio tetrahidratado 0,721 g/l, hidrocloruro de procama 1,091 g/l, cloruro de calcio dihidratado 0,074 g/l, cloruro sodico 1,461 g/l, cloruro potasico 0,373 g/l, glucosa monohidratada 1,982 g/l, manitol 36,44 g/l). Dichas disoluciones son especialmente preferidas para la administracion preoperatoria, intraoperatoria, y postoperatoria.

Otra disolucion farmaceuticamente aceptable preferida que comprende el polisacarido de la presente invencion es icodextrina, 40 g/l en una disolucion acuosa de cloruro sodico 5,4 g/l, lactato de sodio 4,5 g/l, cloruro de calcio 257 mg/l, cloruro magnesico 61 mg/l, que es particularmente preferida para la administracion preoperatoria.

Ventajosamente, se encontro durante el trabajo que subyace a la presente invencion que los polisacaridos de la presente invencion, cuando se aplican a la cavidad abdominal de un mairnfero, interfieren con la nidacion de celulas cancerosas en la cavidad abdominal. Incluso mas sorprendentemente, se encontro que el efecto inhibidor tambien es observable en ausencia de lesiones causadas, por ejemplo por trauma quirurgico, en el abdomen. Esto significa que los polisacaridos son utiles en la prevencion de metastasis y/o recidiva en cualquier momento que exista el peligro de nidacion de celulas cancerosas libres, que pueden surgir por desprendimiento de un tumor primario, una metastasis, o una recidiva, en una cavidad del cuerpo.

Las definiciones hechas anteriormente se aplican, cambiando lo que sea necesario, a lo siguiente. Las definiciones y explicaciones adicionales realizadas mas abajo tambien se aplican para todas las realizaciones descritas en esta memoria descriptiva, cambiando lo que sea necesario.

La presente invencion tambien se refiere a un uso de un polisacarido de la presente invencion para la fabricacion de una preparacion farmaceutica (por ejemplo, un medicamento) para prevenir la formacion de metastasis en un sujeto que padece cancer.

La presente invencion se refiere ademas a un metodo para prevenir la formacion de metastasis en una cavidad del cuerpo de un sujeto que padece cancer, que comprende a) administrar una disolucion farmaceuticamente aceptable que comprende un polisacarido a una cavidad del cuerpo de dicho sujeto, y b) prevenir de ese modo la formacion de metastasis en una cavidad del cuerpo de dicho sujeto.

Preferiblemente, el metodo de la presente invencion es un metodo in vivo. Ademas, puede comprender etapas ademas de aquellas mencionadas explfcitamente antes. Ademas, una o mas de dichas etapas se pueden llevar a cabo mediante equipo automatizado. Por ejemplo, etapas de tratamiento adicionales se pueden referir, por ejemplo, a identificar que un sujeto padece cancer antes de la etapa a), o eliminar dicha disolucion farmaceuticamente aceptable que comprende un polisacarido de dicha cavidad del cuerpo tras la etapa a) en combinacion con una etapa a) repetida, es decir, inundando dicha cavidad del cuerpo con dicha disolucion farmaceuticamente aceptable que comprende un polisacarido.

Preferiblemente, la eliminacion quirurgica de las celulas cancerosas se lleva a cabo antes, durante, o despues de la etapa de administrar una disolucion farmaceuticamente aceptable que comprende un polisacarido a una cavidad del cuerpo de dicho sujeto. Mas preferiblemente, la eliminacion quirurgica de las celulas cancerosas es, en un caso en el que el cancer forma un tumor solido, la eliminacion de al menos parte del tumor primario de dicho cancer antes o despues de administrar dicha disolucion acuosa que comprende un polisacarido en la etapa a). Mas preferiblemente, en tal caso se elimina por cirugfa al menos el tumor primario o una parte del mismo. Lo mas preferible, en tal caso se elimina completamente al menos el tumor primario.

Preferiblemente, la cantidad de disolucion farmaceuticamente aceptable que comprende un polisacarido administrada se determina mediante el tamano y/o la capacidad de la cavidad del cuerpo en la que se va a administrar dicha disolucion. La persona experta entiende que, en principio, es preferible administrar un volumen elevado de la disolucion farmaceuticamente aceptable que comprende un polisacarido. Sin embargo, tambien se entiende que el volumen a administrar esta limitado de forma natural por la capacidad de la cavidad del cuerpo, y

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tambien que una dosis eficaz de un polisacarido se puede administrar usando un volumen mas pequeno de disolucion que comprende una mayor concentracion de dicho polisacarido.

Una dosis eficaz del polisacarido de la presente invencion es una dosis que evita la metastasis y/o la recidiva en un sujeto. La eficacia y la toxicidad de los compuestos se pueden determinar mediante procedimientos farmaceuticos estandar en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo ED50 (la dosis terapeuticamente eficaz en 50% de la poblacion) y LD50 (la dosis letal para el 50% de la poblacion). La relacion de dosis entre los efectos terapeuticos y toxicos es el mdice terapeutico, y se puede expresar como la relacion LD50/ED50.

El regimen de dosificacion se determinara por el medico y por otros factores clmicos, preferiblemente segun uno cualquiera de los metodos descritos anteriormente. Como es bien conocido en las tecnicas medicas, una dosificacion para cualquier paciente depende de muchos factores, incluyendo el tamano del paciente, el area superficial del cuerpo, la edad, el compuesto particular a administrar, el sexo, el tiempo y la via de administracion, la salud general, y otros farmacos que se esten administrando concurrentemente. La eficacia se puede monitorizar mediante evaluacion periodica. Una dosis tfpica puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 5 g a 250 g de polisacarido por administracion en la cavidad abdominal; sin embargo, se conciben dosis por debajo o por encima de este intervalo ejemplar, especialmente considerando los factores mencionados anteriormente y considerando el tamano mas pequeno de otras cavidades del cuerpo, por ejemplo el pericardio. Se concibe que, preferiblemente, la dosis se ajuste en consecuencia. En general, el regimen como una administracion normal de la composicion farmaceutica debena de estar en el intervalo de 5 g a 250 g por dfa durante 4 a 7 dfas.

La disolucion farmaceuticamente aceptable que comprende un polisacarido citado aqrn se administra al menos una vez a fin de prevenir una enfermedad o afeccion citada en esta memoria descriptiva. Sin embargo, la mencionada disolucion farmaceuticamente aceptable que comprende un polisacarido se puede administrar mas de una vez, por ejemplo cada cuatro a siete dfas durante un tiempo de hasta varias semanas.

Se entiende que otros modos de administracion descritos aqrn se aplican igualmente con respecto al metodo para prevenir la formacion de metastasis en una cavidad del cuerpo.

Tambien, la presente solicitud describe un kit que comprende un polisacarido y un medio farmacologicamente aceptable para solubilizarlo.

El termino “kit”, como se usa aqrn, se refiere a una coleccion de los compuestos, medios o reactivos mencionados anteriormente de la presente invencion que pueden estar o no envasados juntos.

Los componentes del kit pueden comprender viales separados (es decir, como un kit de partes separadas), o se pueden proporcionar en un unico vial. Ademas, se ha de entender que el kit se puede usar para poner en practica los metodos citados aqrn anteriormente. Mas preferiblemente, se concibe que todos los componentes se proporcionen de una manera lista para uso para poner en practica los metodos citados anteriormente. Ademas, un kit puede contener instrucciones para llevar a cabo los mencionados metodos.

Las instrucciones se pueden proporcionar mediante un manual de usuario en forma de papel o electronica. Por ejemplo, el manual puede comprender instrucciones para interpretar los resultados obtenidos cuando se llevan a cabo los metodos mencionados anteriormente usando el kit descrito aqrn.

Ademas, la presente invencion se refiere a un dispositivo que comprende un polisacarido y medios para administrarlo.

El termino “dispositivo”, como se usa aqrn, se refiere a un sistema que comprende al menos el polisacarido segun la presente invencion citado en las reivindicaciones o aqrn, preferiblemente comprendido en una disolucion farmaceuticamente aceptable, y un medio para administrarlo a un sujeto. Los medios para administrar el polisacarido de la presente invencion, que incluyen una disolucion farmaceuticamente aceptable que lo comprende, son bien conocidos por la persona experta, e incluyen, por ejemplo, jeringuillas, conjuntos de infusion, inhaladores, y similares. Preferiblemente, los medios mencionados anteriormente estan comprendidos por un unico dispositivo.

Tambien se describe lo siguiente:

1. Un polisacarido que comprende unidades de monosacaridos opcionalmente sustituidas unidas mediante enlaces alfa-glucosfdicos como compuesto terapeuticamente activo para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva mediante administracion a una cavidad del cuerpo de un sujeto que padece cancer.

2. El polisacarido para uso de la realizacion 1, en el que el polisacarido es para administracion postoperatoria, para administracion intraoperatoria, y/o para administracion preoperatoria.

3. El polisacarido para uso de la realizacion 1 o 2, en el que el polisacarido comprende enlaces alfa-1,4- glucosfdicos y/o enlaces alfa-1,6-glucosfdicos y/o enlaces alfa-1,3-glucosfdicos y/o enlaces 1,2 glucosfdicos.

4. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 3, en el que al menos 95%, mas

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preferiblemente al menos 96%, mas preferiblemente al menos 97%, mas preferiblemente al menos 98%, mas preferiblemente al menos 99%, de las unidades de monosacaridos comprendidas en el polisacarido son unidades de anhidroglucosa y/o de anhidroglucosa sustituidas.

5. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en el que el polisacarido comprende unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,6-glucosfdica.

6. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en el que el polisacarido comprende unidades de anhidroglucosa opcionalmente sustituidas unidas de forma alfa-1,4-glucosfdica, y unidades de anhidroglucosa opcionalmente sustituidas, unidas de forma alfa-1,6-glucosfdica.

7. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, en el que el polisacarido es lineal o ramificado.

8. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, en el que el polisacarido no es acido hialuronico, preferiblemente no es una poliglucosamina.

9. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 8, en el que el polisacarido se selecciona del grupo que consiste en amilopectina no sustituida, amilopectina sustituida, almidon no sustituido, almidon sustituido, maltodextrina no sustituida, dextrano no sustituido, icodextrina no sustituida, maltodextrina sustituida, dextrano sustituido e icodextrina sustituida.

10. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, en el que el polisacarido comprende al menos una unidad de anhidroglucosa sustituida, en el que la al menos una unidad de anhidroglucosa esta sustituida preferiblemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en glicosilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, halogeno, aminoacido y - (alquil-)n_H, con n = 1-6, preferiblemente 1-3, y en el que el grupo alquilo en cada unidad n que se repite puede ser el mismo o puede diferir entre sf y en el que en cada grupo -(alquil-O)n-H presente en el polisacarido, n puede ser el mismo o puede diferir entre sf.

11. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 10, en el que el polisacarido comprende al menos una unidad de anhidroglucosa sustituida que esta sustituida con al menos un grupo - (alquil-O)n-H con n = 1-6, preferiblemente 1-3, y en el que el grupo alquilo en cada unidad n que se repite puede ser el mismo o puede diferir entre sf, y en el que en cada grupo -(alquil-O)n-H presente en el polisacarido, n puede ser el mismo o diferir entre sf.

12. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 11, en el que el polisacarido comprende al menos una unidad de anhidroglucosa sustituida que esta sustituida con al menos un grupo - (etil-O)n-H con n = 1-6, preferiblemente 1-3, y en el que el grupo alquilo en cada unidad n que se repite puede ser el mismo o puede diferir entre sf, y en el que en cada grupo -(etil-O)n-H presente en el polisacarido, n puede ser el mismo o diferir entre sf.

13. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 12, en el que el polisacarido es hidroxialquilalmidon.

14. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 13, en el que el polisacarido es hidroxietilalmidon.

15. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 12, en el que el polisacarido se selecciona del grupo que consiste en dextrano, hidroxialquilalmidon e icodextrina.

16. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 15, en el que el polisacarido es dextrano o HAS, mas preferiblemente HAS, lo mas preferible HES, y en el que el polisacarido es para administracion postoperatoria o se va a administrar postoperatoriamente.

17. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 15, en el que el polisacarido es dextrano o HAS, mas preferiblemente HAS, lo mas preferible HES, y en el que el polisacarido es para administracion intraoperatoria o se va a administrar intraoperatoriamente.

18. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 15, en el que el polisacarido es icodextrina, dextrano o HAS, mas preferiblemente dextrano o HAS, mas preferiblemente HAS, lo mas preferible HES, y en el que el polisacarido es para administracion preoperatoria o se va a administrar preoperatoriamente.

19. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, en el que el polisacarido es icodextrina, y en el que el polisacarido es para administracion preoperatoria o se va a administrar preoperatoriamente.

20. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 10 a 14, en el que el polisacarido tiene un valor de la sustitucion molar (MS) en el intervalo de 0,1 a 3.

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21. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 20, en el que el polisacarido es osmoticamente activo y/o biodegradable.

22. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 21, en el que el polisacarido tiene un peso molecular promedio de 5 a 1200 kDa, preferiblemente 70 a 800 kDa.

23. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 22, en el que dicho cancer forma un tumor solido.

24. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, en el que el cancer es cancer ovarico, carcinoma ovarico, cancer de estomago, cancer de pulmon, cancer de pancreas, cancer de vejiga, cancer de tngado, cancer colorrectal, o cancer de mama.

25. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 24, en el que el polisacarido esta comprendido en una disolucion lfquida farmaceuticamente aceptable.

26. El polisacarido para uso de la realizacion 25, en el que la concentracion del polisacarido en dicha composicion es 1% (p/v) a 25% (p/v), preferiblemente 2% (p/v) a 15% (p/v), mas preferiblemente 3% (p/v) a 12,5% (p/v) y lo mas preferible 4% (p/v) a 10% (p/v), basado en el volumen total de la composicion.

27. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 26, en el que se previene la metastasis y/o la recidiva en una cavidad del cuerpo de dicho sujeto, preferiblemente la cavidad abdominal.

28. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 25 o 26, en el que la disolucion lfquida farmaceuticamente aceptable es una disolucion acuosa.

29. Una composicion, preferiblemente una composicion farmaceutica, para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva mediante administracion a una cavidad del cuerpo de un sujeto que padece cancer, que comprende un polisacarido terapeuticamente activo que comprende unidades de monosacaridos opcionalmente sustituidas unidas mediante enlaces alfa-glucosfdicos.

30. La composicion para uso de la realizacion 29, en la que la composicion comprende un polisacarido como el unico ingrediente activo que previene la formacion de metastasis y/o la recidiva.

31. La composicion para uso de la realizacion 29 o 30, en la que el polisacarido es dextrano o HAS, mas

preferiblemente HAS, lo mas preferible HES, y en el que la composicion es para administracion

intraoperatoria o se va a administrar intraoperatoriamente.

32. La composicion para uso de la realizacion 29 o 30, en la que el polisacarido es dextrano o HAS, mas

postoperatoria o se va a administrar postoperatoriamente.

33. La composicion para uso de la realizacion 29 o 30, en la que el polisacarido es icodextrina, dextrano o HAS, mas preferiblemente dextrano o HAS, mas preferiblemente HAS, lo mas preferiblemente HES, y en el que la composicion es para administracion preoperatoria o se va a administrar preoperatoriamente.

34. La composicion para uso de la realizacion 29 o 30, en la que el polisacarido es icodextrina, y en el que la composicion es para administracion preoperatoria o se va a administrar preoperatoriamente.

35. Uso de un polisacarido, preferiblemente de un polisacarido como se describe en una cualquiera de las realizaciones 1 a 28, para la fabricacion de una composicion para prevenir la formacion de metastasis en un sujeto que padece cancer.

36. Un metodo para prevenir la formacion de metastasis y/o la recidiva en un sujeto que padece cancer, que comprende

a) administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeutica de una composicion que comprende un polisacarido segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 28 a una cavidad del cuerpo de dicho sujeto, y

b) prevenir de ese modo la formacion de metastasis en dicho sujeto.

37. El metodo para prevenir la formacion de metastasis en un sujeto que padece cancer de la realizacion 36, en el que se previene la formacion de metastasis en una cavidad del cuerpo, preferiblemente en la cavidad del cuerpo en la que se administro el polisacarido.

38. El metodo para prevenir la formacion de metastasis en una cavidad del cuerpo de un sujeto que padece cancer de la realizacion 36 o 37, en el que el cancer forma un tumor solido, y en el que dicho metodo comprende la etapa adicional de eliminar al menos parte del tumor primario de dicho cancer tras administrar

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dicha disolucion acuosa que comprende un polisacarido en la etapa a).

39. El metodo para prevenir la formacion de metastasis en una cavidad del cuerpo de un sujeto que padece cancer de una cualquiera de las realizaciones 36 a 38, en el que se elimina por cirugfa al menos el tumor primario o una parte del mismo.

40. El metodo para prevenir la formacion de metastasis en una cavidad del cuerpo de un sujeto que padece cancer de una cualquiera de las realizaciones 36 a 39, en el que al menos dicho tumor primario se elimina completamente.

41. Un kit que comprende un polisacarido, preferiblemente un polisacarido como se define en una cualquiera de las realizaciones 1 a 28, y un medio farmaceuticamente aceptable para solubilizarlo.

42. Un dispositivo que comprende un polisacarido, preferiblemente un polisacarido como se define en una cualquiera de las realizaciones 1 a 28, y medios para administrarlo.

43. El dispositivo de la realizacion 42, en el que el polisacarido esta comprendido en una disolucion acuosa, y en el que los medios para la administracion son medios para administrar un lfquido.

44. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 28, o la composicion para uso de la realizacion 29 o 30, en el que el polisacarido es para administracion preoperatoria.

45. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 28, o la composicion para uso de la realizacion 29 o 30, en el que el polisacarido es para administracion postoperatoria.

46. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 28, o la composicion para uso de la realizacion 29 o 30, en el que el polisacarido es para administracion intraoperatoria.

47. El polisacarido para uso de una cualquiera de las realizaciones 1 a 28, o la composicion para uso de la realizacion 29 o 30, en el que el sujeto es un ser humano.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; media de todos los animales ± SEM) de ratones inoculados con celulas tumorales LS174T como se observa en el ejemplo 1. En el dfa 0, se administraron 2 x 106 celulas LS174T mediante inyeccion intraperitoneal en la cavidad abdominal de todos los ratones atfmicos BALB/c. En 10 a 15 minutos despues del implante de las celulas, los ratones se trataron una vez intraperitonealmente con diversas sustancias. Los tratamientos respectivos se indican mediante los siguientes sfmbolos. Barra negra disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl), indicado como “Control 1”. Barra blanca: Thelosan®, indicado como “Control 2”. Lmeas verticales: Salinhes® (HES 70/0.5 al 6%), indicado como “HES 1”. Lmeas diagonales: Voluven® 10% (HES 130/0,4), indicado como “HES 2”. Lmeas horizontales: Cardioplegische Perfusionslosung (HES 450/0,7), indicado como “HES 3”. Barra punteada: Adept®, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 2 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; valores individuales de todos los animales; lmea negra: mediana) de ratones inoculados con celulas tumorales LS174T a lo largo del tiempo, como se observa en el ejemplo 1. Los tratamientos se indican mediante los siguientes sfmbolos: el “▲” (triangulo vertical negro) se usa cuando se administro disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl) a ratones, indicado como “Control 1”. El “A” (triangulo vertical blanco) se usa cuando se administro Thelosan® a ratones, indicado como “Control 2”. El “•” (cmculo negro) se usa cuando Salinhes® (HES 70/0.5 al 6%) se administro a ratones, indicado como “HES 1”. El “®” (cmculo cruzado blanco) se usa cuando se administro Voluven® 10% (HES 130/0.4) a ratones, indicado como “HES 2”. El “o” (cmculo blanco) se usa cuando Cardioplegische Perfusionslosung (HES 450/0.7) se administro a ratones, indicado como “HES 3”. El “■” (cuadrado negro) se usa cuando Adept® se administro a ratones, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 3 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; media de todos los animales ± SEM) para el fngado, como se observa en el ejemplo 1. Los tratamientos respectivos se indican mediante los siguientes sfmbolos. Barra negra disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl), indicado como “Control 1”. Barra blanca: Thelosan®, indicado como “Control 2”. Lmeas verticales: Salinhes® (HES 70/0.5 al 6%), indicado como “HES 1”. Lmeas diagonales: Voluven® 10% (HES 130/0.4), indicado como “HES 2”. Lmeas horizontales: Cardioplegische Perfusionslosung (HES 450/0.7), indicado como “HES 3”. Barra punteada: Adept®, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 4 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; valores individuales de todos los animales; lmea negra: mediana) para el tngado, como se observa en el ejemplo 1. Los tratamientos se indican mediante los siguientes sfmbolos: el “▲” (triangulo vertical negro) se usa cuando se administro disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl) a ratones, indicado como “Control 1”. El “A” (triangulo vertical blanco) se usa cuando Thelosan® se administro a ratones, indicado como “Control 2”. El “•” (cmculo negro)

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se usa cuando Salinhes® (HES al 6% 70/0,5) se administro a ratones, indicado como “HES 1”. El “0” (drculo cruzado blanco) se usa cuando Voluven® 10% (HES 130/0.4) se administro a ratones, indicado como “HES 2”. El “o” (cmculo blanco) se usa cuando Cardioplegische Perfusionslosung (HES 450/0.7) se administro a ratones, indicado como “HES 3”. El “■” (cuadrado negro) se usa cuando Adept® se administro a ratones, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 5 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; media de todos los animales ± SEM) para los rinones, como se observa en el ejemplo 1. Los tratamientos respectivos se indican mediante los siguientes sfmbolos. Barra negra disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl), indicado como “Control 1”. Barra blanca: Thelosan®, indicado como “Control 2”. Lmeas verticales: Salinhes® (HES al 6% 70/0,5), indicado como “HES 1”. Lmeas diagonales: Voluven® 10% (HES 130/0.4), indicado como “HES 2”. Lmeas horizontales: Cardioplegische Perfusionslosung (HES 450/0.7), indicado como “HES 3”. Barra punteada: Adept®, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 6 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; valores individuales de todos los animales; lmea negra: mediana) para el rinon, como se observa en el ejemplo 1. Los tratamientos se indican mediante los siguientes sfmbolos: el “▲” (triangulo vertical negro) se usa cuando se administro disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl) a ratones, indicado como “Control 1”. El “A” (triangulo vertical blanco) se usa cuando Thelosan® se administro a ratones, indicado como “Control 2”. El “•” (cmculo negro) se usa cuando Salinhes® (HES al 6% 70/0,5) se administro a ratones, indicado como “HES 1”. El “0” (cfrculo cruzado blanco) se usa cuando Voluven® 10% (HES 130/0.4) se administro a ratones, indicado como “HES 2”. El “o” (cmculo blanco) se usa cuando Cardioplegische Perfusionslosung (HES 450/0.7) se administro a ratones, indicado como “HES 3”. El “■” (cuadrado negro) se usa cuando Adept® se administro a ratones, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 7 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; media de todos los animales ± SEM) para el colon, como se observa en el Ejemplo 1. Los tratamientos respectivos se indican mediante los siguientes sfmbolos. Barra negra disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl), indicado como “Control 1”. Barra blanca: Thelosan®, indicado como “Control 2”. Lmeas verticales: Salinhes® (HES al 6% 70/0,5), indicado como “HES 1”. Lmeas diagonales: Voluven® 10% (HES 130/0.4), indicado como “HES 2”. Lmeas horizontales: Cardioplegische Perfusionslosung (HES 450/0.7), indicado como “HES 3”. Barra punteada: Adept®, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 8 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; valores individuales de todos los animales; lmea negra: mediana) para el colon, como se observa en el ejemplo 1. Los tratamientos se indican mediante los siguientes sfmbolos: el “▲” (triangulo vertical negro) se usa cuando se administro disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl) a ratones, indicado como “Control 1”. El “A” (triangulo vertical blanco) se usa cuando Thelosan® se administro a ratones, indicado como “Control 2”. El “•” (cmculo negro) se usa cuando Salinhes® (HES al 6% 70/0.5) se administro a ratones, indicado como “HES 1”. El “0” (cfrculo cruzado blanco) se usa cuando Voluven® 10% (HES 130/0.4) se administro a ratones, indicado como “HES 2”. El “o” (cmculo blanco) se usa cuando Cardioplegische Perfusionslosung (HES 450/0.7) se administro a ratones, indicado como “HES 3”. El “■” (cuadrado negro) se usa cuando Adept® se administro a ratones, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 9 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; media de todos los animales ± SEM) de ratones inoculados con celulas tumorales LS174T, como se observa en el ejemplo 2. En el dfa 0, se administraron 2 x 106 LS174T mediante inyeccion intraperitoneal en la cavidad abdominal de todos los ratones atfmicos BALB/c. En 10 a 15 minutos despues del implante de las celulas, los ratones se trataron una vez intraperitonealmente con diversas sustancias. Los tratamientos respectivos se indican mediante los siguientes sfmbolos. Barra negra: no tratado, indicado como “Control 1”. Barra blanca: disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl), indicado como “Control 2”. Lmeas verticales: Voluven 6% (HES 130/0.4), indicado como “HES 1”. Lmeas diagonales: Voluven® 10% (HES 130/0.4), indicado como “HES 2”. Lmeas horizontales: dextrano 40 al 10%, indicado como “Dextrano”. Barra punteada: Adept®, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 10 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; valores individuales de todos los animales; lmea negra: mediana) de ratones inoculados con celulas tumorales LS174-T a lo largo del tiempo, como se observa en el ejemplo 2. Los tratamientos se indican mediante los siguientes sfmbolos: el “▲” (triangulo vertical negro) se usa para ratones no tratados, indicado como “Control 1”. El “A” (triangulo vertical blanco) se usa cuando se administro disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl) a ratones, indicado como “Control 2”. El “•” (cmculo negro) se usa cuando Voluven® 6% (HES 130/0.4) se administro a ratones, indicado como “HES 1”. El “o” (cmculo blanco) se usa cuando Voluven® 10% (HES 130/0.4) se administro a ratones, indicado como “HES 2”. El “♦” (diamante negro) se usa cuando se administro dextrano 40 al 10% a ratones, indicado como “Dextrano”. El “■” (cuadrado negro) se usa cuando Adept® se administro a ratones, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 11 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; media de todos los animales

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± SEM) para el tngado, como se observa en el Ejemplo 2. Los tratamientos respectivos se indican mediante los siguientes sfmbolos. Barra negra: no tratado, indicado como “Control 1”. Barra blanca: disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl), indicado como “Control 2”. Lmeas verticales: Voluven 6% (HES 130/0.4), indicado como “HES 1”. Lmeas diagonales: Voluven® 10% (HES 130/0.4), indicado como “HES 2”. Lmeas horizontales: dextrano 40 al 10%, indicado como “Dextrano”. Barra punteada: Adept®, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 12 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; valores individuales de todos los animales; lmea negra: mediana) para el tngado, como se observa en el Ejemplo 2. Los tratamientos se indican mediante los siguientes sfmbolos: el “▲” (triangulo vertical negro) se usa para ratones no tratados, indicado como “Control 1”. El “A” (triangulo vertical blanco) se usa cuando se administro disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl) a ratones, indicado como “Control 2”. El “•” (cmculo negro) se usa cuando Voluven® 6% (HES 130/0.4) se administro a ratones, indicado como “HES 1”. El “o” (cmculo blanco) se usa cuando Voluven® 10% (HES 130/0.4) se administro a ratones, indicado como “HES 2”. El “♦” (diamante negro) se usa cuando se administro dextrano 40 al 10% a ratones, indicado como “Dextrano”. El “■” (cuadrado negro) se usa cuando Adept® se administro a ratones, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 13 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; media de todos los animales ± SEM) para el colon, como se observa en el Ejemplo 2. Los tratamientos respectivos se indican mediante los siguientes sfmbolos. Barra negra: no tratado, indicado como “Control 1”. Barra blanca: disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl), indicado como “Control 2”. Lmeas verticales: Voluven 6% (HES 130/0.4), indicado como “HES 1”. Lmeas diagonales: Voluven® 10% (HES 130/0.4), indicado como “HES 2”. Lmeas horizontales: dextrano 40 al 10%, indicado como “Dextrano”. Barra punteada: Adept®, indicado como “Icodextrina”.

La Figura 14 muestra el desarrollo del mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI; valores individuales de todos los animales; lmea negra: mediana) para el colon, como se observa en el ejemplo 2. Los tratamientos se indican mediante los siguientes sfmbolos: el “▲” (triangulo vertical negro) se usa para ratones no tratados, indicado como “Control 1”. El “A” (triangulo vertical blanco) se usa cuando se administro disolucion salina isotonica al 0,9% (NaCl) a ratones, indicado como “Control 2”. El “•” (cmculo negro) se usa cuando Voluven® 6% (HES 130/0.4) se administro a ratones, indicado como “HES 1”. El “o” (cmculo blanco) se usa cuando Voluven® 10% (HES 130/0.4) se administro a ratones, indicado como “HES 2”. El “♦” (diamante negro) se usa cuando se administro dextrano 40 al 10% a ratones, indicado como “Dextrano”. El “■” (cuadrado negro) se usa cuando Adept® se administro a ratones, indicado como “Icodextrina”.

Los siguientes Ejemplos ilustran meramente la invencion. No se deben interpretar en absoluto como limitantes del alcance de la invencion.

Ejemplo 1:

Sumario: Ratones atfmicos BALB/c hembras adultos se trataron con una unica inyeccion i.p. de disolucion salina, de Thelosan , de disolucion de fluido Salinhes al 6%, Voluven 10%, Cardioplegische Perfusionslosung (“disolucion de perfusion cardioplegica” - vease mas abajo) o Adept® tras la inoculacion con celulas de carcinoma de colon humano LS174T para determinar el crecimiento de las celulas tumorales y el peso corporal durante el transcurso del experimento.

Sustancias:

Como Control 1 y como Control 2 se usaron disolucion salina (NaCl al 0,9%) (Lote 120148091, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg, Alemania) y Thelosan (hialuronato de sodio 800 mg/l, sulfato de condroitina 800 mg/l, NaCl 8,3 g/l en agua para inyeccion) (Lote 20EBD010, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg, Alemania). El hidroxietilalmidon (HES) que contiene los artmulos de ensayo disolucion de fluido Salinhes® al 6% (poli(O-2-hidroxietil)almidon (HES 70/0.5) 60 g/l, NaCl 9 g/l) (Lote 90FIS521), Voluven® 10% (poli(O-2- hidroxietil)almidon (HES 130/0.4) 100 g/l, NaCl 9 g/l) (Lote 14FC3308) y Cardioplegische Perfusionslosung (poli(o-2- hidroxietil)almidon (HES 450/0.7) 60 g/l, DL-hidrogenoaspartato de magnesio 4 H2O 0,721 g/l, hidrocloruro de procama 1,091 g/l, cloruro de calcio 2 H2O 0,074 g/l, cloruro de sodio 1,461 g/l, cloruro potasico 0,373 g/l, glucosa monohidratada 1,982 g/l, manitol 36,44 g/l, otros constituyentes: acido clorhndrico, hidroxido sodico, agua para inyeccion (Lote 16FA0199) se obtuvieron de Fresenius Kabi Deutschland GmbH (Bad Homburg, Alemania) como productos listos para uso. Adept® (icodextrina 40 g/l, cloruro sodico 5,4 g/l, lactato de sodio 4,5 g/l, cloruro de calcio 257 mg/l, cloruro de magnesio 61 mg/l) (Lote 11892004) se obtuvo de Baxter Deutschland GmbH (Unterschleisheim, Alemania) como producto listo para uso. Todas las disoluciones se almacenaron a temperatura ambiente (<25°C) hasta el uso. Todas las disoluciones se inyectaron en condiciones esteriles.

Animales:

En el estudio se usaron ratones atfmicos BALB/c hembras adultos (raza CAnN.Cg-Foxn1nu/Cr1) (Charles River GmbH, Sulzfeld, Alemania). Al comienzo del experimento teman 5-6 semanas, y teman un peso corporal de la

mediana entre 16 y 18 g.

Todos los ratones se mantuvieron en condiciones de barrera estrictamente controladas y estandarizadas. Se alojaron - maximo cuatro ratones/jaula - en jaulas ventiladas individualmente, en las siguientes condiciones medioambientales: temperatura ambiente 22+/-3°C, humedad relativa 30-70%, 12 horas de luz fluorescente 5 artificial/12 horas de oscuridad. Recibieron alimento y lecho de dormir sometidos a autoclave (Ssniff, Soest, Alemania), y agua del grifo de la comunidad sometida a autoclave a voluntad.

Modelo de carcinomatosis:

El estudio consistio en 6 grupos experimentales, conteniendo cada uno 25 (Grupo 1) o 24 (Grupos 2-6) ratones atfmicos BALB/c hembras. En el dfa 0, se administraron 2 x 106 celulas LS174T en 300 |il de PBS mediante 10 inyeccion intraperitoneal en la cavidad abdominal de todos los ratones atfmicos BALB/c (Grupos 1-6). Para cada ronda de implantacion se usaron suspensiones celulares recientemente preparadas, rondas en las que se implantaron a 4 animales de cada uno de los Grupos 1-6. Para la implantacion de 24 animales por grupo, se necesitaron 6 rondas de implantacion con suspensiones celulares recientemente preparadas para 24 animales (Grupos 1-6) (en la ultima ronda se tuvieron en cuenta las celulas para un animal adicional del Grupo 1). En 10 a 15 15 minutos despues del implante de las celulas, los animales se trataron una vez intraperitonealmente con diferentes disoluciones de almidon y Thelosan® (Grupos 2-5). Los animales del Grupo 6 recibieron Adept®. Todas las disoluciones se administraron segun se suministraron, cada una en un volumen de 500 |il por raton. Los animales del Grupo 1 recibieron 500 |il de disolucion salina (vease la Tabla 1).

Tabla 1

Grupo: Tratamiento Volumen de administracion Via de aplicacion Numero de animales

1: Disolucion salina 500 |il/raton i.p. 25

2: Thelosan® 500 |il/raton i.p. 24

3: Disolucion de fluido Salinhes® 6% 500 |il/raton i.p. 24

4: Voluven® 10% 500 |il/raton i.p. 24

5: Cardioplegische Perfusionslosung 500 |il/raton i.p. 24

6: Adept® 500 |il/raton i.p. 24

20

Los pesos de los animales se tomaron cada dos dfas (lunes, miercoles y viernes). El comportamiento de los animales se monitorizo diariamente.

Durante el transcurso del estudio, varios animales de todos los grupos de estudio se sacrificaron debido a razones eticas (ascitis, paresia, hinchamiento de la pared abdominal) antes de lo programado, y se realizo una necropsia. En 25 el dfa 43 del estudio, el estudio se termino debido a razones eticas, todos los animales que quedaban se sacrificaron, y se llevo a cabo una necropsia. En la necropsia, todos los animales se pesaron y se eutanasiaron por dislocacion cervical. Los animales se inspeccionaron macroscopicamente, y se llevo a cabo una cuantificacion de los tumores visibles, calculando el mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI).

Para este fin, todos los tumores de la cavidad abdominal se categorizaron via once regiones diferentes de interes 30 (vease la Tabla 2 mas abajo), y se clasificaron segun la Puntuacion de Tamano de Lesion en LS-0 a LS-4 usando los diametros tumorales, enumerados en la Tabla 2. Entonces, se sumo el numero de tumores dentro de las diferentes regiones de interes para cada Tamano de Lesion y se multiplico por el factor correspondiente 0, 1, 2, 3 o 4 para LS-0, LS-1, LS-2, LS-3 y LS-4, respectivamente, para obtener los valores de PCI espedficos del Tamano de Lesion PCIls0 a PCIls4. Finalmente, estos cinco resultados se sumaron a fin de obtener el fndice de Carcinomatosis 35 Peritoneal total (PCItotal).

Adicionalmente, para cada grupo se calcularon los valores de PCI espedficos de los organos. Para este fin, los valores de PCI individuales para cada region de interes se calcularon para cada animal como se describe anteriormente, obteniendo los valores de PCI espedficos de los organos PCIrm a PCIrm-i. Finalmente, para cada region de interes, se sumaron los valores de PCIri para todos los animales por grupo, y se determinaron los valores 40 de la media y de la mediana.

5

10

15

20

25

Tabla 2: Indice de Carcinomatosis Peritoneal (PCI): esquema de evaluacion

: Puntuacion de Tamano de Lesion (LS) Valores de PCI espedficos de RI

Regiones de interes (RI): LS-0 LS-1 LS-2 LS-3 LS-4

Tumores no visibles: diametro del tumor <2mm diametro del tumor 2-5mm diametro del tumor 510mm diametro del tumor >10mm

1: Peritoneo derecho PCIRI1

2: Peritoneo izquierdo PCIrg

3: Estomago PCIri3

4: Rinon PCIri4

5: Intestino PCIri5

6: Intestino ciego PCIRI6

7: Colon PCIri7

8: Hfgado PCIri8

9: Bazo PCIri9

10: Diafragma PCIrmg

11: Mesenterio PCIri11

Valores de PCI espedficos del Tamano de la Lesion: PCIlsg PCIls1 PCIls2 PCIls3 PCIls4 X—PCItotal

Evaluacion estad^stica:

Los pesos de los animales, los valores totales de PCI por grupo, asf como los valores de PCI espedficos de los organos se analizaron usando analisis de datos descriptivos (media con SEM; mediana). Ademas, asimismo se muestran todos los valores individuales a lo largo de todas las muestras y espedficos de los organos (valores individuales y mediana). Todos los analisis de datos se llevaron a cabo usando GraphPad Prism 5 de GraphPad Software, Inc., San Diego, USA.

Resultados:

El hidroxietilalmidon y la icodextrina provocaron una clara reduccion del mdice de carcinomatosis peritoneal en comparacion con los grupos del Control (Figs. 1 y 2). Este efecto se observo especialmente en el hngado (Figs. 3 y 4), en el rinon (Figs. 5 y 6), y en el colon (Figs. 7 y 8). No se detecto toxicidad relacionada con las sustancias, puesto que el desarrollo del peso de los animales fue similar para todos los grupos (no mostrado).

Ejemplo 2

Sumario: Ratones atfmicos BALB/c hembras adultos se trataron con una unica inyeccion i.p. de disolucion salina, de ® ® ® J '

Voluven 6%, Voluven 10%, Dextrano 40 10% o Adept tras la inoculacion con celulas de carcinoma de colon

humano LS147T para determinar el crecimiento de las celulas tumorales y el peso corporal durante el transcurso del

experimento en comparacion con un grupo de Control no tratado.

Sustancias:

Como Control 2 se usaron disolucion salina (NaCl al 0,9%) (Lote 120148091, B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Alemania). El hidroxietilalmidon (HES) que contiene los artfculos de ensayo Voluven® al 6% (poli(O-2- hidroxietil)almidon (HES 130/0.4) 60 g/l, NaCl 9 g/l) (Lote 14EL3310), y Voluven® 10% (poli(O-2-hidroxietil)almidon (HES 130/0.4) 100 g/l, NaCl 9 g/l) (Lote 14FC3308) se obtuvieron de Fresenius Kabi Deutschland GmbH (Bad Homburg, Alemania) como productos listos para uso. Dextran 40 10% (Poliglucosa 100 g/l, NaCI 9 g/l) (Lote 2881143432) se obtuvo de AlleMan Pharma GmbH (Rimbach, Alemania) y Adept® (icodextrina 40 g/l, cloruro sodico

5

10

15

20

25

30

35

40

5,4 g/l, lactato de sodio 4,5 g/l, cloruro de calcio 257 mg/l, cloruro de magnesio 61 mg/l) (Lote 11892004) se obtuvo de Baxter Deutschland GmbH (Unterschleipheim, Alemania) como producto listo para uso. Todas las disoluciones se almacenaron a temperatura ambiente (<25°C) hasta el uso. Todas las disoluciones se inyectaron en condiciones esteriles.

Animales:

En el estudio se usaron ratones atfmicos BALB/c hembras adultos (raza CAnN.Cg-Foxn1nu/Cr1) (Charles River GmbH, Sulzfeld, Alemania). Al comienzo del experimento teman 5-6 semanas, y teman un peso corporal de la mediana entre 16 y 20 g.

Todos los ratones se mantuvieron en condiciones de barrera estrictamente controladas y estandarizadas. Se alojaron - maximo cuatro ratones/jaula - en jaulas ventiladas individualmente, en las siguientes condiciones medioambientales: temperatura ambiente 22+/-3°C, humedad relativa 30-70%, 12 horas de luz fluorescente artificial/12 horas de oscuridad. Recibieron alimento y lecho de dormir sometidos a autoclave (Ssniff, Soest, Alemania), y agua del grifo de la comunidad a voluntad sometida a autoclave.

Modelo de carcinomatosis:

El estudio consistio en 6 grupos experimentales, conteniendo cada uno 25 ratones atfmicos BALB/c hembras. En el dfa 0, se administraron 2 x 106 celulas LS174T en 300 |il de PBS mediante inyeccion intraperitoneal en la cavidad abdominal de todos los ratones atfmicos BALB/c (Grupos 1-6). Para cada ronda de implantacion se usaron suspensiones celulares recientemente preparadas, rondas en las que se implantaron a 4 animales de cada uno de los Grupos 1-6. Para la implantacion de 25 animales por grupo, se necesitaron 6 rondas de implantacion con suspensiones celulares recientemente preparadas para 25 animales (Grupos 1-6) (en la ultima ronda se tuvieron en cuenta las celulas para un animal adicional del Grupo 1). En 10 a 15 minutos despues del implante de las celulas, los animales se trataron una vez intraperitonealmente con Voluven® 6%, Voluven® 10%, Dextrano 40 10% y Adept® (Grupos 3-6). Todas las disoluciones se administraron segun se suministraron, cada una en un volumen de 500 |il por raton. Los animales del Grupo 1 permanecieron sin tratar, y los animales del Grupo 2 recibieron 500 |il de disolucion salina (vease la Tabla 3).

Tabla 3

Grupo: Tratamiento Volumen de la administracion Via de aplicacion Numero de animales

1: Sin tratar - i.p. 25

2: Disolucion salina 500 |il/raton i.p. 25

3: Voluven® 6% 500 |il/ raton i.p. 25

4: Voluven® 10% 500 |il/ raton i.p. 25

5: Dextrano 40 10% 500 |il/ raton i.p. 25

6: Adept® 500 |il/ raton i.p. 25

Durante el transcurso del estudio, varios animales de todos los grupos de estudio se sacrificaron debido a razones eticas (ascitis, paresia, hinchamiento de la pared abdominal) antes de lo programado, y se realizo una necropsia. En el dfa 34 del estudio, el estudio se termino debido a razones eticas, todos los animales que quedaban se sacrificaron, y se llevo a cabo una necropsia. En la necropsia, todos los animales se pesaron y se eutanasiaron por dislocacion cervical. Los animales se inspeccionaron macroscopicamente, y se llevo a cabo una cuantificacion de los tumores visibles, calculando el mdice de carcinomatosis peritoneal (PCI).

Para este fin, todos los tumores de la cavidad abdominal se categorizaron via once regiones diferentes de interes (vease la Tabla 2 anterior), y se clasificaron segun la Puntuacion de Tamano de Lesion en LS-0 a LS-4 usando los diametros tumorales, enumerados en la Tabla 2. Entonces, el numero de tumores dentro de las diferentes regiones de interes para cada Tamano de Lesion se sumo y se multiplico por el factor correspondiente 0, 1, 2, 3 o 4 para LS- 0, LS-1, lS-2, LS-3 y LS-4, respectivamente, para obtener los valores de PCI espedficos del Tamano de Lesion PCI ls0 a PCI ls4. Finalmente, estos cinco resultados se sumaron a fin de obtener el fndice de Carcinomatosis Peritoneal total (PCItotal).

Adicionalmente, para cada grupo se calcularon los valores de PCI espedficos de los organos. Para este fin, los

valores de PCI individuals para cada region de interes se calcularon para cada animal como se describe anteriormente, obteniendo los valores de PCI espedficos de los organos PCIrm a PCIrm-i. Finalmente, para cada region de interes, se sumaron los valores de PCIri para todos los animales por grupo, y se determinaron los valores de la media y de la mediana.

5 Evaluacion estad^stica:

Los pesos de los animales, los valores totales de PCI por grupo, asf como los valores de PCI espedficos de los organos se analizaron usando analisis de datos descriptivos (media con SEM; mediana). Ademas, asimismo se muestran todos los valores individuales a lo largo de todas las muestras y espedficos de los organos (valores individuales y mediana). Todos los analisis de datos se llevaron a cabo usando GraphPad Prism 5 de GraphPad 10 Software, Inc., San Diego, USA.

Resultados:

El hidroxietilalmidon, el Dextrano 40 y la icodextrina provocaron una clara reduccion del mdice de carcinomatosis peritoneal en comparacion con los grupos del Control (Figs. 9 y 10). Este efecto se observo especialmente en el Idgado (Figs. 11 y 12) y en el colon (Figs. 13 y 14). No se detecto toxicidad relacionada con las sustancias, puesto 15 que el desarrollo del peso de los animales fue similar en todos los grupos.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Un polisacarido que comprende unidades de monosacaridos opcionalmente sustituidas unidas mediante enlaces alfa-glucosfdicos, en el que el polisacarido es un polisacarido neutro, no cargado, y tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4-glucosfdica, como compuesto terapeuticamente activo para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva mediante administracion a una cavidad del cuerpo de un sujeto que padece cancer.
2. El polisacarido para uso de la reivindicacion 1, en el que el polisacarido es para administracion postoperatoria, para administracion intraoperatoria, y/o para administracion preoperatoria.
3. El polisacarido para uso de la reivindicacion 1 o 2, en el que el polisacarido comprende unidades de anhidroglucosa unidas de forma glucosfdica, preferiblemente comprende unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4-glucosfdica y/o unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,6-glucosfdica, en el que las unidades de anhidroglucosa estan opcionalmente sustituidas.
4. El polisacarido para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que al menos 90% de las uniones glucosfdicas del polisacarido son uniones alfa-1,4-glucosfdicas y/o uniones alfa-1,6-glucosfdicas.
5. El polisacarido para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el polisacarido comprende ademas al menos un grupo hidroxialquilo.
6. El polisacarido para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el polisacarido es hidroxialquilalmidon, preferiblemente hidroxietilalmidon.
7. El polisacarido para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho cancer forma un tumor solido.
8. El polisacarido para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el cancer es cancer ovarico, carcinoma ovarico, cancer de estomago, cancer de pulmon, cancer de pancreas, cancer de vejiga, cancer de hngado, cancer colorrectal, o cancer de mama.
9. El polisacarido para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho polisacarido esta comprendido en una disolucion farmaceuticamente aceptable, preferiblemente una disolucion acuosa.
10. El polisacarido para uso de la reivindicacion 9, en el que la concentracion del polisacarido en dicha disolucion farmaceuticamente aceptable es 1% (p/v) a 25% (p/v), preferiblemente 2% (p/v) a 15% (p/v), mas preferiblemente 3% (p/v) a 12,5% (p/v) y lo mas preferible 4% (p/v) a 10% (p/v).
11. El polisacarido para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 10, en el que se previene la metastasis y/o la recidiva en una cavidad del cuerpo de dicho sujeto, preferiblemente la cavidad abdominal.
12. El polisacarido para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el polisacarido tiene un peso molecular promedio de 5 a 1200 kDa, preferiblemente 13 a 800 kDa.
13. El polisacarido para uso de la reivindicacion 5 o 6, en el que el polisacarido tiene un valor de sustitucion molar (MS) en el intervalo de 0,1 a 3.
14. Una composicion, preferiblemente una composicion farmaceutica, para uso en la prevencion de la formacion de metastasis y/o recidiva mediante administracion a una cavidad del cuerpo de un sujeto que padece cancer, que comprende un polisacarido terapeuticamente activo que comprende unidades de monosacaridos opcionalmente sustituidas unidas mediante enlaces alfa-glucosfdicos, en la que el polisacarido es un polisacarido neutro, no cargado, y tiene una cadena principal que consiste en unidades de anhidroglucosa unidas de forma alfa-1,4- glucosfdica.
15. La composicion para uso de la reivindicacion 14, en la que la composicion comprende un polisacarido como el unico ingrediente que previene la formacion de metastasis y/o la recidiva.