ES2628438T3 - Derivados de aminopirimidina como moduladores de LRRK2 - Google Patents

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ES2628438T3 ES12791198.0T ES12791198T ES2628438T3 ES 2628438 T3 ES2628438 T3 ES 2628438T3 ES 12791198 T ES12791198 T ES 12791198T ES 2628438 T3 ES2628438 T3 ES 2628438T3
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Bryan K. Chan
Anthony Estrada
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: A es un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que incluye uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N y S, que se sustituye una vez con R5, y que está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces con R6; X es: -NRa-, -O-, o -S(O)r- en donde r es de 0 a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo C1-6; R1 es: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6 en donde la porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilalquilo C1-6, oxetanilo, u oxetanalquilo C1-6; o R1 y Ra junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que está sustituido con oxo, halo o alquilo C1- 6; R2 es: halo, alcoxi C1-6, ciano, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, en donde la porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6, en donde la porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilalquilo C1-6, acetilo, oxetanilo, u oxetanalquilo C1-6; uno de R3 y R4 es: halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-6, haloalquilo C1-6, o haloalcoxi C1-6 y el otro es hidrógeno; R5 es oxo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6, o -C(O)-NRbRc en donde Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o Rb y Rc junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S y que está opcionalmente sustituido una o más veces con R6; y cada R6 es independientemente: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, heterociclilo, oxo, o -C(O)-NRbRc.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de aminopirimidina como moduladores de LRRK2 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que modulan la funcion de LRRK2 y son utiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por LRRK2, tales como la enfermedad de Parkinson.
Antecedentes de la invencion
Las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Huntington afectan a millones de individuos. La enfermedad de Parkinson es un trastorno cronico y progresivo del sistema motor que aflige aproximadamente a una de cada 1.000 personas, siendo la enfermedad hereditaria de Parkinson la que representa el 5-10 % de todos los pacientes. La enfermedad de Parkinson es causada por la perdida progresiva de neuronas dopaminergicas del cerebro medio, dejando a los pacientes con una capacidad deteriora para dirigir y controlar sus movimientos. Los slntomas de la enfermedad del Parkinson primaria son temblores, rigidez, lentitud de los movimientos y equilibrio deteriorado. Muchos pacientes con enfermedad de Parkinson tambien experimentan otros slntomas, tales como cambios emocionales, perdida de memoria, problemas de habla, y trastornos del sueno.
Se ha identificado el gen que codifica la protelna quinasa 2 rica en repeticiones de leucina (LRRK2) en asociacion con la enfermedad hereditaria de Parkinson (Paisan-Ruiz et al., Neuron, vol. 44(4), 2004, pags. 595-600; Zimprich et al., Neuron, vol. 44(4), 2004, 601-607). Los estudios in vitro muestran que la mutacion asociada a la enfermedad de Parkinson conduce a una mayor actividad de quinasa LRRK2 y a una tasa de hidrolisis disminuida de GTP en comparacion con la de tipo natural (Guo et al., Experimental Cell Research, vol. 313(16), 2007, pags. 3658-3670. Se han utilizado anticuerpos anti-LRRK2 para marcar cuerpos de Lewy del tronco cerebral asociados a la enfermedad de Parkinson y anticuerpos corticales asociados a la demencia con cuerpos de Lewy, lo que sugiere que LRRK2 puede desempenar un papel importante en la formacion de cuerpos de Lewy y en la patogenesis asociada a estas enfermedades (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17). LRRK2 tambien se ha identificado como un gen potencialmente asociado a una mayor susceptibilidad para la enfermedad de Crohn y susceptibilidad para la lepra (Zhang et al., New England J. Med. vol. 361 (2009) pags. 2609-2618.
LRRK2 tambien se ha asociado con la transicion de un deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer (documento WO2007/149789); la discinesia inducida por L-dopa (Hurley et al., Eur J. Neurosci., vol. 26, 2007, pags. 171-177; los trastornos del SNC asociados a la diferenciacion de neuronas progenitoras (Milosevic et al., Neurodegen, vol. 4, 2009, pag. 25); los canceres tales canceres renal, mama, prostata, sangulneo y pulmonar y la leucemia mielogena aguda (documento WO2011/038572); los carcinomas renales y de tiroides variedad papilar (Looyenga et al.,
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas. 1012500108); el mieloma multiple (Chapman et al., Nature, vol. 471, 2011, pags. 467-472); la esclerosis lateral amiotrofica (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online" 2011, pags. 1-7); la artritis reumatoide (Nakamura et al., DNA Res. vol. 13(4), 2006, pags. 169-183); y la espondilitis anquilosante (Danoy et al., PLoS Genetics, vol. 6(12), 2010, e1001195, pags. 1-5).
Se han desvelado inhibidores de aminopirimidina de LRRK2 en el documento WO 2009/127642.
En consecuencia, los compuestos y las composiciones eficaces en la modulacion de la actividad de LRRK2 pueden proporcionar un tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy, para trastornos del SNC, tales como enfermedad de Alzheimer y discinesia inducida por L-dopa, para canceres, tales como canceres renal, mama, prostata, sangulneo, papilar y pulmonar, leucemia mielogena aguda y mieloma multiple y para enfermedades inflamatorias, tales como lepra, enfermedad de Crohn, esclerosis lateral amiotrofica, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante. Particularmente, son necesarios compuestos con afinidad por LRRK2 que sean selectivos de LRRK2 sobre otras quinasas, tales como JAK2, y que puedan proporcionar farmacos eficaces para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson.
Sumario de la invencion
La invencion proporciona compuestos de formula I:
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imagen1
o sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que:
A es un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que incluye uno o dos heteroatomos seleccionados entre O, N y S, que se sustituye una vez con R5, y que esta opcionalmente sustituido una, dos o tres veces con R6;
X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r- en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo Ci-6;
R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6 en el que la porcion cicloalquilo C3.6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranilalquilo C1.6; oxetanilo; u oxetanalquilo C1-6;
o R1 y Ra junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo C1- 6;
R2 es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; haloalquilo C1-6; haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, en el
que la porcion cicloalquilo C3.6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6, en el que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranilalquilo C1.6; acetilo; oxetanilo; u oxetanalquilo C1-6;
uno de R3 y R4 es: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1.6; cicloalquiloxi C3-6; haloalquilo C1.6; o haloalcoxi C1.6, y el otro es
hidrogeno;
R5 es oxo; alquilo C1-6; cicloalquilo C3.6; cicloalquilo C3.6-alquilo C1-6; o -C(O)-NRbRc en el que Rb y Rc son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-6, o Rb y Rc junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un grupo heterociclilo que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S y que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; y
cada R6 es independientemente: alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6; halo; haloalquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; heterociclilo; oxo; o -C(O)-NRbRc.
La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, metodos de utilizacion de los compuestos y metodos de preparacion de los compuestos.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes terminos utilizados en la presente solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuacion. Cabe senalar que, como se utilizan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una" y "el", "la" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
"Alquilo" significa el resto hidrocarburo saturado monovalente lineal o ramificado que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que tiene de uno a doce atomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis atomos de carbono, es decir, alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.
"Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis atomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis atomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, p.
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ej., etenilo, propenilo y similares.
"Alquinilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis atomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis atomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace, p. ej., etinilo, propinilo y similares.
"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis atomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis atomos de carbono, p. ej., metileno, etileno, 2,2- dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
"Alcoxi" y "alquiloxi", que pueden utilizarse indistintamente, significan un resto de formula -OR, en la que R es un resto alquilo como se define en la presente memoria. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
"Alcoxialquilo" significa un resto de formula Ra-O-Rb-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno como se define en la presente memoria. Los grupos alcoxialquilo a modo de ejemplo incluyen, como ejemplo, 2-metoxietilo, 3- metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo y 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo.
"Alcoxialcoxi" significa un grupo de formula -O-R-R' en la que R es alquileno y R' es alcoxi como se define en la presente memoria.
"Alquilcarbonilo" significa un resto de formula -C(O)-R, en la que R es alquilo como se define en la presente memoria.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo de formula -C(O)-R en la que R es alcoxi como se define en la presente memoria.
"Alquilcarbonilalquilo" significa un grupo de formula -R-C(O)-R en la que R es alquileno y R' es alquilo como se define en la presente memoria.
"Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de formula -R-C(O)-R en la que R es alquileno y R' es alcoxi como se define en la presente memoria.
"Alcoxicarbonilalcoxi" significa un grupo de formula -O-R-C(O)-R' en la que R es alquileno y R' es alcoxi como se define en la presente memoria.
"Hidroxicarbonilalcoxi" significa un grupo de formula -O-R-C(O)-OH en la que R es alquileno como se define en la presente memoria.
"Alquilaminocarbonilalcoxi" significa un grupo de formula -O-R-C(O)-NHR' en la que R es alquileno y R' es alquilo como se define en la presente memoria.
"Dialquilaminocarbonilalcoxi" significa un grupo de formula -O-R-C(O)-NR'R" en la que R es alquileno y R' y R" son alquilo como se define en la presente memoria.
"Alquilaminoalcoxi" significa un grupo de formula -O-R-NHR' en la que R es alquileno y R' es alquilo como se define en la presente memoria.
"Dialquilaminoalcoxi" significa un grupo de formula -O-R-NR'R' en la que R es alquileno y R' y R" son alquilo como se define en la presente memoria.
"Alquilsulfonilo" significa un resto de formula -SO2-R, en la que R es alquilo como se define en la presente memoria.
"Alquilsulfonilalquilo significa un resto de formula -R-SO2-R" en la que R' es alquileno y R" es alquilo como se define en la presente memoria.
"Alquilsulfonilalcoxi" significa un grupo de formula -O-R-SO2-R' en la que R es alquileno y R' es alquilo como se define en la presente memoria.
"Amino" significa un resto de formula -NRR' en la que R y R' son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo como se define en la presente memoria. "Amino" incluye as! "alquilamino" (en el que uno de R y R' es alquilo y el otro es hidrogeno) y "dialquilamino" (en el que R y R' son ambos alquilo).
"Aminocarbonilo" significa un grupo de formula -C(O)-R en la que R es amino como se define en la presente memoria.
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"Alcoxiamino" significa un resto de formula -NR-OR' en la que R es hidrogeno o alquilo y R' es alquilo como se define en la presente memoria.
"Alquilsulfanilo" significa un resto de formula -SR en la que R es alquilo como se define en la presente memoria.
"Aminoalquilo" significa un grupo -R-R' en el que R' es amino y R es alquileno como se define en la presente memoria. "Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y similares. El resto amino de "aminoalquilo" puede sustituirse una o dos veces con alquilo para proporcionar "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo", respectivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo,
metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares. "Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo y similares.
"Aminoalcoxi" significa un grupo -OR-R' en el que R' es amino y R es alquileno como se define en la presente memoria.
"Alquilsulfonilamido" significa un resto de formula -NR'SO2-R en la que R es alquilo y R' es hidrogeno o alquilo.
"Aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" significa un grupo de formula -R-O-C(O)-NR'R" en la que R es alquileno y R', R" es cada uno independientemente hidrogeno o alquilo como se define en la presente memoria.
"Alquinilalcoxi" significa un grupo de formula -O-R-R' en la que R es alquileno y R' es alquinilo como se define en la presente memoria.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo aromatico clclico monovalente que consiste en un anillo aromatico mono-, bi- o triclclico. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente como se define en la presente memoria. Los ejemplos de restos arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en la presente memoria.
"Arilalquilo" y "aralquilo", que pueden utilizarse indistintamente, significan un radical RaRb en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se define en la presente memoria; p. ej., fenilalquilos, tales como bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo y similares son ejemplos de arilalquilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo de formula -SO2-R en la que R es arilo como se define en la presente memoria.
"Ariloxi" significa un grupo de formula -O-R en la que R es arilo como se define en la presente memoria.
"Aralquiloxi" significa un grupo de formula -O-R-R" en la que R es alquileno y R' es arilo como se define en la presente memoria.
"Carboxi" o "hidroxicarbonilo", que pueden utilizarse indistintamente, significa un grupo de formula -C(O)-OH.
"Cianoalquilo" significa un resto de formula -R'-R", en la que R' es alquileno como se define en la presente memoria y R" es ciano o nitrilo.
"Cicloalquilo" significa un resto carboclclico saturado monovalente que consiste en anillos mono- o biclclicos. El cicloalquilo particular esta no sustituido o sustituido con alquilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente memoria. A menos que se defina lo contrario, el cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes, en el que cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, incluyendo los derivados parcialmente no saturados (cicloalquenilo) de los mismos.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto de formula -R'-R ", en la que R' es alquileno y R" es cicloalquilo como se define en la presente memoria.
"Cicloalquilalcoxi" significa un grupo de formula -O-R-R' en la que R es alquileno y R' es cicloalquilo como se define en la presente memoria.
"Heteroarilo" significa un radical monoclclico o biclclico de 5 a 12 atomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromatico que contiene uno, dos o tres heteroatomos en el anillo seleccionados entre N, O, o S, los atomos en el anillo restantes son C, entendiendo que el punto de union del radical heteroarilo estara en un anillo aromatico. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente memoria. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, entre otros, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,
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tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares opcionalmente sustituidos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente memoria.
"Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" significa un grupo de formula -R-R' en la que R es alquileno y R' es heteroarilo como se define en la presente memoria.
"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo de formula -SO2-R en la que R es heteroarilo como se define en la presente memoria.
"Heteroariloxi" significa un grupo de formula -O-R en la que R es heteroarilo como se define en la presente memoria.
"Heteroaralquiloxi" significa un grupo de formula -O-R-R" en la que R es alquileno y R' es heteroarilo como se define en la presente memoria.
Los terminos "halo", "halogeno" y "haluro", que pueden utilizarse indistintamente, se refieren a un sustituyente fluoro, cloro, bromo, o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo como se define en la presente memoria en el que uno o mas hidrogenos se han reemplazado con halogenos identicos o diferentes. Haloalquilos a modo de ejemplo incluyen -CH2Cl, -CH2CF3, - CH2CCl3, perfluoroalquilo (p. ej., -CF3), y similares.
"Haloalcoxi" significa un resto de formula -OR, en la que R es un resto haloalquilo como se define en la presente memoria. Un haloalcoxi a modo de ejemplo es difluorometoxi.
"Heterocicloamino" significa un anillo saturado en el que al menos un atomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los atomos del anillo restantes forman un grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa un resto saturado monovalente, que consiste en uno a tres anillos, que incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroatomos (elegidos entre nitrogeno, oxlgeno o azufre). El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente memoria. Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen, entre otros, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo y similares opcionalmente sustituidos. Tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente memoria.
"Heterociclilalquilo" significa un resto de formula -R-R' en la que R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en la presente memoria.
"Heterocicliloxi" significa un resto de formula -OR en la que R es heterociclilo como se define en la presente memoria.
"Heterociclilalcoxi" significa un resto de formula -OR-R' en la que R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en la presente memoria.
"Heterociclilsulfonilo" significa un grupo de formula -SO2-R en la que R es heterociclilo como se define en la presente memoria.
"Hidroxialcoxi" significa un resto de formula -OR en la que R es hidroxialquilo como se define en la presente memoria.
"Hidroxialquilamino" significa un resto de formula -NR-R' en la que R es hidrogeno o alquilo y R' es hidroxialquilo como se define en la presente memoria.
"Hidroxialquilaminoalquilo" significa un resto de formula -R-NR'-R" en la que R es alquileno, R' es hidrogeno o alquilo y R" es hidroxialquilo como se define en la presente memoria.
"Hidroxicarbonilalquilo" o "carboxialquilo" significa un grupo de formula -R-(CO)-OH, en la que R es alquileno como se define en la presente memoria.
"Hidroxicarbonilalcoxi" significa un grupo de formula -O-R-C(O)OH en la que R es alquileno como se define en la presente memoria.
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"Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" o "hidroxialcoxicarbonilaquilo" significa un grupo de formula -R-C(O)-O-R-OH en la que cada R es alquileno y puede ser identico o diferente.
"Hidroxialquilo" significa un resto alquilo como se define en la presente memoria, sustituido con uno o mas, por ejemplo, uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre que el mismo atomo de carbono no lleve mas de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, entre otros, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi propilo, 1- (hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi butilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1- hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.
"Hidroxicicloalquilo" significa un resto cicloalquilo como se define en la presente memoria en el que uno, dos o tres atomos de hidrogeno del radical cicloalquilo se han reemplazado con un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, entre otros, 2-, 3-, o 4-hidroxiciclohexil y similares.
"Alcoxi hidroxialquilo" e "hidroxi alcoxialquilo", que pueden utilizarse indistintamente, significan un alquilo como se define en la presente memoria que se sustituye al menos una vez con hidroxi y al menos una vez con alcoxi. "Alcoxi hidroxialquilo" e "hidroxi alcoxialquilo" abarcan de este modo, por ejemplo, 2-hidroxi-3-metoxi-propan-1-ilo y similares.
"Urea" o "ureido" significa un grupo de formula -NR'-C(O)-NR"R" en la que R', R" y R" son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo.
"Carbamato" significa un grupo de formula -O-C(O)-NR'R' en la que R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo.
"Carboxi" significa un grupo de formula -O-C (O)-OH.
"Sulfonamido" significa un grupo de formula -SO2-NR'R" en la que R', R" y R"' son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo.
"Opcionalmente sustituido" cuando se utiliza en asociacion con un resto "arilo", "fenilo", "heteroarilo", "cicloalquilo" o "heterociclilo" significa que tal resto puede estar no sustituido (es decir, todas las valencias abiertas estan ocupadas por un atomo de hidrogeno) o sustituido con grupos especlficos como se relaciona en la presente memoria.
"Grupo saliente" significa el grupo con el significado convencionalmente asociado a el en qulmica organica sintetica, es decir, un atomo o grupo desplazable en condiciones de reaccion de sustitucion. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, entre otros, halogeno, alcano- o arilensulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares.
"Modulador" significa una molecula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen, entre otros, agonista, antagonista y similares, como se define en la presente memoria.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede pero no necesita ocurrir y que la descripcion incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no.
"Enfermedad" y "estado patologico" significa cualquier enfermedad, afeccion, slntoma, trastorno o indicacion.
"Disolvente organico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de la reaccion que se describen conjuntamente con la misma, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, eter dietllico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente invencion son disolventes inertes.
"Farmaceuticamente aceptable" significa que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que es generalmente segura, no toxica y ni biologicamente indeseable ni en ningun otro modo e incluye que sea aceptable para uso veterinario as! como uso farmaceutico humano.
"Sales farmaceuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmaceuticamente aceptables, como se define en la presente memoria y que poseen la actividad farmacologica deseada del compuesto original.
Debe entenderse que todas las referencias a sales farmaceuticamente aceptables incluyen las formas de adicion de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en la presente memoria, de la misma sal de adicion de acido.
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"Grupo protector" o "grupo de proteccion" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de manera tal que una reaccion qulmica puede llevarse a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado convencionalmente asociado a estos en qulmica sintetica. Ciertos procesos de la presente invencion se basan en los grupos protectores para bloquear atomos de nitrogeno y/u oxlgeno reactivos presentes en los reactivos. Por ejemplo, las expresiones "grupo de proteccion de amino" y "grupo de proteccion de nitrogeno" se utilizan indistintamente en la presente memoria y se refieren a aquellos grupos organicos que tienen por objeto proteger el atomo de nitrogeno frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sinteticos. Los grupos de proteccion de nitrogeno a modo de ejemplo incluyen, entre otros, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p- nitrobenciloxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo (BOC) y similares. El experto en la materia sabra como elegir un grupo por su facilidad de eliminacion y por su capacidad de resistir las reacciones posteriores.
"Solvatos" significan formas de adicion de disolvente que contienen cantidades estequiometricas o no estequiometricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relacion molar fija de moleculas de disolvente en el estado solido cristalino, formando as! un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinacion de una o mas moleculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H2O, siendo tal combinacion capaz de formar uno o mas hidratos.
"Enfermedad de Parkinson" significa un trastorno degenerativo del sistema nervioso central que deteriora las habilidades motoras, el habla y/o la funcion cognitiva. Los slntomas de la enfermedad de Parkinson pueden incluir, por ejemplo, rigidez muscular, temblores, ralentizacion de los movimientos flsicos (bradiquinesia) y perdida de los movimientos flsicos (aquinesia).
"Enfermedad de cuerpos de Lewy" tambien llamada "demencia con cuerpos de Lewy", enfermedad de cuerpos de Lewy difusos", "enfermedad de cuerpos de Lewy corticales", significa un trastorno neurodegenerativo caracterizado anatomicamente por la presencia de cuerpos de Lewy en el cerebro.
"Sujeto" significa mamlferos y no mamlferos. Mamlferos significa cualquier miembro de la clase mammalia incluyendo, entre otros, seres humanos; primates no humanos, tales como chimpances y otras especies de simios y monos; animales de granja, tales como ganado, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domesticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas; y similares. Los ejemplos de no mamlferos incluyen, entre otros, aves y similares. El termino "sujeto" no denota una edad o sexo particular.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patologico, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado patologico. La "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto, estado patologico a tratar, gravedad o enfermedad tratada, edad y salud relativa del sujeto, via y forma de administration, juicio del medico o veterinario responsable y otros factores.
Las expresiones "los definidos anteriormente" y "los definidos en la presente memoria" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definition amplia de la variable as! como las definiciones particulares, si las hubiere.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado patologico incluye, entre otras cosas, la inhibition del estado patologico, es decir, detener el desarrollo del estado patologico o sus slntomas cllnicos, y/o aliviar el estado patologico, es decir, provocar la regresion temporal o permanente del estado patologico o sus slntomas cllnicos.
Las expresiones "tratar", "poner en contacto" y "reaccionar" cuando se refiere a una reaccion qulmica, significan anadir o mezclar dos o mas reactivos en condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reaccion que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinacion de dos reactivos que se anaden inicialmente, es decir, puede haber uno o mas productos intermedios que se producen en la mezcla que finalmente conducen a la formation del producto indicado y/o deseado.
"C1-6" en combinacion con cualquier otro termino de la presente memoria se refiere al intervalo de un carbono a seis carbonos, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 carbonos, "C2-6" se refiere al intervalo de dos carbonos a seis carbonos, es decir, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos, "C3-6" se refiere al intervalo de un carbono a seis carbonos, es decir, 3, 4, 5 o 6 carbonos.
Nomenclatura y estructuras
En general, la nomenclatura y los nombres qulmicos utilizados en la presente solicitud se basan en ChemBioOffice™ de CambridgeSoft™. Cualquier valencia abierta que aparezca en un atomo de carbono, oxlgeno, azufre o nitrogeno de las estructuras en la presente memoria indica la presencia de un atomo de hidrogeno a menos que se indique lo contrario. Cuando un anillo de heteroarilo que contiene nitrogeno se muestra con una valencia
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abierta en un atomo de nitrogeno, y se muestran variables, tales como Ra, Rb o Rc en el anillo heteroarilo, tales variables pueden estar unidas o adheridas a la valencia abierta del nitrogeno. Cuando existe un centro quiral en una estructura pero no se muestra estereoquimica especifica para el centro quiral, ambos enantiomeros asociados al centro quiral estan abarcados por la estructura. Cuando una estructura que se muestra en la presente memoria puede existir en multiples formas tautomericas, todos estos tautomeros estan abarcados en la estructura. Los atomos representados en las estructuras de la presente memoria tienen por objeto abarcar todos los isotopos de origen natural de tales atomos. De este modo, por ejemplo, los atomos de hidrogeno representados en la presente memoria tienen por objeto incluir deuterio y tritio y los atomos de carbono tienen por objeto incluir isotopos C13 y C14.
Compuestos de la invencion
La invencion proporciona compuestos de formula I:
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o sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que:
A es un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que incluye uno o dos heteroatomos seleccionados entre O, N y S, que se sustituye una vez con R5, y que esta opcionalmente sustituido una, dos o tres veces con R6;
X es: -NRa-; -O-; o -S(O)r- en la que r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo C1-6;
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R es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; aminoalquilo C^; alquilsulfonilo C^-alquilo C^; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C^; cicloalquilo C3-6-alquilo C^6 en el que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C^; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranilalquilo C1-6; oxetanilo; u oxetanalquilo C1-6;
o R y R junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo C1- 6;
R es: halo; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; haloalquilo C1-6; haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, en el que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C^; cicloalquilo C3-6-alquilo C^6, en el que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranilalquilo C1-6; acetilo; oxetanilo; u oxetanalquilo C1-6;
uno de R3 y R4 es: halo; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; cicloalquiloxi C3-6; haloalquilo C1-6; o haloalcoxi C1-6, y el otro es hidrogeno;
R5 es oxo; alquilo C^; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C^; o -C(O)-NRbRc en el que Rb y Rc son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C^6, o Rb y Rc junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un grupo heterociclilo que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S y que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; y
cada R6 es independientemente: alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6; halo; haloalquilo C1-6;
hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; heterociclilo; oxo; o -C(O)-NRbRc.
Una cierta realizacion de la invencion se refiere a un compuesto de formula I, en la que
A es un anillo saturado o no saturado de cinco o seis miembros que incluye uno o dos heteroatomos seleccionados entre O, N y S, que se sustituye una vez con R5, y que esta opcionalmente sustituido una, dos o tres veces con R6;
X es: -NH-;
R1 es: alquilo C1-6;
R2 es: halo; ciano; haloalquilo C1-6;
uno de R3 y R4 es: halo; o alcoxi C1-6; y el otro es hidrogeno;
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R5 es oxo; alquilo Ci-6; o -C(O)-NRbRc en el que Rb y Rc son cada uno independientemente alquilo Ci-6, o Rb y Rc junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un grupo heterociclilo que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S y que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; y cada R6 es independientemente: alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 y Ra junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que puede estar opcionalmente sustituido con oxo, halo o alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 y Ra junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 y Ra junto con los atomos a los que estan unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo u oxazoladinonilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R2 es acetilo.
En ciertas realizaciones de formula I, cuando R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilalquilo C1-6 o ciclobutilalquilo C1-6, entonces X es -O-.
En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula
r es 0. r es 2.
X es -NRa- o -O-. X es -NRa.
X es -O-.
X es -S(O)n-.
X es -NH- o -O-. Ra es hidrogeno. Ra es alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: alquilo C1-6; haloalquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o cicloalquilo C3.6-alquilo C1-6 en el que la porcion cicloalquilo C3.6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: alquilo C1-6; haloalquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6-alquilo C1.6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranilalquilo C1-6; oxetanilo; u oxetanalquilo C1.6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: alquilo C1.6; haloalquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1.6; aminoalquilo-C1-6; o alquilsulfonilo C1-6-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula En ciertas realizaciones de formula
R1 es alquilo C1-6.
R1 es haloalquilo C1-6.
R1 es alcoxi C1 -6-alquilo C1-6.
R1 es aminoalquilo C1-6.
R1 es alquilsulfonilo C1-6-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6. R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6 en el que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.
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En ciertas realizaciones de formula I, R1 es tetrahidrofuranilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es tetrahidrofuranilalquilo C1-6; oxetanilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es oxetanalquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo o tetrahidrofuranilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo o tetrahidrofuranilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopentilmetilo; metoxietilo; oxetanilo o tetrahidrofuranilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; o isobutilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es metilo o etilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es metilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es etilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo o ciclopropiletilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R1 es: ciclopentilo; ciclohexilo o ciclopentilmetilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R2 es: halo; alcoxi C1-6; haloalquilo C 1-6; haloalcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6 en el que la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C 1-6 en el que la porcion cicloalquilo C3.6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranilalquilo C1-6; oxetanilo; u oxetanalquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R2 es: halo; alcoxi C1-6; haloalquilo C1-6; ciano; alquinilo C1-6; alquenilo C1-6; cicloalquilo C3.6; o cicloalquilo C3.6-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, R2 es: halo; alcoxi C1-6; haloalquilo C1-6; ciano; cicloalquilo C3.6; o cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones de formula I, En ciertas realizaciones de formula I, En ciertas realizaciones de formula I, En ciertas realizaciones de formula I, En ciertas realizaciones de formula I, En ciertas realizaciones de formula I, En ciertas realizaciones de formula I, En ciertas realizaciones de formula I, En ciertas realizaciones de formula I, En ciertas realizaciones de formula I, En ciertas realizaciones de formula I,
, R2 es: halo; alcoxi C1-6; haloalquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6-
R2 es: halo; haloalquilo C 1-6; o ciano.
R2 es: halo; o haloalquilo C1-6.
R2 es halo.
R2 es alcoxi C1-6.
R2 es haloalcoxi C1-6.
R2 es haloalquilo C1-6.
R2 es cicloalquilo C3-6.
R2 es cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6.
R2 es tetrahidrofuranilo.
R2 es tetrahidrofuranilalquilo C1-6.
R2 es oxetanilo.
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R2 es oxetanalquilo Ci-6.
R2 es halo, trifluorometilo o ciano. R2 es cloro, trifluorometilo o ciano R2 es cloro o trifluorometilo.
R2 es fluoro, cloro o bromo.
R2 es cloro.
R2 es fluoro.
R2 es bromo.
R2 es trifluorometilo.
R2 es metoxi.
R2 es ciano.
R2 es alquinilo C1-6.
R2 es alquenilo C1-6.
R3 es hidrogeno.
R3 es alquilo C1-6;
R3 es halo.
R3 es alquilo C1-6.
R3 es alcoxi C1-6.
R3 es halo o alcoxi C1-6.
R3 es cicloalquiloxi C3-6.
R es haloalquilo C1-6.
R3 es haloalcoxi C1-6.
R3 es halo o metoxi.
R3 es fluoro, cloro o metoxi.
R3 es fluoro o cloro.
R3 es metoxi.
R3 es metilo.
R3 es cloro.
R3 es fluoro.
R4 es hidrogeno.
R4 es alquilo C1-6;
R4 es halo.
R4 es alquilo C1-6.
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En ciertas realizaciones de formu En ciertas realizaciones de formu En ciertas realizaciones de formu En ciertas realizaciones de formu En ciertas realizaciones de formu En ciertas realizaciones de formu En ciertas realizaciones de formu En ciertas realizaciones de formu En ciertas realizaciones de formu En ciertas realizaciones de formu
R4 es alcoxi Ci-6
R4 es haloalquilo Ci-6
R4 es haloalcoxi Ci-6.
R4 es halo o metoxi.
R4 es fluoro, cloro, metilo o metoxi. R4 es fluoro, cloro o metoxi.
R4 es fluoro o cloro.
R4 es metoxi.
R4 es metilo.
R4 es cloro.
R4 es fluoro.
R4 es cicloalquiloxi C3-6.
R5 es oxo; alquilo Ci-6; o -C(O)-NRbRc R es oxo.
R5 es alquilo Ci-6.
R5 es cicloalquilo C3-6.
R5 es cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-6.
R5 es -C(O)-NRbRc.
En ciertas realizaciones de formula I, cada R6 es independientemente: alquilo Ci-6. hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6- alquilo Ci-6, heterociclilo, oxo o -C(O)-NRbRc.
R6 es alquilo Ci-6.
R6 es cicloalquilo C3-6.
R6 es cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-6
R6 es halo.
R6 es haloalquilo Ci-6.
R6 es hidroxialquilo Ci-6.
R6 es alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6. R6 es heterociclilo.
6
R es oxo.
R6 es -C(O)-NRbRc.
En ciertas realizaciones de formula I, Rb y Rc junto con los atomos a los que estan unidos forman un grupo heterociclilo que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S y que es opcionalmente sustituido una o mas veces con R6.
En ciertas realizaciones de formula I, Rb y Rc junto con los atomos a los que estan unidos forman piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepinilo, oxazepinilo o diazepinilo, cada uno opcionalmente sustituido una o mas veces con R6.
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b c
En ciertas realizaciones de formula I, R y R junto con los atomos a los que estan unidos forman piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido una o mas veces con R6.
bc
En ciertas realizaciones de formula I, R y R junto con los atomos a los que estan unidos forman piperidinilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R6.
bc
En ciertas realizaciones de formula I, R y R junto con los atomos a los que estan unidos forman piperazinilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R6.
bc
En ciertas realizaciones de formula I, R y R junto con los atomos a los que estan unidos forman morfolinilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R6.
bc
En ciertas realizaciones de formula I, R y R junto con los atomos a los que estan unidos forman tiomorfolinilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R6.
bc
En ciertas realizaciones de formula I, R y R junto con los atomos a los que estan unidos forman pirrolidinilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R6.
bc
En ciertas realizaciones de formula I, R y R junto con los atomos a los que estan unidos forman azetidinilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R6.
bc
En ciertas realizaciones de formula I, R y R junto con los atomos a los que estan unidos forman azepinilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R6
bc
En ciertas realizaciones de formula I, R y R junto con los atomos a los que estan unidos forman oxazepinilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R6
bc
En ciertas realizaciones de formula I, R y R junto con los atomos a los que estan unidos forman diazepinilo, opcionalmente sustituido una o mas veces con R6
En las realizaciones de la invencion en las que R6 es heterociclilo o contiene un resto heterociclilo, dicho heterociclilo puede ser azepinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, azetidinilo u oxetanilo.
En las realizaciones de la invencion en las que R6 es heterociclilo o contiene un resto heterociclilo, dicho heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, azepinilo, oxazepinilo o pirrolidinilo.
En realizaciones de la invencion en las que R6 es heterociclilo o contiene un resto heterociclilo, dicho heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R6 es oxetanilo.
En ciertas realizaciones de la invencion, los compuestos objeto son de formula IIa o IIb:
imagen3
en la que:
m es: 0; 1 o 2;
Z es; -C(R7)2; -NR8- o -O-; o Z esta ausente;
cada R7 es independientemente: hidrogeno; o alquilo Ci-6; y
cada R8 es independientemente: hidrogeno; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6; halo;
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haloalquilo Ci_6; hidroxialquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; heterociclilo; o -C(O)-NRbRc; y X, R1, R2, R3, R4, son como se definen en la presente memoria para la formula I.
En ciertas realizaciones, los compuestos son de formula Ila.
En ciertas realizaciones, los compuestos son de formula llb.
de formula lla y llb,
de formulas
lla y llb,
de formulas
lla y llb,
de formulas
lla y llb,
de formulas
lla y llb,
de formulas
lla y llb,
de formulas
lla y llb,
de formulas
lla y llb,
de formulas
lla y llb,
de formulas
lla y llb,
de formulas
lla y llb,
de formulas
lla y llb,
lb, R es hidrogeno. lb, R7 es alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula lla y llb, cada R8 es independientemente: alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-6; halo; haloalquilo Ci-6; hidroxialquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; heterociclilo; o -C(O)-
NRbRc.
7
8
En ciertas realizaciones de formula lla y llb, cada R8 es independientemente: alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-6; hidroxialquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6; oxetanilo; o -C(O)-NRbRc.
En ciertas realizaciones de formula lla y llb, R8 es alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula lla y llb, R8 es cicloalquilo C3-6.
En ciertas realizaciones de formula lla y llb, R8 es cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formulas lla y llb, R8 es halo.
En ciertas realizaciones de formula lla y llb, R8 es haloalquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formulas lla y llb, R8 es hidroxialquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula lla y llb, R8 es alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6.
En ciertas realizaciones de formula lla y llb, R8 es heterociclilo.
En ciertas realizaciones de formula lla y llb, R8 es -C(O)-NRbRc.
En las realizaciones de la invencion en las que R8 es heterociclilo o contiene un resto heterociclilo, dicho heterociclilo puede ser azepinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, azetidinilo u oxetanilo.
En las realizaciones de la invencion en las que R8 es heterociclilo o contiene un resto heterociclilo, dicho heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, azepinilo, oxazepinilo o pirrolidinilo.
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En las realizaciones de la invencion en las que R8 es heterociclilo o contiene un resto heterociclilo, dicho heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo.
En ciertas realizaciones de formula I, R8 es oxetanilo.
En ciertas realizaciones de la invencion, los compuestos objeto son de formula Ilia o Illb:
imagen4
en las que:
R9 es: hidrogeno; alquilo Ci-e; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-e; y
X, R1, R2, R3, Rb y Rc son como se definen en la presente memoria para la formula I.
En ciertas realizaciones de la invencion, los compuestos objeto son de formula IIIa.
En ciertas realizaciones de la invencion, los compuestos objeto son de formula IIIb.
En ciertas realizaciones de formulas IIIa y IIIb, R9 es: hidrogeno; o alquilo Ci-e.
En ciertas realizaciones de la invencion, un compuesto de formula I se selecciona entre el grupo que consiste en 7- cloro-4-metil-8-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidrobenzo[/][1,4]oxazepin-5(2H)-ona, 5- metoxi-N,N-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzofuran-2-carboxamida, 5-cloro-3-metil- 6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, N2-(6-cloro-metilbenzo[d]oxazol-5- il)-^^-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-metoxi-2-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)isoindolin-1 -ona, 6-cloro-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidina-2-ilamino)isoindolin-1 -ona, 6- cloro-5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2-metilisoindolin-1-ona, 6-cloro-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-
(trifluorometil)-pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 2-ciclopropil-4-metoxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)isoindolin-1 -ona, 4-metoxi-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1 -ona, 5- cloro-6-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 5-cloro-6-(5-cloro-4-
(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 7-metoxi-2-metil-6-(4-(metilamino)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3.4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona, 7-metoxi-2-metil-6-(4-(metilamino)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)ftalazin-1(2H)-ona, 2-etil-4-metoxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)isoindolin-1-ona, 2-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metoxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
ilamino)isoindolin-1-ona, 4-metoxi-5-4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(oxetano-3-il)isoindolin-1- ona, 6-metoxi-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, (5-cloro-1-metil-6-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1 H-indol-3-il)(morfolino)metanona, 2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6- metoxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, 5-(4-(etilamino)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-metoxiisoindolin-1-ona, 6-metoxi-5-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(oxetano-3-il)isoindolin-1-ona, 5-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
ilamino)-6-metoxi-2-(oxetano-3-il)isoindolin-1-ona, 5-cloro-N,N,1-trimetil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1 H-indol-3-carboxamida, (5-cloro-1 -metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1 H-indol-3- il)(piperazin-1 -il)metanona, (5-cloro-6-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-Ilamino)-1 -metil-1 H-indol-3-
il)(morfolino)metanona, (5-metoxi-1-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1 H-indol-3-
il)(morfolino)metanona, (5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1 H-indol-3-il)(4-
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metilpiperazin-1 -il)metanona, (5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)(4- etilpiperazin-1-il)metanona, 4-metoxi-2-metl-5-(4-metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona, (5- metoxi-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzofurano-3-il(morfolino)metanona), 5-metoxi-N,N- dimetil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzofuran-3-carboxamida, (1S,4S)-2-oxa-5-
azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il(5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3- il)metanona, 7-((5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-6-metoxi-2,2,4-trimetil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, 6-metoxi-2,2,4-trimetil-7-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, 2-(7- metoxi-2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo y 5-cloro-1,3- dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H benzo[d]imidazol-2(3H)-ona.
La invencion tambien proporciona compuestos para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o afeccion mediada por o asociada de otro modo con el receptor de LRRK2, el metodo comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion.
La enfermedad puede ser una enfermedad neurodegenerativa, tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o demencia con cuerpos de Lewy.
La enfermedad puede ser un trastorno del SNC, tal como enfermedad de Alzheimer y discinesia inducida por L- dopa.
La enfermedad puede ser un cancer o trastorno proliferativo, tal como canceres renal, mama, prostata, sangulneo, papilar o pulmonar, leucemia mielogena aguda, o mieloma multiple.
La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria, tal como lepra, enfermedad de Crohn, esclerosis lateral amiotrofica, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante.
La invencion tambien proporciona compuestos para su uso en un metodo para potenciar la memoria cognitiva, el metodo comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion.
La invencion tambien se refiere a una composicion que comprende un vehlculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto como se describe en la presente memoria.
La invencion tambien se refiere a compuestos para su uso en un metodo para tratar la enfermedad de Parkinson, dicho metodo comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente memoria.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de formula I como se describe en la presente memoria para un uso en la prevencion o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica como se describe en la presente memoria, en la que es util para la prevencion o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de formula I como se describe en la presente memoria para la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos representativos de acuerdo con los metodos de la invencion se muestran en los ejemplos experimentales a continuacion.
Sintesis
Los compuestos de la presente invencion pueden elaborarse por varios metodos representados en los esquemas de reaccion sinteticos ilustrativos mostrados y descritos a continuacion.
Los materiales de partida y los reactivos utilizados en la preparacion de estos compuestos estan generalmente disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por metodos conocidos por los expertos en la materia siguiendo los procedimientos expuestos en las referencias, tales como en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volumenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volumenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volumenes 1-40. Los siguientes esquemas de reaccion sintetica son meramente ilustrativos de algunos metodos que pueden sintetizar los compuestos de la presente invencion y pueden efectuarse diversas modificaciones a estos esquemas de reaccion sintetica y se sugeriran a un experto en la materia haciendo referencia a la divulgacion contenida en la presente solicitud.
Los materiales de partida y los productos intermedios de los esquemas de reaccion sintetica pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando tecnicas convencionales, incluyendo, entre otros, filtracion, destilacion,
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cristalizacion, cromatografla y similares. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes flsicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente memoria pueden llevarse a cabo en una atmosfera inerte a presion atmosferica a un intervalo de temperatura de reaccion de desde aproximadamente - 78 °C a aproximadamente 150 °C, por ejemplo, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C, o convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente (o ambiental), p. ej., aproximadamente 20 °C.
El esquema A siguiente ilustra un procedimiento sintetico utilizable para preparar compuestos especlficos de formula I o formula II, en la que X, m, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la presente memoria.
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En la etapa 1 del Esquema A, el compuesto dicloropirimidina a reacciona con el reactivo b para proporcionar el compuesto pirimidina c. La reaccion de la etapa 1 puede tener lugar en condiciones de disolvente polar. En realizaciones de la invencion en las que X es -O- (es decir, el reactivo b es un alcohol), la reaccion de la etapa 1 puede llevarse a cabo en presencia de una base.
En la etapa 2, el compuesto pirimidina c se somete a una reaccion con el compuesto anilina d para proporcionar un compuesto fenilaminopiridina de formula I de acuerdo con la invencion. La reaccion de la etapa 2 puede tener lugar en un disolvente protico polar y en presencia de acido, tal como HC1. Muchos compuestos anilina d estan disponibles comercialmente o pueden prepararse con facilidad a partir de nitrobencenos como se muestra en los Ejemplos a continuacion.
Son posibles muchas variaciones del procedimiento del Esquema A y resultaran evidentes a los expertos en la materia. Los detalles especlficos para producir compuestos de la invencion se describen en los Ejemplos a continuacion.
Administration y composition farmaceutica
La invencion incluye composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invencion, o un isomero individual, una mezcla racemica o no racemica de isomeros o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapeuticos y/o profilacticos.
En general, los compuestos de la invencion se administraran en una cantidad terapeuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administracion aceptados para los agentes que desempenan utilidades similares. Los intervalos de dosificacion adecuados son normalmente 1-500 mg al dla, por ejemplo 1-100 mg al dla, y mas preferentemente 1-30 mg al dla, dependiendo de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, edad y salud relativa del sujeto, potencia del compuesto utilizado, via y forma de administracion, indication hacia la que se dirige la administracion, y preferencias y experiencia del profesional sanitario involucrado. Un experto en la materia para tratar tales enfermedades sera capaz, sin experimentation indebida y confiando en sus conocimientos personales y a la divulgation de la presente solicitud, de determinar una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de la presente invencion para una enfermedad dada.
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Los compuestos de la invencion pueden administrarse como formulaciones farmaceuticas que incluyen aquellas adecuadas para la administracion oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, topica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutanea e intravenosa) o en una forma adecuada para administracion por inhalacion o insuflacion. Un modo particular de administracion es generalmente el oral utilizando un regimen de dosificacion diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de dolor.
Un compuesto o compuestos de la invencion, junto con uno o mas adyuvantes, vehlculos o diluyentes convencionales pueden colocarse en forma de composiciones farmaceuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificacion unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo proporcional al intervalo de dosificacion diaria que tiene por objeto emplearse. Las composiciones farmaceuticas pueden emplearse como solidos, tales como comprimidos o capsulas rellenas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberacion sostenida, o llquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o capsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administracion rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables esteriles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de principio activo o, mas ampliamente, aproximadamente 0,01 a aproximadamente cien (100) miligramos, por comprimido, son por consiguiente formas de dosificacion unitaria representativas adecuadas.
Los compuestos de la invencion pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificacion de administracion oral. Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invencion o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los vehlculos farmaceuticamente aceptables pueden ser solidos o llquidos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, plldoras, capsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un vehlculo solido puede ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el vehlculo es generalmente un solido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla generalmente con el vehlculo que tiene una capacidad de union necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamano deseados. Los polvos y comprimidos pueden contener de aproximadamente uno (1) a aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los vehlculos adecuados incluyen, entre otros, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, una cera de bajo punto de fusion, manteca de cacao y similares. El termino "preparacion" tiene por objeto incluir la formulacion del compuesto activo con el material encapsulante como vehlculo, proporcionando una capsula en la que el componente activo, con o sin vehlculos, esta envuelto por un vehlculo, que esta asociado con el. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, capsulas, plldoras, sellos y pastillas para chupar pueden ser formas solidas adecuadas para administracion oral.
Otras formas adecuadas para administracion oral incluyen preparaciones en forma llquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma solida que tienen por objeto convertirse en preparaciones de forma llquida poco antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitan o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y anadiendo colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tales como gomas naturales o sinteticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y otros agentes de suspension bien conocidos. Las preparaciones en forma solida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, ademas del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Los compuestos de la invencion pueden formularse para la administracion parenteral (p. ej., por inyeccion, por ejemplo, inyeccion de bolo o infusion continua) y pueden presentarse en formas de dosis unitarias en ampollas, jeringas precargadas, recipientes de infusion de pequeno volumen o de dosis multiples con un conservante anadido. Las composiciones pueden adoptar formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehlculos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de vehlculos oleosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehlculos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p. ej., aceite de oliva), y esteres organicos inyectables (p. ej., oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulacion, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aseptico de solido esteril o por liofilizacion de la solucion para la constitucion antes del uso con un vehlculo adecuado, p. ej., agua esteril libre de pirogenos.
Los compuestos de la invencion pueden formularse para la administracion topica a la epidermis como unguentos, cremas o lociones, o como un parche transdermico. Los unguentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adicion de agentes espesantes y/o agentes gelificantes adecuados. Las lociones
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pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general tambien contienen uno o mas agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para administracion topica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehlculo llquido adecuado.
Los compuestos de la invention pueden formularse para la administracion como supositorios. Una cera de bajo punto de fusion se funde primero, tal como una mezcla de gliceridos de acidos grasos o manteca de cacao y el componente activo se dispersa homogeneamente, por ejemplo, por agitation. La mezcla homogenea fundida se vierte entonces en moldes de tamano conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la invencion pueden formularse para administracion vaginal. Se conocen como apropiados en la materia pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen, ademas del principio activo, vehlculos.
Los compuestos objeto pueden formularse para administracion nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverization. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis individual o multidosis. En el ultimo caso de un cuentagotas o pipeta, esto puede conseguirse por el paciente administrandose un volumen predeterminado apropiado de la solution o suspension. En el caso de un pulverizador, esto puede conseguirse por ejemplo por medio de una bomba dosificadora de pulverizacion por atomization.
Los compuestos de la invencion pueden formularse para la administracion mediante aerosoles, de una forma particular, para las vlas respiratorias e incluyendo la administracion intranasal. El compuesto, tendra, generalmente, un tamano reducido de partlculas, por ejemplo, del orden de cinco (5) micrometres o menos. Un tamano tal de partlculas puede obtenerse por medios conocidos en la materia, por ejemplo, por micronizacion. El principio activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, o dioxido de carbono u otro gas adecuado. De una forma conveniente, el aerosol tambien puede contener un tensioactivo, tal como lecitina. La dosis de farmaco puede controlarse mediante una valvula dosificadora. Alternativamente, los principios activos pueden proporcionarse en una forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como lactosa, almidon, derivados de almidon, tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El vehlculo en polvo formara un gel en la cavidad nasal. La composition en polvo puede presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en capsulas o cartuchos, p. ej., de gelatina o envases de plastico sellado, a partir de los cuales puede administrarse el polvo por medio de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entericos adaptados para la administracion de liberation sostenida o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion pueden formularse en dispositivos de liberacion de farmacos transdermicos o subcutaneos. Estos sistemas de administracion son ventajosos cuando es necesaria la liberacion sostenida del compuesto y cuando es crucial el cumplimiento del paciente con un regimen de tratamiento. Los compuestos en sistemas de administracion transdermica se incorporan a menudo a un soporte solido adherente a la piel. El compuesto de interes puede tambien combinarse con un potenciador de la penetration, p. ej., azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de liberacion sostenida se insertan subcutaneamente en la capa subdermica mediante cirugla o inyeccion. Los implantes subdermicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lipidos, p. ej., caucho de silicona, o un pollmero biodegradable, por ejemplo acido polilactico.
Las preparaciones farmaceuticas pueden estar en formas de dosificacion unitaria. En tales formas, la preparation se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificacion unitaria puede ser una preparacion envasada, el envase contiene cantidades discretas de preparacion, tales como comprimidos envasados, capsulas, y polvos en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificacion unitaria puede ser una capsula, comprimido, sello o pastilla, o esta puede ser un numero apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.
Otros vehlculos farmaceuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science y Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edition, Easton, Pensilvania. Las formulaciones farmaceuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invencion se describen a continuation.
Utilidad
Los compuestos de la invencion son utiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por LRRK2, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Huntington, y para la mejora de la memoria cognitiva en general en sujetos en necesidad de los mismos.
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Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir que los expertos en la materia comprendan con mayor claridad y practiquen la presente invencion. No deben considerarse como limitativos del alcance de la invencion, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma.
A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas incluyendo puntos de fusion (es decir, PF) se expresan en grados Celsius (°C). Se debe apreciar que la reaccion que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinacion de dos reactivos que se anaden inicialmente, es decir, puede haber uno o mas productos intermedios que se produzcan en la mezcla que conduce finalmente a la formacion del producto indicado y/o deseado. Las siguientes abreviaturas pueden utilizarse en las Preparaciones y los Ejemplos.
LISTADO DE ABREVIATURAS
AcOH acido acetico
AIBN 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
Atm. Atmosfera
(BOC)2O di-ferc-butil dicarbonato
DavePhos 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil
DCM diclorometano/cloruro de metileno
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
DPPF 1, 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
Et2O eter dietllico
EtOH Etanol/alcohol etllico
EtOAc acetato de etilo
HATU metanaminio de hexafluorosfosfato 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio
HBTU hexafluorosfosfato de 0-benzotriazol-1-il-W,W,W,W-tetrametiluronio
HOBT 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografla llquida de alta presion
RP HPLC cromatografla llquida de alta presion en fase inversa
i-PrOH isopropanol/alcohol isopropllico
LCMS cromatografla llquida/espectroscopia de masas
MeOH metanol/alcohol metllico
MO microondas
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NBS N-bromosuccinimida NMP 1 -metil-2-pirrolidi nona LPC libras por pulgada cuadrada TA temperatura ambiente TBDMS ferc-butildimetilsililo ATF acido trifluoroacetico THF tetrahidrofurano CCF cromatografla en capa fina Preparacion 1:2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina
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A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitacion se anadieron 9,0 g de 5-fluoro-2,4- dicloro-pirimidina, 40 ml de metanol y 15 ml de metilamina 8 M en etanol. La reaccion se calento (exoterma leve) y se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante ~30 minutos. Una verificacion por CCF (1:1 EtOAc:heptano) y LCMS mostro la reaccion completada. La reaccion se concentro para dar 9,77 g de material crudo que se purifico en una columna de sllice ejecutada con un gradiente de MeOH de 1 % a 10 % en DCM durante 35 minutos para dar 6,77 g de 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina pura.
El mismo metodo se utilizo para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 1 a continuacion, utilizando las 2,4-dicloro-pirimidinas sustituidas y aminas apropiadas disponibles en el mercado.
Tabla 1
2-cloro-5-cloro-N-metilpi rimidin-4-amina
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2-cloro-5-bromo-N-metilpi rimidin-4-amina
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2-cloro-5-trifluorometil-N-metilpirimidin-4-amina
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2-cloro-5-metoxi-N-metilpirimidin-4-amina
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2-cloro-5-fluoro-N,N-dimetilpirimidin-4-amina
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2-cloro-5-cloro-N-etilpirimidin-4-amina
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2-cloro-5-cloro-N-propilpirimidin-4-amina
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2-cloro-5-cloro-N-isopropilpirimidin-4-amina
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2-cloro-5-cloro-N-isobutilpirimidin-4-amina
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4-(2,5-dicloropirimidin-4-il)morfolina
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2,5-dicloropirimidin-4-amina
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2,5-dicloro-N,N-dimetilpi rimidin-4-amina
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4-(azetidin-1-il)-2,5-dicloropirimidina
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2,5-dicloro-4-(pirrolidin-1-il)pirimidina
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2,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)pirimidina
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2,5-dicloro-4-(2-(metoximetil)piperidin-1-il)pirimidina
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2,5-dicloro-4-(4-(metoxi-metil)piperidin-1-il)pirimidina
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2,5-dicloro-N-(ciclopropilmetil)pirimidina-4-amina
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2,5-dicloro-N-(ciclobutilmetil)pirimidina-4-amina
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2,5-dicloro-N-(ciclopentilmetil)pirimidina-4-amina
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2-cloro-N-metilpirimidina-4-amina
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2,5-dicloro-N-(2-metoxietil)pirimidina-4-amina
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Preparacion 2: 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina
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A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitacion se anadio 1 g de 5-cloro-2,4-dicloro- pirimidina y 15 ml de eter dietllico. La mezcla se enfrio a 0 °C en un bano de hielo y a continuation se anadio lentamente 1 equivalente de metoxido de sodio en metanol (preparado a partir de la reaction de 120 mg de sodio con 4 ml de metanol a temperatura ambiente). La reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente y se 10 verifico mediante LCMS. El precipitado blanco se filtro y el solido se lavo con metanol frlo. Despues del secado, se obtuvo 0,98 g de 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina pura y se utilizo este material sin purification adicional.
El mismo metodo se utilizo para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 2 a continuacion, utilizando las, 2,4-dicloro-pirimidinas apropiadamente sustituidas y los alcoholes disponibles comercialmente adecuados.
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Tabla 2
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2,5-dicloro-4-propoxi pirimidina
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2,5-dicloro-4-isopropoxipirimidina
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5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina
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2-cloro-5-yodo-4-metoxipirimidina
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Preparacion 3: 5-amino-6-metoxi-2-metilinsoidolin-1-ona
Etapa 1: 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzonitrilo 5
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A 5-metoxi-2-metil-4-nitroanilina (4,9 g, 26,8 mmol) en una mezcla de acetona (17,5 ml) y agua (19 ml) a 0 °C se anadio HC1 conc. (5,6 ml). Una solucion de nitrito sodico (2,25 g, 32,6 mmol) en agua (7,5 ml) se anadio gota a gota 10 y la mezcla se dejo en agitacion a 0 °C durante 30 min. A continuacion se anadio la mezcla gota a gota a una mezcla de cianuro de cobre (3,75 g, 42 mmol) y cianuro de sodio (5,5 g, 112 mmol) en agua (25 ml) y EtOAc (12,5 ml). La mezcla se dejo en agitacion a TA durante 2 h y despues se anadio agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las fracciones organicas combinadas se lavaron con NaOH(ac) 2 M (50 ml) y salmuera (50 ml). La fraccion organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se elimino al vaclo. El residuo se trituro con 15 isohexano y se seco para dar 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzonitrilo (4,62 g, 90 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M]- = 192 a 3,19 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 7,72 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
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Una mezcla de 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzonitrilo (2 g, 10,4 mmol) en AcOH (20 ml), agua (20 ml) y acido sulfurico conc. (20 ml) se calento a 120 °C durante 5 h. Se anadieron agua (100 ml) y DCM (100 ml) y la mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se elimino al vacio para dar acido 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoico (1,27 g, 58 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_EsCI_Formic_MeCN): [M-H]- = 210 a 3,37 min. RMN rH (400 MHz, CDCh): 5 7,75 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Etapa 3: 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoato de metilo
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A 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoico (1,27 g, 6 mmol) en metanol (15 ml) se anadio cloruro de tionilo (0,44 ml, 6 mmol) gota a gota. La mezcla se calento a reflujo durante 3 h y despues se dejo enfriar. El disolvente se elimino al vacio y el residuo se dividio entre DCM (20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se elimino al vacio. La purificacion del residuo por medio de cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc al 0-100 % en isohexano) dio 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoato de metilo (1,11 g, 82 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 226 a 3,92 min. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,68 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Etapa 4: 2-(bromometil)-5-metoxi-4-nitrobenzoato de metilo
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Una mezcla de 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoato de metilo (1,11 g, 5 mmol) y NBS (1,07 g, 6 mmol) en MeCN (20 ml) se desgasifico y despues se anadio AIBN (18 mg, 0,11 mmol). La mezcla se calento a 70 °C durante 18 h. Se anadieron DCM (50 ml) y agua (50 ml) y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se elimino al vacio y la purificacion del residuo por medio de cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc al 0100 % en isohexano) con el fin de eliminar las impurezas de valor basal dio 2-(bromometil)-5-metoxi-4-nitrobenzoato de metilo (477 mg, 31 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M - Br]- = 224 a 3,92 min. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H).
Etapa 5: 6-metoxi-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona
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A 2-(bromometil)-5-metoxi-4-nitrobenzoato de metilo (212 mg, 0,7 mmol) en metanol (6 ml) se anadio Et3N (0,12 ml, 0,84 mmol) y metilamina en EtOH (0,11 ml, ~8 M en EtOH, 0,84 mmol). La mezcla se calento a 70 °C durante 5 h y
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despues se anadieron EtOAc (30 ml) y HCl(ac) 2 M (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fracciones organicas combinadas se pasaron a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se elimino al vacfo. La purificacion del residuo por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc al 0100 % en isohexano, EtOAc-MeOH al 10 % en DCM) dio 6-metoxi-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona (117 mg, 75 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 223 a 3,02 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,86 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
Etapa 6: 5-amino-6-metoxi-2-methylisoindolin-1-ona
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A 6-metoxi-2-metil-5-nitroisoindolin-1 -ona (111 mg, 0,5 mmol) en etanol (6 ml) y agua (0,6 ml) se anadio SnC^2H2O (451 mg, 2 mmol) y la mezcla se calento a 65 °C durante 5 h. Se anadieron DCm (20 ml) y NaOH(ac) 2 M (10 ml) y la mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se elimino al vacfo para dar 5-amino-6-metoxi-2- metilisoindolin-1-ona (68 mg 71 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 193 a 2,32 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 6 7,01 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,44 (br s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Preparacion 4: 6-amino-5-metoxi-2-metilisoindolin-1-ona
Etapa 1: acido 2-metil-4,5-dinitrobenzoico
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A acido sulfurico concentrado (10 ml) a 0 °C, se anadio acido nftrico concentrado (10 ml) gota a gota y la mezcla se dejo en agitacion a 0 °C durante 10 min. Se anadio acido 2-metil-4-nitrobenzoico (1,81 g, 10 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion a TA durante 5 d. La mezcla se vertio en agua helada y el solido se elimino por filtracion y se seco para dar acido 2-metil-4,5-dinitrobenzoico (1,93 g, 85 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M - H]- = 225 a 3,10 min. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 8,53 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 2,71 (s, 3H).
Etapa 2: acido 4-metoxi-2-metil-5-nitrobenzoico
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Acido 2-metil-4,5-dinitrobenzoico (1,93 g, 8,5 mmol) se anadio a KOH (2,38 g, 42,5 mmol) en metanol (50 ml) y la mezcla se calento a 70 °C durante 1,5 h. La mezcla se acidifico con HCl(ac) 2 M y el solido se elimino por filtracion y se seco para dar acido 4-metoxi-2-metil-5-nitrobenzoico (1,08 g, 60 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M - H]- = 210 a 3,23 min. RMN YH (400 MHz, d6-DMSO): 6 8,40 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
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A acido 4-metoxi-2-metil-5-nitrobenzoico (1,06 g, 5 mmol) en metanol (10 ml) se anadio cloruro de tionilo (0,36 ml, 5 mmol) gota a gota. La mezcla se calento a reflujo durante 5 h y despues se dejo enfriar. El disolvente se elimino al vaclo y el residuo se dividio entre DCM (20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se elimino al vaclo para dar 4-metoxi-2-metil-5-nitrobenzoato de metilo (998 mg, 89 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 226 a 3,25 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,56 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Etapa 4: 2-(bromometil)-4-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo
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Una mezcla de 4-metoxi-2-metil-5-nitrobenzoato de metilo (994 mg, 4,41 mmol) y NBS (943 mg, 5,3 mmol) en MeCN (20 ml) se desgasifico y despues se anadio AIBN (15 mg, 0,09 mmol). La mezcla se calento a 70 °C durante 18 h. Se anadio AIBN adicional (15 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se calento a 70 °C durante 24 h. Se anadieron adicionalmente AIBN (15 mg, 0,09 mmol) y NBS (300 mg, 1,7 mmol) y la mezcla se calento a 70 °C durante 24 h. Se anadio adicionalmente AIBN (15 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se calento a 70 °C durante 24 h. Se anadieron DCM (50 ml) y agua (50 ml) y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se elimino al vaclo para dar 2- (bromometil)-4-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo crudo que se utilizo directamente en la siguiente reaccion sin purificacion alguna.
Etapa 5: 5-metoxi-2-metil-6-nitroisoindolin-1-ona
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A 2-(bromometil)-4-metoxi-5-nitrobenzoato crudo (<4 mmol) en metanol (36 ml) se anadio Et3N (0,68 ml, 4,8 mmol) y metilamina en EtOH (0,6 ml, ~8 M en EtOH, 4,8 mmol). La mezcla se calento a 70 °C durante 5 h y despues se anadieron EtOAc (30 ml) y HCl(ac) 2 M (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fracciones organicas combinadas se pasaron a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se elimino al vaclo. La purificacion del residuo por medio de cromatografla en columna de gel de sllice (EtOAc al 0-100 % en isohexano entonces EtOAc-MeOH al 10 % en DCM) dio 5-metoxi-2-metil-6-nitroisoindolin-1-ona impura (487 mg) como un solido marron. El material crudo se utilizo directamente en la siguiente reaccion sin purificacion adicional alguna.
Etapa 6: 6-amino-5-metoxi-2-metilisoindolin-1-ona
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A 5-metoxi-2-metil-6-nitroisoindolin-1-ona cruda (121 mg, 0,54 mmol) en etanol (6 ml) y agua (0,6 ml) se anadio SnCl2^2H2O (487 mg, 2,16 mmol) y la mezcla se calento a 65 °C durante 24 h. Se anadieron DCM (10 ml) y NaOH(ac) 2 M (10 ml) y la mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se elimino al vacio para dar 6-amino-5- metoxi-2-metilisoindolin-1-ona impura (101 mg, 97 %) como un solido de color blanquecino. El material crudo se utilizo directamente en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 193 a 2,00 min.
Preparacion 5: 5-amino-6-cloro-2-metilisoindolin-1-ona
Etapa 1: 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrilo
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A 5-cloro-2-metil-4-nitroanilina (5 g, 26,8 mmol) en una mezcla de acetona (17,5 ml) y agua (19 ml) a 0 °C, se anadio HCl conc. (5,6 ml). Una solucion de nitrito sodico (2,25 g, 32,6 mmol) en agua (7,5 ml) se anadio gota a gota y la mezcla se dejo en agitacion a 0 °C durante 30 min. A continuacion, se anadio la mezcla gota a gota a una mezcla de cianuro de cobre (3,75 g, 42 mmol) y cianuro de sodio (5,5 g, 112 mmol) en agua (25 ml) y EtOAc (12,5 ml). La mezcla se dejo en agitacion a TA durante 1 h y luego se anadio agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las fracciones organicas combinadas se lavaron con NaOH(ac) 2 M (50 ml) y salmuera (50 ml). La fraccion organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se elimino al vacio. El residuo se suspendio en una mezcla 1:1 de eter dietilico:isohexano. El solido formado se elimino por filtracion y se lavo con isohexano y se seco. Otras fracciones se aislaron a partir del filtrado y se combinaron con la fraccion solida inicial para dar 5-cloro-2-metil- 4-nitrobenzonitrilo (3,22 g, 61 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCl_Formic_MeCN): [M + H]+ = 197 a 3,97 min. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 7,80 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 2,63 (s, 3H).
Etapa 2: 4-Amino-5-cloro-2-metilbenzonitrilo
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A 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrilo (192 mg, 1 mmol) en etanol (6 ml) y agua (0,6 ml) se anadio SnC^2H2O (903 mg, 4 mmol) y la mezcla se calento a 65 °C durante 5 h. Se anadieron DCM (10 ml) y NaOH(ac) 2 M (10 ml), y la mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se elimino al vacio para dar 4-amino-5-cloro-2- metilbenzonitrilo (131 mg, 81 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 163 a 3,37 min. RMN rH (400 MHz, CDOb): 5 6,89 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,21 (br s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Etapa 3: 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrilo
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Una mezcla de 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrilo (1 g, 5 mmol) en AcOH (10 ml), agua (10 ml) y acido sulfurico conc. (10 ml) se calento a 120 °C durante 5 h. Se anadio agua (100 ml) y el solido se elimino por filtracion y se seco para dar acido 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzoico (905 mg, 84 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M - H]- = 214 a 2,12 min. RMN 1H (400 MHz, CDOb): 5 8,22 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 2,70 (s, 3H).
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A acido 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzoico (900 mg, 4,15 mmol) en metanol (10 ml) se anadio cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,15 mmol) gota a gota. La mezcla se calento a reflujo durante 5 h y despues se dejo enfriar. El disolvente se elimino al vaclo y el residuo se dividio entre DCM (20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se elimino al vaclo para dar 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzoato de metilo (880 mg, 92 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 230 a 4,25 min. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 8,08 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
Etapa 5: 2-(bromometil)-5-cloro-4-nitrobenzoato de metilo
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Una mezcla de 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzoato de metilo (862 mg, 4 mmol) y NBS (854 mg, 4,8 mmol) en MeCN (16 ml) se desgasifico y despues se anadio AIBN (14 mg, 0,08 mmol). La mezcla se calento a 70 °C durante 18 h. El disolvente se elimino al vaclo y el residuo se dividio entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se elimino al vaclo. La purificacion del residuo por medio de cromatografla en columna de gel de sllice (EtOAc al 0-100 % en isohexano) con el fin de eliminar las impurezas de valor basal dio 2-(bromometil)-5-cloro-4-nitrobenzoato de metilo (1,09 g, 89 %) como un aceite de color marron. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
Etapa 6: 6-cloro-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona
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A 2-(bromometil)-5-cloro-4-nitrobenzoato de metilo (617 mg, 2 mmol) en metanol (18 ml) se anadio Et3N (0,34 ml, 2,4 mmol) y metilamina en EtOH (0,3 ml, ~8 M en EtOH, 2,4 mmol). La mezcla se calento a 70 °C durante 3 h y despues se anadieron EtOAc (30 ml) y HCl(ac) 2 M (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fracciones organicas combinadas se pasaron a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se elimino al vaclo. La purificacion del residuo por medio de cromatografla en columna de gel de sllice (metanol al 0-10 % en DCM) dio 6-cloro-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona (347 mg, 77 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 227 a 2,89 min. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,00 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,24 (s, 3H).
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A 6-cloro-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona (340 mg, 1,5 mmol) en etanol (9 ml) y agua (0,9 ml) se anadio SnC^2H2O (1,35 g, 6 mmol) y la mezcla se calento a 65 °C durante 5 h. Se anadieron DCM (20 ml) y NaOH(ac) 2 M (10 ml) y la mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se elimino al vacio para dar 5-amino-6-cloro-2- metilisoindolin-1-ona (251 mg, 85 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 197 a 2,31 min. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 7,45 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,99 (br s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,01 (s, 3H).
Preparacion 6: 5-amino-4-metoxi-2-metilisoindolin-1-ona
Etapa 1: acido 3-hidroxi-2-metil-4-nitrobenzoico
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A una solucion de acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (5,00 g, 25,3 mmol) en H2SO4 concentrado (98 %, 10 ml) se anadio HNO3 concentrado (63 %, 10 ml) gota a gota. La mezcla se agito a -40 °C durante 10 min. La mezcla se vertio en hielo-agua y se extrajo por EA (3 veces). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. A continuacion, el disolvente se evaporo al vacio para proporcionar acido 3-hidroxi-2-metil-4-nitrobenzoico como un solido amarillo, que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: 3-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoato de metilo
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A una solucion del acido 3-hidroxi-2-metil-4-nitrobenzoico crudo en acetona (300 ml) se anadio K2CO3 (15,8 g, 115 mmol) y Me2SO4 (8,7 g, 69 mmol). La mezcla se calento a reflujo a 60 °C durante 2 h. Despues de que el disolvente se evaporara al vacio, el residuo resultante se purifico en columna de gel de silice (eluyendose con PE/EA = 10:1) para proporcionar 3-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoato de metilo como un solido amarillento (2,7 g, 33 % de rendimiento, dos etapas). m/z (ES + APCI)+: [M + H]+ 226,1.
Etapa 3: 2-(bromometil)-3-metoxi-4-nitrobenzoato de metilo
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A una solucion de 3-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoato de metilo (800 mg, 3,6 mmol) en CH3CN (10 ml) se anadieron NBS (770 mg, 4,3 mmol) y AIBN (12 mg, 0,072 mmol) bajo la proteccion de N2. La mezcla se calento a reflujo a 80 °C durante toda la noche. Despues de que el disolvente se evaporara al vaclo, el residuo resultante se purifico en columna de gel de sllice (eluyendose con PE/EA = 15:1) para proporcionar 2-(bromometil)-3-metoxi-4-nitrobenzoato de metilo como un aceite amarillo (910 mg, rendimiento del 84 %). m/z (ES + APCI)+: [M-Br]+ 224,1.
Etapa 4: 4-metoxi-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona
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A una solucion de 2-(bromometil)-3-metoxi-4-nitrobenzoato de metilo (300 mg, 1,0 mmol) en MeOH (10 ml) se anadio Et3N (120 mg, 1,2 mmol) y CH3NH2 (1,0 ml, 4 M en MeOH). La solucion se agito a 70 °C durante 4 h. El disolvente se evaporo al vaclo, y el residuo se purifico en columna de gel de sllice (eluyendose con PE/EA = 10:1) para proporcionar 4-metoxi-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona como un solido amarillo (110 mg, rendimiento del 50 %). m/z (ES + APCI)+: [M + H]+ 223,1.
Etapa 5: 5-amino-4-metoxi-2-metilisoindolin-1-ona
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A una solucion de 4-metoxi-2-metil-5-nitroisoindolin-1-ona (155 mg, 0,7 mmol) en MeOH (10 ml) se anadio Pd/C (60 mg). La mezcla se agito a 50 °C bajo H2 durante 6 h. La suspension resultante se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar 5-amino-4-metoxi-2-metilisoindolin-1-ona (70 mg, rendimiento del 52 %). m/z (ES + APCI)+: [M+H]+ 193,1.
Ejemplo 1: 7-cloro-4-metil-8-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3,4-
dihidrobenzo[/][1,4]oxazepin-5 (2H)-ona
Etapa 1: 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-metiletanamina
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OTBDMS
Se anadio una solucion de ferc-butildimetilclorosilano (4,2 g, 27,9 mmol) en diclorometano (10 ml) gota a gota durante 3 min a una solucion agitada de 2-(metilamino)etanol (2,0 g, 26,6 mmol) e imidazol en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio agua (20 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y despues las fases organicas combinadas se pasaron a traves de un cartucho de separacion de fases y el disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar un aceite incoloro (5,10 g, 95 %). Esto se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: 4-amino-N-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)-5-cloro-2-metoxi-N-metilbenzamida
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Acido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (3,0 g, 14,9 mmol), DIPEA (3,84 g, 29,8 mmol) y HATU (6,80 g, 17,9 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 20 min en diclorometano (180 ml). Se anadio 2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-N-metiletanamina (3,12 g, 16,4 mmol), despues la reaccion se agito durante 1 h despues de lo cual el analisis por LCMS indico que la reaccion era completa. El diclorometano se elimino y el residuo resultante se dividio entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se concentraron y el residuo resultante se trituro con acetato de etilo-eter de petroleo (1:1). El solido se recogio por filtracion y se desecho. El sobrenadante se retuvo y se concentro para proporcionar un producto crudo que se utilizo directamente en la siguiente etapa (2,0 g, 36 %).
Etapa 3: 4-amino-5-cloro-2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida
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Se agito 4-amino-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-5-cloro-2-metoxi-N-metilbenzamida (2,0 g, 5,3 mmol) en diclorometano (100 ml) a -10 °C en una atmosfera de nitrogeno y una solucion 1 M de tricloruro de boro en diclorometano (10,68 ml, 10,7 mmol) se anadio gota a gota. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y despues se dejo en agitacion a esta temperatura durante 18 h. La reaccion se enfrio a -10 °C y 1 equivalente adicional de solucion de tricloruro de boro se anadio gota a gota, a continuacion, la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 3 h. Despues de este tiempo de analisis por LCMS indico que la reaccion era completa. La reaccion se enfrio en un bano de hielo y metanol (20 ml) se anadio gota a gota a la reaccion seguido de solucion de amoniaco metanolico 7 N (17 ml) y despues una porcion adicional de MeOH (~80 ml) hasta que todos los solidos se disolvieron. La solucion se agito durante 1 h a temperatura ambiente y despues se concentro. El residuo resultante se agito con NaHCO3 acuoso saturado (150 ml) durante 30 min y despues la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y despues se pasaron a traves de un cartucho de separacion de fases y el disolvente se elimino bajo presion reducida para proporcionar una goma verde (1,00 g, 77 %). Este material se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4: 8-amino-7-cloro-4-metil-3,4-dihidrobenzor/in.41oxazepin-5 (2H)-ona
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4-amino-5-cloro-2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida (300 mg, 1,22 mmol) se agito en diclorometano a 0 °C bajo una atmosfera de nitrogeno y luego se anadieron TEA (247 mg, 2,4 mmol), trifenilfosfina (320 mg, 1,2 mmol) y DEAD (212 mg, 1,2 mmol). La reaccion se dejo en agitacion durante 1 h a 0 °C, despues de lo cual LCMS indico la formacion de un pico acorde con el material diana. Los volatiles se eliminaron a presion reducida y la goma resultante se disolvio en diclorometano y despues se paso a traves de un cartucho de 20 g SCX-2. El cartucho se lavo con diclorometano-metanol al 10 % y las fracciones se recogieron en matraces de 100 ml. CCF indico que las fracciones no eran identicas en la composicion que fue verificada por LCMS. La fraccion mas pura se concentro para proporcionar el material diana (18 mg, 5 %).
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Una mezcla de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0.5 g. 2.36 mmol). 8-amino-7-cloro-4-metil-3,4- dihidrobenzo[/][1.41oxazepin-5(2H)-ona (0.38 mmol) y acido p-toluensulf6nico (0.49 g. 2.6 mmol) en dioxano (10 ml) se calent6 a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfri6. se filtr6 y el s6lido se lav6 con dioxano. El s6lido se sec6 en un horno de vaclo y se purific6 mediante cromatografla en columna de gel de sllice (acetato de etilo/isohexano al 20100 %) dio 7-cloro-4-metil-8-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3.4-dihidrobenzo[/][1.41oxazepin- 5(2H)-ona como un s6lido blanco (10 mg. 28 %). lCmS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+1 = 402 a 3.04 min. RMN 1H 5 (ppm) (400 MHz. CDCl3): 8.41 (1H. s). 8.22 (1H. s). 7.97 (1H. s). 7.77-7.67 (1H. m). 5.29 (1H. s). 4.47-4.39 (2H. m). 3.61-3.51 (2H. m). 3.21-3.18 (3H. m). 3.20-3.7 (3H. m).
Ejemplo 2: 7-((5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-6-metoxi-2,2,4-trimetil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-
3(4H)-ona
Etapa 1: 6-cloro-2.2-dimetil-7-nitro-2H-benzo[61[1.41oxazin-3(4H)-ona
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A una suspensi6n de fluoruro de potasio anhidro (4.71 g. 81 mmol) en DMF (40 ml) se anadi6 2-amino-5-nitrofenol (5.00 g. 26.5 mmol) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 h. A la suspensi6n se anadi6 una soluci6n de etil-a-bromoisobutirato (6.33 g. 32.5 mmol) en DMF (10 ml) gota a gota durante un periodo de 20 min. La mezcla se agit6 a 60 °C durante 20 h. La reacci6n se dej6 enfriar. despues se anadi6 agua (150 ml) y despues el acuoso se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron sucesivamente con HCl acuoso 2 M (100 ml). agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y despues se pas6 a traves de un cartucho de separaci6n de fases. El disolvente se elimin6 a presi6n reducida y el residuo resultante se suspendi6 en acetato de etilo. El precipitado se recogi6 por filtraci6n y se lav6 con acetato de etilo para proporcionar un s6lido amarillo palido (2.29 g. 34 %) que se llev6 a la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
Etapa 2: 6-cloro-2.2.4-trimetil-7-nitro-2H-benzo[b1[1.41oxazin-3(4H)-ona
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6-cloro-2.2-dimetil-7-nitro-2H-benzo[b1[1.41oxazin-3(4H)-ona (2.29 g. 8.9 mmol) se agit6 en DMF a 0 °C a atm6sfera de nitr6geno y despues se anadi6 hidruro s6dico (dispersi6n al 60 % en aceite) (392 mg. 9.79 mmol). La reacci6n se dej6 en agitaci6n a temperatura ambiente durante 30 min y despues se anadi6 yodometano (1.89 g. 13.4 mmol) y la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 18 h. El analisis por LCMS indic6 que la reacci6n era completa. Se anadi6 agua (10 ml) cuidadosamente. a continuaci6n DMF se elimin6 a presi6n reducida. El residuo se dividi6
entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones organicas se combinaron luego se pasaron a traves de un cartucho de separacion de fases. Los disolventes se evaporaron para proporcionar un solido naranja (2,4 g, cuant.) que llevo la siguiente etapa sin purificacion adicional.
5 Etapa 3: 6-metoxi-2.2.4-trimetil-7-nitro-2H-benzo[6l[1.4loxazin-3(4H)-ona
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Tolueno-metanol (4:1) (50 ml) se desgasifico. a continuacion carbonato de cesio (2.85 g. 7.4 ml) se anadio seguido
10 de rac-2-(di-ferc-butilfosfina)1.1'-binaftilo (44 mg. 0.11 mmol) y 6-cloro-2.2-dimetil-7-nitro-2H-benzo[bl[1.4loxazin- 3(4H)-ona (1.0 g. 3.7 mmol) con agitacion bajo una atmosfera de nitrogeno. Se anadio acetato de paladio (II) (20 mg. 0.074 mmol) y despues la reaccion se calento a 75 °C durante 18 h con agitacion bajo atmosfera de nitrogeno. La reaccion se dejo enfriar. a continuacion. se anadio una alfcuota adicional de acetato de paladio (II) y la reaccion se calento a 75 °C durante 18 h para completar la conversion. La reaccion se dejo enfriar. se anadio agua (100 ml).
15 despues el conjunto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera. se pasaron a traves de un cartucho de separacion de fases y se evaporaron para proporcionar un solido marron (~800 mg). La purificacion mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/isohexano al 0100 %) dio 6-metoxi-2.2.4-trimetil-7-nitro-2H-benzo[bl[1.4loxazin-3 (4H)-ona (0.47 g. 48 %).
20 Etapa 4: 7-amino-6-metoxi-2.2.4-trimetil-2H-benzo[bl[1.4loxazin-3(4H)-ona
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6-metoxi-2.2.4-trimetil-7-nitro-2H-benzo[bl[1.4loxazin-3(4H)-ona (250 mg. 0.94 mmol) se agito en etanol (15 ml) 25 despues se anadio cloruro de estano (II). La reaccion se calento a 80 °C con agitacion durante 2 h. Los volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el residuo se suspendio con solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 M. La solucion acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos combinados se pasaron a traves de un cartucho de separacion de fases y se evaporaron para proporcionar un solido cristalino marron (220 mg. 99 %) que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
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Etapa 5: 7-((5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-6-metoxi-2.2.4-trimetil-2H-benzo[bl[1.4loxazin-3(4H)-ona
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35 Una mezcla de 2.5-dicloro-N-metilpirimidin-4-amina (1 mmol). 7-amino-6-metoxi-2.2.4-trimetil-2H-
benzo[bl[1.4loxazin-3(4H)-ona (222 mg. 0.94 mmol). carbonato de cesio (0.65 g. 2 mmol). Xantphos (17 mg. 0.03 mmol) y Pd2(dba)3 (5 mg. 0.02 mmol) en dioxano (3 ml ) se sometieron a ultrasonidos en un bano ultrasonico durante 1 min. Despues. la mezcla se desgasifico bajo una corriente de nitrogeno durante 5 min. El tubo se sello y la reaccion se calento a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se diluyo con acetato de etilo (15 ml).
40 La capa organica se lavo con agua y los extractos acuosos combinados se lavaron adicionalmente con acetato de etilo. Los organicos combinados se pasaron a traves de un cartucho de separacion de fases y el disolvente se elimino a presion reducida. La purificacion del residuo por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/isohexano al 0-100 %) dio 7-((5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-6-metoxi-2.2. 4-trimetil-2H-
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benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (30 mg, 15 %). LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 378 a 2,77 min. RMN 1H 6 (ppm) (400 MHz, d6-DMSO): 8,05 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 5,2), 6,85 ( 1H, s), 3,93 (3H, s), 3,66 (3H, s), 2,91 (3H, d, J = 4,6), 1,41 (6H, s).
Ejemplo 3: 5-metoxi-N,N-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzofuran-2-
carboxamida
Etapa 1: 5-metoxibenzofuran-2-carboxilato de metilo
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2-hidroxi-5-metoxi-benzaldehido (10 g, 65,8 mmol) se agito en DMF (90 ml) con carbonato de potasio (23 g, 0,17 mol) en atmosfera de nitrogeno, y luego se anadio bromoacetato de metilo gota a gota. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La reaccion se calento entonces a 80 °C durante 18 h. La reaccion se dejo enfriar y despues se vertio en agua helada (200 ml) y la suspension resultante de color marron se dejo en agitacion durante 30 min. Despues de este tiempo, el solido se recogio por filtracion y se lavo con agua. El solido se seco para proporcionar (5,22 g, 39 %), que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: 4-cloro-5-metoxibenzofuran-2-carboxilato de metilo
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5-metoxibenzofuran-2-carboxilato de metilo (5,22 g, 25,3 mmol) se disolvio en diclorometano, y se anadio cloruro de sulfurilo (3,76 g, 27,9 mmol) a dicha tasa para mantener una temperatura de 20 °C. Despues de agitar durante 5 h, la solucion se administro por goteo lentamente en agua helada (70 ml). Despues, la fase organica se lavo con agua, NaHCO3 acuoso saturado y de nuevo con agua. Las capas se separaron y la porcion organica se paso a traves de un cartucho de separacion de fases y se evaporo para proporcionar un solido (5,81 g), que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3: 4-cloro-5-metoxi-6-nitro-benzofurano-2-carboxilato de metilo
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4-cloro-5-metoxibenzofuran-2-carboxilato de metilo se disolvio en acido sulfurico conc. (58 ml) con agitacion en un bano helado, luego se anadio acido nitrico conc. gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. La reaccion se agito entonces a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reaccion se anadio a agua helada (500 ml) durante 2 h. El solido resultante se filtro y se lavo con agua hasta neutralidad. El solido se seco para proporcionar 4- cloro-5-metoxi-6-nitro-benzofurano-2-carboxilato de metilo (6,3 g, 91 %), que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
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Etapa 4: acido 4-cloro-5-metoxi-6-nitro-benzofurano-2-carboxilico
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Se anadio hidroxido de litio (0,9 g, 21,0 mmol) a una suspension agitada de 4-cloro-5-metoxi-6-nitro-benzofurano-2- carboxilato de metilo (2,0 g, 7,0 mmol) en metanol-agua (3:1) (40 ml). La reaccion se dejo agitar durante 3 h a temperatura ambiente. Despues, la reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se disolvio en agua y se lavo con eter dietilico. La fase acuosa se acidifico mediante la adicion de acido clorhidrico acuoso 2 M y despues se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de un cartucho de separacion de fases y se evaporaron para proporcionar un solido blanco (1,17 g, 61 %), que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 5: 4-cloro-5-metoxi-N.N-dimetil-6-nitrobenzofurano-2-carboxamida
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4-cloro-5-metoxi-N,N-dimetil-6-nitrobenzofurano-2-carboxamida se preparo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 2, partiendo de acido 4-cloro-5-metoxi-6-nitro-benzofurano-2-carboxilico (1,17 g, 4,31 mmol) un clorhidrato de dimetilamina (386 mg, 4,74 mmol). La purification mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo/isohexano al 20-100 %) dio 4-cloro-5-metoxi-N.N-dimetil-6-nitrobenzofurano-2-carboxamida como un solido de color naranja (850 mg, 66 %).
Etapa 6: 6-amino-5-metoxi-N.N-dimetilbenzofuran-2-carboxamida
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4-cloro-5-metoxi-N.N-dimetil-6-nitro-benzofurano-2-carboxamida (500 mg, 1,68 mmol), TEA (184 mg, 1,83 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (90 mg) se agitaron a temperatura ambiente en THF-DMF (2:1) (30 ml) bajo una atmosfera de hidrogeno durante 18 h. La reaccion se recargo con hidrogeno y luego se dejo en agitacion durante 18 h adicionales. El catalizador se elimino por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar un solido marron (400 mg, cuant.), que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 7: 5-metoxi-N.N-dimetil-6-(metilamino)-5-(trifluorometN)pirimidin-2-il)amino)benzofuran-2-carboxamida
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5-metoxi-W,W-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzofuran-2-carboxamida se preparo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, a partir de 4-cloro-5-metoxi-W,W-dimetil-6-nitrobenzofurano-2- carboxamida (220 mg, 0,94 mmol). El material crudo se sometio a HPLC preparativa para la purificacion para dar 5- metoxi-W,W-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzofuran-2-carboxamida (40 mg, 21 %). 5 LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 410 a 3,01 min. RMN 1H 6 (ppm) (400 MHz, d6-DMSO): 8,70 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,40-7,32 (3H, m), 3,98 (3H, s), 3,41-3,28 (6H, m), 3,01 (3H, s).
Ejemplo 4: 5-cloro-1,3-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona
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Etapa 1: 5-cloro-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
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15 Una solucion agitada de 4-cloro-5-nitro-1,2-fenilendiamina (2,0 g, 10,66 mmol) y CDI (2,59 g, 16 mmol) en THF anhidro (50 ml) se calento a 85 °C durante 4 h. La reaccion se dejo enfriar y los disolventes se eliminaron a presion reducida. El residuo resultante se lavo con acido clorhfdrico acuoso 2 M y se recristalizo a partir de metanol para proporcionar 5-cloro-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona como un solido marron (1,9 g, 84 %), que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
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Etapa 2: 5-cloro-1,3-dimetil-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
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25 5-cloro-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (1,00 g, 4,7 mmol) se agito en DMF (50 ml) y despues se anadieron
carbonato de potasio (1,29 g, 9,4 mmol) y yodometano (2,66 g, 18,7 mmol). La reaccion se agito a 75 °C durante 1,5 h. La reaccion se dejo enfriar y los disolventes se eliminaron a presion reducida. El residuo se dividio entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos combinados se pasaron a traves de un cartucho de separacion de fases y se evaporaron para proporcionar un solido 30 marron (1,07 g, 95 %), que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3: 5-amino-6-cloro-1,3-dimetil-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
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5-amino-6-cloro-1,3-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona se preparo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapa 4 a partir de 5-cloro-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (400 mg, 1,64 mmol) para proporcionar un solido de color marron (314 mg, 90 %), que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
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5-cloro-1.3-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona se preparo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. a partir de 5-amino-6-cloro-1.3-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (200 mg. 0.94 mmol). La purification mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo/isohexano al 0-100 %) proporciono el compuesto del titulo (20 mg. 11 %). LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 387 a 3.10 min. RMN 1H 5 (ppm) (400 MHz. DMSO-d6): 8.83 (1H. s). 8.13 (1H. s). 7.58 (1H. s). 7.38 (1H. s). 7.08 (1H. s). 3.36 (6H. s). 2.84 (3H. d. J = 4.2).
Ejemplo 5: 5-cloro-3-metil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
Etapa 1: 5-cloro-6-nitrobenzo[dloxazol-2(3H)-ona
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5-cloro-6-nitrobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona se preparo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 4. etapa 1. partiendo de 2-amino-4-cloro-5-nitrofenol (5.53 g. 29.3 mmol). para proporcionar un solido de color marron (5.25 g. 83 %). que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: 5-cloro-3-metil-6-nitrobenzo[d1oxazol-2(3H)-ona
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5-cloro-3-metil-6-nitrobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona se preparo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. etapa 2. partiendo de 5-cloro-6-nitrobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (1.75 g. 8.1 mmol) sustituyendo yodometano con sulfato de dimetilo. El producto crudo se recristalizo a partir de metanol para proporcionar un solido naranja (0.6 g. 32 %). que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3: 6-amino-5-cloro-3-metilbenzo[d1oxazol-2(3H)-ona
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6-amino-5-cloro-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona se preparo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. etapa 4 partiendo de 5-cloro-3-metil-6-nitrobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (520 mg. 2.3 mmol) para proporcionar un solido (400
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mg, 88 %), que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4: 5-cloro-3-metil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzo[cnoxazol-2(3H)-ona
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5-cloro-3-metil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona se preparo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapa 5 partiendo de 6-amino-5-cloro-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (224 mg, 1,1 mmol). La purificacion mediante cromatografla en columna de gel de sllice (acetato de etilo/isohexano al 0100 %) dio un solido que se trituro con eter de petroleo-eter dietllico (1:1) para proporcionar un solido blanco (15 mg, 7 %). LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 374 a 3,58 min. RMN 1H 5 (ppm) (400 MHz, CDCl3): 8,57 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,01 (1H, s), 5,28 (1H, s), 3,39 (3H, s), 3,09 (3H, d, J = 4,67).
Ejemplo 6: N2-(6-cloro-2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Etapa 1: 6-cloro-2-metilbenzo[d1oxazol-5-amina
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6-cloro-2-metilbenzo[d]oxazol-5-amina se preparo por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapa 4 partiendo de de 6-cloro-2-metil-5-nitrobenzo[d]oxazol (493 mg, 2,3 mmol) para proporcionar un solido (200 mg, 47 %). Esto se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: ^^-cloro^-metilbenzordloxazol^-in-^-metil^-ftrifluorometiDpirimidina^^-diamina
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N2-(6-cloro-2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina se preparo por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapa 5 partiendo de 6-cloro-2-metilbenzo[d]oxazol-5-amina (205 mg, 1,1 mmol). La purificacion mediante cromatografla en columna de gel de sllice (acetato de etilo/isohexano al 0-100 %) dio un solido que se trituro con eter de petroleo-eter dietllico (1:1) para proporcionar un solido blanco (15 mg, 7 %). LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 358 a 3,49 min. RMN 1H 5 (ppm) (400 MHz, d6-DMSO): 8,90 (1H, s), 8,19 (2H, d, J = 11,5), 7,87 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 5,2 ), 2,86 (3H, d, J = 4,3), 2,65 (3H, s).
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Una mezcla de 6-amino-5-metoxi-2-metilisoindolin-1-ona impura (<0,57 mmol), 2-cloro-N-metil-5- (trifluorometil)pirimidin-4-amina (66 mg, 0,31 mmol) y pTSA (59 mg, 0,31 mmol) en dioxano (4 ml) se calento a 100 °C durante 4 h. Se anadieron DCM (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y el disolvente se elimino al vacio. La purificacion del residuo por medio de HPLC preparativa en fase inversa dio 5-metoxi-2-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona (15 mg, 13 %) como un solido de color blanquecino. LcMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 368 a 2,89 min. RMN fH (400 MHz, CDCh): 6 9,04 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,31 ( s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,20 (d, J 4,7, 3H), 3,18 (s, 3H).
Ejemplo 8: 6-cloro-5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2-metilisoindolin-1 -ona
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Una mezcla de 5-amino-6-cloro-2-metilisoindolin-1-ona (61 mg, 0,31 mmol), 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina (55 mg, 0,31 mmol) y pTSA (59 mg, 0,31 mmol ) en dioxano (4 ml) se calento a 100 °C durante 18 h. Se anadieron DCM (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se paso a traves de una frita hidrofoba. El disolvente se elimino al vacio y la purificacion del residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa dio 6-cloro-5-(5-cloro-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2-metilisoindolin-1-ona (26 mg, 25 %) como un solido de color blanquecino. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 338 a 2,83 min. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,41 (q, J 4,6, 1H) , 4,48 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,91 (d, J 4,6, 3H).
Ejemplo 9: 6-cloro-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona
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6-cloro-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 8, utilizando 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina. LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 372 a 3,48 min. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 8,91 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,26 (q, J 4,5, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,88 (d, J 4,5, 3H).
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5 A una solucion de 5-amino-4-metoxi-2-metilisoindolin-1-ona (81 mg, 0,42 mmol) en f-BuOH (3 ml) se anadio 2-cloro- N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (89 mg, 0,42 mmol). La mezcla se calento a 100 °C durante 1 h bajo irradiacion por microondas. El disolvente se evaporo al vacio y el residuo se purifico por HPLC prep. en fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco (35 mg, rendimiento del 23 %). m/z (ES + APCI)+: [M+H]+ 368,1. RMN 1H (Bruker, 500 MHz, MeOD) 6 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10 4,69 (s, 2H) , 4,06 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,05 (s, 3H).
Los compuestos anteriores, junto con compuestos adicionales fabricados utilizando los procedimientos anteriores, se muestran a continuacion en la Tabla 3 junto con los valores Ki (micromolares) de LRRK2.
Estructura Nombre RMN 1H Ki
1
FJj HlX f^N H \— ^ 11% Cl 7-cloro-4-metil-8-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3,4- dihidrobenzo[/][1,4]oxazepin-5(2/-/)-ona RMN 1H 5 (ppm)(400 MHz, CDCI3): 8.41 (1 H, s), 8,22 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 7,77-7,67 (1 H, m), 5,29 (1 H, s), 4,47-4,39 (2 H, m), 3,61-3,51 (2 H, m), 3,21-3,18 (3 H, m), 3,20-3,07 (3 H, m). 0,003
2
HN^ CI'T^N H 0^0 7-((5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-6-metoxi- 2,2,4-trimetil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4/-/)-ona RMN 1H 5 (ppm)(400 MHz, DMSO): 8,05 (1 H, s), 7,98 (1 H, s), 7,54 (1 H, s), 7,28 (1 H, d, J = 5,19 Hz), 6,85 (1 H, s), 3,93 (3 H, s), 3,66 (3 H, s), 2,91 (3 H, d, J = 4,55 Hz), 1,41 (6 H, s). 0,001
3
c F HN^ xX . H °Y_ J~'\ K /° 5-metoxi-A/;A/ -dimetil-6-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzofuran-2- carboxamida RMN 1H 5 (ppm)(400 MHz, DMSO): 8,70 (1 H, s), 8,28 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 7,40-7,32 (3 H, m), 3,98 (3 H, s), 3,41-3,28 (6 H, m), 3,01 (3 H, d). 0,001
4
;x HlX j^N H v/ X — Cl 5-cloro-1,3-dimetil-6-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H benzo[cf|imidazol- 2(3A7)-ona RMN 1H 5 (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 8,83 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 7,58 (1 H, s), 7,38 (1 H, s), 7,08 (1 H, s), 3,36 (6 H, s), 2,84 (3 H, d, J = 4,21 Hz). 0,002
imagen91
Estructura Nombre RMN 1H Kj
9
Hf'Y yAy X V Cl / —N >° y 6-cloro-2-metil-5-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 8,91 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,26 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,88 (d, J = 4,5 Hz, 3H). 0,001
10
N HlY A f / r ,0 A 2-ciclopropil-4-metoxi-5-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona 0,007
11
HIsY Y /° A L/ 4-metoxi-2-metil-5-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona 0,001
12
;y HN^ ; X T /° y 6-metoxi-2,2,4-trimetil-7-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2/-/- benzo[jb][1,4]oxazin-3(4/-/)-ona RMN 1H 5 (ppm)(DMSO-d6): 8,21 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 7,18 (1 H, d, J = 5,15 Hz), 6,86 (1 H, s), 3,35 (3H, s), 3,92 (3 H, s), 2,92 (3 H, s), 1,41 (6 H, s). 0,008
imagen92
imagen93
Estructura Nombre RMN 1H Ki
21
f4 m'' A / r----N ) 6-metoxi-2-metil-5-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona 0,005
22
my \- Ay Cl V 0 (5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3- il)(morfolino)metanona 0,003
23
HN^ r— '''Nl |- /° /“f* >0 2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-metoxi-5-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1-ona 0,01
24
/° /^rOH -N \ 5-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2- (2-hidroxi-2-metilpropil)-6-metoxiisoindolin-1-ona 0,003
Estructura Nombre RMN 1H Ki
25
p ,'V> jo- 6-metoxi-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2- (oxetano-3-il)isoindolin-1 -ona 0,006
26
_ p _ F Hf ^ /----N 5-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-6- metoxi-2-(oxetano-3-il)isoindolin-1-ona 0,002
27
f^nh FpA , F W H XN-lv.O Cl 5-cloro-N,N,1-trimetil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1 H-indol-3- carboxamida 0,006
28
c^NH ’A- C, (5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1 H-indol-3- il)(piperazin-1 -il)metanona 0,004
Estructura Nombre RMN 1H Ki
29
fj: i F ii n A7' C~ H <L (5-cloro-6-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- llamino)-1-metil-1H-indol-3-il)(morfolino)metanona 0,001
30
x i>/ H Ax ^0- (5-metoxi-1-metil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3- il)(morfolino)metanona 0,001
31
. \ F HN r\ .0 :X#c H Cl (5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona 0,001
32
f j x aW3 ■Xwo H Cl V (5-cloro-1-metil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)(4- etilpiperazin-1-il)metanona 0,001
Estructura Nombre RMN 1H Kj
33
F HN'' Nj-* FV I /li ,0 1 w N fr Cl (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il(5-cloro-1- metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-1 H-indol-3-il)metanona 0,003
34
% \ _/z=< u_ 4-metoxi-2-metil-5-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-1 -ona
35
LL (5-metoxi-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)benzofuran-3-il)(morfolino)metanona
36
F FH^ ?1 ,0 FfA Aft F VnV ^n- H l 5-metoxi-N,N-dimetil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzofuran-3- carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 10: Ensayo de LRRK2 in vitro en LabChip
Este ensayo se utilizo para determinar la potencia de un compuesto inhibiendo la actividad de LRRK2 determinando, Kiapp, CI50, o los valores de porcentaje de inhibicion. En una placa de polipropileno, LRRK2, el sustrato peptidico marcado de manera fluorescente, aTp y el compuesto de ensayo se incubaron juntos. Utilizando LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), despues de la reaccion, el sustrato se separo mediante electroforesis capilar en dos poblaciones: fosforilada y no fosforilada. Las cantidades relativas de cada una se cuantificaron mediante intensidad de la fluorescencia. Ki de LRRK2 se determino de acuerdo con la ecuacion:
Y=V 0 * (1 -((x+Ki * (1 +S/Km)+Et)/(2 *Et) -(((x+Ki * (1+S/Km)+Et) A2 - (4*Et*x))A0,5)/(2*Et))).
Los valores de Ki en la Tabla 4 y en otras partes en la presente memoria se muestran en pM. Las condiciones de ensayo y los materiales utilizados fueron segun se indica:
Condiciones finales de ensayo:
LRRK2 G2019S en 5 mM MgCh LRRK2 G2019S en 1 mM MnCh: LRRK2 tipo natural en 5 mM MgCh: LRRK2 I2020T en 5 mM MgCfe:
Sustrato
ATP:
Tiempo de reaccion de quinasa: Temperatura:
Volumen total:
5,2 nM (Invitrogen lote n.° 567054A) 11 nM (Invitrogen lote n.° 567054A) 15 nM (Invitrogen lote n.° 500607F) 25 nM (Invitrogen lote n.° 43594)
1 pM 130 pM
2 horas ambiente 20 pl
ATPapp Kms:
G2019S en 5 mM MgCh:
130 pM
G2019S en 1 mM MnCh:
1 pM
Tipo natural en 5 mM MnCh:
80 pM
I2020T en 5 mM MgCh:
14 pM
Materiales:
Soporte solido: placa con volumen de polipropileno negro de 50 pl de 384 pocillos (MatriCal cat. n.° MP101-1-PP)
Quinasa:
Sustrato:
Placa
sin
union:
ATP:
Triton X- 100:
Brij-35:
Reactivo de
recubrimiento n.° 3:
DMSO: DMSO (Sigma cat. n.° 34869-100 ml).
Tampon H2O/25 mM de Tris, pH 8,0/5 mM de MgCfe/2 mM de DTT/Triton X-100 al 0,01 %.
de
reaccion
completo:
Solucion H2O/100 mM de HEPES, pH 7,2/Brij-35 al 0,015 %/reactivo de recubrimiento n.° 3 al 0,2 %/20
mM de EDTA.
LRRK2 G2019S (Invitrogen cat. n.° PV4882).
LRRK2 tipo natural (Invitrogen cat. n.° PV4874). 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
placas de polipropileno de fondo en V transparente de 384 pocillos (Greiner cat. n.° 781280).
10 mM de ATP (Cell Signaling cat. n.° 9804). Triton X-100.
Brij-35 (Pierce cat. n.° 20150).
Reactivo de recubrimiento n.° 3 (Caliper).
quelante:
Tampon
de
separacion: H2O/100 mM de HEPES, pH 7,2/Brij-35 al 0,1 %/reactivo de recubrimiento n.° 3 al
0,1 %/1:200reactivo de recubrimiento n.°8/10 mM de EDTA/DMSO al 0,5 %.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Preparacion de la placa del compuesto:
Para diluciones en serie, se anadieron 34,6 |jl de DMSO a las columnas 3-24. Para los controles de ensayo, se anadieron 37,5 jl de DMSO a las columnas 1 y 2 de las filas A y P. a, d y 50 jl de 25 jM G-028831 (estaurosporina) se anadieron a las columnas 1 y 2, fila B. Para las muestras: para comenzar con 100 jM, se anadieron 37,5 jl de DMSO a las columnas 1 y 2, a continuacion, 12,5 jl de 10 mM de compuesto; para comenzar con 10 jM, se anadieron 78 jl de DMSO a las columnas 1 y 2, despues 2 jl de 10 mM de compuesto; para comenzar con 1 jM, se anadieron 25 jM de compuesto (2 jl de 10 mM de compuesto + 798 jl DMSO) a las columnas vaclas 1 y 2. Se utilizo un instrumento de precision para realizar 1:3,16 diluciones en serie ("PLK_BM_serial_halflog").
Preparacion de ATP:
ATP se diluyo a 282,1 jM en tampon de quinasa completo (la concentracion final fue de 130 jM).
Preparacion total y del blanco:
En el tampon de reaccion completo, el substrato se diluyo a 4 jM. Se combinaron volumenes iguales de tampon de reaccion completo y 4 jM de sustrato para obtener el blanco. Se combinaron volumenes iguales de tampon de reaccion completo y 4 jM de sustrato y a la solucion combinada se anadieron 2X de concentracion final de LRRK2.
Procedimiento de ensayo:
A una placa de polipropileno de 50 jl, se anadieron a mano 5 jl/pocillo de tampon/sustrato a los pocillos de blanco. Un Biomek FX se utilizo para iniciar la reaccion de quinasa ("PLK SAR 23 ATP"). A los pocillos apropiados se anadio lo siguiente:
2 |jl de compuesto + 23 |jl de ATP;
5 jl/pocillo de compuesto/ATP en placa de ensayo;
5 jl/pocillo de quinasa/sustrato en ensayo de placa.
La placa se incubo durante 2 horas en la oscuridad. Biomek FX se utilizo para detener la reaccion de quinasa ("PLK Stop"), y se anadieron 10 jl/pocillo de solucion quelante a la placa de ensayo. Los resultados se leyeron en LabChip 3000.
Protocolo de LabChip3000:
El LabChip 3000 se ejecuto utilizando la gula "CI50 de LRRK2 ", con las siguientes configuraciones de la gula:
Ejemplo 11: Ensayo in vitro de union de LRRK2 en LanthaScreen
Este ensayo se utilizo para determinar la potencia de un compuesto en la inhibicion de la actividad de LRRK2, determinando Kiapp, CI50, o los valores de porcentaje de inhibicion. En proxiplacas F negras de 384 pocillos poco profundos se incuban juntos LRRK2, el anticuerpo Eu-anti-GST, el trazador de quinasa Alexa Fluor® 236 y el compuesto de ensayo.
Se detecto la union del "trazador" Alexa Fluor® a la quinasa mediante la adicion de un anticuerpo anti-GST marcado con Eu. La union del trazador y del anticuerpo a la quinasa da como resultado un grado elevado de FRET, mientras que el desplazamiento del trazador con un inhibidor de quinasa da como resultado una perdida de FRET.
Las condiciones de ensayo y los materiales utilizados fueron segun se indica:
Presion:
Tension aguas abajo:
Tension aguas arriba:
Tiempo sip posterior del tampon de muestra: Tiempo sip posterior del tampon de colorante: Tiempo de retardo final:
-1,4 psi -500 V -2.350 V
75 segundos 75 segundos 200 segundos
Condiciones finales de ensayo:
GST-LRRK2 G2019S Anticuerpo Eu-anti-GST
Trazador de quinasa 236:
10 nM 2 nM
8,5 nM
Tiempo de reaccion de la quinasa: 1 hora
Temperatura:
ambiente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Volumen total: 15 |jl
DMSO: 1 %
Materiales:
Proxiplacas F negras de 384 pocillos poco profundos Perkin Elmer cat. n.° 6008260
Quinasa: LRRK2 G2019S
Anticuerpo anti-GST marcado con Eu
Trazador de quinasa Alexa Fluor® 236
TRIS-HCl
EGTA
Brij-35:
DMSO:
MgCl2:
Tampon de reaccion:
Preparacion de la placa del compuesto
Invitrogen cat. n.° PV4882 (LOTE 567054A).
Invitrogen cat. n.° PV5594 Invitrogen cat. n.° PV5592 Sigma cat. n.° T3253 Sigma cat. n.° E3889 Sigma cat. n.° B4184 (30 % p/v)
Sigma cat. n.° D8418 Sigma cat. n.° M9272
H2O/50 mM de Tris, pH 7,4/10 mM de MgCh/1 mM de EGTA/Brij 35 al 0,01 %.
Se diluyen los compuestos de ensayo en serie (solucion madre de 10 mM) 1:3,16 (20 ul + 43,2 ul) en DMSO al 100 %. Curva de 12 pto. Se diluye cada concentracion 1:33,3 (3 ul +97 ul) en el tampon de reaccion. Se vierten 5 ul en la placa de ensayo. Concentracion final maxima del compuesto de ensayo: 100 uM.
Preparacion total y del blanco
En el tampon de reaccion se anadieron 5 ul de DMSO (3 %) a los pocillos totales y del blanco y se anadieron 5 ul a los pocillos de blanco de anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM).
Procedimiento de ensayo:
Se anaden 5 ul de la mezcla de LRRK2 (30 nM)/anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM) a los pocillos de compuesto y a los pocillos totales. Se anaden 5 ul del trazador de quinasa (25,5 nM) a todos los pocillos. Se incuban las placas a temperatura ambiente durante 1 hora en un agitador de placas (con agitacion suave). Todo ello se lee en un lector Perkin Elmer EnVision con protocolo HTRF.
Gestion de datos:
Se calcula la relacion: (665/620)*10.000. Se restan los valores medios de fondo de todos los puntos de datos. Se calcula el % de control de cada valor de ensayo. Se traza una grafica del % de control frente a la concentracion del compuesto. Se calculan los valores Ki (ajuste de curva xlfit-ecuacion de Morrison).
Los resultados se expresan como Ki en jM. La ecuacion para Ki:
Y=V0*(1- ((x+Ki*(l+S/Kni)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(l+S/Kni)+Et)A2-(4*Et*x))A0,5)/(2*Et)))
en la que Et = 4 nM
kd (trazador) = 8,5 nM
concentracion de trazador (S) = 8,5 nM.
Ejemplo 12: Modelo animal de la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson puede replicarse en ratones y primates mediante la administracion de 1 -metil-4- feniltetrahidropiridina (MPTP), una neurotoxina dopaminergica selectiva del sistema nigroestriado que produce la perdida de dopamina (DA) estriada en los marcadores terminales de los nervios. Se puede evaluar la eficacia de los compuestos de la invencion en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson utilizando la neurodegeneracion inducida por MPTP siguiendo en general el protocolo descrito por Saporito et al., J. Pharmacology, (1999) vol. 288, pags. 421-427.
Brevemente, se disuelve MPTP en TFS en concentraciones de 2-4 mg/ml y se administra a ratones (machos C57 que pesan 20-25 g) por inyeccion subcutanea de 20 a 40 mg/kg. Se solubilizan los compuestos de la invencion con hidroxiestearato de polietilenglicol y se disuelven en TFS. Se administran a los ratones 10 ml/kg de solucion de compuesto por inyeccion subcutanea 4 a 6 h antes de la administracion de MPTP y despues diariamente durante 7
dlas. El dla de la ultima inyeccion los ratones se sacrifican y se bloquea el mesencefalo y se post-fija en paraformaidehldo. Se diseccionan los cuerpos estriados libres, se pesan y se almacenan a -70 °C.
Se evaluan los cuerpos estriados as! recogidos para determinar el contenido de dopamina y sus metabolitos, el 5 acido dihidroxifenilacetico y el acido homovanllico por HPLC con deteccion electroqulmica como se describe por
Sonsalla et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1987) vol. 242, pags. 850-857, 1987. Pueden evaluarse tambien los
cuerpos estriados utilizando el ensayo de tirosina hidroxilasa de Okunu et al., Anal. Biochem (1987) vol. 129, pags. 405-411, midiendo el desprendimiento de 14CO2 asociado a la conversion mediada por tirosina hidroxilasa de la tirosina marcada a L-dopa. Los cuerpos estriados pueden evaluarse ademas utilizando el ensayo de
10 monoaminaoxidasa B descrito por White et al., Life Sci. (1984), vol. 35, pp. 827-833, y supervisando la absorcion de
dopamina como se describe por Saporito et al., (1992) vol. 260, pags. 1400-1409.
Aunque la presente invencion se ha descrito con referencia a las realizaciones especlficas de la misma, los expertos en la materia deben entender que pueden realizarse varios cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse 15 del alcance de la invencion. Ademas, pueden realizarse muchas modificaciones para adaptar una situacion, un material, una composition en cuestion, un proceso, etapa o etapas de un proceso particulares, al alcance objetivo de la presente invencion. Se tiene por objeto que dichas modificaciones se incluyan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula I:
    imagen1
    o sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que:
    A es un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que incluye uno o dos heteroatomos seleccionados entre O, N y S, que se sustituye una vez con R5, y que esta opcionalmente sustituido una, dos o tres veces con R6;
    X es: -NRa-, -O-, o -S(O)r- en donde r es de 0 a 2 y Ra es hidrogeno o alquilo Ci-6;
    R1 es: alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6 en donde la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilalquilo C1-6, oxetanilo, u oxetanalquilo C1-6;
    o R1 y Ra junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un anillo de tres a seis miembros que puede incluir opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S, y que esta sustituido con oxo, halo o alquilo C1- 6;
    R2 es: halo, alcoxi C1-6, ciano, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, en donde la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6, en donde la porcion cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituida con alquilo C1-6, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilalquilo C1-6, acetilo, oxetanilo, u oxetanalquilo C1-6;
    uno de R3 y R4 es: halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-6, haloalquilo C1-6, o haloalcoxi C1-6 y el otro es hidrogeno;
    R5 es oxo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6, o -C(O)-NRbRc en donde Rb y Rc son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-6, o Rb y Rc junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un grupo heterociclilo que incluye opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N y S y que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con R6; y
    cada R6 es independientemente: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, heterociclilo, oxo, o -C(O)-NRbRc.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que X es -NH- u -O-.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R1 es alquilo C1-6.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R2 es: halo, haloalquilo C1-6, o ciano.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R5 es: oxo, alquilo C1-6, o -C(O)-NRbRc.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que cada R6 es independientemente: alquilo C1-6. hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, heterociclilo, oxo o -C(O)-NRbRc.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto es de formula Ila o Ilb:
    imagen2
    en las que:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    m es: 0, 1 o 2;
    Z es: -C(R7)2, -NR8- o -O-, o Z esta ausente;
    cada R7 es independientemente: hidrogeno, o alquilo Ci-6, y
    cada R8 es independientemente: hidrogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-6, halo, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6, heterociclilo, o -C(O)-NRbRc.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 7, en el que m es 0 o i.
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 7, en el que Z es -C(R7)2-.
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 7, en el que Z es -NR8-.
  11. 11. El compuesto de la reivindicacion 7, en el que Z es -O-.
  12. 12. El compuesto de la reivindicacion 7, en el que Z esta ausente.
  13. 13. Un compuesto segun la reivindicacion i, que se selecciona entre el grupo que consiste en
    7-cloro-4-metil-8-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidrobenzo[/][i,4]oxazepin-5(2H)-ona, 5- metoxi-N,N-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzofuran-2-carboxamida, 5-cloro-3-metil- 6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, N2-(6-cloro-metilbenzo[d]oxazol-5- il)-W4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-metoxi-2-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)isoindolin-i-ona, 6-cloro-5-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2-metilisoindolin-i-ona, 6-cloro-2-metil- 5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)-pirimidin-2-ilamino)isoindolin-i-ona, 2-ciclopropil-4-metoxi-5-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-i-ona, 4-metoxi-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)isoindolin-i-ona, 5-cloro-6-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 5-cloro-6-(5- cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 7-metoxi-2-metil-6-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-i(2H)-ona, 7-metoxi-2-metil-6-(4-(metilamino)-5-
    (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)ftalazin-i(2H)-ona, 2-etil-4-metoxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)isoindolin-i-ona, 2-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metoxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
    ilamino)isoindolin-i-ona, 4-metoxi-5-4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(oxetano-3-il)isoindolin-i- ona, 6-metoxi-2-metil-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-i-ona, (5-cloro-i-metil-6-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-iH-indol-3-il)(morfolino)metanona, 2-(2-hid roxi -2-metilpropi l)-6-
    metoxi-5-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)isoindolin-i-ona, 5-(4-(etilamino)-5-
    (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-metoxiisoindolin-i-ona, 6-metoxi-5-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-(oxetano-3-il)isoindolin-i-ona, 5-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
    ilamino)-6-metoxi-2-(oxetano-3-il)isoindolin-i-ona, 5-cloro-N,N,i-trimetil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-iH-indol-3-carboxamida, (5-cloro-i-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-iH-indol-3- il)(piperazin-i-il)metanona, (5-cloro-6-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-Ilamino)-i-metil-iH-indol-3-
    il)(morfolino)metanona, (5-metoxi-i-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-iH-indol-3-
    il)(morfolino)metanona, (5-cloro-i-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-iH-indol-3-il)(4-
    metilpiperazin-i-il)metanona, (5-cloro-i-metil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-iH-indol-3-il)(4- etilpiperazin-i-il)metanona, (5-metoxi-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzofurano-3-
    il(morfolino)metanona), 5-metoxi-N,N-dimetil-6-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzofuran-3- carboxamida, (iS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.i]heptano-5-il(5-cloro-i-metil-6-(4-(metilamino)-5-
    (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-iH-indol-3-il)metanona, 7-((5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-6-metoxi- 2,2,4-trimetil-2H-benzo[b][i,4]oxazin-3(4H)-ona, 6-metoxi-2,2,4-trimetil-7-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)-2H-benzo[b][i,4]oxazin-3(4H)-ona, 2-(7-metoxi-2-metil-i-oxo-i,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo y 5-cloro-i,3-dimetil-6-((4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-iH benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, o una sal farmaceuticamente aceptable de las mismas.
  14. 14. Una composicion que comprende:
    (a) un vehlculo farmaceuticamente aceptable y
    (b) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones i-i2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones i-i2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para un uso en la prevencion o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
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