ES2628920T3 - Forma cristalina novedosa de sulfato de sitagliptina - Google Patents

Forma cristalina novedosa de sulfato de sitagliptina Download PDF

Info

Publication number
ES2628920T3
ES2628920T3 ES13706567.8T ES13706567T ES2628920T3 ES 2628920 T3 ES2628920 T3 ES 2628920T3 ES 13706567 T ES13706567 T ES 13706567T ES 2628920 T3 ES2628920 T3 ES 2628920T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
sitagliptin
crystalline form
sulfate
sitagliptin sulfate
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13706567.8T
Other languages
English (en)
Inventor
María del Carmen BERNABEU MARTÍNEZ
Alicia DOBARRO RODRÍGUEZ
Cristobal GALÁN RODRÍGUEZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Moehs Iberica SL
Original Assignee
Moehs Iberica SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Moehs Iberica SL filed Critical Moehs Iberica SL
Application granted granted Critical
Publication of ES2628920T3 publication Critical patent/ES2628920T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una forma cristalina de sulfato de sitagliptina (1:1) caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos a valores 2θ iguales a 14,8 ± 0,2º, 15,1 ± 0,2º, 17,1 ± 0,2º, 19,4 ± 0,2º, 21,9 ± 0,2º, 24,0 ± 0,2º y 25,4 ± 0,2º.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Forma cristalina novedosa de sulfato de sitagliptina Objeto de la invencion
La presente invencion se refiere a una forma cristalina novedosa de la sal de adicion de sitagliptina con acido sulfurico, a procesos para la obtencion de la misma, a composiciones farmaceuticas que comprenden dicha forma cristalina y sulfato de sitagliptina usado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 que comprende la administracion a pacientes de dichas composiciones farmaceuticas.
Antecedentes de la invencion
Sitagliptina, cuyo nombre qmmico es (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1- (2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina, es un miembro de una clase de agentes antihiperglucemicos llamados inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-IV), que mejoran el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 aumentando las concentraciones de las hormonas incretinas. Estas hormonas, que incluyen el peptido-1 similar al glucagon (GLP-1) y el peptido insulinotropico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino durante todo el dfa y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingestion de alimentos. La actividad del GLP-1 y del GIP es limitada por la enzima DPP-IV, que hidroliza rapidamente las incretinas y las transforma en productos inactivos. La sitagliptina impide esta hidrolisis de las incretinas por la DPP-IV, por lo que aumentan las concentraciones en plasma de las formas activas del GLP-1 y del GIP. Como consecuencia, la sitagliptina aumenta la liberacion de insulina y reduce la concentracion de glucagon de manera dependiente de la glucosa.
imagen1
Sitagliptina fue autorizado comercialmente por la Agencia Europea del Medicamento en marzo del 2007. El medicamento se comercializa actualmente bajo el nombre de Januvia®, estando formulado con la sal dihidrogenofosfato de sitagliptina.
La patente europea, EP 1412357 B1 (WO 2003/004498 A2), protege sitagliptina y sus sales farmaceuticamente aceptables. En relacion tambien al medicamento comercializado, una posterior patente europea EP 1654263 B1 (wO 2005/003135 A2) (MERCK; 18/06/2004) protege espedficamente la sal dihidrogenofosfato de sitagliptina.
Es conocido por el experto en la materia que diferentes sales de un mismo principio farmaceuticamente activo pueden diferir en sus propiedades ffsicas (punto de fusion, solubilidad, higroscopicidad, etc.). Incluso la existencia de diferentes formas cristalinas de una misma sal de un mismo principio farmaceuticamente activo pueden tambien diferir apreciablemente en sus propiedades ffsicas. Dichas diferencias pueden consecuentemente influir en las propiedades farmaceuticas del medicamento formulado con las formas cristalinas, sin que el experto en la materia pueda predecir a priori ni la existencia de estas formas cristalinas, ni las diferentes caracteffsticas ffsicas que puedan presentar.
Respecto a ello, varios documentos del estado de la tecnica han descrito la existencia de diferentes formas cristalinas de la sal de adicion de sitagliptina con acido sulfurico.
La solicitud internacional WO 2009/085990 A2 describe la produccion de una forma cristalina anhidra de la sal sulfato de sitagliptina y su caracterizacion mediante DSC (calorimetffa diferencial de barrido), TGA (analisis termogravimetrico) y xRpD (difraccion de rayos X en polvo). Sin embargo y en las manos de los inventores de la presente solicitud, dicha forma cristalina es higroscopica en condiciones de la Farmacopea Europea Ed. 6.0 Seccion 5.11 (24 horas a 80% de HR y 25 °C), alcanzando facilmente una proporcion de agua correspondiente a una forma dihidratada.
La solicitud internacional WO 2010/000469 A2 describe la produccion de un solvato de etanol (Forma I) y de una forma cristalina de la sal sulfato de sitagliptina (Forma II). Ambas formas se caracterizaron mediante su DSC y XRPD, presentando la Forma II un contenido en agua correspondiente a un compuesto monohidratado. Esta misma forma en condiciones de humedad relativa del 43% y 75% alcanza rapidamente grados mayores de hidratacion (Tabla 21 de la solicitud), indicando las caracteffsticas higroscopicas de la misma.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La solicitud internacional WO 2010/092090 A2 describe la produccion de una forma cristalina de la sal sulfato de sitagliptina, cuya caracterizacion mediante XRPD concuerda con la forma cristalina descrita en la solicitud internacional WO 2009/085990 A2.
Finalmente, las solicitudes internacionales WO 2010/117738 A1 y WO 2011/123641 A1 describen la produccion de 19 formas cristalinas (denominadas S1 a S20 exceptuando la forma S15 que no se encuentra descrita) de la sal sulfato de sitagliptina (siendo algunas de ellas, por ejemplo la S4 y la S5, las descritas previamente en las solicitudes arriba indicadas). Las formas cristalinas de estas dos solicitudes se caracterizan principalmente mediante sus correspondientes XRPD. Segun los inventores las formas S7 y S13 son solvato de isopropanol y solvato de metanol, respectivamente. La forma cristalina S14 es un monohidrato, la forma cristalina S16 es un sesquihidrato y las formas cristalinas S1, S9 y S11 son dihidratos. A pesar de no describir mas propiedades ffsicas del resto de formas cristalinas, hay datos referentes a las mismas que indican que las formas cristalinas S2 y S6 se transforman en la forma S9 en condiciones de humedad relativa del 100%, las formas cristalinas S13 y S16 y S18 se transforman en las formas cristalinas S14, S17 y S14, respectivamente, cuando se seca de manera estandar el disolvente residual del compuesto humedo, la forma cristalina S17 se transforma en la forma S14 al ser mantenida a una temperatura de 50 °C (24 horas) o la forma S14 se transforma en la forma S1 o en una mezcla de formas S1 y S11 cuando se someten a un ambiente con elevada humedad relativa. Tambien describen que en condiciones estandar de secado del disolvente residual de los compuestos humedos, la forma cristalina S11 se transforma en la forma S12, la forma cristalina S16 se transforma en la forma cristalina S17, la cual a su vez se transforma en la forma cristalina S14, la forma cristalina S18 se transforma en la forma cristalina S14. Ademas, en la solicitud de patente WO 2011/123641 A1 mencionan que las formas cristalinas S7 y S10 se filtran lentamente.
En base a lo descrito en el estado de la tecnica, es necesaria la obtencion de una forma cristalina de la sal de adicion de sitagliptina con acido sulfurico con unas caractensticas ffsicas que permita ser formulada en composiciones farmaceuticas con garanffas de estabilidad.
Descripcion de la invencion
Por lo tanto, un objeto de la presente invencion es proporcionar una forma cristalina novedosa de la sal de adicion de sitagliptina con acido sulfurico (1:1), que presenta propiedades ffsicas y farmaceuticas mejoradas
imagen2
que se caracteriza por presentar un patron de difraccion de rayos X en polvo que presenta picos a valores 20 iguales a 14,8 ± 0,2°, 15,1 ± 0,2°, 17,1 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 21,9 ± 0,2°, 24,0 ± 0,2° y 25,4 ± 0,2° y por presentar un DSC con una senal endotermica a aproximadamente 216 °C.
En un aspecto de la presente invencion se proporciona tambien un proceso facilmente industrializable de obtencion de la forma cristalina novedosa de la sal de adicion de sitagliptina con acido sulfurico (1:1).
En otro aspecto de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad farmaceuticamente aceptable de la forma cristalina novedosa de la sal de adicion de sitagliptina con acido sulfurico (1:1), asf como sulfato de sitagliptina usada para el tratamiento de la diabetes tipo 2 que comprende la administracion a pacientes de una formulacion que comprende dicha composicion farmaceutica.
Descripcion de los dibujos
La
La
La
La
La
La
La
La
La
La
Figura 1: muestra un patron de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 1.
Figura 2: muestra un patron de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 2.
Figura 3: muestra un patron de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 2 (humedo).
Figura 4: muestra un patron de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 3.
Figura 5: muestra un patron de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 4.
Figura 6: muestra un patron de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 5.
Figura 7: muestra un patron DSC obtenido para el producto del ejemplo 1.
Figura 8: muestra un patron DSC obtenido para el producto del ejemplo 2.
Figura 9: muestra un patron DSC obtenido para el producto del ejemplo 2 (humedo).
Figura 10: muestra un patron DSC obtenido para el producto del ejemplo 3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

La Figura 11: muestra un patron DSC obtenido para el producto del ejemplo 5.

La Figura 12: muestra un patron TGA obtenido para el producto del ejemplo 1.

La Figura 13: muestra un patron TGA obtenido para el producto del ejemplo 2.

La Figura 14: muestra un patron TGA obtenido para el producto del ejemplo 3.

La Figura 15: muestra un patron TGA obtenido para el producto del ejemplo 4.

La Figura 16: muestra un patron TGA obtenido para el producto del ejemplo 5.
La Figura 17 muestra un patron de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 6 despues de un almacenamiento a 25 °C y 80% de HR durante 21 dfas.
La Figura 18 muestra un patron de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 6 despues de un almacenamiento a 25 °C y 97% de HR durante 21 dfas.
La Figura 19 muestra un patron de XRPD obtenido para el producto del ejemplo 7 a los 6 meses de condiciones de estabilidad aceleradas.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a una forma cristalina novedosa, denominada forma M, de la sal de adicion de sitagliptina con acido sulfurico (1:1) que presenta una inesperada estabilidad en cuanto a sus caractensticas de higroscopicidad. En la presente invencion los terminos sal de adicion de sitagliptina con acido sulfurico (1:1) y sulfato de sitagliptina se utilizan indistintamente para designar la sal constituida por un mol de sitagliptina y un mol de acido sulfurico.
La forma cristalina obtenida presenta un porcentaje de agua determinado por analisis termogravimetrico (TGA) (en las condiciones que se exponen en la parte experimental) inferior al 0,05% y se ha comprobado que es no higroscopica en las condiciones de la Farmacopea Europea Ed. 6.0 Seccion 5.11, es decir el grado de hidratacion a una humedad relativa del 80% y a temperatura de 25°C es inferior al 0,2%; ni tampoco es higroscopica la forma cristalina a una humedad del 97% y a temperatura de 25°C.
La forma cristalina se ha caracterizado mediante XRPD y DSC en las condiciones descritas en la parte experimental. La caracterizacion mediante XRPD muestra un estado altamente cristalino a diferencia de lo observado en practicamente todas las formas cristalinas descritas previamente de la sal sulfato de sitagliptina. Ello se manifiesta en un patron XRPD con numerosos picos bien definidos. La nueva forma cristalina, denominada forma M, de la sal de adicion de sitagliptina con el acido sulfurico (1:1) presenta un patron que presenta picos a valores 20 iguales a 14,8 ± 0,2°, 15,1 ± 0,2°, 17,1 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 21,9 ± 0,2°, 24,0 ± 0,2° y 25,4 ± 0,2° y mas preferiblemente tambien presenta picos a valores 20 iguales a 18,5 ± 0,2°, 19,8 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2° y 26,7 ± 0,2°.
El analisis mediante DSC entrega una endoterma de fusion a 216,0 ± 1,0 °C. Dicho valor es el mas elevado de los descritos en la literatura para las formas cristalinas de la sal sulfato y para cualquier otra sal farmaceuticamente aceptable de sitagliptina diferente de la sal fosfato comercializada y de la sal tosilato (descrita en el documento WO2005/072530A ) y la sal dodecilsufato (descrita en el documento WO2007/035198A).
Otro aspecto de la presente invencion es un proceso de obtencion de la forma cristalina novedosa a partir de la sitagliptina base. Este proceso comprende la reaccion de una solucion de acido sulfurico con una solucion o una suspension (preferiblemente una solucion) de sitagliptina base en una mezcla de agua y uno o mas disolventes organicos miscibles con agua. Se entiende por disolvente organico miscibles con agua un compuesto organico, lfquido a 10°C, que puede mezclarse en cualquier proporcion con agua para formar una disolucion.
En una realizacion preferida de la presente invencion la relacion de volumen (en ml) de disolvente organico a peso (en g) de sitagliptina base se situa entre 10:1 y 30:1 y la relacion de volumen (en ml) de agua a peso (en g) de sitagliptina base se situa entre 1:1 y 5:1, mas preferiblemente la relacion de volumen (en ml) de disolvente organico a peso (en g) de sitagliptina base se situa entre 15:1 y 20:1 y la relacion de volumen (en ml) de agua a peso (en g) de sitagliptina base se situa entre 1:1 y 3:1. Se cuenta como volumen de disolvente organico tanto el que se utiliza para disolver o suspender la sitagliptina base como el que se anade junto con el acido sulfurico.
En una realizacion de la invencion, la solucion de acido sulfurico se anade a la suspension o a la solucion de sitagliptina base en una proporcion comprendida entre 0,9:1 y 1,1:1 moles de H2SO4 por mol de sitagliptina base.
En una realizacion de la presente invencion el acido sulfurico es una solucion de acido sulfurico con una concentracion mayor al 40%, preferiblemente mayor al 50%, mas preferiblemente mayor al 75%, mas preferiblemente mayor al 95% y todavfa mas preferiblemente mayor al 98%, por ejemplo 98,1%.
En otra realizacion de la presente invencion el/los disolvente(s) organico(s) miscible(s) con agua se selecciona(n) entre los disolventes que al mezclarse con 1 ml de agua son capaces de disolver a una temperatura de 25°C al menos 1 g de sulfato de sitagliptina por 10 ml de disolvente o, expresado de otro modo, una mezcla de 10 ml de dicho(s) disolvente(s) y 1 ml de agua es capaz de disolver a una temperatura de 25°C al menos 1 g de sulfato de sitagliptina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En otra realizacion de la presente invencion el/los disolvente(s) organico(s) miscible(s) con agua se selecciona(n) del grupo que consiste en acetona y alcoholes alifaticos con 1 a 5 atomos de carbono, tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, terc-butanol, 1-pentanol, 3-metiM-butanol, 2-metil-1- butanol, 2,2-dimetil-1-propanol, 3-pentanol, 2-pentanol, 3-metil-2-butanol y 2-metil-2-butanol, preferiblemente 2- propanol y etanol, mas preferiblemente etanol.
En otra realizacion de la presente invencion el proceso de produccion descrito anteriormente puede comprender el uso de cristales obtenidos previamente a partir de la forma cristalina novedosa objeto de la presente invencion. Se cree que dichos cristales actuan como nucleos de cristalizacion facilitando la cristalizacion del producto.
La sitagliptina base puede ser facilmente obtenida a partir de los conocidos compuestos de partida acido (3R)-3-terc- butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorofenil)-butmco y 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina, tal como se describe en el documento WO 2009/064476 A1, utilizando un procedimiento basado en los documentos de Merck & Co. WO 2003/004498 A2 o Journal Medicinal Chemistry, 2005, 48(1), 141-151.
La condensacion de ambos compuestos citados proporciona el correspondiente intermedio N-protegido. La hidrolisis acida del grupo protector terc-butoxicarbonilo permite obtener finalmente sitagliptina base como un solido blanco de punto de fusion 115 °C, coincidente con lo descrito previamente en la literatura (documento WO 2004/085378 A2).
imagen3
3
En otra realizacion de la presente invencion, la forma cristalina de la invencion puede obtenerse mediante cristalizacion de sulfato de sitagliptina (1:1) de una mezcla de agua y uno o mas disolventes organicos miscibles con agua. El producto de partida utilizado puede ser sulfato de sitagliptina en forma amorfa o en cualquier forma cristalina. En una realizacion preferida de la presente invencion la relacion de volumen (en ml) de disolvente organico a peso (en g) de sulfato de sitagliptina se situa entre 10:1 y 30:1 y la relacion de volumen (en ml) de agua a peso (en g) de sulfato de sitagliptina se situa entre 1:1 y 5:1, mas preferiblemente la relacion de volumen (en ml) de disolvente organico a peso (en g) de sulfato de sitagliptina se situa entre 15:1 y 20:1 y la relacion de volumen (en ml) de agua a peso (en g) de sulfato de sitagliptina se situa entre 1:1 y 3:1.
En otra realizacion de la presente invencion, el disolvente miscible con agua se selecciona entre la acetona y los alcoholes alifaticos con 1 a 5 atomos de carbono, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, terc-butanol, 1-pentanol, 3-metil-1-butanol, 2-metil-1-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol, 3- pentanol, 2-pentanol, 3-metil-2-butanol y 2-metil-2-butanol, preferiblemente 2-propanol y etanol, mas preferiblemente etanol.
En otra realizacion de la presente invencion, el proceso de produccion a partir de sulfato de sitagliptina descrito anteriormente puede comprender el uso de cristales obtenidos previamente a partir de la forma cristalina novedosa objeto de la presente invencion. Se cree que dichos cristales actuan como nucleos de cristalizacion facilitando la cristalizacion del producto.
La presencia de agua en el medio es necesaria para la obtencion de la forma cristalina de la invencion. Todos los ensayos realizados a partir de sitagliptina base en un disolvente organico o mezcla de disolventes organicos, sin agua, condujeron a la obtencion de sulfato de sitagliptina no coincidente con la forma cristalina de la invencion.
Otro aspecto de la presente invencion viene dado por composiciones farmaceuticas que comprenden la forma
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende:
- del 1% al 80% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de sulfato de sitagliptina de la invencion;
- del 0% al 99% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas diluyentes/cargas;
- del 0% al 20% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas disgregantes;
- del 0% al 20% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas deslizantes y/o lubricantes; y
- opcionalmente un recubrimiento de pelfcula;
con la condicion de que al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en diluyentes/cargas, disgregantes, deslizantes y lubricantes, este presente en la composicion.
En una realizacion mas preferida, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende:
- del 10% al 50% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de sulfato de sitagliptina de la invencion;
- del 40% al 80% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas diluyentes/cargas;
- del 0% al 10% en peso, preferiblemente del 0,1% al 10% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas disgregantes;
- del 0% al 10% en peso, preferiblemente del 0,1% al 10% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas deslizantes y/o lubricantes; y
opcionalmente un recubrimiento de pelfcula.
En una realizacion mas preferida, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende:
- del 20% al 40% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de sulfato de sitagliptina de la invencion;
- del 50% al 70% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas diluyentes/cargas;
- del 1% al 6% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas disgregantes;
- del 1% al 6% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas deslizantes y/o lubricantes; y opcionalmente un recubrimiento de pelfcula.
Los excipientes son bien conocidos por el experto, por ejemplo por Remington, The Science and Practice Of Pharmacy, 22a edicion, 2012, que se incorpora por referencia al presente documento en relacion a los excipientes farmaceuticos, particularmente el volumen 1: “The Science of Pharmacy”, paginas 1049-1070.
Excipientes que pueden utilizarse en la composicion farmaceutica de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a:
- antioxidantes como hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado,
- aglutinantes como almidon y derivados del mismo, celulosa y derivados de la misma, carboximetilcelulosa de sodio (CMC), goma guar, lactosa, povidona, tragacanto, zema,
- colores y pigmentos,
- diluyentes/cargas, como carbonato de calcio, sulfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio anhidro, celulosa microcristalina (MCC), celulosa en polvo, dextratos, dextrosa, dextrina, caolm, lactosa, maltodextrina, almidon, manitol, sorbitol, sacarosa, lactosa, isomalt, preferiblemente celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio anhidro, manitol, lactosa, sorbitol e isomalt,
- disgregantes como croscarmelosa de sodio, crospovidona, goma guar, glicolato sodico de almidon, preferiblemente croscarmelosa de sodio y crospovidona,
- emolientes como glicerina, monoestearato de glicerilo, miristato de isopropilo, polietilenglicoles,
- emulsionantes como carbomero, carragenano, lanolina, lecitina, aceite mineral, pectina, esteres de sorbitano,
- saborizantes,
- deslizantes/antiadherentes como talco o dioxido de silicio coloidal, preferiblemente dioxido de silicio coloidal,
- lubricantes como estearato de calcio, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, acido estearico, preferiblemente estearil fumarato de sodio y estearato de magnesio,
- plastificantes como trietanolamina,
- conservantes como alcohol o acido sorbico,
- tensioactivos como polietilenglicoles, lauril sulfato de sodio, y
- agentes de suspension como goma arabiga, agar.
Algunos de los excipientes citados anteriormente tienen propiedades edulcorantes, tales como sorbitol, sacarosa, dextrosa y manitol. Sin embargo, tambien se pueden anadir edulcorantes a las composiciones farmaceuticas de la invencion, como fructosa y xilitol.
La composicion farmaceutica de la invencion tambien puede estar recubierta con agentes de recubrimiento como hipromelosa (HPMC), carboximetil celulosa de sodio (CMC), cera de carnauba, ftalato acetato de celulosa, gelatina, hidroxipropil celulosa (HPC), maltodextrina, metilcelulosa, poli(met)acrilatos, poli(alcohol vimlico) (PVA), o agentes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de recubrimiento comerciales, tal como se usa en los ejemplos.
Tambien pueden utilizarse excipientes adicionales. Se conocen excipientes adecuados de por ejemplo el documento WO 2005/067976, que se incorpora en el presente documento en relacion con los excipientes.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen composiciones adecuadas para su administracion por v^a oral, subcutanea, parenteral, local (pomadas, cremas, polvos), en forma de gotas, como pulverizacion nasal o bucal. El experto en formulacion de productos farmaceuticos sabe como se pueden formular las composiciones objeto de la presente invencion diferente de las composiciones descritas anteriormente. La composicion farmaceutica de la presente invencion se proporcional preferiblemente en forma de una forma farmaceutica oral. La forma farmaceutica oral puede ser, por tanto una forma farmaceutica oral solida, como polvos, granulos, microgranulos, comprimidos y capsulas, o una forma farmaceutica oral lfquida, como jarabes, dispersiones y emulsiones. Preferiblemente, la formulacion farmaceutica se proporciona en forma de una forma farmaceutica oral solida. El experto en la materia conoce ejemplos de formas farmaceuticas solidas de, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 2a edicion, 2012, volumen 1: The Science of Pharmacy, paginas 947-976.
Preferiblemente la forma farmaceutica solida esta en forma de comprimido, comprimido recubierto, capsula, pfldora, polvo o granulo. Las formulaciones pueden adaptarse para liberacion inmediata, liberacion retardada o liberacion modificada del principio activo.
La forma farmaceutica solida puede estar sin recubrir o recubierta, por ejemplo, un recubrimiento de pelfcula, un recubrimiento en polvo, un recubrimiento enterico, un recubrimiento de azucar o un recubrimiento de liberacion modificada. El experto en la materia conoce sustancias adecuadas para el recubrimiento.
El experto en la materia conoce metodos para preparar las formas farmaceuticas orales solidas. Metodos preferibles para la preparacion de comprimidos son compresion directa y granulacion en seco y en humedo (por ejemplo, alta cizalladura o lecho fluido).
Las formas farmaceuticas orales solidas preferidas son comprimidos y comprimidos recubiertos ya que las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion pueden someterse facilmente a compresion directa.
En una realizacion de la presente invencion la composicion farmaceutica es un solido a una temperatura de 25°C.
En otra realizacion de la presente invencion, las composiciones farmaceuticas que comprenden la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion comprenden ademas metformina.
En otra realizacion de la presente invencion, las composiciones farmaceuticas que comprenden la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion comprenden ademas una sulfonilurea seleccionada del grupo que consiste en tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida y gliclazida, preferiblemente glimepirida.
En otra realizacion de la presente invencion, las composiciones farmaceuticas que comprenden la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion comprenden ademas un agonista del receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma (PPARy) seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona, preferiblemente pioglitazona.
En otra realizacion de la presente invencion, las composiciones farmaceuticas que comprenden la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion comprenden ademas un inhibidor de 3-hidroxi-3-metil-glutaril- coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina y rosuvastatina, preferiblemente simvastatina.
Otro aspecto de la presente invencion es la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion para su uso como medicamento.
En una realizacion de la presente invencion, la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion es para su uso en la mejora del control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Otro aspecto de la presente invencion es la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de la presente invencion en combinacion con metformina para su uso en la mejora del control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Una realizacion de la presente invencion es la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion en combinacion con una sulfonilurea seleccionada del grupo que consiste en tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida y gliclazida, preferiblemente glimepirida, para su uso en la mejora del control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Otra realizacion de la presente invencion es la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion en combinacion con un agonista del receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma (PPARy) seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona, preferiblemente pioglitazona, para su uso en la mejora del control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Otra realizacion de la presente invencion es la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion es en combinacion con un inhibidor de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina y rosuvastatina, preferiblemente simvastatina, para su uso en la mejora del control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
En una realizacion divulgada, el uso de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion
es para la fabricacion de un medicamento para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus
tipo 2.
Otro aspecto divulgado es el uso de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de la presente invencion en combinacion con metformina para la fabricacion de un medicamento para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
En una realizacion divulgada, el uso de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion es en combinacion con una sulfonilurea seleccionada del grupo que consiste en tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida y gliclazida, preferiblemente glimepirida, para la fabricacion de un medicamento para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
En otra realizacion divulgada, el uso de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion
es en combinacion con un agonista del receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma (PPARy)
seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona, preferiblemente pioglitazona, para la fabricacion de un medicamento para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
En una realizacion divulgada, el uso de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion es en combinacion con un inhibidor de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina y rosuvastatina, preferiblemente simvastatina, para la fabricacion de un medicamento para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Otro aspecto divulgado es un metodo para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que comprendfa administrar una forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion.
Otro aspecto divulgado es un metodo para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que comprende administrar la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de la presente invencion en combinacion con metformina.
Una realizacion divulgada es un metodo para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que comprende administrar la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion es en combinacion con una sulfonilurea seleccionada del grupo que consiste en tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida y gliclazida, preferiblemente glimepirida.
Otra realizacion divulgada es un metodo para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que comprende administrar la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion en combinacion con un agonista del receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma (PPARy) seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona, preferiblemente pioglitazona.
Otra realizacion divulgada es un metodo para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que comprende administrar la forma cristalina de sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion es en combinacion con un inhibidor de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina y rosuvastatina, preferiblemente simvastatina.
Ejemplos
En la parte experimental se han utilizado las siguientes abreviaturas:
HPLC: Cromatograffa lfquida de alta resolucion DSC: Calorimetna diferencial de barrido XRPD: Difraccion de rayos X en polvo TGA: Analisis termogravimetrico PSD: Distribucion de tamanos de partfcula
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Metodos de analisis
XRPD y DSC
La forma cristalina obtenida mediante los ejemplos descritos esta identificada mediante sus patrones de difraccion de rayos (XRPD) y de calorimetna diferencial de barrido (DSC).
Los analisis de XRPD se realizaron en un difractometro de polvo de rayos X de modelo Siemens D-500 equipado con un anodo de Cobre. Parametros de escaneado: 4-50 grados 20, escaneo continuo, relacion: 1,2 grados/minuto.
Los analisis de DSC se realizaron en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe SW8.01. Parametros: rango de calentamiento de 25 a 250 °C con una rampa de 10 °C/min y un flujo de N2 de 50 ml/min. La medida se hace con una capsula sellada perforada.
TGA
Los analisis de TGA se han realizado usando una termobalanza Mettler/Toledo TGA/SDTA851e. Parametros: rango de calentamiento de 30 a 300 °C con una rampa de 10 °C/min y flujo de N2 seco de 50 ml/min.
HPLC
El analisis se realiza en un cromatografo Waters 2690 Mod. Alliance con detector de 2487 de longitud de onda UV dual, equipado con una columna de octadecilsililo de 5 pm x 0,46 cm. Parametros: velocidad de flujo 0,7 ml/minuto, temperatura 30°C, deteccion a 210 nm, volumen de inyeccion 10 pl y tiempo de analisis 35 minutos.
PSD
El analisis se realiza en un analizador de partfculas por difraccion en Laser Helos Sympatec n° 1054. El procesador utilizado es un Windox 5.4.0.0 HRLD y la medida se realiza con una lente R3 (rango de medida: 0,9 a 175 mm) a una presion de 1,5 bar. La medicion proporciona los valores D10, D50 y D90 que representan respectivamente la medida por debajo de la cual se encuentran el 10%, el 50% y el 90% de las partfculas del producto sobre el que se ha realizado la medicion.
Contenido en agua (metodo de Karl-Fisher)
El analisis se realiza en un Mettler Toledo W30. Se determina en una muestra de 0,2 g utilizando Hydranal medium K como disolvente e Hydranal composite 5K como reactivo de valoracion.
Ejemplo 1
25.0 g de sitagliptina base (61,3 mmoles) fueron disueltos a 25-26 °C en una mezcla de 190 ml de etanol absoluto y 30 ml de agua. Sobre dicha solucion, se adiciono lentamente, manteniendo la temperatura entre 20-25 °C, una solucion previamente preparada de H2SO4 al 98,1% (6,2 g, 62,01 mmoles) en etanol (190 ml). Posteriormente, se adicionaron 27,5 ml de agua a la mezcla obtenida y se calento a aproximadamente 50 °C. La solucion resultante se enfrio lentamente a la temperatura aproximada de 25 °C, observandose la aparicion de un precipitado blanco. Se mantuvo 4 horas a dicha temperatura. Se filtro el solido obtenido y se lavo en el filtro con etanol absoluto (3x25 ml). El producto humedo se seco en una estufa de vacfo a 40 °C durante 20 horas para proporcionar 22,0 g (43,5 mmoles) de un solido cristalino blanco (71,0 %). El producto asf obtenido presenta un patron de XRPD correspondiente a la forma M de sulfato de sitagliptina (Figura 1). El DSC del producto (Figura 7) muestra una senal endotermica a 216,4 °C y el contenido de agua determinado por TGA (Figura 12) es del 0,02%.
La sal cristalina asf obtenida puede ser purificada si fuera necesario mediante cualquiera de los procedimientos descritos en los ejemplos 3-5.
Ejemplo 2
100.0 g (245,5 mmoles) de sitagliptina base fueron disueltos a 20-22 °C en una mezcla de 750 ml de etanol absoluto y 120 ml de agua. Sobre dicha solucion, se adiciono lentamente, manteniendo la temperatura entre 20-25 °C, una solucion previamente preparada de H2SO4 al 98,1% (24,9 g, 240,9 mmoles) en etanol (760 ml). Aproximadamente cuando se habfan adicionado 2/3 partes del volumen total de solucion acida, se detuvo la misma y se adiciono sobre la mezcla de reaccion 1,0 g (1,978 mmoles) de la forma cristalina M de sulfato de sitagliptina obtenida mediante cualquiera de los procesos descritos en los ejemplos 1-4. Inmediatamente se aprecio la presencia de un precipitado blanco que se mantiene sin disolverse. Se continuo la adicion de la solucion acida y, una vez terminada esta, se mantuvo la mezcla obtenida a una temperatura de 20-25 °C durante 4 horas. Se filtro el solido obtenido y se lavo en el filtro con etanol absoluto (2x100 ml). El producto humedo se seco en una estufa de vacfo a 40 °C durante 22 horas para proporcionar 97,1 g (192,1 mmoles) de un solido cristalino blanco (77,6%). Se realizaron XRPDs tanto del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
producto humedo (Figura 3) como del producto seco (Figura 2) que se corresponden con la forma M de sitagliptina sulfato. El DSC del producto humedo (Figura 9) muestra una senal endotermica a 216,7 °C mientras que el producto seco mostro una senal endotermica a 215,5°C (Figura 8). El contenido de agua determinado por TGA (Figura 13) es del 0,02%. El producto asf obtenido presento una distribucion del tamano de partfcula (PSD) correspondiente a D90: 254,21 pm, d50: 141,64 pm, D10: 5,32 pm. Ajustando las condiciones de molido se ha podido obtener un producto con una distribucion del tamano de partida (PSD) correspondiente a D90 120,84 pm, D50: 6,01 pm, D10: 1,50 pm y se ha comprobado que el producto molido sigue siendo la forma cristalina del sulfato de sitagliptina objeto de la presente invencion.
La sal cristalina asf obtenida puede ser purificada si fuera necesario mediante cualquiera de los procedimientos descritos en los ejemplos 3-5.
Ejemplo 3
5,0 g (9,893 mmoles) de la sal sulfato de sitagliptina fueron disueltos a la temperatura aproximada de 50 °C en una mezcla de 100 ml de 2-propanol y 12,5 ml de agua. La solucion asf obtenida se enfrio lentamente a la temperatura aproximada de 25 °C observandose la aparicion de un precipitado blanco. Se mantuvo 3 horas a dicha temperatura. Se filtro el solido obtenido y se lavo en el filtro con 2-propanol (2x5 ml). El producto humedo se seco en una estufa de vado a 40 °C para proporcionar 3,0 g (5,936 mmoles) de un solido cristalino blanco (60,0 %). El DSC del producto (Figura 10) muestra una senal endotermica a 215,6 °C; El producto asf obtenido presenta un patron de XRPD representado en la figura 4 correspondiente a la forma M de sitagliptina sulfato. El contenido de agua determinado por TGA (Figura 14) es del 0,03%.
Ejemplo 4
2.5 g (4,947 mmoles) de la sal sulfato de sitagliptina fueron disueltos a la temperatura aproximada de 50 °C en una mezcla de 37,5 ml de etanol absoluto y 3 ml de agua. La solucion asf obtenida se enfrio lentamente a la temperatura aproximada de 25 °C, observandose la aparicion de un precipitado blanco. Se mantuvo 3 horas a dicha temperatura. Se filtro el solido obtenido y se lavo en el filtro con etanol absoluto (2x2,5 ml). El producto humedo se seco en una estufa de vado a 40 °C para proporcionar 1,6 g (3,166 mmoles) de un solido cristalino blanco (64,0 %). El DSC del producto obtenido mostro una senal endotermica a 216,0 °C; El producto asf obtenido presenta un patron de XRPD correspondiente a la forma M de sulfato de sitagliptina (Figura 5). El contenido de agua determinado por TGA (Figura 15) es del 0,01%.
Eiemplo 5
37.5 g (74,20 mmoles) de la sal sulfato de sitagliptina fueron disueltos a la temperatura aproximada de 50 °C en una mezcla de 560 ml de etanol absoluto y 86 ml de agua. La solucion asf obtenida se enfrio lentamente a la temperatura aproximada de 25 °C, observandose la aparicion de un precipitado blanco. Se mantuvo 4 horas a dicha temperatura. Se filtro el solido obtenido y se lavo en el filtro con etanol absoluto (3x25 ml). El producto humedo se seco en una estufa de vado a 40 °C para proporcionar 24,3 g (48,08 mmoles) de un solido cristalino blanco (64,8 %). Pureza (mediante HPLC): 99,8 %. El producto asf obtenido presenta un patron de XRPD representado en la figura 6 correspondiente a la forma M de sulfato de sitagliptina. El DSC del producto (Figura 11) muestra una senal endotermica a 215,5 °C. El contenido de agua determinado por TGA (Figura 16) es del 0,004%.
Eiemplo 6
Se realizo un estudio de estabilidad de la forma M del sulfato de sitagliptina bajo las condiciones de la Farmacopea Europea Ed. 6.0 Seccion 5.11, es decir, se midio el grado de hidratacion al 80% de humedad relativa (HR) a una temperatura de 25 °C. Adicionalmente tambien se midio el grado de hidratacion al 97% de humedad relativa (HR) a una temperatura de 25 °C.
Los resultados se muestran en la Tabla 1, en donde la higroscopicidad (expresada como el contenido en agua por medio de la diferencia en peso, siguiendo el procedimiento descrito en la Farmacopea Europea Ed. 6.0 Seccion 5.11) de muestras de 1 g de polimorfo M de sulfato de sitagliptina de la presente invencion tras almacenamiento durante 1 dfa, 3 dfas, 7 dfas, 14 dfas y 21 dfas al 80% de HR y 97% de HR, respectivamente. En vista de estos resultados se puede concluir que la forma M del sulfato de sitagliptina fue no higroscopica bajo las condiciones mencionadas anteriormente segun los criterios de la Farmacopea Europea Ed. 6.0 Seccion 5.11, es decir, el grado de hidratacion fue inferior a 0,2%.
Tabla 1
Tiempo
Higroscopicidad HR 80% Higroscopicidad HR 97%
1 dfa
0, 07% 0,05%
3 dfas
0,10% 0,08%
7 dfas
0,12% 0,06%
5
10
15
20
25
30
35
40
Tiempo
Higroscopicidad HR 80% Higroscopicidad HR 97%
14 dfas
0,10% 0,06%
21 dfas
0,07% 0,07%
La forma cristalina del sulfato de sitagliptina tras 21 dfas de humedad relativa del 80% y 97% respectivamente, se analizo por medio de difraccion de rayos X. El patron de XRPD se proporciona en la Figura 17 (80% de HR) y Figura 18 (97% de HR), ambos correspondientes a la forma M del sulfato de sitagliptina.
Ejemplo 7
Se realizo un estudio de estabilidad acelerada de la forma M del sulfato de sitagliptina bajo las siguientes condiciones: temperatura de 40 °C ± 0,2 °C y humedad relativa (HR) del 75% ± 5%. El contenido en agua de la muestra se determino al inicio del estudio, a los 3 meses y a los 6 meses, mediante Karl-Fisher. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Tiempo
Contenido en agua
Inicial
0,09%
3 meses
0,09%
6 meses
0,01%
La forma cristalina de sulfato de sitagliptina tras 6 meses se analizo mediante difraccion de rayos X. El patron de XRPD se proporciona en la Figura 19, correspondiendo a la forma M del sulfato de sitagliptina.
Ejemplos 8-27
Se prepararon composiciones farmaceuticas que comprenden polimorfo M de sulfato de sitagliptina. Las Tablas 3-5 proporcionan la cantidad (en mg) de los componentes de los comprimidos preparados por compresion directa. La Tabla 6 proporciona la cantidad (en mg) de los componentes de comprimidos preparados por granulacion en humedo.
Breve descripcion de la compresion directa:
1. combinar/mezclar polimorfo M de sulfato de sitagliptina de la presente invencion con excipientes;
2. opcionalmente tamizar;
3. compresion directa en comprimidos sin etapas adicionales de granulacion u otras etapas;
4. opcionalmente recubrir.
Breve descripcion de la granulacion en humedo:
1. el polimorfo M de sulfato de sitagliptina de la presente invencion o una mezcla de polimorfo M de sulfato de sitagliptina de la presente invencion con excipientes se granula con un lfquido tal como agua purificada y disolventes organicos farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, etanol, acetona, isopropanol), preferiblemente agua purificada;
2. los granulos se secan por eliminacion del lfquido en, por ejemplo, un lecho fluido;
3. los granulos se lubrican y comprimen en comprimidos;
4. opcionalmente se recubre.
Tabla 3. Comprimidos preparados por compresion directa. Las cantidades se dan en mg.
Ejemplo | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14
Comprimidos que comprenden polimorfo M de sulfato de sitagliptina
Polimorfo M de sulfato de sitagliptina*
32,1 32,1 32,1 32,1 32,1 32,1 32,1
Hidrogenofosfato de calcio anhidro
30,9
Manitol (grado de compresion directa (DC))
61,9 61,9 61,9 30,9 30,9 30,9
Celulosa microcristalina
30,9 33,9 33,9 31,9
Croscarmelosa sodica
2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Estearil fumarato sodico
3,0 2,0
Estearato de magnesio
1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Dioxido de silicio coloidal
1,0 3,0 0,5
Lauril sulfato de sodio
1,0 2,0
5
10
|_______Total nucleo_______| 101,9 | 96,0 | 98,0 | 100,0 | 99,9 I 100,4 | 99,9
* Equivalente a 25 mg/comprimido de sitagliptina base libre
Tabla 4. Comprimidos preparados por compresion directa. Las cantidades se dan en mg.
Ejemplo
15 16 17 18 19
Comprimidos que comprenden
polimorfo M de sulfato de sitagliptina
Polimorfo M de sulfato de sitagliptina*
32,1 32,1 32,1 32,1 32,1
Lactosa (DC)
30,9 30,6 30,6
Manitol (DC)
30,9 30,9
Polivinilpirrolidona (Povidona K25)
0,5
Celulosa microcristalina
30,9 31,9 32,4 32,4 32,4
Croscarmelosa sodica
2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Estearil fumarato sodico
3,0 2,0 1,0 3,0 3,0
Estearato de magnesio
1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Dioxido de silicio coloidal
0,5
Total nucleo
99,9 99,9 99,9 101,1 101,6
* Equivalente a 25 mg/comprimido de sitagliptina base libre Tabla 5. Comprimidos preparados por compresion directa. Las cantidades se dan en mg.
Ejemplo
20 21 22
Comprimidos revestidos por pelfcula que comprenden polimorfo M de sulfato de sitagliptina
Polimorfo M de sulfato de sitagliptina*
31,0a 31,0a 124,0b
Prosolv Easytab (mezcla de celulosa microcristalina, glicolato sodico de almidon, dioxido de silicio y estearil fumarato sodico)
Manitol (DC)
122,4
Sorbitol (DC)
30,6
Celulosa microcristalina
63,0 32,4 129,6
Croscarmelosa sodica
2,0 2,0 8,0
Estearil fumarato sodico
3,0 3,0 12,0
Estearato de magnesio
1,0 1,0 4,0
Total nucleo
100,0 100,0 400,0
Recubrimiento: Opadry II 85E23813 (mezcla de poli(alcohol vimlico), polietilenglicol, oxido de hierro, oxido de titanio y talco)
4,0 4,0 16,0
a Equivalente a 25 mg/comprimido de sitagliptina base libre b Equivalente a 100 mg/comprimido de sitagliptina base libre
Tabla 6. Comprimidos preparados por granulacion en humedo en alta cizalladura y en secador de lecho fluido (FBD, del ingles Fluid Bed Dryer). Las cantidades se dan en mg.
Ejemplo | 23 | 24 | 25 | 26 | 27
Comprimidos revestidos por pelfcula que comprenden polimorfo M de sulfato de sitagliptina
Granulados en alta cizalladura Granulados en FBD Granulados en FBD Granulados en FBD Granulados en FBD
Polimorfo M de sulfato de sitagliptina*
124,0 124,0 124,0 124,0 124,0
Lactosa
102,4 102,4
Isomalt
102,4
Sorbitol
102,4
Manitol
102,4
Polivinilpirrolidona (Povidona K 25)
20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
Celulosa microcristalina
129,6 129,6 129,6 129,6 129,6
Croscarmelosa
8,0 8,0 8,0 8,0 8,0
Ejemplo
23 24 25 26 27
Comprimidos revestidos por pelfcula que comprenden polimorfo M de sulfato de sitagliptina
sodica
Estearil fumarato sodico
12,0 12,0 12,0 12,0 12,0
Estearato de magnesio
4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
Total nucleo
400,0 400,0 400,0 400,0 400,0
Recubrimiento: Opadry II 85F23813 (mezcla de poli(alcohol vimlico), polietilenglicol, oxido de hierro, oxido de titanio y talco.
16,0 16,0 16,0 16,0 16,0
* Equivalente a 100 mg/comprimido de sitagliptina base libre.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma cristalina de sulfato de sitagliptina (1:1) caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que presenta picos a valores 20 iguales a 14,8 ± 0,2°, 15,1 ± 0,2°, 17,1 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 21,9 ± 0,2°, 24,0 ± 0,2° y 25,4 ± 0,2°.
  2. 2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que presenta un patron de difraccion de rayos X que comprende ademas picos a los siguientes valores 20 iguales a 18,5 ± 0,2°, 19,8 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2° y 26,7 ± 0,2°.
  3. 3. La forma cristalina de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que presenta un porcentaje de agua determinado mediante analisis termogravimetrico inferior al 0,05%.
  4. 4. La forma cristalina de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que presenta un termograma de calorimetna diferencial de barrido (DSC) con un pico endotermico a 216,0 ± 1,0 °C.
  5. 5. Un procedimiento para la preparacion de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende las siguientes etapas:
    a) proveer sitagliptina base
    b) preparar una suspension o solucion de la sitagliptina base en una mezcla que comprende agua y uno o mas disolventes organicos miscibles con agua,
    c) anadir a la suspension o a la solucion obtenida en el paso b) una solucion de acido sulfurico (H2SO4) en uno o mas de los disolventes organicos miscibles con agua de modo que la relacion molar de H2SO4 a sitagliptina base se encuentre comprendida entre 0,9:1 y 1,1:1
    d) opcionalmente, anadir a la suspension cristales de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4.
    de modo que la relacion de volumen (en ml) de disolvente organico anadido en las etapas b) y c) a peso (en g) de sitagliptina base se situa entre 10:1 y 30:1 y la relacion de volumen (en ml) de agua anadida en las etapas b) y c) a peso (en g) de sitagliptina base se situa entre 1:1 y 5:1.
  6. 6. Un procedimiento para la preparacion de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende las siguientes etapas:
    a) proveer sulfato de sitagliptina
    b) preparar una solucion del sulfato de sitagliptina en una mezcla que comprende agua y un disolvente miscible con agua de modo que la relacion de volumen (en ml) de disolvente organico a peso (en g) de sitagliptina base se situa entre 10:1 y 30:1 y la relacion de volumen (en ml) de agua a peso (en g) de sitagliptina base se situa entre 1:1 y 5:1
    c) opcionalmente, anadir a la suspension cristales de la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4.
  7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7 que comprende:
    - del 1% al 80% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4;
    - del 0% al 99% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas diluyentes/cargas;
    - del 0% al 20% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas disgregantes;
    - del 0% al 20% en peso, con respecto al peso total de la composicion, de uno o mas deslizantes y/o lubricantes; y
    - opcionalmente un recubrimiento de pelfcula;
    con la condicion de que al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en diluyentes/cargas, disgregantes, deslizantes y lubricantes, este presente en la composicion.
  9. 9. La composicion farmaceutica segun cualquiera de la reivindicaciones 7 a 8, que comprende ademas uno o mas compuestos seleccionados de los grupos que consiste en metformina; una sulfonilurea seleccionada del grupo que consiste en tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida y gliclazida; un agonista del receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma (PPARy) seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona; un inhibidor de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina y rosuvastatina.
  10. 10. Forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento.
  11. 11. Forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en la mejora del control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
    5
  12. 12. Forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4, en combinacion con metformina para su uso en la mejora del control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
  13. 13. Forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4, en combinacion con una sulfonilurea 10 seleccionada del grupo que consiste en tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida,
    glimepirida y gliclazida para su uso en la mejora del control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
  14. 14. - Forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4, en combinacion con un agonista del receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma (PPARy) seleccionado del grupo que consiste en
    15 rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona para su uso en la mejora del control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
  15. 15. Forma cristalina de sulfato de sitagliptina de las reivindicaciones 1 a 4, en combinacion con un inhibidor de 3- hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) seleccionado del grupo que consiste en
    20 lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina y rosuvastatina para su uso en la mejora del control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
ES13706567.8T 2012-03-02 2013-03-01 Forma cristalina novedosa de sulfato de sitagliptina Active ES2628920T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201230319A ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2012-03-02 Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
ES201230319 2012-03-02
PCT/EP2013/054164 WO2013128000A1 (en) 2012-03-02 2013-03-01 Novel crystalline form of sitagliptin sulfate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2628920T3 true ES2628920T3 (es) 2017-08-04

Family

ID=47754555

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201230319A Expired - Fee Related ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2012-03-02 Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
ES13706567.8T Active ES2628920T3 (es) 2012-03-02 2013-03-01 Forma cristalina novedosa de sulfato de sitagliptina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201230319A Expired - Fee Related ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2012-03-02 Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9181260B2 (es)
EP (1) EP2820019B1 (es)
AU (1) AU2013224897A1 (es)
DK (1) DK2820019T3 (es)
ES (2) ES2421956B1 (es)
HU (1) HUE033496T2 (es)
IL (1) IL234401A (es)
MX (1) MX2014010433A (es)
NZ (1) NZ629511A (es)
PL (1) PL2820019T3 (es)
PT (1) PT2820019T (es)
SI (1) SI2820019T1 (es)
WO (1) WO2013128000A1 (es)
ZA (1) ZA201406431B (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9171343B1 (en) 2012-09-11 2015-10-27 Aseko, Inc. Means and method for improved glycemic control for diabetic patients
US9897565B1 (en) 2012-09-11 2018-02-20 Aseko, Inc. System and method for optimizing insulin dosages for diabetic subjects
US9486580B2 (en) 2014-01-31 2016-11-08 Aseko, Inc. Insulin management
US9233204B2 (en) 2014-01-31 2016-01-12 Aseko, Inc. Insulin management
EP3102187B1 (en) 2014-02-03 2020-03-25 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions containing sitagliptin in the form of immediate release tablets
JP6334009B2 (ja) 2014-06-24 2018-05-30 グーグル エルエルシー リモートデータベースについてのミューテーションの処理
US20170239276A1 (en) * 2014-09-05 2017-08-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of sitagliptin
JP6989262B2 (ja) 2014-10-27 2022-01-05 アセコー インコーポレイテッド 皮下外来患者管理
US11081226B2 (en) 2014-10-27 2021-08-03 Aseko, Inc. Method and controller for administering recommended insulin dosages to a patient
CA2993275C (en) 2015-08-20 2022-06-21 Aseko, Inc. Diabetes management therapy advisor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AR043515A1 (es) 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
US20080227786A1 (en) 2004-01-16 2008-09-18 Ferlita Russell R Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
EP3366283B1 (en) 2004-01-20 2021-09-01 Novartis AG Direct compression formulation and process
US20090221592A1 (en) 2005-07-25 2009-09-03 Ellison Martha E Dodecylsulfate Salt Of A Dipeptidyl Peptidase-Iv Inhibitor
WO2009064476A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of sitagliptin intermediate
CN101903390A (zh) * 2007-12-20 2010-12-01 雷迪博士实验室有限公司 制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法
RU2519717C2 (ru) * 2008-07-03 2014-06-20 Рациофарм Гмбх Кристаллические соли ситаглиптина
EP2218721A1 (en) 2009-02-11 2010-08-18 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel salts of sitagliptin
CA2757241A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts
WO2011123641A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013128000A1 (en) 2013-09-06
HUE033496T2 (en) 2017-12-28
EP2820019B1 (en) 2017-03-22
SI2820019T1 (sl) 2017-07-31
AU2013224897A1 (en) 2014-09-18
PT2820019T (pt) 2017-06-26
MX2014010433A (es) 2015-04-13
DK2820019T3 (en) 2017-07-03
IL234401A (en) 2017-11-30
ZA201406431B (en) 2016-05-25
ES2421956B1 (es) 2014-09-29
ES2421956A1 (es) 2013-09-06
EP2820019A1 (en) 2015-01-07
US9181260B2 (en) 2015-11-10
NZ629511A (en) 2016-04-29
US20150037406A1 (en) 2015-02-05
PL2820019T3 (pl) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9181260B2 (en) Crystalline form of sitagliptin sulfate
CN102405219B (zh) 用于治疗copd的5-吡唑基-2-吡啶酮衍生物的对甲苯磺酸盐
JP7466731B2 (ja) トリアジン誘導体を含有する経口投与する製剤
AU2026203199A1 (en) Method for treating cancer
HK1211217A1 (en) Pharmaceutical composition with improved bioavailability
WO2014127735A1 (zh) 曲格列汀的固态形式及其制备方法和用途
RS58882B1 (sr) Amorfni letermovir i njegove čvrste farmaceutske formulacije za oralno davanje
US9957234B2 (en) Polymorphs of Ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
TW201625618A (zh) 抑制瞬時受體電位ａ１離子通道
EP2474309B1 (en) Pharmaceutical composition comprising ibuprofen, tramadol and a basic amino acid, preparation method thereof and use of same
KR102903080B1 (ko) 약제학적 화합물, 이의 염, 이의 제형, 그리고 이의 제조 방법 및 사용 방법
CN120091817A (zh) 奥比塞曲匹与依折麦布组合治疗和固定剂量药物组合物
CA3085455A1 (en) A solid oral dosage form comprising linagliptin
CN111971272A (zh) 柳氮磺吡啶盐组合物及其使用方法
KR20250172894A (ko) 비정질 오비세트라피브 및 sglt2 억제제 조합
WO2007007656A1 (ja) チアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物
AU2018325267B2 (en) Crystalline forms of compounds for preventing or treating sensory hair cell death
JP2022151564A (ja) 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤
JP7701585B2 (ja) ウラシル誘導体を含有する製剤
WO2015107545A1 (en) Water soluble salts of dasatinib hydrate
EP4302755B1 (en) Palbociclib formulation containing an amino acid
WO2013171766A2 (en) Saxagliptin solid dispersion
CN121221626A (zh) 新的核苷氨基磷酸脂化合物的组合物及其制备方法
CN121930247A (zh) 苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物otb-658的晶型ii及其制备方法和其组合物与用途
OA21107A (en) Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same.