ES2629100T3 - Método para la preparación de diazoalcanos - Google Patents

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ES2629100T3 ES13701869.3T ES13701869T ES2629100T3 ES 2629100 T3 ES2629100 T3 ES 2629100T3 ES 13701869 T ES13701869 T ES 13701869T ES 2629100 T3 ES2629100 T3 ES 2629100T3
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Abstract

Un método para la producción de un diazoalcano, que comprende un compuesto N-alquil-N-nitroso con una base y un catalizador de transferencia de fase, donde no se utiliza disolvente orgánico, donde el compuesto N-alquil-Nnitroso tiene la fórmula general:**Fórmula** donde R1, R2, R3 y R4 son grupos hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxilato, alquiloxi, alqueniloxi, o alcoxialquilo, R6 es un grupo alquilo y R5 es OR7, NR7 o R7, donde R7 es hidrógeno o un grupo alquilo.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para la preparacion de diazoalcanos Campo de la invencion
La presente invencion se relaciona con la production de diazoalcanos. Un aspecto proporciona un metodo mejorado para producir un diazoalcano de un compuesto N-alquil-N-nitroso. Tambien se describe un metodo mejorado para producir el compuesto N-alquil-N-nitroso. Tambien se proporciona un metodo para formar (S)-4-cloro-3-oxo-1- fenilbutan-2-ilcarbamato de terc-butilo (Boc-CK), utilizando diazometano como se produce de los metodos de aspectos previos.
Antecedentes de la invencion
Los diazoalcanos son compuestos importantes en slntesis organica y se utilizan comunmente como intermedios o reactivos en reacciones como la esterification de enlaces NH, enlaces OH o enlaces acidos, o durante slntesis de compuestos heteroclclicos. Tambien se utilizan en reacciones de adicion e insertion en condiciones leves.
El diazometano es un gas altamente reactivo con una amplia gama de usos en slntesis qulmicas. Se utiliza comunmente como agente metilante para una amplia variedad de compuestos, as! como tambien se utiliza para la expansion de anillo o extension de cadena de cetonas y para la conversion de cetonas en epoxidos. Tambien se utiliza comunmente en reacciones de cicloadicion con olefinas para producir anillos heteroclclicos que contienen ciclopropilo o nitrogeno. El diazometano tambien tiene implicancias farmaceuticas, por ejemplo, en la formation de inhibidores de la proteasa viral que incluyen aquellos que combaten VIH, especialmente donde se requiere una adicion de un atomo de carbono sin comprometer la quiralidad del aminoacido o afectar el resto de la molecula.
El diazometano es un reactivo peligroso. Es tambien un carcinogeno y un alergeno, as! como tambien es altamente venenoso. Ademas, es altamente explosivo, lo que causa problemas durante su slntesis.
La slntesis de diazometano de compuestos N-alquil-N-nitrosos es bien conocida en la tecnica y suele involucrar la adicion de una base. Un compuesto N-alquil-N-nitroso comunmente utilizado es N-nitroso-p-metilaminoisobutil metil cetona ("Liquizald"'), cuya preparacion tambien es conocida en la tecnica. Liquizald esta hecha generalmente de oxido de mesitilo, que posteriormente reacciona con metilamina para crear una amina intermedia. Esta amina intermedia se trata posteriormente con acido y una fuente de nitrito para formar Liquizald. Liquizald tiene varias ventajas sobre otros compuestos N-alquil-N-nitrosos comunmente utilizados, como Diazald, que incluyen estabilidad, costo y disponibilidad.
La preparacion de Liquizald a partir de oxido de mesitilo y su uso para producir diazometano fue descrita por primera vez por Jones y Kenner (Journal of the Chemical Society, 1933, p363-368). El metodo utiliza acido hidroclorico monobasico para acidificar una amina intermedia, aunque la cantidad de acido utilizado no esta especificada. Despues de la acidification, la solution se extrae con dietil eter para remover oxido de mesitilo residual y el producto de Liquizald se destila. La destilacion es potencialmente peligrosa dado que se informa que el producto puede ser inestable cuando se calienta.
El diazometano se genero de Liquizald purificado mediante la reaction de una solucion de Liquizald en dietil eter con varios alcoxidos sodicos generados de etanol, isopropanol, n-propanol, alcohol de sec-butilo, metilpropilcarbinol y alcohol de butilo terciario y el calentamiento de la solucion para recuperar una solucion de diazometano eterea. Los rendimientos oscilaron de un 0% (utilizando la sal sodica de terc-butanol) y un 83,5% (utilizando la sal sodica de isopropanol).
En una publication posterior, Adamson y Kenner (Journal of the Chemical Society, 1937, p1551-1556) describen un metodo mejorado para generar Liquizald en donde se utiliza acido acetico monobasico. Este metodo formo la base de una publicacion de Organic Synthesis (Organic Synthesis, Coll Vol. 3 p. 244 (1955); Vol. 25, p. 28 (1945)). El metodo genero Liquizald con un rendimiento del 70 al 80% sobre la base de oxido de mesitilo pero requirio re extraction utilizando dietil eter para alcanzar este rendimiento.
La generation de diazometano se describio utilizando isopropoxido de sodio en isopropanol/eter a 70-75°C y alcanzo un rendimiento de diazometano de un 45% a un 60%. Se describe un segundo metodo utilizando ciclohexoxido sodico en ciclohexanol/eter a 50-55°C que genero un rendimiento de diazometano del 77 al 84%. Tambien se describe un metodo para generar diazometano gaseoso, mediante la reaccion de una solucion de anisol de Liquizald con ciclohexoxido sodico para obtener un rendimiento de diazometano del 65%.
US5817778 describe el uso de catalisis de transferencia de fase para generar diazometano de un compuesto N-alquil- N-nitroso en un disolvente organico. El catalizador de transferencia de fase mejora la tasa de reaccion entre un reactivo en la fase acuosa y uno en la fase organica. El disolvente se utiliza para prevenir la detonation del diazometano y se co-destila con el diazometano para que la cantidad de diazometano en el vapor producido se mantenga dentro de los llmites de seguridad. Sin embargo, el compuesto N-alquil-N-nitroso definido en US5817778 no incluye Liquizald.
WO0147869 divulga un metodo continuo para generar diazometano de un compuesto N-alquil-N-nitroso, con Liquizald como un compuesto N-alquil-N-nitroso ejemplar, en un disolvente como DMSO.
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US2007/0249817 se refiere a la patente WO anteriormente mencionada, pero describe un metodo para remover el diazometano producido como un gas, utilizando presion reducida.
US3963698 divulga el uso de N-metil-N-nitrosourea en un 1,2-dimetoxietano y solucion acuosa, en presencia de una base, para producir diazometano. En esta reaccion, se utiliza 1,2-dimetoxietano como un disolvente y esta presente en una relacion de agua de 5:1, creando as! una solucion homogenea de fase unica.
La descomposicion de Liquizald para formar diazometona tambien se divulga en Helv Chim Acta (Vol 63(4), 1980, p887 - 891), donde se divulga el uso de hidroxido potasico a temperaturas bajas en presencia de tolueno.
La importancia de diazometano como un reactivo y un intermedio en muchas reacciones qulmicas, as! como su toxicidad y capacidad de explosion, significa que hay necesidad de metodos para crear diazometano a rendimientos altos pero tambien mantener los estandares de seguridad requeridos. Se podrla aumentar la seguridad eliminando la necesidad de una etapa de destilacion. Ademas, el uso de algunos disolventes organicos puede generar problemas ambientales y de disposicion de residuos, por lo que eliminar la necesidad de dichos disolventes podrla ser beneficioso.
Aunque la invention se describira en relacion con algunas realizaciones preferidas, no se pretende limitar la invention a realizaciones particulares. Por el contrario, se pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y metodos equivalentes que pueden incluirse en el alcance de la invencion como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Sumario de la invencion
Un aspecto de la presente invencion proporciona un metodo para la production de un diazoalcano, que comprende reaccionar un compuesto N-alquil-N-nitroso con una base y un catalizador de transferencia de fase, donde no se utiliza un disolvente organico.
Un catalizador de transferencia de fase se define como un catalizador que facilita la migration de un reactivo de una fase a otra fase, donde se produce la reaccion. La catalisis de transferencia de fase es una forma especial de catalisis heterogenea.
En una realization, el catalizador de transferencia de fase es un bromuro de tetrabutil amonio (TBAB). En otras realizaciones, el TBAB se utiliza a una carga de mas de un 0,1%mol, preferentemente entre un 0,1% mol y un 2% mol, mas preferentemente entre un 0,1% mol y un 1% mol y mas preferentemente 1% mol.
En otras realizaciones, la reaccion se produce a una temperatura entre 0°C y 40°C, preferentemente entre 0°C y 20°C y mas preferentemente entre 0°C y 10°C. En otra realizacion, la reaccion se produce a una temperatura de 10°C. Las temperaturas mas bajas en estos intervalos son mas seguras y limitan la cantidad de vapor de agua en la corriente de gas diazometano/nitrogeno.
En una realizacion, la base esta presente en una concentration entre un 10% y un 50% p/p. La base esta presente preferentemente a una concentracion de un 50% p/p. El uso de dicha concentracion actua para estabilizar el diazoalcano resultante, y la vida media del diazoalcano aumenta con la concentracion creciente. Por ejemplo, el diazometano tiene una vida media de alrededor de 35 segundos en agua, mientras que la vida media en un 50% de NaOH es de 28880 segundos (8 horas).
En otras realizaciones, la reaccion se produce en presencia de agua.
El rendimiento del diazoalcano con el metodo de la presente invencion es alto. En algunas realizaciones, el rendimiento del diazoalcano es mayor al 75%. Preferentemente, el rendimiento del diazoalcano es de aproximadamente un 90%.
En una realizacion, el diazoalcano es diazometano. En otras realizaciones, el compuesto N-alquil-N-nitroso es un compuesto N-metil-N-nitroso. En otras realizaciones, el compuesto N-alquil-N-nitroso tiene la formula general:
donde R1, R2, R3 y R4 son grupos hidrogeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxilato, alquiloxi, alqueniloxi, o alcoxialquilo, R6 es un grupo alquilo y R5 es OR7, NR7 o R7, donde R7 es hidrogeno o un grupo alquilo.
En algunas realizaciones, cuando R5 es R7, se forma un producto derivado organico en la produccion del diazoalcano, que se separa de la mezcla de reaccion como una fase discreta. Preferentemente, el producto derivado organico no requiere purification despues de su recuperation de la mezcla de reaccion. En otras realizaciones, este producto
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derivado se puede utilizar posteriormente para producir otro compuesto N-alquil-N-nitroso. En otras realizaciones, el producto derivado organico tiene la formula general:
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donde R1, R2, R3 y R4 son grupos hidrogeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxilato, alquiloxi, alqueniloxi o alcoxialquilo y R5 es OR7, NR7 o R7, donde R7 es hidrogeno o un grupo alquilo. En otras realizaciones, el compuesto N-nitroso-p- metilaminoisobutil metil cetona (Liquizald), el producto organico derivado es oxido de mesitilo y/ el diazoalcano es diazometano.
Otro aspecto de la presente invencion se relaciona con un metodo para la produccion de un compuesto N-alquil-N- nitroso a partir de un material de inicio, que comprende el uso de un acido tribasico para acidificar una amina. El uso de un acido tribasico reduce y preferentemente elimina la contaminacion acida en el producto resultante.
En otras realizaciones, el acido tribasico es acido fosforico. En otras realizaciones, el acido fosforico esta presente en una concentracion entre un 60% y un 80% en una solucion acuosa. Preferentemente, el acido fosforico esta presente en una concentracion de un 75% en una solucion acuosa.
El rendimiento del compuesto N-alquil-N-nitroso utilizando el metodo de la presente invencion es alto. Preferentemente, el rendimiento del compuesto N-alquil-N-nitroso es de aproximadamente un 80%.
En otras realizaciones, la reaccion es tal que las sales de fosfato sodicas producidas como un producto derivado estan cerca de la saturacion en la fase acuosa. Preferentemente, la reaccion se produce a una temperatura entre 15°C y 25°C durante las etapas de agitacion y separacion. En otras realizaciones de la presente invencion, el compuesto N- alquil-N-nitroso se separa de la mezcla de reaccion como una fase discreta.
En otras realizaciones, el compuesto N-alquil-N-nitroso puede separarse facilmente de la mezcla de reaccion sin el uso de un disolvente organico. En otras realizaciones, no existe necesidad de purificacion del compuesto N-alquil-N- nitroso despues de su recuperacion.
En otras realizaciones, el material de inicio tiene la formula general:
donde R1, R2, R3 y R4 son grupos hidrogeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxilato, alquiloxi, alqueniloxi o alcoxialquilo y R5 es OR7, NR7 o R7, donde R7 es hidrogeno o un grupo alquilo.
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En una realizacion, el compuesto N-alquil-N-nitroso es un compuesto N-metil-N-nitroso. En otras realizaciones, el compuesto N-alquil-N-nitroso tiene la formula general:
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donde R1, R2, R3 y R4 son grupos hidrogeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxilato, alquiloxi, alqueniloxi, o alcoxialquilo, R6 es un grupo alquilo y R5 es OR7, NR7 o R7, donde R7 es hidrogeno o un grupo alquilo. En otras realizaciones, el compuesto N-alquil-N-nitroso es Liquizald y/o el material de inicio es oxido de mesitilo.
Otro aspecto de la presente invencion se relaciona con un metodo para formar un diazoalcano de un material de inicio, que comprende los metodos de los dos aspectos anteriores. En una realization, el producto del primer aspecto no necesita purificarse antes del uso en el metodo del segundo aspecto.
En algunas realizaciones, cuando R5 es R7, se forma un material de inicio en la production del diazoalcano, y se separa de la mezcla de reaction como una fase discreta. Preferentemente, el material de inicio no requiere purification despues de su recuperation de la mezcla de reaccion. En otras realizaciones, el material de inicio es oxido de mesitilo, un intermedio es Liquizald y/o el diazoalcano es diazometano.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para formar (S)-4-cloro-3-oxo-1-fenilbutan-2-ilcarbamato de terc-butilo (Boc-CK), utilizando diazometano como se produce de los metodos de aspectos previos.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas.
Preparacion de un diazoalcano a partir de un compuesto N-alquil-N-nitroso
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Esquema 1
La preparacion de un diazoalcano de un compuesto N-alquil-N-nitroso utilizando una base es bien conocida en la tecnica anterior. Un metodo ejemplar para la preparacion de un diazoalcano de conformidad con la presente invencion se delinea en el Esquema 1 anterior. En la realizacion anterior, el diazoalcano es diazometano, el compuesto N-alquil- N-nitroso es Liquizald y el producto derivado organico de la reaccion es oxido de mesitilo. El metodo anterior puede hacerse continuamente o en lotes.
La presente invencion incluye el uso de un catalizador de transferencia de fase. El catalizador de transferencia de fase esta presente preferentemente en una cantidad catalltica. Se puede utilizar cualquier catalizador de transferencia de fase, como amonio cuaternario, sales de fosfonio, eteres de corona y glicol eteres. Preferentemente, este catalizador de transferencia de fase es TBAB. En una realizacion, el TBAB esta presente en una carga de mas de un 1%mol, aunque se puede utilizar una carga de mas de un 0,1% mol, preferentemente entre un 0,1% mol y un 2% mol, y aun mas preferentemente entre un 0,1% mol y un 1% mol. Se ha demostrado que el catalizador de transferencia de fase afecta ventajosamente el rendimiento, aumentando significativamente el rendimiento cuando se compara con el rendimiento de las reacciones sin el catalizador.
La reaccion anterior ocurre sin presencia de disolventes organicos que anteriormente se consideraban necesarios. Ademas, no hay necesidad de utilizar disolventes organicos para separar los productos de reaccion despues de la reaccion y no se necesitan etapas de purificacion. La elimination de la necesidad de disolventes organicos no solo reduce el costo del metodo de la presente invencion en comparacion con los de la tecnica anterior, pero tambien tiene implicancias ambientales y de disposicion de residuos ventajosas.
En otras realizaciones, cuando R5 es R7, el producto derivado organico de la formation de diazoalcano se separa de la mezcla de reaccion como una fase superior menos densa, despues de la produccion de diazoalcano. En otra realizacion preferida, el producto derivado organico se puede remover facilmente de la mezcla de reaccion mediante separation llquido-llquido simple. Esto es posible dado que no hay otros compuestos organicos en la mezcla de reaccion. En otra realizacion preferida, el producto derivado organico recuperado de esta manera es identico al material fresco, como es analizado por 1H NMR, y por ende se puede reciclar.
La base utilizada en la reaccion anterior puede ser una base metalica alcalina inorganica. Preferentemente, la base es hidroxido sodico o potasico. La base puede estar presente en una concentration de entre un 10% y un 50% p/p, preferentemente un 50% p/p. Mas preferentemente, la base es un 50% hidroxido potasico acuoso.
En una realizacion, la reaccion se produce a una temperatura entre 0°C y 40°C, preferentemente entre 0°C y 20°C y mas preferentemente entre 0°C y 10°C. En otra realizacion, la reaccion se produce a una temperatura de 10°C.
El rendimiento del diazoalcano del metodo anterior es alto. Preferentemente, el rendimiento es mayor que un 75%. Mas preferentemente, el rendimiento es de alrededor de un 90%.
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El producto de diazoalcano se produce preferentemente como un gas, para permitir la separacion conveniente del producto de diazoalcano y la mezcla de reaccion. En otra realizacion, el diazoalcano se puede recolectar en combinacion con nitrogeno, debido a la aspersion del nitrogeno.
En una realizacion de la presente invencion, la reaccion anterior se realiza con aspersion continua con una sub- superficie de gas nitrogeno. Dicha aspersion ayuda a la mezcla de la mezcla de reaccion y ayuda a desplazar al gas diazoalcano de la mezcla de reaccion. Preferentemente, los caudales del gas diluyente aspersado son tales que la concentracion del gas diazoalcano se mantiene debajo del nivel explosivo, especialmente cuando el diazoalcano es diazometano. Cuando el gas diluyente aspersado es nitrogeno, la concentracion de diazometano en nitrogeno es preferentemente menor al llmite explosivo de un 14,7%.
En otras realizaciones, el metodo anterior se lleva a cabo a presion atmosferica. En otras realizaciones, el metodo anterior se realiza a una presion sub-atmosferica.
En una realizacion de la presente invencion, como se muestra en el Esquema 1, Liquizald se trata con un 50% de hidroxido potasico acuoso y un 1% mol de TBAB a una temperatura menor a 10°C, para formar diazometano y oxido de mesitilo. El aspersado de gas con sub-superficie de gas nitrogeno se produce continuamente durante el metodo.
Preparacion de un compuesto N-alquil-N-nitroso
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El metodo general de incorporar una amina alifatica en un material de inicio para formar una amina intermedia, seguido de la adicion de un acido y un nitrito metalico alcalino para preparar compuesto N-alquil-N-nitroso es bien conocido en la tecnica. Un metodo ejemplar para la preparacion de un compuesto N-alquil-N-nitroso de conformidad con la presente invencion se delinea en el Esquema 2 anterior. En la realizacion anterior, el compuesto N-alquil-N-nitroso es Liquizald y el material de inicio es oxido de mesitilo. El metodo anterior puede hacerse continuamente o en lotes.
Un aspecto de la presente invencion incluye el uso de un acido tribasico para acidificar una amina. Se puede utilizar un acido tribasico, como acido fosforico o acido cltrico. En otra realizacion, el acido tribasico es acido fosforico. Preferentemente, el acido fosforico oscila entre un 60% un 80% de acido fosforico acuoso, mas preferentemente un 75% de acido fosforico acuoso. Se ha descubierto que el uso de un acido tribasico reduce sorprendentemente la contamination acida del producto N-alquil-N-nitroso, dado que se pueden utilizar cantidades sub-estoiquiometricas de acido. Preferentemente, se elimina la contaminacion acida del producto.
Ademas, se ha demostrado que el rendimiento del metodo anterior es alto en comparacion con los metodos de la tecnica anterior. Preferentemente, el rendimiento del compuesto N-alquil-N-nitroso es de alrededor de un 80%, y no se necesita una etapa de extraction.
Otro aspecto de la invencion se relaciona con el metodo anterior que no incluye una etapa de purification o una etapa de extraccion para obtener el producto final. Al contrario, el compuesto N-alquil-N-nitroso se separa de la mezcla de reaccion despues de madurar como una fase organica superior. Esto se optimiza por el hecho que las sales de fosfato sodicas producidas como un producto derivado de la reaccion estan cerca de la saturation en la fase acuosa. El nivel alto de saturacion de la sal reduce la solubilidad del compuesto N-alquil-N-nitroso en la fase acuosa, garantizando rendimientos altos y una separacion clara del producto. El producto se puede remover facilmente de la mezcla de reaccion, sin el uso de otros metodos que involucran un disolvente organico adicional o una reaccion de destilacion. Preferentemente, la reaccion se produce a una temperatura entre 15°C y 25°C durante las etapas de agitation y separacion.
En una realizacion de la presente invencion, como se muestra en el Esquema 2, el oxido de mesitilo reacciona con un 40% de metilamina acuosa para formar una amina intermedia. La amina intermedia se acidifica con un 75% de acido fosforico acuoso y posteriormente reacciona con un 30% de nitrito sodico acuoso. Liquizald se separa de la mezcla de reaccion despues de madurar como una fase organica superior.
Los reactivos adecuados para uso en el metodo anterior, como aminas alifaticas alternativas, son bien conocidos en la tecnica. Los reactivos preferidos para uso en la reaccion anterior se delinean en la Tabla 1.
Tabla 1
Quimico
MW Fuente / numero de lote Peso (g) Resistencia (%) Moles Equiv
Oxido de mesitilo
98,14 Acros 271933 300g 89,9%* 2,75 1,00
Metilamina (39,7%)
31,06 Sigma S57254-448 230g 39,7% de solucion acuosa 2,94 1,07
Acido fosforico (75%)
98,00 Aldrich S67971-039 310,2g 75% 2,37 0,86
Nitrito sodico (30%)
69,00 Sigma 26430JB 771,3g 30% 3,35 1,22
* Relacion de isomeros p/a por 1H NMR
Preparacion de un diazoalcano a partir de un material de inicio con un intermedio de compuesto N-alquil-N- nitroso
En otro aspecto de la presente invention, se proporciona un metodo para preparar un diazoalcano de un material de 5 inicio, con un compuesto N-alquil-N-nitroso como un intermedio, que comprende las reacciones de los dos aspectos anteriores. En una realization, el material de inicio es oxido de mesitilo, un intermedio es Liquizald y el diazoalcano es diazometano, como se muestra en los Esquemas 1 y 2.
Una realizacion de la presente invencion establece que, cuando R5 es R7, el material de inicio se separa de la mezcla de reaction como una fase superior menos densa, despues de la production de diazoalcano. En otra realizacion 10 preferida, el material de inicio se puede remover facilmente de la mezcla de reaccion mediante separation llquido- llquido simple. En otra realizacion preferida, el material de inicio recuperado de esta manera es identico al material fresco, como es analizado por 1H NMR. Este material de inicio se puede utilizar posteriormente en reacciones posteriores, sin la necesidad de purification.
En otras realizaciones, el metodo anterior se lleva a cabo a presion atmosferica. En otras realizaciones, el metodo 15 anterior se realiza a una presion sub-atmosferica.
El metodo de la presente invencion es mas economico que aquellos divulgados en la tecnica anterior. Por ejemplo, el metodo divulgado en WO01/47869 produce diazometano a un costo de alrededor de £4,15 por mol. Por el contrario, la presente invencion produce diazometano a un costo de alrededor de £0,62 por mol sin reciclar oxido de mesitilo y £0,28 por mol con reciclaje de oxido de mesitilo.
20 Metodo para producir (S)-4-cloro-3-oxo-1-fenilbutan-2-ilcarbamato de terc-butilo (Boc-CK) con el uso de diazometano
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En un aspecto final de la presente invencion, se proporciona un metodo para producir (S)-4-cloro-3-oxo-1-fenilbutan- 2-ilcarbamato de terc-butilo (Boc-CK), utilizando diazometano producido de los metodos de ejemplos previos. Boc-CK 5 es un intermedio utilizado para la produccion de inhibidores de la proteasa del VIH, como Atazanavir y Fosamprenavir.
En una realizacion, el diazometano se produce a partir de Liquizald, como se muestra en el Esquema 3 anterior. El diazometano producido de las reacciones de la presente invencion se encuentra en la fase gaseosa y por ende, las reacciones anteriores pueden ocurrir con sustratos en diferentes disolventes, si se desea. Esto demuestra la versatilidad y la utilidad de la reaccion de la presente invencion.
10 Ejemplos
Preparacion de Liquizald
Se equipo un reactor de vidrio de 2L con un embudo de adicion de 500mL, agitador, termometro y bano de enfriamiento.
1. El reactor se cargo con un 39,7% de solucion de metilamina acuosa (230g) y se enfrio a 10°C.
2. Cuando la temperatura alcanzo 7°C, se comenzo con la adicion de oxido de mesitilo (300g). La temperatura se 15 controlo entre 10°C y 15°C. El tiempo de adicion total fue de 57 minutos.
3. La solucion de color naranja palido se calento a 22°C durante 5 minutos y posteriormente se agito a esta temperatura durante 60 minutos. 4 5
4. La solucion se enfrio a 10°C durante 5 minutos, y se agrego un 75% de acido fosforico (310,2g) durante 60 minutos. La temperatura se mantuvo entre 15°C y 20°C. Durante la adicion, la mezcla se volvio viscosa. El pH al final
20 de la adicion fue de 6,65.
5. Se agrego un 30% de nitrito sodico acuoso (771,3g) durante 8 minutos a una temperatura entre 10°C y 15°C.
8
6. La mezcla se agito entre 20°C y 25°C durante 18,3 horas y se dejo reposar durante 1 hora.
7. La fase acuosa inferior (1122g, pH = 5,76) se separo de la fase de Liquizald del producto superior (466,6g, un 73,4% activo, rendimiento del 79% del oxido de mesitilo). La fase de Liquizald se analizo mediante 1H NMR en d6- DMSO, cuyos resultados aparecen en la Tabla 2.
5 Tabla 2
Compuesto
%p/p por NMR
Oxido de mesitilo
8,6%
Liquizald
73,4%
Agua
18,3%
Este proceso es solido y reproducible, como se demuestra en la Tabla 3 a continuacion. Esta tabla muestra los resultados de cuatro repeticiones adicionales del metodo anterior.
Tabla 3
Ensayo (%p/p NMR)
Experimento
Rendimiento crudo (g) Rendimiento molar activo (%) Liquizald (%) Oxido de mesitilo (%) Agua (%)
1
483,5g 86,7% 78,1% 9,3% 12,6%
2
480,0g 89,7% 81,3% 11,8% 6,9%
3
469,8g 80,3% 74,3% 11,9% 13,7%
4
466,6g 79,0% 73,4% 8,6% 18,0%
Esto contrasta con la utilizacion de un acido mono- o di-basico. Por ejemplo, cuando se realizo el metodo con acido 10 acetico en lugar de acido fosforico, el Liquizald producido tenia la composicion por 1H NMR como se muestra en la Tabla 4 a continuacion. El uso de la fase de Liquizald de la Tabla 2 resulto en un rendimiento un 39% mas alto de diazometano que cuando se utiliza la fase como se delinea en la Tabla 4.
Tabla 4
Componente
Ensayo (%p/p por NMR)
Oxido de mesitilo.
13,1%
Liquizald
79,5%
Agua
1,0%
Acido acetico
6,4%
La fase de Liquizald producida por el metodo anterior se puede utilizar en la preparacion de diazometano a partir de 15 Liquizald como se discutio anteriormente, sin otra etapa de purification.
Preparacion de diazometano a partir de Liquizald
Se cargo un recipiente de reaction de 100mL con un 50% de solution de hidroxido potasico acuoso (10,0g) y bromuro de tetrabutil amonio (TBAB) en catalizador de transferencia de fase. La solucion se enfrio a 10°C durante la agitation. Se agrego Liquizald (10,0g) a la solucion durante 60 minutos y la temperatura de reaccion se mantuvo a 10°C mientras 20 que continuo con la aspersion con sub-superficie de gas nitrogeno. Los gases de ventilation se sometieron a aspersion en 100 mL de 1 M de acido benzoico en dimetoxietano (DME). Una vez completada la adicion de Liquizald, se continuo con la aspersion de nitrogeno durante otros 30 minutos. La concentration de acido benzoico residual se determino mediante la valoracion de la solucion de DME con 0,5 M de hidroxido sodico utilizando un indicador de fenolftalelna. El rendimiento de diazometano se determino del consumo de acido benzoico.
25 Las ejecuciones 1 a 4, como se muestra en la Tabla 5, utilizaron un 1,0, un 0,5, un 0,1 y un 0,0% mol de TBAB, respectivamente. La ejecucion 5 utilizo un 1,0% mol de TBAB pero alcanzo la transferencia de masa de diazometano mediante la aplicacion de un vaclo (200 mbar) y un caudal de nitrogeno reducido de 0,05 L/min. Los rendimientos resultantes aparecen en la Tabla 5.
Tabla 5
Ejecucion
Carga de TBAB (%mol) Temperatura (°C) Flujo de nitrogeno (L/min) Rendimiento de diazometano (%)
1
1,0% mol 10°C 0,5L/min 90,6%
2
0,5%mol 10°C 0,5L/min 86,8%
3
0,1%mol 10°C 0,5L/min 79,8%
4
0,0%mol 10°C 0,5L/min 2,2%
5
1,0% mol 10°C 0,05L/min y 200mbar al vaclo 92,7%
Como se muestra en la Tabla 5, la concentracion de TBAB tiene un efecto significativo en el rendimiento de diazometano, con el rendimiento maximo obtenido a una carga de TBAB de 1,0%mol.
Preparacion de diazometano a partir de Liquizald a diferentes temperaturas de reaccion - analisis cinetico
5 Todos los experimentos cineticos se llevaron a cabo utilizando un recipiente redondo de 3 cuellos de 50mL equipado con una barra agitadora magnetica de 15mm x 10mm. El recipiente se cargo con un 50% de KOH (20g) y TBAB (0,3g). La mezcla se equilibro a la temperatura de reaccion deseada durante 10 a 15 minutos mientras se agitaba a alrededor de 1000rpm y una sub-superficie aspersada con nitrogeno a una tasa de 0,55L/min. El tiempo de residencia del nitrogeno en el espacio vaclo se calculo en 2,9 segundos.
10 Se agrego Liquizald (10g crudo, 7,34g activo) en una porcion. La corriente de diazometano/gas nitrogeno saliente se burbujeo en una solucion de acido benzoico (6,0g) en diclorometano (150mL) enfriado a alrededor de 5°C, en un recipiente de 500mL. La conversion del acido benzoico en benzoato de metilo se controlo continuamente utilizando una sonda de reflectancia total atenuada RectlR de SiComp Mettler Toledo con un intervalo de muestreo de 60 segundos.
15 Cada reaccion mostro un perlodo de induction de entre 1 y 6 minutos, que fueron totalmente consistentes con otras reacciones iniciadas con ion de hidroxido en condiciones catalizadas de transferencia de fase (por ejemplo, Org. Chem. 1983,48, 1022-1025). La induccion surge de la necesidad de un par de iones [Q+OH-] para alcanzar una concentracion de equilibrio en la fase organica. Las reacciones siguieron pseudo cineticas de primer orden despues del perlodo de induccion inicial, con una energla de activation (Ea) de 69,5kJ mol-1 (16,6 kcal mol-1) y el factor pre-exponencial (A)
20 de 9,18x109 mol-1 s-1. Las vidas medias en el intervalo de temperatura investigada se muestran en la Tabla 6 a continuation, junto con los perlodos de induccion:
Tabla 6
Temperatura °C
Vidas media (min.) Perlodo de induccion (min.)
0
30,8 ~5,5
10
8,0 ~3,5
20
2,1 ~2,5
30
1,2 ~1,5
40
0,6 ~1,5
Preparacion de diazometano a partir de Liquizald a escala
Un recipiente de reaccion recubierto con vidrio adecuado se cargo con un 50% de solucion de KOH (1296kg). 25 Posteriormente, se cargo el catalizador de TBAB (26,4kg, un 2%mol) Los contenidos del recipiente se enfriaron a 10°C y se agitaron bien. El gas nitrogeno se agrego en la sub-superficie a un intervalo de 8kg/hora y en el espacio vaclo del recipiente a un intervalo de 34kg/hora. Se agrego Liquizald (como un 100% activo) a una tasa de 27kg/hora. La corriente de diazometano/gas nitrogeno saliente tenia una concentracion de un 10% v/v. La corriente de gas paso a traves de un separador gas-liquido y se adjunto un lavador de gases lleno en el recipiente. Una solucion de sustrato 30 (por ejemplo anhidrido mezclado con Boc) fluyo en un bucle de reciclaje continuo a traves del lavador desde un segundo recipiente. A 10°C, la vida media de Liquizald es de 8 minutos y con una tasa de alimentation de Liquizald de 27kg/hora no hubo acumulacion de Liquizald en el recipiente.
El diazometano generado por este proceso es capaz de convertir 542kg de anhidrido mezclado con Boc (como un 100% activo) en un periodo de 24 horas.
Produccion de (S)-4-cloro-3-oxo-1-fenilbutan-2-ilcarbamato (Boc-CK) de terc-butilo, un intermedio utilizado para la produccion de inhibidores de la proteasa del VIH como Atazanavir y Fosamprevanir, utilizando diazometano generado a partir de Liquizald.
Preparacion de anhfdrido mezclado con Boc
imagen8
5 Se equipo un reactor de vidrio de 250 mL con un embudo de adicion de 250mL, agitador, termometro y bano de enfriamiento.
1. Se disolvio Boc-Phe (20,93g) en diclorometano (100mL) en un matraz conico. Se agrego N-metilmorfolina (8,78g) en una porcion con agitacion. La solucion incolora clara se transfirio al embudo de adicion.
2. El reactor se cargo con una solucion de cloroformiato de etilo (10,27g) en diclorometano (42mL) y se enfrio a una 10 temperatura entre 5°C y 10°C.
3. Se agrego Boc-Phe/NMM/diclorometano durante 2 minutos a una temperatura entre 5°C y 10°C. Una vez completada la adicion, la mezcla se agito durante 5 minutos.
4. La mezcla de reaccion que contenla solidos blancos de hidrocloruro de N-metilmorfolina precipitado se transfi rio a un embudo de separacion de 500 mL. La mezcla se lavo con agua (50g) y posteriormente en salmuera (50g). La
15 solucion de anhldrido mezclada incolora inferior se transfi rio a un recipiente de reaccion de 500 mL y se utilizo como se describe a continuacion.
5. Una muestra se analizo mediante HPLC lo que indicio un % de respuesta de area de un 98,3% para Boc-MA. Preparacion de diazometano y Boc-diazocetona
imagen9
20 1. Se equipo un recipiente de 3 cuellos de 250 mL con un agitador magnetico, tubo de lavado de nitrogeno, una bomba
11
5
10
15
20
25
30
35
40
de jeringa de adicion de Liquizald y un tubo de aspersion de ventilacion de diazometona. El recipiente se cargo con un 50% de solucion de KOH (50g) y TBAB (0,75g) y la mezcla se enfrio a 10°C.
2. El gas nitrogeno se asperso en la solucion utilizando un sinterizado de porosidad 2 a un caudal de 0,4 L/min (controlado por un metro VA).
3. Se agrego Liquizald (50g) utilizando una bomba de jeringa durante 120 minutos (caudal = 0,42 g/min).
4. El diazometano/gas nitrogeno producido en el reactor se ventilo mediante un sinterizado de porosidad 2 en un recipiente de 3 cuellos de 500 mL con la solucion anhldrida mezclada preparada anteriormente. La temperatura de reaccion se mantuvo a 5°C. El recipiente se equipo con un agitador magnetico y un condensador de hielo seco. Nota: los gases de ventilacion del condensador se analizaron utilizando un analizador de gas FT-IR fotoacustico tipo 1301 para el diazometano residual.
Una vez completada la adicion de Liquizald, se continuo con la aspersion de nitrogeno durante 25 minutos. La solucion de diazocetona amarilla palida se agito a 5°C durante otras 2 horas. El analisis de HPLC indico un % de respuesta de area de un 96,9% para Boc-DAK. DAK se utilizo directamente en la siguiente etapa.
Preparacion de Boc-clorocetona a partir de Boc-diazocetona
imagen10
1. La solucion de Boc-DAK del metodo anterior se enfrio a 5°C. Se agrego acido hidroclorico concentrado (un 37%) en allcuotas pequenas. Despues de agregar 14,0 g de acido, todo el Boc-DAK se consumio. Notese que el gas nitrogeno evoluciono durante la adicion de HCI.
2. La solucion amarilla palida se transfirio a un matraz de separacion de 500 mL. La solucion de producto inferior se separo de la fase acuosa naranja superior (8,3g, pH <1).
3. La fase del producto se lavo con agua (50 mL). El lavado acuoso tenia un pH alrededor de 7.
4. La solucion del producto se lavo con salmuera (50 mL).
5. La solucion de Boc-CK amarillo palido (237,7g) se concentro para alcanzar una suspension amarilla espesa (61,7g).
6. La suspension se mezclo con heptanos (158g) y se calento a 65°C para disolver todos los solidos. La solucion amarillo palido se enfrio inicialmente a temperatura ambiente y posteriormente se enfrio durante una hora a una temperatura entre 0°C y 5°C.
7. Se formo una masa cristalina blanca muy espesa que se filtro a traves de un papel de 54 micrones utilizando un filtro Buchner. La torta se lavo con heptanos pre-refrigerados (2x25g) y posteriormente aspirados a seco en el filtro durante 21 horas.
8. Se obtuvo Boc-CK (19,6g) como un solido blanco con un % de respuesta de area por HPLC de un 97,2%. Rendimiento molar de Boc-Phe = 81,1 % (sobre la base del % de ensayo del area).
Preparacion de anhfdrido mezclado con Boc en tolueno
Se equipo un reactor de vidrio de 1500mL con un embudo de adicion de 500mL, agitador, termometro y bano de enfriamiento.
1. Se disolvio/suspendio Boc-Phe (63g) en tolueno (345 mL) en un matraz conico. Se agrego N-metilmorfolina (26,4g) en una porcion con agitacion. La solucion incolora clara se transfi rio al embudo de adicion.
2. El reactor se cargo con una solucion de cloroformiato de etilo (30,9g) en tolueno (300mL) y se enfrio a una temperatura entre 5°C y 10°C.
3. Se agrego una solucion de Boc-Phe/NMM/tolueno durante 2 minutos a una temperatura entre 5°C y 10°C. Una vez completada la adicion, la mezcla se agito durante 5 minutos.
5
10
15
20
25
30
35
40
4. La mezcla de reaccion que contenla solidos blancos de hidrocloruro de N-metilmorfolina precipitado se transfirio a un embudo de separacion de 2000mL. La mezcla se lavo con agua (250mL) y posteriormente en salmuera (250mL). La fase de anhldrido mezclado incoloro levemente opaco se seco utilizando cerca de 3g de sulfato de magnesio anhidro para producir una solucion incolora de anhldrido mezclado con Boc, que se transfi rio a un recipiente de reaccion de l000mL y se utilizo como se describe a continuacion.
Preparacion de diazometano y Boc-diazocetona en tolueno
1. Se equipo un recipiente de 3 cuellos de 500mL con un agitador magnetico, tubo de lavado de nitrogeno, una bomba de jeringa de adicion de Liquizald y un tubo de lavado de respiradero de diazometona. El recipiente se cargo con un 50% de solucion de KOH (2l6g) y TBAB (4,4g). El TBAB no se disolvio. La mezcla se enfrio utilizando un bano de hielo/agua a 10°C.
2. El gas nitrogeno se lavo en la sub-superficie de la solucion utilizando un sinterizado de porosidad 2 a un caudal de 600mL/min (controlado por un metro VA).
3. Se agrego Liquizald (146,6g) utilizando una bomba de jeringa durante 4 horas (con un caudal de 36,3g/min).
4. El diazometano/gas nitrogeno producido en el reactor se ventilo mediante un tubo de vidrio de 3mm en un recipiente de 3 cuellos de 1000mL con la solucion anhldrida mezclada con Boc preparada anteriormente. La temperatura de reaccion se mantuvo a 5°C. El recipiente se equipo con un agitador magnetico y un condensador de hielo seco y una sonda SiComp ReactIR. Los espectros FTIR en llnea se recolectaron en intervalos de 1 minuto. Los gases de respiradero del condensador se analizaron utilizando un analizador de gas FT-IR fotoacustico tipo 1301 para el diazometano residual.
5. Las muestras de la solucion de reaccion MA/DAK se tomaron para analisis HPLC en intervalos regulares durante la adicion de Liquizald de cuatro horas.
6. Una vez completada la adicion de Liquizald, se continuo con la aspersion de nitrogeno hasta que el perfil ReactIR mantuvo nivel. Los datos de ReactIR en llnea y datos de HPLC fuera de llnea indicaron conversion suave. Los perfiles de ReactIR se aplanaron aproximadamente 3 horas despues que la alimentacion de Liquizald se habla detenido. No se observo diazometano en solucion mediante ReactIR. Los gases de respiradero se analizaron utilizando un analizador de gas fotoacustico tipo 1301. Esto indico una concentracion de diazometona de partes por millon baja en la ventilacion al lavador.
Preparacion de diazometano y Boc-clorocetano a partir de boc-diazocetona en tolueno
1. La solucion de Boc-DAK preparada anteriormente se enfrio a 5°C. El acido hidroclorico (un 37%) se agrego en allcuotas de 4,68g y despues de cada adicion la mezcla de reaccion se sometio a muestreo para el analisis de HPLC. Despues del agregado de 24,4g de acido, se habla consumido todo el Boc-DAK. El gas nitrogeno se desarrollo despues del agregado de cada allcuota de HCl.
2. La solucion amarilla palida se transfi rio a un matraz de separacion de 2000mL. La fase acuosa inferior se separo (17g, pH <1).
3. La fase del producto se lavo secuencialmente con agua (100mL):
Lavado
Volumen (mL) pH
1
100mL 1,5
2
100mL 2,7
3
100mL 5,3
4
100mL 6,4
4. La solucion de tolueno y Boc-CK amarillo palido (620,8g) se concentro en 200g utilizando RFE a una temperatura de bano de 43°C al vaclo. La solucion amarillo pajizo se enfrio inicialmente a 20°C y se mantuvo durante tres horas despues de lo cual se formo una masa cristalina solida. La mezcla se enfrio a -10°C durante dos horas y posteriormente se filtro y se succiono a seco durante la noche. Se obtuvo Boc-CK (61g) como un solido blanco con un % de respuesta de area por HPLC de un 89%. El rendimiento molar de Boc-Phe fue de un 76% (sobre la base del % de ensayo del area).

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para la produccion de un diazoalcano, que comprende un compuesto N-alquil-N-nitroso con una base y un catalizador de transferencia de fase, donde no se utiliza disolvente organico, donde el compuesto N-alquil-N- nitroso tiene la formula general:
    imagen1
    donde R1, R2, R3 y R4 son grupos hidrogeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxilato, alquiloxi, alqueniloxi, o alcoxialquilo, R6 es un grupo alquilo y R5 es OR7, NR7 o R7, donde R7 es hidrogeno o un grupo alquilo.
  2. 2. El metodo de conformidad con la reivindicacion 1, donde el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetrabutil amonio (TBAB), opcionalmente donde TBAB se utiliza a una carga de entre un 0,1% mol y un 2% mol y preferentemente a una carga de 1% mol.
  3. 3. El metodo de conformidad con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde la reaccion se produce a una temperatura entre 0°C y 40°C, opcionalmente donde la reaccion se produce a una temperatura menor que 10°C o donde la reaccion se produce a una temperatura de 10°C.
  4. 4. El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la base esta presente en una concentracion entre un 10% y un 50% p/p, opcionalmente donde la base esta presente a una concentration de un 50% p/p.
  5. 5. El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el rendimiento del diazoalcano esta por encima del 75%, opcionalmente donde el rendimiento del diazoalcano es de aproximadamente un 90%.
  6. 6. El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el diazoalcano es diazometano y/o donde el compuesto N-alquil-N-nitroso es compuesto N-metil-N-nitroso y/o donde la reaccion se produce en presencia de agua.
  7. 7. El metodo de conformidad con la reivindicacion 1 donde R5 es R7 y el producto derivado organico de la produccion de diazoalcano se separa de la mezcla de reaccion como una fase discreta, opcionalmente donde R5 es R7 y el producto derivado organico no requiere purification despues de su recuperation de la mezcla de reaccion, donde el producto derivado organico se puede utilizar para producir otro compuesto N-alquil-N-nitroso.
  8. 8. El metodo de conformidad con la reivindicacion 7 donde el producto derivado organico tiene la formula general:
    imagen2
    donde R1, R2, R3 y R4 son grupos hidrogeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxilato, alquiloxi, alqueniloxi o alcoxialquilo y R5 es OR7, NR7 o R7, donde R7 es hidrogeno o un grupo alquilo y/o donde el compuesto N-alquil-N-nitroso es N- nitroso-p-metilaminoisobutil metil cetona (Liquizald) y el producto derivado organico es oxido de mesitilo.
  9. 9. Un metodo para la produccion de un compuesto N-alquil-N-nitroso de un material de inicio con la formula general:
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen3
    donde R1, R2, R3 y R4 son grupos hidrogeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxilato, alquiloxi, alqueniloxi o alcoxialquilo y R5 es OR7, NR7 o R7, donde R7 es hidrogeno o un grupo alquilo, que comprende el uso de un acido tribasico para acidificar una amina.
  10. 10. El metodo de conformidad con la reivindicacion 9 donde el acido tribasico es acido fosforico y/o donde el acido fosforico tiene una concentracion de un 75% en una solucion acuosa y/o donde las sales de fosfato sodico se producen como un producto derivado de la reaccion y estan cerca de la saturation en la fase acuosa.
  11. 11. El metodo de conformidad con la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10 donde el rendimiento del compuesto N- alquil-N-nitroso es de aproximadamente un 80% y/o donde el compuesto N-alquil-N-nitroso se separa de la mezcla de reaccion como una fase discreta y/o donde el compuesto N-alquil-N-nitroso puede separarse de la mezcla de reaccion sin el uso de un disolvente organico y/o donde no hay necesidad de purification del compuesto N-alquil-N-nitroso despues de su recuperacion.
  12. 12. El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde el compuesto N-alquil-N-nitroso es compuesto N-metil-N-nitroso y/o donde el compuesto N-alquil-N-nitroso tiene la formula general:
    R,
    imagen4
    N
    / \ R3 R4
    ON R*
    donde R1, R2, R3y R4son grupos hidrogeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxilato, alquiloxi, alqueniloxi o alcoxialquilo, R6 es un grupo alquilo y R5 es OR7, NR7 o R7, donde R7 es hidrogeno o un grupo alquilo y/o donde el compuesto N- alquil-N-nitroso es Liquizald y el material de inicio es oxido de mesitilo.
  13. 13. Un metodo para formar un diazoalcano a partir de un material de inicio con la formula general:
    imagen5
    donde R1, R2, R3 y R4 son grupos hidrogeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxilato, alquiloxi, alqueniloxi o alcoxialquilo y R5 es OR7, NR7 o R7, donde R7 es hidrogeno o un grupo alquilo, que comprende los metodos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12.
  14. 14. El metodo de conformidad con la reivindicacion 13 donde el producto del metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 no se purifica antes del uso en el metodo de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 y/o donde R5 es R7 y el material de inicio se separa de la mezcla de reaccion como una fase discreta despues de la production de diazoalcano y/o donde R5 es R7 y el material de inicio no requiere purificacion despues de su recuperation de la mezcla de reaccion y/o donde el material de inicio es oxido de mesitilo, un intermedio es Liquizald y el diazoalcano es diazometano.
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