ES2628464T3 - Complejos de galio, composiciones farmacéuticas y métodos de uso - Google Patents

Complejos de galio, composiciones farmacéuticas y métodos de uso Download PDF

Info

Publication number
ES2628464T3
ES2628464T3 ES12719508.9T ES12719508T ES2628464T3 ES 2628464 T3 ES2628464 T3 ES 2628464T3 ES 12719508 T ES12719508 T ES 12719508T ES 2628464 T3 ES2628464 T3 ES 2628464T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
gallium
complex
ligand
pharmaceutical composition
complexes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12719508.9T
Other languages
English (en)
Inventor
John K. Thottathil
Raymond P. Warrell, Jr.
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Odonate Inc
Original Assignee
Odonate Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Odonate Therapeutics Inc filed Critical Odonate Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2628464T3 publication Critical patent/ES2628464T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/50—Mandelic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que comprende galio iónico en un complejo con un ligando seleccionado del grupo que consiste en histidina, carnosina y ácido mandélico, y en donde la ratio de ligando a galio en el complejo es 3:1.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Complejos de galio, composiciones farmaceuticas y metodos de uso Campo tecnico
La presente invencion se refiere de forma general a complejos de galio con un ligando y a composiciones farmaceuticas de galio que comprenden los complejos, en particular aquellas composiciones que son adecuadas para administracion oral terapeutica.
Antecedentes de la invencion
El galio ha demostrado tener valor farmaceutico para el tratamiento de muchos trastornos humanos y animales, que incluyen la hipercalcemia, cancer, enfermedad osea metastasica, y especialmente determinadas enfermedades oseas degenerativas o metabolicas extendidas tales como la osteoporosis y la enfermedad de Paget, la artritis y las enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, numerosos estudios clmicos han demostrado que el galio presenta actividad antineoplasica, asf como capacidad para reducir la renovacion osea anormalmente elevada en la enfermedad de Paget (revisado en Bernstein, “Therapeutic Gallium Compounds”, en “Metallotherapeutic Drugs and Meta-Based Diagnostic Agents: The Use of Metals in Medicine”, 259-277 (editores Gielen y Tiekink, 2005)). En base a los descubrimientos originales de uno de los co-inventores, el galio actualmente esta aprobado para uso en Estados Unidos como disolucion de nitrato de galio (Ga(NOa)3-9H2O) para infusion intravenosa (Ganite®) para tratar la hipercalcemia relacionada con cancer (Warrell RP Jr., et al., “Gallium nitrate inhibits calcium resorption from bone and is effective treatment for cancer-related hypercalcemia”. J. Clin. Invest. 73: 1487-1490, 1984).
Finnegan et al., Inorg. Chem., 1987, 26(13), 2171-6 describe el compuesto tris(kojato)galio(MI) (M(ka)3) y sugiere estudiar su citotoxicidad. Lutz et al, Inorg. Chem., 1989, 28(4), 715-9 describe el compuesto
tris(isomaltolato)galio(III).
Mas recientemente, el galio ha sido estudiado para el tratamiento de infecciones bacterianas intracelulares tales como la tuberculosis y las infecciones pulmonares cronicas causadas por P. aeruginosa, por ejemplo tal como se describe en las Patentes de EE.UU. n° 6203822 y 5997912. Actualmente existe interes en desarrollar galio para el tratamiento de infecciones bacterianas que son resistentes a antibioticos convencionales por mecanismos que incluyen, aunque sin limitacion, la disrupcion de biopelfcula. Uno de los co-inventores ha reportado el primer uso en humanos de galio intravenoso en un paciente con fibrosis qrnstica y neumorna infecciosa severa, que obtuvo resultados farmacocineticos altamente favorables y elevadas concentraciones en esputos infectados (Novick S, Dupont LJ, Baert Y, Warrell RP, Jr. La terapia de nitrato de galio sistemica da como resultado concentraciones en esputo sostenidas que pueden ser terapeuticas para infecciones bacterianas pulmonares asociadas a biopelfcula. En: “Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010, abril 17-21; Washington, DC. Filadelfia (PA): AACR; 2010. Resumen).
A pesar de su utilidad establecida, no obstante, el uso de galio en el tratamiento de dichas enfermedades se ve impedido por el hecho de que las formas simples del galio, tales como las sales de galio, carecen de una elevada biodisponibilidad cuando se administran oralmente. La baja biodisponibilidad oral de estas formas de galio requiere que se administren dosis demasiado grandes para ser practicas de galio suministrado oralmente al paciente o que el galio sea administrado por otras vfas (p.ej., administracion intravenosa, intramuscular o subcutanea). Actualmente, no se cree que la administracion repetida o cronica por via oral de dichas sales de galio, en particular de las sales de cloruro (halogeno), nitrato, sulfato, etc., sea practica para afecciones cronicas tales como la osteoporosis, la enfermedad osea metastasica, la artritis, enfermedades autoinmunes, diversas enfermedades infecciosas y la
enfermedad de Paget debido a su baja biodisponibilidad, su falta de aceptabilidad farmaceutica o ambas. La baja
biodisponibilidad oral de las sales de galio no es practica debido a la necesidad de absorcion de grandes dosis de galio (tanto como 25-50 mg/dfa para tratamiento de enfermedades cronicas) para alcanzar una eficacia terapeutica.
Se han realizado esfuerzo para aumentar la biodisponibilidad del galio administrado oralmente, particularmente a traves de la formacion de complejos qmmicos. Se han identificado varios complejos de galio que demuestran un aumento de la biodisponibilidad oral, que incluyen, p.ej., maltolato de galio (vease, p.ej., Bernstein et al., “Metal- Based Drugs 7:33-47 (2000); Patentes de EE.UU. n° 5.258.376; 5.574.027; 5.883.088; 5.968.922; 5.998.397; 6.004.951; 6.048.851; 6.087.354)) y 8-quinolinolato de galio (vease, p.ej., Collery et al., Anticancer Res. 16: 687-692 (1996); Patente de EE.UU. N° 5.525.598; Patente Europea n° Ep 0 599 881; Solicitud Internacional n° PCT/EP92/01687). Otros complejos de galio terapeuticos se describen, p.ej., en Arion et al., J. Inorg. Biochem. 91: 298-305 (2002); Chitambar et al., Clin. Cancer Res. 2: 1009-1015 (1996); Stojilkovic et al., Mol. Microbiol. 31: 429442 (1999); Patentes de EE.UU. n° 5.196.412; 5.281.578; y la Solicitud Internacional n° PCT/US91/03599.
A este respecto, los resultados de un estudio reciente de Fase I de una formulacion de comprimido de nitrato de
galio demostraron una absorcion limitada tras administracion oral en sujetos humanos. Los nitratos, sin embargo, no son preferidos ya que las bacterias de la cavidad oral y el tracto alimentario pueden reducir los nitratos a nitritos, que han sido implicados en determinadas enfermedades, incluyendo cancer. Adicionalmente, los nitratos pueden inducir cafdas graves de la tension sangumea (es decir, hipotension), particularmente en combinacion con determinados farmacos (p.ej., sildenafil).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Por tanto, existe una necesidad continuada de desarrollar nuevos complejos y composiciones farmaceuticas de galio, particularmente aquellas con una elevada biodisponibilidad y una elevada ratio galio/ligando en el complejo con un bajo peso molecular. Adicionalmente, es deseable tener niveles reducidos de contraiones potencialmente toxicos en los complejos y composiciones, tales como nitratos, para reducir la toxicidad. Contraiones sin problemas significativos de toxicidad tales como cloruros, oxidos, hidroxidos, yoduros, bromuros, sulfatos, citratos o sales mixtas pueden ser aceptables en los complejos.
Compendio
En una o mas realizaciones, la presente invencion se refiere a complejos de sales de galio ionicas con ligandos, en donde los complejos exhiben una biodisponibilidad oral incrementada en comparacion con la biodisponibilidad oral de las sales de galio. Habiendo llevado a cabo una considerable investigacion experimental, sin embargo, se ha observado que no es posible predecir la biodisponibilidad o la bioactividad de dichos complejos a pesar de haber sido sintetizados, caracterizados y analizados cuidadosamente, tanto en terminos de propiedades in vitro como in vivo para cada complejo. Los ligandos en estas realizaciones se seleccionan del grupo que consiste en aminoacidos naturales y no naturales y sus derivados; acidos mono- y poli-carboxflicos y sus derivados; acido piperidmico y acido N-acil piperidmico; tio compuestos; a-hidroxi acido aromatico, alifatico y heterodclico; a-hidroxipironas; fenoles y acidos fenolicos, y; cetoacidos.
En una realizacion espedfica del complejo galio-ligando el ligando es un aminoacido. El ligando aminoacido puede ser un aminoacido a o p, incluyendo los analogos naturales y no naturales de aminoacidos ay p. Por ejemplo, el ligando aminoacido del complejo galio-ligando puede ser histidina, carnosina o metionina.
En otra realizacion especifica del complejo galio-ligando, el ligando es un acido carboxflico o un derivado de acido carboxflico que incluye acidos mono y poli carboxflicos alifaticos, aromaticos y heterodclicos, que incluyen compuestos de piridina tales como acido picolmico (C6H5NO2, acido piridina-2-carboxflico).
En otra realizacion espedfica del complejo galio-ligando, el ligando es un a-hidroxi acido aromatico, alifatico o heterodclico, que incluye acido mandelico (C6H5CH(OH)CO2H, acido 2-hidroxi-2-fenilacetico).
En otra realizacion espedfica del complejo galio-ligando, el ligando es una a-hidroxipirona, que incluye acido kojico (C6H6O4; 5-hidroxi-2-(hidroximetil)-4-pirona), acido kojico protegido con hidroximetilo e isomaltol.
En una realizacion espedfica adicional, el ligando del complejo galio-ligando se selecciona del grupo que consiste en histidina, metionina, acido picolfnico, acido mandelico, acido kojico, acido kojico protegido con hidroximetilo, isomaltol y carnosina.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden los anteriores complejos de galio ionico con ligandos y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion espedfica la composicion farmaceutica puede formularse para administracion oral a un sujeto mairnfero, particularmente a un paciente humano que necesite un tratamiento para una enfermedad o afeccion que sea tratable con galio. Las composiciones farmaceuticas pueden formularse en formas de dosis orales tales como capsulas, comprimidos, y similares. Los complejos galio-ligando de la composicion farmaceutica pueden prepararse antes de la formulacion de una forma de dosis seleccionada, o se puede permitir que el complejo de galio se forme in situ durante el proceso de formulacion tras una administracion separada de la sal de galio y el ligando a la matriz de la formulacion.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere al uso de los anteriores complejos galio-ligando como medicamento y a metodos de tratamiento de una enfermedad o afeccion que es tratable con galio, que comprenden la administracion de los complejos galio-ligando a un sujeto mai^ero, tal como una paciente humano o un animal mai^ero. Un ejemplo de enfermedad o afeccion tratable con galio es la resorcion osea excesiva, tal como la que se produce en la osteoporosis, la enfermedad de Paget y determinados canceres. En una realizacion espedfica, el uso del medicamento es para tratar una infeccion bacteriana o el metodo de uso es para tratar una infeccion bacteriana, tanto solo como incluyendo ademas la administracion de un antibiotico.
En otra realizacion adicional, la presente invencion se refiere a metodos para preparar complejos de galio ionico y un ligando, en donde el ligando se selecciona del grupo que consiste en acido picolmico, acido mandelico (que incluye las formas R(-) y S(+)), acido kojico, acido kojico protegido con hidroximetilo, isomaltol, histidina, metionina y carnosina. Dichos metodos comprenden proporcionar una disolucion del ligando en agua, alcohol u otros disolventes organicos adecuados tales como metanol, cloroformo, DMF y similares, con una cantidad minima de agua a una temperatura adecuada (de aproximadamente -20 °C a 100 °C), anadir el solido o una disolucion de sal de galio en agua u otro disolvente adecuado a la disolucion de ligandos en porciones, permitir que se produzca la reaccion entre galio ionico y el ligando de tal modo que se formen los complejos, y aislar los complejos. Estas reacciones pueden llevarse a cabo o no en presencia de reactivos basicos tales como carbonatos, bicarbonatos e hidroxidos de metales alcalinos y alcalinoterreos. En ciertos momento la reaccion puede requerir reactivos basicos tales como carbonato sodico, bicarbonato sodico, etc. para que la reaccion llegue a completarse. Opcionalmente, los complejos aislados pueden lavarse con agua para eliminar el galio libre y el contraion de galio y/o pueden extraerse con un disolvente organico adecuado y lavarse con agua seguido de evaporacion del disolvente. Los complejos de galio se pueden
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
purificar adicionalmente mediante cristalizacion a partir de un disolvente adecuado tal como agua, alcoholes y/o una mezcla de los mismos.
Los compuestos organicos de galio de la invencion estan en una proporcion aproximada de 3:1 de ligando organico:galio. Pueden ser sales, complejos de coordinacion o una combinacion de una sal y un complejo de coordinacion. ^picamente pueden ser compuestos neutros, pero tambien se han preparado compuestos ionicos y se incluyen en la invencion.
Breve descripcion de las figuras
Figura 1: ilustra un esquema general para la preparacion de complejos de galio.
Figura 2: ilustra la biodisponibilidad oral en perros de complejos de galio preferidos, expresada como concentracion de galio en sangre (plasma) con el tiempo.
Figura 3: ilustra dos rutas alternativas para la preparacion de un complejo de kojato de galio en donde el grupo hidroximetil del acido kojico esta derivatizado con un grupo R.
Descripcion detallada
Antes de describir varios ejemplos de realizaciones de la invencion, cabe destacar que la invencion no esta limitada por los detalles de construccion o las etapas de proceso presentadas en la siguiente descripcion. La invencion permite otras realizaciones y puede llevarse a la practica de diversas formas.
“Paciente” incluye tanto humanos como mairnferos.
El termino “tratar” o “tratamiento” de un estado, trastorno, enfermedad o afeccion tal como se usa en la presente memoria significa: (1) prevenir o retrasar la aparicion de smtomas clmicos del estado, trastorno, enfermedad o afeccion en desarrollo en un mamffero que pueda estar afligido por los mismos, o que este predispuesto al estado, trastorno, enfermedad o afeccion pero no haya experimentado o presentado aun smtomas clmicos o subclmicos del estado, trastorno o afeccion, (2) inhibir el estado, trastorno, enfermedad o afeccion, es decir, eliminar o reducir el desarrollo de la enfermedad, o al menos de un smtoma clmico o subclmico de la misma, o (3) aliviar la enfermedad, es decir, producir la regresion del estado, trastorno o afeccion o de al menos uno de sus smtomas clmicos o subclmicos. El beneficio para un sujeto que vaya a ser tratado es estadfsticamente significativo o al menos perceptible por el paciente y/o su medico.
“Cantidad efectiva” y “cantidad terapeuticamente efectiva” significan la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamffero para tratar un estado, trastorno, enfermedad o afeccion, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La cantidad efectiva o la cantidad terapeuticamente efectiva variaran dependiendo del compuesto, de la enfermedad y su gravedad, y de la edad, peso, condicion ffsica y capacidad de respuesta del individuo tratado.
“Administrar” y “suministrar” significan proporcionar una cantidad terapeuticamente efectiva de un ingrediente activo en una localizacion o localizaciones particulares en un hospedante que produce una concentracion en sangre terapeuticamente efectiva del ingrediente activo en la localizacion o localizaciones particulares. Esto se puede llevar a cabo mediante administracion sistemica del ingrediente activo al hospedante, o alcanzando elevadas concentraciones locales (p.ej., mediante instalacion en cavidades espedficas del cuerpo, mediante aplicacion topica externa) que puedan evitar los requerimientos de una exposicion sistemica elevada.
“Farmaceuticamente aceptable” significa aquellos agentes activos, sales y esteres, y excipientes que son adecuados, bajo un juicio medico sensato, para su uso en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin producir una toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, indebidas, en proporcion a una relacion beneficio/riesgo razonable, y que son efectivos para su uso pretendido.
“Aminoacido” se usa en la presente memoria en su sentido mas amplio para indicar la clase de productos qmmicos que contienen un grupo amina, un grupo acido carboxflico y una cadena lateral. Dicha clase incluye tanto aminoacidos naturales (es decir, los que se dan de forma natural en los polipeptidos) como aminoacidos no estandar (es decir, aquellos que se encuentran en protemas o que no son producidos por la maquinaria celular).
En una o mas realizaciones, la presente invencion se refiere a complejos de sales de galio ionico con ligandos, en donde los complejos exhiben un aumento de la biodisponibilidad en comparacion con las sales de galio. En una o mas realizaciones espedficas, el ligando es un aminoacido o derivado de aminoacido natural o no natural, un acido carboxflico o un derivado de acido carboxflico, acido piperidmico o un acido N-acil piperidmico, un tio compuesto, un a-hidroxi acido aromatico, alifatico o heterodclico, una a-hidroxipirona, un fenol o acido fenolico, un ceto acido, que incluye las realizaciones espedficas de los compuestos identificados antes. Los complejos galio-ligando se caracterizan idealmente por una relacion molar de ligando a galio de aproximadamente 3:1, que indica la formacion de una sal de complejo de coordinacion bidentado.
Adicionalmente, los complejos galio-ligando mas adecuados para uso farmaceutico no contienen sustancialmente nada de contraion no deseado procedente de la sal de galio usada para preparar el complejo, tal como nitrato. En
5
10
15
20
25
determinadas realizaciones, el contraion residual de la preparacion del complejo galio-ligando (por ejemplo, nitrato cuando la sal usada es nitrato de galio) no es mas de aproximadamente el 5%, aproximadamente del 0,3 al 5%, aproximadamente del 0,3 al 2% o aproximadamente del 0,3 al 1%. Sin embargo, debe entenderse que mayores cantidades de contraion de galio son aceptables cuando el contraion tiene una toxicidad relativamente baja si el complejo galio-ligando se usa como agente terapeutico. Los complejos galio-ligando tambien presentan preferiblemente niveles bajos de contraion residual procedente de los reactivos basicos usados. En este caso el contraion (tal como sodio) puede estar presente en la preparacion del complejo galio-ligando en cantidades inferiores a aproximadamente el 10%, o entre 0,1 y 2%.
En un primer ejemplo espedfico de uso terapeutico de los complejos de la invencion, el complejo galio-ligando es un complejo de galio ionico con acido picolmico (C-^H-^GaNaOa). Una estructura propuesta para este complejo puede representarse mediante la Formula estructural (I):
imagen1
Formula (I)
El complejo de picolinato de galio es un complejo neutro con un peso molecular de 436, lo que confirma la conclusion de la formacion de un complejo 3:1. El complejo de picolinato de galio contiene aproximadamente 1020% en peso de galio, aproximadamente 12-18% de galio o aproximadamente 16% de galio, lo que da como resultado una proporcion particularmente elevada de galio en relacion al peso molecular del complejo.
En un segundo ejemplo espedfico de uso terapeutico de los complejos de la invencion, el complejo galio-ligando es un complejo de galio ionico con acido kojico (C-^H-isGaO-^). Una estructura propuesta para este complejo puede representarse mediante la Formula estructural (II):
imagen2
Formula (II)
El complejo de kojato de galio es un complejo neutro con un peso molecular de 493,02, lo cual apoya la conclusion de la formacion de un complejo 3:1. El complejo de kojato de galio contiene aproximadamente un 10-18% de galio, aproximadamente un 12-16% de galio o aproximadamente un 15% de galio, lo que da como resultado una elevada proporcion de galio en relacion al peso molecular del complejo.
En un tercer ejemplo espedfico de los complejos de la invencion, el complejo galio-ligando es un complejo de galio ionico con acido (S)-(+) mandelico (C24H21GaOg). Una estructura propuesta para este complejo puede representarse a traves de la Formula estructural (III):
imagen3
Formula
(III)
El complejo de mandalato (S)-(+) de galio es un complejo neutro con un peso molecular de 523, lo cual apoya la conclusion de la formacion de un complejo 3:1. El complejo de mandalato (S)-(+) de galio contiene aproximadamente un 6-16% de galio, aproximadamente un 7-14% de galio, aproximadamente un 10% de galio o aproximadamente un 5 18% de galio, lo que da como resultado una elevada proporcion de galio en relacion al peso molecular del complejo.
En un cuarto ejemplo espedfico de los complejos de la invencion, el complejo galio-ligando es un complejo de galio ionico con acido (R)-(-) mandelico (C24H21GaOg). Una estructura propuesta para este complejo puede representarse a traves de la Formula estructural (IV):
imagen4
10 El complejo de mandalato (R)-(-) de galio es un complejo neutro con un peso molecular de 523, lo cual apoya la conclusion de la formacion de un complejo 3:1. El complejo de mandalato (R)-(-) de galio contiene aproximadamente un 6-16% de galio, aproximadamente un 7-14% de galio, aproximadamente un 10% de galio o aproximadamente un 18% de galio, lo que da como resultado una elevada proporcion de galio en relacion al peso molecular del complejo.
En un quinto ejemplo espedfico de los complejos de la invencion, el complejo galio-ligando es un complejo neutro de 15 galio ionico con histidina. Una estructura propuesta para este complejo puede representarse a traves de la Formula estructural (V):
imagen5
El complejo neutro de galio con histidina tiene un peso molecular de 532, lo que apoya la conclusion de la formacion de un complejo 3:1.
En un sexto ejemplo espedfico de los complejos de la invencion, el complejo galio-ligando es un complejo ionico de galio ionico con histidina. Por ejemplo, si se usa nitrato de galio para preparar el complejo, el complejo de esta 5 realizacion puede representarse mediante la formula Ci8H27GaNgO6((NO3)3), una sal de nitrato. De un modo similar, se podnan obtener sales diferentes, tales como Ci5H24GaN3O6(X3); en donde X es Cl, I o sulfato dependiendo de que sal de galio se use para la preparacion. Una estructura propuesta para este complejo puede representarse a traves de la Formula estructural (VI):
imagen6
Formula (VI)
10
O, alternativamente, a traves de la Formula estructural (Via)
imagen7
Formula (VIa)
El complejo ionico de galio e histidina tiene un peso molecular de 535 en su forma no salina, lo que apoya la conclusion de la formacion de un complejo 3:1.
En un septimo ejemplo espedfico de los complejos de la invencion, el complejo galio-ligando es un complejo de 15 galio ionico con carnosina. Una estructura propuesta para este complejo puede representarse a traves de la Formula estructural (VII) o, alternativamente, a traves de la Formula (Vila):
imagen8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Formula (Vila)
El complejo de galio con carnosina es un complejo neutro con un peso molecular de 745, lo que apoya la conclusion de la formacion de un complejo 3:1. El contenido en galio del complejo es aproximadamente del 9,35%.
En otro aspecto, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden los complejos galio-ligando descritos anteriormente y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, y los metodos para preparar dichas composiciones farmaceuticas. Mas particularmente, las realizaciones de la presente invencion proporcionan nuevas composiciones farmaceuticas que comprenden los complejos galio-ligando que se formulan en formas de dosis adecuadas para administracion oral. Las composiciones farmaceuticas en una forma para administracion oral incluyen comprimidos, capsulas, pastillas, etc. El(los) excipiente(s) farmaceutico(s) particular(es) elegido(s) para preparar dichas composiciones farmaceuticas y formas de dosis orales, asf como otras formas de administracion de la composicion, dependeran al menos en parte de la ruta de administracion deseada. Los ejemplos de excipientes farmaceuticamente aceptables y de metodos de fabricacion para diversas composiciones, y de dosis y formas de administracion, son bien conocidos en la tecnica y pueden encontrarse, p.ej., en “Remington's Pharmaceutical Sciences” (Gennaro ed., 20a ed. 2000).
Por ejemplo, cuando los complejos galio-ligando y las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria se usen para administracion oral se formularan tfpicamente como un comprimido, capsula o pastilla solida que incorpora uno o mas excipientes solidos, tales como, p.ej., almidon, lactosa, dextrano, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, croscarmelosa, crospovidona, glicolato de almidon sodico, dioxido de silicio, hidroxipropil metil celulosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, carbonato calcico, ciclodextrinas, etc. En este aspecto, los complejos galio-ligando descritos en la presente memoria se produciran de forma general en forma de polvo o pasta humeda, que pueden mezclarse con los excipientes deseados y ser granulados, o directamente ser sometidos a presion para formar comprimidos.
Una composicion farmaceutica en comprimidos que comprende los complejos galio-ligando de la invencion preferiblemente tendra un perfil de biodisponibilidad oral (p.ej., una [Ga]plasma maxima; un Tiempo a [Ga]plasma maxima; etc.) similar al de una administracion IV de una cantidad igual de galio. Un comprimido de galio-ligando que contiene 30 mg de galio puede proporcionar una [Ga]plasma maxima de entre aproximadamente 0,1 y 10 pg/mL o de entre aproximadamente 1.000 y 3.000 ng/mL a un tiempo de entre aproximadamente 30 y 60 minutos. Los comprimidos tambien pueden contener menos de aproximadamente 30 mg de galio, hasta aproximadamente 150 mg o hasta aproximadamente 300 mg de galio. Dichos comprimidos pueden proporcionar una [Ga]plasma maxima de entre aproximadamente 0,2 y 3 pg/mL para un tiempo de entre aproximadamente 15 y 120 minutos.
Las composiciones farmaceuticas que comprende los complejos galio-ligando tambien pueden adoptar la forma de una disolucion, suspension o emulsion que incorpore un excipiente lfquido, tal como, p.ej., agua, propilen glicol, polietilen glicol, sorbitol, maltitol, sacarosa o un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como tampon de fosfato, citrato o carbonato. Dichas composiciones farmaceuticas pueden adaptarse para administracion sistemica o local.
En otro aspecto adicional, la invencion proporciona metodos para prevenir o tratar afecciones y enfermedades tales como cancer, hipercalcemia, osteoporosis, osteopenia, fractura osea, enfermedad de Paget (es decir, cualquier trastorno oseo mediado por la accion de osteoclastos y osteoblastos o celulas tumorales), artritis, enfermedad navicular (por ejemplo, en caballos), enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias locales o generalizadas, e infecciones bacterianas usando los complejos galio-ligando y las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente. Los metodos comprenden la administracion, a un sujeto que padece una enfermedad tratable o prevenible mediante galio, de una cantidad terapeuticamente efectiva de una composicion farmaceutica que comprende los complejos galio-ligando de la invencion. En el caso del tratamiento de infecciones bacterianas, los complejos galio-ligando, las composiciones farmaceuticas y las formas de dosis pueden administrarse opcionalmente en combinacion con antibioticos y antibacterianos convencionales. Las dosis se seleccionan para proporcionar concentraciones de galio en plasma farmaceuticamente activas para el tratamiento de la enfermedad o afeccion, que en el caso de una resorcion excesiva de calcio del hueso (p.ej., como consecuencia de cancer, hipercalcemia, osteoporosis, osteopenia, enfermedad de Paget, etc.) se establece que es aproximadamente 0,1-20,0 pg/mL, preferiblemente de aproximadamente 0,5-2,0 pg/mL. Dichos niveles en sangre pueden alcanzarse administrando aproximadamente 0,1-2,0 gramos de galio al dfa. Para el tratamiento de varias formas de cancer, que incluyen hipercalcemia relacionada con cancer, el galio se administra tfpicamente en el rango de aproximadamente 0,25 mg/kg/dfa a aproximadamente 10 mg/kg/dfa, preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg/dfa a aproximadamente 5 mg/kg/dfa, a partir de lo cual se puede extrapolar la administracion de los complejos galio-
imagen9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
ligando de la invencion. Dichas dosis pueden administrarse como una dosis unitaria o en una serie de dosis mas pequenas.
Los especialistas en la tecnica conocen otros reg^enes de dosificacion (vease, p.ej., “Physician's Desk Reference”, 58a ed. (2004)). Las dosis pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la afeccion tratada. La cantidad y frecuencia de administracion se regularan segun el juicio del medico responsable, considerando factores tales como la edad, la condicion y el tamano del paciente, asf como la gravedad de los smtomas tratados.
Un aspecto adicional de la invencion proporciona el uso de cualquiera de los complejos galio-ligando, y de composiciones farmaceuticas y formas de dosis que los comprenden, como medicamentos. En un aspecto espedfico los complejos galio-ligando, y las composiciones farmaceuticas y formas de dosis que los comprenden se usan para el tratamiento de cancer, hipercalcemia, osteoporosis, osteopenia, enfermedad de Paget, cualquier trastorno oseo caracterizado por resorcion osea que este mediado por la accion de osteoclastos y osteoblastos o celulas tumorales, o infecciones bacterianas, tal como se ha descrito anteriormente.
Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a metodos para la preparacion de los complejos galio- ligando descritos en la presente memoria. La sal de galio usada para formar el complejo con el ligando puede ser cualquier sal de galio, que incluye, aunque sin limitacion, yoduro de galio, cloruro de galio, y sulfato de galio y nitrato de galio. El ligando seleccionado para formar el complejo con galio ionico aportado por la sal de galio puede ser cualquiera de los siguientes:
un aminoacido o derivado de aminoacido, que incluye analogos de aminoacidos ay p naturales o no naturales, que incluye histidina, carnosina y metionina;
un acido mono o poli carboxflico o un derivado de acido mono o policarboxflico, que incluye acidos carboxflicos alifaticos, aromaticos y heterodclicos, y compuestos de piridina tales como acido picolmico (C6H5NO2, acido piridina-2-carboxflico);
un a-hidroxi acido aromatico, alifatico o heterodclico, que incluye acido mandelico (C6HsCH(OH)CO2H, acido 2- hidroxi-2-fenilacetico); o
una a-hidroxipirona, que incluye acido kojico (C6H6O4; 5-hidroxi-2-(hidroximetil)-4-pirona), acido kojico protegido con hidroximetilo e isomaltol.
En realizaciones espedficas para la preparacion de los complejos galio-ligando, el ligando para formar complejo con galio ionico aportado por la sal de galio puede seleccionarse del grupo que consiste en histidina, metionina, acido picolmico, acido mandelico, acido kojico, acido kojico protegido con hidroximetilo, isomaltol, carnosina y 2,3-Dihidro- 3,5-dihidroxi-6-metil-4H-piran-4-ona.
A modo de ejemplo, se pueden emplear los procedimientos generales para preparar los complejos galio-ligando ilustrados en la Figura 1. Tal como se muestra en la Figura 1, RX-L-OH es una molecula poli-dentada (p.ej., bi- dentada, tri-dentada o tetra-dentada) capaz de formar complejos de coordinacion/sales dclicos con galio. R, X y L son parte del ligando y L es la porcion de la molecula de ligando que no es RX ni OH. OH puede ser un hidroxilo, un fenol o parte de un acido carboxflico. X es cualquier atomo capaz de coordinarse con electrones, que incluye elementos tales como O, N, S, etc. R puede ser hidrogeno, alquilo, arilo y acilo. Y es el contraion del galio (p.ej., cloruro, nitrato, sulfato, etc.).
El Metodo-1 implica calentar la sal de galio inorganico GaY3 (p.ej., Y = bromuro, cloruro o nitrato) con un ligando acido organico (RX-L-OH) en una disolucion de alcohol, agua o una mezcla de los mismos durante unas pocas horas y aislar el complejo galio-ligando organico formado. Si el ligando organico contiene nitrogeno basico, el producto se forma normalmente como una sal 3HY (HNO3, HCl, HBr, etc.). El producto final es aislado mediante un metodo adecuado tal como cristalizacion, liofilizacion, evaporacion, extraccion, etc. El producto puede tener estructura dclica o no dclica.
El Metodo-2 implica calentar la sal de galio inorganico GaY3 (p.ej., Y = bromuro, cloruro o nitrato) con un ligando acido organico RX-L-OH en una disolucion de alcohol, agua o una mezcla de los mismos en presencia de una base tal como carbonato sodico, bicarbonato, etc. durante unas pocas horas y aislar el complejo galio-ligando organico formado. En este caso el producto se afsla habitualmente en la forma de complejo neutro. El producto puede tener estructura dclica o no dclica. El producto final es aislado mediante un metodo adecuado tal como cristalizacion, liofilizacion, evaporacion, extraccion, etc.
El Metodo-3 implica la pre-preparacion de la sal inorganica del ligando acido organico RX-L-OH usando una base tal como carbonato sodico, bicarbonato, etc. seguido de calefaccion con la sal inorganica de galio GaY3 (p.ej., Y = bromuro, cloruro o nitrato) en una disolucion de alcohol, agua o una mezcla de los mismos con o sin una base adicional tal como carbonato sodico, bicarbonato, etc. durante unas pocas horas y aislar el complejo galio-ligando organico formado. En este caso el producto se afsla habitualmente en la forma de complejo neutro. El producto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
puede tener estructura dclica o no dclica. El producto final es aislado mediante un metodo adecuado tal como cristalizacion, liofilizacion, evaporacion, extraccion, etc.
Como ejemplo adicional, los complejos galio-ligando se preparan usando una modificacion del procedimiento descrito en la Patente de EE.UU. n° 7.119.217. En este proceso se prepara una disolucion del ligando de carboxilato sodico seleccionado en alcohol, por ejemplo etanol, usando un volumen mmimo de agua a 50-100°C. La sal de galio seleccionada, por ejemplo Ga(NO3)3, se anade a la disolucion anionica en porciones. Se permite que la reaccion evolucione durante un periodo de tiempo suficiente para que se formen los complejos galio-ligando deseados. Dependiendo del complejo que se este preparando, el complejo galio-ligando puede precipitar espontaneamente en la disolucion de alcohol/agua. Otros complejos pueden requerir la eliminacion del alcohol a vado y una filtracion para recuperar los complejos. Los solidos recolectados generalmente son lavados con agua para eliminar los contraiones residuales aportados por la sal de galio y el acido carboxflico, seguido de un lavado con disolventes organicos para eliminar los ligandos libres.
Alternativamente, los complejos galio ionico-ligando de la invencion pueden prepararse mediante un metodo basado en la preparacion de complejos de nitrato de cromo como el descrito en Oki, H. Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1997. 50(3), 680-684. Es de esperar que este procedimiento sea mas util para la preparacion de complejos ionicos en los que el contraion de la sal de galio es farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, cuando se usa GaCl3.
Ejemplos
1. Preparacion de Complejos de Galio Neutros (representados por el complejo de acido picolmico)
Se suspendio acido picolmico (6,18 g, 50,20 mmol, 3,07 eq.) en etanol (absoluto, 125 mL). La mezcla se calento a 70°C para proporcionar una disolucion homogenea. A la disolucion calentada se anadio agua (1 mL) y despues Na2CO3 (2,66 g, 25,10 mmol, 1,54 eq.) en porciones (evolucion de CO2). La mezcla se calento durante 1 h a 70°C. Al formarse el carboxilato sodico la disolucion se convirtio en una mezcla viscosa. Despues de 1 h de calefaccion, se anadio agua (5 mL) para proporcionar una disolucion homogenea. Tras la adicion de agua, se anadio Ga(NO3)3 (4,18 g, 16,35 mmol, 1,0 eq.) en porciones a la mezcla calentada. La disolucion homogenea se calento durante 2 h y despues se retiro el calor (los solidos se hicieron evidentes al enfriarse la mezcla). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla heterogenea se seco entonces en un horno de vado (50°C) durante 16 h. Esto proporciono 3,5 g del complejo de galio.
El complejo de acido picolmico se caracterizo como se indica a continuacion:
a. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,74-8,63 (m, 1H), 8,45 (m, 3H), 8,00-7,61 (m, 2H)
b. FTIR: 3526, 3449, 3079, 1683, 1668, 1607, 1569, 1472, 1452, 1363, 1333, 1290, 1240, 1162, 1099, 1049, 1029, 918, 856, 833, 766, 712, 693, 652, 540.
c. Datos de MS (M+H): 436,0
d. Analisis de galio: 14,51%
e. Analisis C,H,N:
Obtenido: C 48,20%, H 2,70%, N 9,33%
f. Karl Fischer (H2O % p/p): 1,69%
g. Analisis de nitrato:
Obtenido: 0,36%
Los datos analfticos correspondientes al complejo de acido picolmico se ajustan bien a las caractensticas calculadas/predichas para un complejo 1:3 (Ga:ligando). La contaminacion con nitrato sodico residual fue minima (0,36% de nitrato) y la proporcion de galio en el complejo fue particularmente elevada en relacion al peso molecular del complejo (15,99% sin disolventes).
2. Preparacion de Complejos de Galio-Ligando Neutros Adicionales
Los complejos de galio con acido N-acil piperidmico, acido (+)-mandelico, acido (-)-mandelico, acido kojico y triptofano se prepararon esencialmente como se ha descrito antes en (1) y se caracterizacion como se indica a continuacion:
Caracterizacion del complejo de acido N-acetil piperidmico:
a. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 4,93 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,25 (t, 1H), 2,59 (t, 1H), 2,15 (dd, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,60-1,22 (m, 9H)
5
10
15
20
25
30
35
40
b. FTIR: 2934, 2861, 1716, 1616, 1425, 1260, 1220, 1167, 1143, 1035, 996, 967, 935, 914, 866, 814, 780, 719
c. Datos de MS (M+H): 580,2
d. Analisis de galio: 7,79%
e. Analisis C,H,N:
Obtenido: C 44,37%, H 5,68%, N 6,33%
f. Karl Fischer (H2O % p/p): 1,10%
Los datos analfticos correspondientes al complejo de acetil piperidinato se ajustan bien a las caractensticas calculadas/predichas para un complejo 1:3 (Ga:ligando). La proporcion de galio en el complejo fue elevada en relacion al peso molecular del complejo (12,01% sin disolventes).
Caracterizacion del complejo de acido (+)-mandelico:
a. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,40 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 7,00 (m, 3H),
4.90 (s, 1H), 4,39 (s, 2H)
b. FTIR: 3034, 1739, 1694, 1644, 1496, 1455, 1331, 1185, 1094, 1075, 1020, 934, 817, 726, 694, 619, 605.
c. Datos de MS (M+H): 545,0
d. Analisis de galio: 8,02%
e. Analisis C,H,N:
Obtenido: C 53,55%, H 4,21%
f. Karl Fischer (H2O % p/p): 2,93%
g. Analisis de nitrato:
Obtenido: 0,72%
Los datos analfticos correspondientes al complejo de (+)-mandalato se ajustan bien a las caractensticas calculadas/predichas para un complejo 1:3 (Ga:ligando). La contaminacion con nitrato sodico residual fue minima (0,72% de nitrato) y la proporcion de galio en el complejo fue elevada en relacion al peso molecular del complejo (13,33% sin disolventes).
Caracterizacion del complejo de acido (-)-mandelico:
a. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,40 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 7,00 (m, 3H),
4.90 (s, 1H), 4,39 (s, 2H)
b. FTIR: 3034, 1739, 1693, 1644, 1496, 1455, 1333, 1185, 1094, 1075, 1022, 945, 817, 727, 619, 605.
c. Datos de MS (M+H): 545,0
d. Analisis de galio: 8,02%
e. Analisis C,H,N:
Obtenido: C 53,43%, H 3,82%
f. Karl Fischer (H2O % p/p): 3,10%
g. Analisis de nitrato:
Obtenido: 0,52%
Los datos analfticos correspondientes al complejo de (-)-mandalato se ajustan bien a las caractensticas calculadas/predichas para un complejo 1:3 (Ga:ligando). La contaminacion con nitrato sodico residual fue minima (0,52% de nitrato) y la proporcion de galio en el complejo fue elevada en relacion al peso molecular del complejo (13,33% sin disolventes).
Caracterizacion del complejo de acido kojico:
a. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,15 (s, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,43 (s, 4H), 1,71 (s, 1H)
5
10
15
20
25
30
35
40
b. FTIR: 3321, 1615, 1559, 1515, 1464, 1274, 1251, 1203, 1185, 1152, 1079, 1038, 981, 945, 921, 871, 816, 795, 760, 635, 607, 568, 539
c. Datos de MS (M+H): 515,8
d. Analisis de galio: 11,13%
e. Analisis C,H,N:
Obtenido: C 37,09%, H 2,42%
f. Karl Fischer (H2O % p/p): 0,26%
g. Analisis de nitrato:
Obtenido: 4,72%
Los datos analtticos correspondientes al complejo de kojato se ajustan bien a las caractensticas calculadas/predichas para un complejo 1:3 (Ga:ligando). La contaminacion con nitrato sodico residual fue minima (4,72% de nitrato) y la proporcion de galio en el complejo fue elevada en relacion al peso molecular del complejo (14,14% sin disolventes).
Caracterizacion del complejo de prolina neutro:
a. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 3,60-3,00 (m, 5 H), 1,95 (m, 1H), 1,66 (m, 1H)
b. FTIR: 3208, 2980, 2875, 1656, 1456, 1355, 1324, 1296, 1267, 1191, 1171, 1103, 1072, 1048, 987, 966, 933, 920, 887, 847, 811, 787, 705, 620, 574
c. Datos de MS (M+H): 412
d. Analisis de galio: 8,97%
e. Analisis C,H,N:
Obtenido: C 26,12%, H 3,00%, N 11,64%
f. Karl Fischer (H2O % p/p): 0,19%
g. Analisis de nitrato:
Obtenido: 28,43%
Los datos analtticos correspondientes al complejo de prolina neutro se ajustan bien a las caractensticas calculadas/predichas para un complejo 1:3 (Ga:ligando). La contaminacion con nitrato sodico residual fue mayor que otros complejos (28,43% de nitrato) y la proporcion de galio en el complejo fue particularmente elevada en relacion al peso molecular del complejo (16,92% sin disolventes).
Caracterizacion del complejo de triptofano:
a. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 10,97-10,86 (m, 1H), 7,54-7,39 (m, 2H), 7,36-6,97 (m, 3H), 5,04-4,18 (m, 1H), 3,70-3,20 (m, 3H), 3,10-2,71 (m, 1H)
b. FTIR: 3210, 2981, 1647, 1450, 1355, 1322, 1291, 1264, 1181, 1157, 1103, 1072, 1048, 987, 968, 916, 881, 847, 811, 787, 705
c. Datos de MS (M+H): 679,4
d. Analisis de galio: 7,86%
e. Analisis C,H,N:
Obtenido: C 54,25%, H 4,4%, N 11,73%
f. Karl Fischer (H2O % p/p): 4,09%
g. Analisis de nitrato:
Obtenido: 1,42%
Los datos analtticos correspondientes al complejo de triptofano se ajustan bien a las caractensticas calculadas/predichas para un complejo 1:3 (Ga:ligando). La contaminacion con nitrato sodico residual fue mmima (1,42% de nitrato) y la proporcion de galio en el complejo fue elevada en relacion al peso molecular efectivo del complejo (10,26% sin disolventes).
5 3. Preparacion de Complejos de Galio lonicos (representados por el complejo de prolina)
Se combino Ga(NO3)3 (500 mg, 1,96 mmol, 1,0 eq.) y L-prolina (676 mg, 5,87 mmol, 3,0 eq.)) en agua (5 mL). La mezcla se calento, con agitacion, durante 18 h. La mezcla homogenea se liofilizo a continuacion para proporcionar Ga(L-prolina)-(HNO3)3(1,13 g).
10
15
Caracterizacion del complejo de prolina ionico:
a. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 4,17 (m, 1H), 3,42-3,28 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,09-1,92 (m, 3H)
b. FTIR: 2984, 1733, 1622, 1302, 1090, 1037, 988, 937, 857, 825, 666, 574, 542
c. Datos de MS (M+H): 415
d. Analisis de galio: 7,66%
e. Analisis C,H,N:
Obtenido: C 34,02%, H 5,48%, N 12,70%
f. Karl Fischer (H2O % p/p): 5,89%
g. Analisis de nitrato:
Obtenido: 23,35%
Los datos analfticos correspondientes al complejo de prolina ionico se ajustan bien a las caractensticas 20 calculadas/predichas para un complejo 1:3 (Ga:ligando). El ion nitrato residual estaba presente en forma de sal de acido mtrico en un nivel de 23,35% de nitrato, y la proporcion de galio en el complejo fue elevada en relacion al peso molecular efectivo del complejo (11,6% sin disolventes).
4. Biodisponibilidad de los Complejos de Galio lonicos
Se determino la farmacocinetica, la biodisponibilidad oral y la bioequivalencia de los complejos galio-ligando segun 25 la invencion en perros tras una unica administracion oral por sonda gastrica de los compuestos en forma de suspension/disolucion en agua en perros Beagle macho en ayunas, en una dosis de 2,5 mg/kg de peso corporal del perro, o tras la administracion de una dosis unitaria total de 30 mg en una formulacion de capsula (solo para histidina y carnosina). Se seleccionaron los siguientes compuestos para los ensayos: picolinato de galio, kojato de galio, (+)- mandalato de galio, (-)-mandalato de galio, triptofanato de galio, acetil piperidinato de galio, prolinato de galio tanto 30 neutro como ionico; y las capsulas preparadas a partir de histidina y carnosina. Cada compuesto se estudio en grupos de tres animales en ayunas. Se tomaron nueve muestras de sangre en serie de cada animal mediante venipuncion de una vena yugular a los siguientes tiempos post-dosis: 0 (pre-dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 8 y 16 horas post-dosis. Las muestras de sangre se recogieron en tubos enfriados que conteman heparina como anticoagulante. Se analizo el plasma de estas muestras sangumeas para determinar la concentracion de galio 35 mediante ICP-MS para demostrar la biodisponibilidad oral y que la farmacocinetica es comparable a la administracion intravenosa de galio. Los resultados de los complejos de galio ensayados fueron comparados con la biodisponibilidad del maltolato de galio (el control positivo).
La biodisponibilidad oral del complejo de galio ensayado se evaluo en los tres animales de cada grupo de ensayo. El control positivo de maltolato de galio alcanzo niveles en sangre de >1.000 ng/mL en los tres perros del grupo. El 40 control negativo oral de nitrato de galio no alcanzo mas de 700 ng/mL de galio en sangre (un animal). Por lo tanto, el criterio para la aceptabilidad del complejo de galio de ensayo fue una concentracion maxima de galio en sangre que fuera al menos de aproximadamente 1.000 ng/mL en al menos dos animales del grupo de ensayo correspondiente a dicho complejo.
De los complejos de galio evaluados, el picolinato de galio, el kojato de galio, el (+)-mandalato de galio, el (-)- 45 mandalato de galio, y las capsulas preparadas a partir de histidina y carnosina alcanzaron niveles en sangre de al menos aproximadamente 1.000 ng/mL en dos de los tres animales del grupo de ensayo. Los resultados se muestran en la Figura 2, que es un grafico de la concentracion media de galio en sangre para cada uno de dichos grupos de ensayo tras eliminar los datos del valor atfpico (es decir, el tercer animal que no alcanzo al menos aproximadamente 1.000 ng/mL). Por tanto, estos complejos fueron identificados como complejos prometedores para la administracion 50 oral de galio biodisponible, comparable al maltolato de galio.
5
10
15
20
25
Por el contrario, la concentracion maxima en sangre alcanzada usando la sal de nitrato de prolinato de galio fue de aproximadamente 200 ng/mL, la maxima concentracion en sangre alcanzada usando el complejo neutro de prolinato de galio fue de aproximadamente 300 ng/mL, la maxima concentracion en sangre alcanzada usando el complejo de triptofanato de galio fue de aproximadamente 500 ng/mL, y la maxima concentracion en sangre alcanzada usando el complejo de acetil piperidinato de galio fue de aproximadamente 200 ng/mL, lo que se considero demasiado bajo para ser practico en administracion oral.
Estos resultados fueron inesperados debido a la similitud sustancial entre los complejos que presentaron una biodisponibilidad oral elevada y los que exhibieron una biodisponibilidad oral inaceptablemente baja. Es decir, la prolina, el triptofano y el acido N-acetil piperidmico presentan una similitud estructural sorprendente con los ligandos de los complejos altamente biodisponibles (histidina, acido kojico, carnosina, acido mandelico y acido picolinico), se demostro que forman los mismos complejos 3:1 con el galio, y tambien contienen proporciones elevadas de galio en relacion al peso molecular del complejo. Para ilustrar este punto, los complejos de triptofanato, prolinato y acetil piperidinato de galio se discuten a continuacion.
El complejo de galio ionico con triptofano (C33H33GaN6O6) tiene una estructura propuesta que puede representarse como se indica a continuacion:
imagen10
El complejo galio-triptofano es un complejo neutro con un peso molecular efectivo calculado de 679, lo que apoya la conclusion de la formacion de un complejo 3:1, y contiene una elevada proporcion de galio en relacion al peso molecular del complejo.
El complejo de galio ionico con prolina se formo como una sal de nitrato (C-i5H24GaN3O6(NO3)3) y tiene una estructura propuesta que puede representarse como se indica a continuacion:
imagen11
o, alternativamente,
imagen12
El complejo de prolinato de galio ionico tiene un peso molecular de 412 en su forma no salina, lo que apoya la conclusion de la formacion de un complejo 3:1, y contiene una elevada proporcion de galio en relacion al peso molecular del complejo.
El complejo de galio ionico con acido N-acetil piperidmico (C24H36GaN3Og) tiene una estructura propuesta que puede representarse como se indica a continuacion:
imagen13
El complejo de acetil piperidinato de galio es un complejo neutro con un peso molecular de 580, lo que apoya la 5 conclusion de la formacion de un complejo 3:1, y contiene una proporcion elevada de galio en relacion al peso molecular del complejo.
En base a estos resultados experimentales, se concluye que la disponibilidad de funcionalidades de oxfgeno y/o nitrogeno en el ligando, y la capacidad de formar un complejo 3:1 con galio, no son predictivos de la utilidad de un agente para administracion oral de galio o de la biodisponibilidad oral de galio.
10 Las referencias a lo largo de la presente especificacion a “una realizacion”, “determinadas realizaciones”, “una o mas realizaciones” o “una realizacion” significan que una propiedad, estructura, material o caractenstica descrita en relacion a la realizacion se incluye en al menos una realizacion de la invencion. De esta manera, las apariciones de frases tales como “en una o mas realizaciones”, “en determinadas realizaciones”, “en una realizacion” en diversos sitios a lo largo de esta especificacion no se refieren necesariamente a la misma realizacion de la invencion.
15 Adicionalmente, las propiedades, estructuras, materiales o caractensticas particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada en una o mas realizaciones.
Aunque la invencion se ha descrito en la presente memoria en referencia a realizaciones particulares, debe entenderse que dichas realizaciones son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invencion.
20 Por tanto, se pretende que la presente invencion incluya las modificaciones y variaciones que entren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que comprende galio ionico en un complejo con un ligando seleccionado del grupo que consiste en histidina, carnosina y acido mandelico, y en donde la ratio de ligando a galio en el complejo es 3:1.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1 que es (+)-mandelato de galio, (-)-mandelato de galio, histidinato de galio o carnosinato de galio.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 que es un complejo neutro.
  4. 4. El compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 que es histidinato de galio ionico o carnosinato de galio.
  5. 5. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que ademas comprende un contraion seleccionado del grupo que consiste en nitrato, cloruro, bromuro, yoduro y sulfato.
  6. 6. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el nitrato esta presente en una cantidad no superior al 5% o en una cantidad de 0,3 a 2%.
  7. 7. Una composicion farmaceutica para uso en terapia, que comprende un compuesto que comprende galio ionico en un complejo con un ligando seleccionado del grupo que consiste en acido picolmico, acido kojico, acido mandelico, acido (+)-mandelico, acido (-)-mandelico, histidina y carnosina, en donde la ratio de ligando a galio ionico en el complejo es 3:1 y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 7, en donde el compuesto es picolinato de galio o kojato de galio.
  9. 9. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 7 u 8 que es un complejo neutro.
  10. 10. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 7 que es histidinato de galio ionico o carnosinato de galio.
  11. 11. La composicion farmaceutica para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que ademas comprende un contraion seleccionado del grupo que consiste en nitrato, cloruro, bromuro, yoduro y sulfato.
  12. 12. La composicion farmaceutica para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde el nitrato esta presente en una cantidad no superior al 5% o en una cantidad de 0,3 a 2%.
  13. 13. La composicion farmaceutica para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en donde el complejo de galio esta presente en forma cristalina.
  14. 14. La composicion farmaceutica para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, que esta formulada para administracion oral.
  15. 15. La composicion farmaceutica para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, que esta en forma de comprimido, capsula o pastilla, polvo, disolucion o suspension.
  16. 16. La composicion farmaceutica para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15 en el tratamiento de infeccion bacteriana, cancer, hipercalcemia, osteoporosis, osteopenia, artritis, enfermedad autoinmune o enfermedad de Paget.
  17. 17. La composicion farmaceutica para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15 en el tratamiento de infeccion bacteriana en combinacion con un antibiotico o un compuesto antibacteriano.
ES12719508.9T 2011-03-24 2012-03-23 Complejos de galio, composiciones farmacéuticas y métodos de uso Active ES2628464T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161467170P 2011-03-24 2011-03-24
US201161467170P 2011-03-24
US201161515462P 2011-08-05 2011-08-05
US201161515462P 2011-08-05
US13/426,877 US20120245135A1 (en) 2011-03-24 2012-03-22 Gallium Complexes, Pharmaceutical Compositions And Methods Of Use
US201213426877 2012-03-22
PCT/US2012/030267 WO2012129473A1 (en) 2011-03-24 2012-03-23 Gallium complexes, pharmaceutical compositions and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2628464T3 true ES2628464T3 (es) 2017-08-02

Family

ID=46877850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12719508.9T Active ES2628464T3 (es) 2011-03-24 2012-03-23 Complejos de galio, composiciones farmacéuticas y métodos de uso

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20120245135A1 (es)
EP (1) EP2688563B1 (es)
JP (1) JP2014516348A (es)
KR (1) KR20140053874A (es)
CN (1) CN103732221A (es)
AU (1) AU2012230834A1 (es)
BR (1) BR112013024196A2 (es)
EA (1) EA201391384A1 (es)
ES (1) ES2628464T3 (es)
IL (1) IL228439A0 (es)
MX (1) MX2013010947A (es)
SG (1) SG193495A1 (es)
TW (1) TW201309647A (es)
WO (1) WO2012129473A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI735652B (zh) * 2016-09-29 2021-08-11 心悅生醫股份有限公司 麴酸之共晶和/或共熔結晶、包含其之組合物與用途
US10537658B2 (en) 2017-03-28 2020-01-21 DePuy Synthes Products, Inc. Orthopedic implant having a crystalline gallium-containing hydroxyapatite coating and methods for making the same
US10537661B2 (en) 2017-03-28 2020-01-21 DePuy Synthes Products, Inc. Orthopedic implant having a crystalline calcium phosphate coating and methods for making the same
WO2024043867A1 (en) * 2022-08-20 2024-02-29 Sinapu Llc C60 histidine carnosine fumarates and use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4315927A (en) * 1980-08-08 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Dietary supplementation with essential metal picolinates
US5574027A (en) 1989-11-22 1996-11-12 Bernstein; Lawrence R. Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones
US5258376A (en) 1989-11-22 1993-11-02 Bernstein Lawrence R Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones
US6004951A (en) 1989-11-22 1999-12-21 Bernstein; Lawrence Richard Administration of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones to provide physiologically active gallium levels in a mammalian individual
US5196412A (en) 1991-03-06 1993-03-23 Johnson Matthey, Inc. Gallium compounds
GB9111689D0 (en) 1991-05-31 1991-07-24 Johnson Matthey Plc Gallium compounds
WO1993002087A1 (en) 1991-07-25 1993-02-04 Les Laboratoires Meram Gallium (iii) complexes, process for their obtention and pharmaceutical compositions containing them
US6203822B1 (en) 1996-09-03 2001-03-20 University Of Iowa Research Foundation Gallium-containing compounds for the treatment of infections caused by intracellular pathogens and pathogens causing chronic pulmonary infection
US6582722B1 (en) * 1999-09-13 2003-06-24 Mac Farms, Inc. Amino acid chelate for the effective supplementation of calcium, magnesium and potassium in the human diet
AU2003279067A1 (en) 2002-09-23 2004-04-08 Genta Inc. Tri(alkylcarboxylato) gallium (iii) products and pharmaceutical compositions containing them
US7547454B2 (en) * 2002-11-07 2009-06-16 Shyam K Gupta Hydroxy acid complexes for antiaging and skin renovation
EP1601367A2 (en) * 2003-02-06 2005-12-07 Bioresponse L.L.C. The combined use of cruciferous indoles and chelators for the treatment of papillomavirus-related conditions
US7354952B2 (en) * 2005-11-04 2008-04-08 Genta Incorporated Pharmaceutical gallium compositions and methods
US9103599B2 (en) 2012-08-30 2015-08-11 Wei-Ching Lee Flake and method for reducing temperature of waste heat discharged from air conditioner

Also Published As

Publication number Publication date
EP2688563A1 (en) 2014-01-29
MX2013010947A (es) 2014-03-12
BR112013024196A2 (pt) 2016-12-13
US20150175631A1 (en) 2015-06-25
CN103732221A (zh) 2014-04-16
WO2012129473A1 (en) 2012-09-27
TW201309647A (zh) 2013-03-01
IL228439A0 (en) 2013-12-31
AU2012230834A1 (en) 2013-11-07
KR20140053874A (ko) 2014-05-08
EA201391384A1 (ru) 2014-02-28
EP2688563B1 (en) 2017-03-15
JP2014516348A (ja) 2014-07-10
US20120245135A1 (en) 2012-09-27
SG193495A1 (en) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2650665T3 (es) Método de cristalización y biodisponibilidad
US20260042790A1 (en) Pentaaza macrocyclic ring complexes possessing oral bioavailability
ES2781398T3 (es) (R)- y (S)-1-(3-(3-N,N-dimetilaminocarbonil)fenoxil-4-nitrofenil)-1-etil-N,N¿-bis (etilen)fosforamidato, composiciones y métodos para sus usos y preparación
ES2702541T3 (es) Pamoato de donepezilo, método de preparación y su uso
ES2910003T3 (es) Compuestos y composiciones de cocristal iónico de litio de anión orgánico
ES2879880T3 (es) Formas polimórficas cristalinas del n-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico
US20210361701A1 (en) Pentaaza macrocyclic ring complexes for local delivery
PT89474B (pt) Processo para a preparacao de sais de cefalosporina e de composicoes injectaveis que os contem
US12234248B2 (en) Co-crystal compounds comprising lithium ions and isonicotinamide
CN103694172A (zh) 含氮杂芳基化合物的衍生物
JP2025516821A (ja) 安定性の高い重金属除去組成物およびその用途、剤形、製造方法
NZ734043A (en) Compositions containing arsenic and their use in methods of treatment
EP2688563B1 (en) Gallium complexes, pharmaceutical compositions and methods of use
ES2743702T3 (es) Derivados hidroxibisfosfónicos hidrosolubles de la doxorrubicina
US10526358B2 (en) Crystalline forms
ES2291120B2 (es) Sintesis y utilizacion del complejo ternario cu-fenantrolina-acido iodohipurico y compuestos relacionados como farmacos antitumorales.
HK1196566A (en) Gallium complexes, pharmaceutical compositions and methods of use
HK40059278A (en) Pentaaza macrocyclic ring complexes possessing oral bioavailability
WO2025049640A1 (en) Macrolide-nox4 conjugates and uses thereof
HK40059278B (zh) 具有口服生物利用率的五氮杂大环状环络合物
CN114230454A (zh) 没食子酸类天然活性成分的钙配合物及其合成方法和应用