ES2629481T3 - Ligandos del receptor EP1 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general I:**Fórmula** en la que: W1 es fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, en el que W1 está sustituido con un R1 y opcionalmente sustituido con uno o más R2; W2 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 átomo de N y puede contener adicionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; en la que dicho anillo es aromático, saturado o parcialmente insaturado, y que está opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 es -R6-R7; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1- 6, -O-alquilo-C1-6, -O-haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, CN, -NR14COR15, -NR14SO2R15 y -SO2R15; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1- 6, -O-alquilo-C1-6, -O-haloalquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6 -alquileno-C1-4-OR14, -alquenileno-C2-4-COOH, >=O y CN; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo-C1-6, o ambos R4 junto con el átomo de C al que están unidos forman un cicloalquilo-C3-6; R5 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, haloalquilo-C1-6, -O-alquilo-C1-6, -O-haloalquilo-C1-6, - OH, alquilo-C1-6, cicloalquilo C3-6 y -SO2R15; R6 se selecciona del grupo que consiste en un enlace directo, -alquileno-C1-4-, -O-alquileno-C1-4- y -alquenileno- C2-4-; R7 se selecciona del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, 5-tetrazolilo, -OPO3H2, -PO3H2, -CONR12R12, -CONH-SO2R12, -NR14CONR14-SO2R15 y -SO2-NHCOR15 Y se selecciona del grupo que consiste en -alquileno-C2-4-, -O-alquileno-C1-4-, -alquenileno-C2-4-, -alquileno-C1- 4-O-, -NR13-alquileno-C1-4- y -alquileno-C1-4-NR13-; B se selecciona del grupo que consiste en alquilo-C2-6, alqueniloC2-6 y Cy, cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más R8; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo-C1-6, -O-alquilo-C1- 6, -O-haloalquilo-C1-6, alquilo-C1-6,-OH, -CN, -CH2OR14 y -CONR12R12; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CR10 y N; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1- 6, -O-alquilo-C1-6, -O-haloalquilo-C1-6 e hidroxialquilo-C1-6; R11 es CR5 o N, cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, - NR14R14 y cicloalquilo C3-6; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6 y cicloalquilo-C3-6; cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo-C1-6; cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo-C1-6; Cy es un anillo policíclico de 8-12 miembros o monocíclico de 3-6 miembros que puede ser carbocíclico o heterocíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y que puede ser aromático, saturado o parcialmente insaturado y en el que uno o más átomos de C o S en Cy pueden oxidarse para formar CO, SO o SO2; con la condición de que cuando W1 y W2 son un bencimidazol, R6 y R7 no sean al mismo tiempo respectivamente un -O-alquileno-C1-4 y un -CO2H o de que R7 no sea -CONH-SO2R12; y las sales y solvatos del mismo.
Description
representa
R1
en la que E1, E2 y E3 son CR2; o uno de E1, E2 o E3 es N y los otros son CR2; o dos de E1, E2 o E3 son N y el otro es
5 CR2.
En otra realización E1, E2 y E3 son CR2.
En otra realización E1 es N y E2 y E3 son CR2.
En otra realización E2 es N y E1 y E3 son CR2.
En otra realización E3 es N y E1 y E2 son CR2. 10 En otra realización E1 y E3 son N y E2 es CR2.
En otra realización particular de la invención
representa
15 en la que G se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3, OCR3R3, OCR3, CR3R3-CR3R3 y N; D se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3 y N; y
representa un enlace sencillo o un doble enlace. En otra realización G se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3, O, S y N.
20 En otra realización G se selecciona del grupo que consiste en CR3=CR3, CR3R3-CR3R3, N-CR3, N-CR3R3, CR3R3-N, O-CR3, O-CR3R3, CR3R3-O, S-CR3, S-CR3R3 y CR3R3-S. En otra realización G se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3 y N. En otra realización G es CR3R3-CR3R3. En otra realización G se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3, N, CR3=CR3, CR3R3-CR3R3, N-CR3,
25 N-CR3R3, CR3R3-N. En otra realización G se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3, N y CR3R3-CR3R3. En otra realización
9
representa
G se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3 y N; D se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3 y N; representa un enlace sencillo o un doble enlace.
En otra realización
representa
10 G se selecciona del grupo que consiste en CR3R3-CR3R3; D se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3 y N; representa un enlace sencillo o un doble enlace. En otra realización D se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3 y N. 15 En otra realización
se selecciona del grupo que consiste en
10
R1 R1R3 R1 R3
R3R3 ; ; N; ;
R3
N N NN (R2)0-3 (R2)0-3 (R2)0-3 (R2)0-2 N
R3; N
(R2)0-2
R1R3 R3
R1 N
R3 ;y
R3 NNimagen29 N(R2)imagen30 0-1N
(R2)0-2
En una realización preferida de la invención
se selecciona del grupo que consiste en
11
R1 R1 R1R1
R3 R3 R3R3
R3
R2 imagen32 R2 imagen33 R2 imagen34 R2 imagen35
R3
; R3 ;R3 ; N
; R3
N R2
N R2
NNR2 R2 N
R2R2 R2 R1 R1
Nimagen42 N
R3 ;
R3 N imagen45 R2 N
N R2
R2R2 N R3 R2 R2
R2 R2 imagen46 R1 imagen47 R1 imagen48 imagen49 R1 imagen50 R1R3 R3R3 R3 R3
R3R3
R2R2
R2
O R2 R3 ;R3 R3
;
;N R3R3 ; R3 R2
N NNR2 N R2N N R2N
R2 R3 R1
R3 R2
R3 NR2 R3 ;R3R3; N N
;
R3R3 ;R3R3N
R2
NR2 NN R3 R2imagen55 NNimagen56 R3R3 R2
R2 R2 imagen57 R1R3 imagen58 R1
R3R3 R2
R2
R3 R3
y
N
R3 N
N N
R2 R2
En otra realización preferida
representa
R3
R3
R3
R3
R2
R3 R2
R2
R2
R2
R3
R3
R3
R3
N
R3
N
R3
N
N
N ;R2
N
R3
or
N ;R2
N R2
R3
R3
;
R2 R2 R2R2
R2
En otra realización preferida
12
ácido 8-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[(2,4-difluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[(2,4-difluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-5-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-5-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[2-(2,4-difluorofenil)etoxi]bencil}-1H-indol-4-carboxílico, 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-N-(metilsulfonil)-1H-indol-4-carboxamida, 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-N-(metilsulfonil)-1H-indol-4-carboxamida, 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-N-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxamida, 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-N-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxamida, 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxamida, 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxamida, N-({1-(5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil})-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5
il]amino}carbonil)metanosulfonamida, 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-N-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxamida ácido 1-{5-cloro-2-[(2,4-difluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-carboxílico, ácido 1-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-carboxílico, ácido 1-{2-[(2,4-difluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-carboxílico, ácido 1-[5-cloro-2-(2-fluoro-2-metilpropoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-carboxílico ácido 1-{2-[(2,4-difluorobencil)oxi]-5-fluorobencil}-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-carboxílico ácido 1-(2-((2,4-difluorobencil)oxi)-5-metilbencil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-carboxílico ácido 1-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-fluorobencil}-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-carboxílico ácido 1-{2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]-5-metilbencil}-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-carboxílico ácido 4-(2-ciclobutoxi-5-fluorobencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-carboxílico ácido 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-carboxílico ácido 1-(5-cloro-2-ciclobutoxibencil)-2-oxoindolin-4-carboxílico ácido 1-(5-cloro-2-(2-fluoro-2-metilpropoxi)bencil)-2-oxoindolin-4-carboxílico y las sales y solvatos de los mismos. En otra realización, se prefiere la sal de sodio de los compuestos anteriores. En otro aspecto la invención se refiere a un procedimiento de preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos, incluyendo química convencional. Cualquier variable definida anteriormente seguirá teniendo el significado definido anteriormente a menos que se indique lo contrario. Los procedimientos sintéticos generales ilustrativos se exponen a continuación y luego se describe la preparación de compuestos específicos de la invención en más detalle en la sección experimental.
Por ejemplo, un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (I) comprende la reacción entre un compuesto de fórmula general (II):
20
mediadas por receptores EP1.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles para modular el dolor. Los compuestos de la presente invención pueden tratar o prevenir el dolor asociado con diversos estados patológicos que comprenden, entre otros, dolor relacionado con inflamación (Hall et al. 2007) incluyendo dolor de cuello y lumbar, dolor óseo, dolor posparto, dolor de muelas, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (artrosis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones químicas corrosivas y por radiación y quemaduras solares; dolor posoperatorio (Omote et al. 2001) incluyendo procedimientos dentales; dolor neuropático (Kawahara et al. 2001); dolor visceral (Sarkar et al. 2003); cefalea tensional; cefaleas en brotes; migraña y similares.
Además, mediante la inhibición de la contracción del músculo liso inducida por prostanoides antagonizando prostanoides contráctiles o imitando a prostanoides relajantes, pueden usarse moduladores de EP1 en el tratamiento de trastornos relacionados con motilidad (con o sin dolor) tales como trastornos gastrointestinales (Sarkar et al. 2003; Mizuguchi et al. 2010) e incontinencia urinaria y otras enfermedades de las vías urinarias (Teramura et al. 2000; Lee et al. 2007; Okada et al., 2010; Wilbraham et al. 2010; Miki et al. 2010), dismenorrea y parto prematuro.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en trastornos de proliferación mediados por prostaglandina tal como en retinopatía diabética y angiogénesis tumoral, cáncer (Watanabe et al. 1999; Niho et al. 2005), la inhibición de transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento tumoral metastásico.
Pueden usarse adicionalmente en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o esclerosis lateral amiotrófica) (Li et al. 2011), neuroprotección/accidente cerebrovascular (Abe et al. 2009), glaucoma (Woodward et al. 1997), pérdida ósea (osteoporosis) y la proporción de formación ósea (tratamiento de fracturas) (Zhang et al. 2011; Lee et al. 2007) y otras enfermedades óseas tales como enfermedad de Paget.
Puesto que la hipertermia inducida por PGE2 en la rata está mediada predominantemente a través del receptor EP1 (Hönemann et al. 2001; Oka et al. 2003) diferentes tipos de fiebre tal como fiebre reumática, síntomas asociados con gripe u otras infecciones virales así como resfriado común también pueden ser enfermedades diana para los moduladores de EP1.
Los compuestos de la invención también pueden tener una actividad citoprotectora en pacientes con diferentes trastornos gastrointestinales tales como relacionados con quimioterapia, o enfermedad del intestino irritable. Otras enfermedades que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de la invención incluyen hemorragia gastrointestinal, trastornos de la coagulación incluyendo anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragia; enfermedades renales (nefritis (Rahal et al. 2006), particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial y síndrome nefrítico); trombosis y enfermedades vasculares oclusivas.
En este sentido, los compuestos de fórmula (I) son adecuados para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que comprenden dolor relacionado con inflamación incluyendo dolor de cuello y lumbar, dolor óseo, dolor posparto, dolor de muelas, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (tal como artrosis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones químicas corrosivas y por radiación y quemaduras solares; dolor posoperatorio; dolor neuropático; dolor visceral; cefalea tensional; cefaleas en brotes; migraña; trastornos relacionados con motilidad incluyendo trastornos gastrointestinales, incontinencia urinaria y otras enfermedades de las vías urinarias; dismenorrea; parto prematuro; retinopatía diabética; angiogénesis tumoral; cáncer; crecimiento tumoral metastásico; enfermedades neurodegenerativas incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o esclerosis lateral amiotrófica; neuroprotección/accidente cerebrovascular; glaucoma; osteoporosis; fracturas óseas; enfermedad de Paget; hipertermia incluyendo diferentes tipos de fiebre tal como fiebre reumática; síntomas asociados con gripe u otras infecciones virales; resfriado común, trastornos gastrointestinales relacionados con quimioterapia o síndrome del intestino irritable; hemorragia gastrointestinal; trastornos de la coagulación incluyendo anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragia; enfermedades renales incluyendo nefritis, particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial y síndrome nefrítico; trombosis y enfermedades vasculares oclusivas.
Por tanto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o trastorno mediado por EP1. En una realización, la enfermedad o trastorno mediado por EP1 se selecciona del grupo que consiste en dolor, trastornos relacionados con motilidad, trastornos gastrointestinales, enfermedades de las vías urinarias, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, accidente cerebrovascular, glaucoma, enfermedades óseas, fiebre, trastornos de la coagulación y enfermedades vasculares oclusivas. En una realización preferida, la enfermedad o trastorno mediado por EP1 es dolor. En otra realización, la enfermedad o trastorno mediado por EP1 se selecciona del grupo que consiste en dolor relacionado con inflamación incluyendo dolor de cuello y lumbar, dolor óseo, dolor posparto, dolor de muelas, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (tal como artrosis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones químicas corrosivas y por radiación y
24
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido DPPA: difenilfosforilazida Dppf: 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno EDCI.HCl: clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida EDTA: ácido etilendiaminatetraacético Et2O: dietil éter EtAcO: acetato de etilo EtOH: etanol Hex: hexano HMTA: hexametilentetramina HPLC: cromatografía de líquidos de alta resolución CL-EM: cromatografía de líquidos-espectrometría de masas LDA: diisopropilamida de litio MeI: yodometano MEM-Cl: cloruro de 2-metoxietoximetilo MeOH: metanol MES: ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico Me-THF: 2-metiltetrahidrofurano MsCl: cloruro de metanosulfonilo NaAcO: acetato de sodio NaBH(OAc)3: triacetoxiborohidruro de sodio NaHMDS: hexametildisilazida de sodio NBS: N-bromosuccinimida n-BuLi: butil-litio RMN: resonancia magnética nuclear Pd/C: paladio sobre carbono Pd(OAc)2: acetato de paladio(II) P(OEt)3: trietilfosfito Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfina)paladio PPTS: p-toluenosulfonato de piridinio p-TsCl: cloruro de p-toluenosulfonilo p-TsOH: ácido p-toluenosulfónico Fr: factor de retención TA: temperatura ambiente TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio t-BuONa: terc-butóxido de sodio
27
- Compuesto intermedio
- Nombre del compuesto Materiales de partida RMN
- 9a
- 2-(bromometil)-4-cloro-1-((2clorobencil)oxi)benceno 5-cloro-2hidroxibenzaldehído y 1(bromometil)-2clorobenceno 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 7,68 - 7,57 (m, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 3H), 7,23 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,56 (s, 2H).
- 9b
- 2-(bromometil)-1-((2clorobencil)oxi)-4fluorobenceno 5-fluoro-2hidroxibenzaldehído y 1(bromometil)-2clorobenceno 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 7,69 - 7,59 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 6,97 (ddd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,58 (s, 2H).
- 9c
- 2-(bromometil)-4-fluoro-1-((2fluorobencil)oxi)benceno 5-fluoro-2hidroxibenzaldehído y 1(bromometil)-2fluorobenceno 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 7,67 - 7,51 (m, 1H), 7,33 (tdd, 1H), 7,19 (td, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 7,01 - 6,85 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,54 (s, 2H).
- 9d
- 2-(bromometil)-1-((2clorobencil)oxi)-4metilbenceno 2-hidroxi-5metilbenzaldehído y 1(bromometil)-2clorobenceno 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,11 -7,01 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
- 9e
- 2-(bromometil)-1-((2fluorobencil)oxi)-4metilbenceno 2-hidroxi-5metilbenzaldehído y 1(bromometil)-2fluorobenceno 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 7,62 (td, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,23 - 7,03 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
- 9f
- 1-((2(bromometil)fenoxi)metil)-4cloro-2-fluorobenceno 2-hidroxibenzaldehído y 1(bromometil)-4-cloro-2fluorobenceno 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 7,58 (t, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,33 – 7,25 (m, 1H), 7,21 – 7,12 (m, 2H), 7,03 – 6,85 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,60 (s, 2H).
- 9g
- 2-(bromometil)-4-cloro-1-((4clorobencil)oxi)benceno 5-cloro-2hidroxibenzaldehído y 1(bromometil)-4clorobenceno 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 7,51 – 7,31 (m, 5H), 7,23 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,53 (s, 2H).
- 9h
- 2-(bromometil)-4-fluoro-1isobutoxibenceno 5-fluoro-2hidroxibenzaldehído y 1bromo-2-metilpropano 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 7,06 (dd, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,76 (d, 2H), 2,14 (hept, 1H), 1,08 (d, 6H).
- 9i
- 2-(bromometil)-1-ciclobutoxi4-fluorobenceno 5-fluoro-2hidroxibenzaldehído y bromociclobutano 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 7,06 (dd, 1H), 6,92 (ddd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,65 (p, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,52 – 2,35 (m, 2H), 2,30 – 2,10 (m, 2H), 1,94 – 1,81 (m, 1H), 1,76 – 1,61 (m, 1H).
- 9j
- 2-(bromometil)-4-cloro-1ciclobutoxibenceno 5-cloro-2hidroxibenzaldehído y bromociclobutano 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 7,30 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,67 (p, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,57 – 2,36 (m, 2H), 2,27 – 2,14 (m, 2H), 2,01 – 1,82 (m, 1H), 1,78 – 1,62 (m, 1H).
a) Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (4,2 ml) a lo largo de 30 min. a agua (25 ml), se enfrió hasta 0ºC, manteniendo la temperatura de la mezcla a 0-7ºC. Se dejó calentar la disolución hasta 18ºC a lo largo de 17 h. Se añadió CuCl (15 mg, 0,14 mmoles), y se enfrió la disolución verde-amarillenta resultante hasta -3ºC.
b) Se enfrió ácido clorhídrico concentrado (14 ml) hasta 0ºC para la adición en porciones de quinolin-5-amina (2 g, 13,9 mmoles). Se dejó calentar esto ligeramente entre adiciones. Tras completarse la adición y a -5ºC, se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (1,053 g, 15,3 mmoles) en agua (4 ml) a lo largo de 45 min., manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción entre -5 y 0ºC.
42
1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8,97 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,98 (d, 2H), 2,39 (hept, 1H), 1,11 (d, 6H).
b) Bajo atmósfera inerte (cámara sellada con guantes), en un reactor de acero inoxidable a alta presión equipado con una barra agitadora, se pusieron 5-bromo-8-isobutoxiquinolina, catalizador de paladio, dppf, TEA desgasificado y EtOH desgasificado. Se purgó el sistema con CO (x3) y se presurizó hasta 25 bar. Se calentó el reactor hasta 130ºC y se agitó a 600 rpm durante la noche. Entonces se enfrió el sistema, se despresurizó y se diluyó la mezcla con DCM. Se lavó esta fase orgánica con agua, se secó con MgSO4 y se eliminaron los disolventes a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía Combiflash de SiO2, eluyendo con un gradiente de ciclohex/EtAcO de desde 9:1 hasta 1:1, produciendo el producto bruto como un aceite amarillo (91%).
1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d) 9,46 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,44 (q, 2H), 4,06 (d, 2H), 2,42 (hept, 1H), 1,45 (t, 4H), 1,12 (d, 6H).
c) A una disolución de 8-isobutoxiquinolin-5-carboxilato de etilo en ácido acético se le añadió cuidadosamente cianoborohidruro de sodio en tres porciones, a lo largo de 15 minutos a temperatura ambiente. Tras 2 h, no quedaba material de partida (CCF). Se diluyó la mezcla con agua, se basificó con NaOH 2 M, se extrajo con DCM (x5), se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía Combiflash de SiO2, eluyendo con un gradiente de ciclohex/EtAcO de desde 9:1 hasta 1:1. Se obtuvo el producto puro como un aceite incoloro (rendimiento del 60%).
1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d) 7,27 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,29 (q, 3H), 3,78 (d, 2H), 3,44 – 3,25 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,13 (hept, 1H), 2,03 – 1,83 (m, 2H), 1,36 (t, 3H), 1,04 (d, 6H).
Compuesto intermedio 18: Síntesis de (E)-3-(3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-1H-indol-4-carboxilato de metilo
A una suspensión de NaH al 60% en aceite mineral (118 mg, 3,0 mmoles) en 5 ml de benceno bajo argón y enfriada a 0ºC se le añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (0,6 ml, 3,0 mmoles) (advertencia: desprendimiento de gases). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 20 min., entonces se añadió 3-formil-1H-indol-4-carboxilato de dihidrometilo (200 mg, 1,0 mmol) como una disolución en 5 ml de benceno. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se extinguió con una disolución saturada de NH4Cl, se extrajo con EtAcO y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO4. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de ciclohexano/EtAcO. Se obtuvo (E)-3-(3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-1H-indol-4-carboxilato de metilo (220 mg, 82%).
1H-RMN CDCl3 (300 MHz) 8,99 (1H, sa), 8,42 (1H, d, J = 15,8 MHz), 7,80 (1H, d, J = 7,7 MHz), 7,68 (1H, d, J = 2,7 MHz), 7,58 (1H, d, J = 7,7 MHz), 7,27 (1H, t, J = 7,7 MHz), 6,16 (1H, d, J = 15,8 MHz), 4,28 (2H, q, J = 7,1 MHz), 4,01 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,1 MHz).
Compuesto intermedio 19: Síntesis de 2-(bromometil)-4-cloro-1-(3-fluoro-2-metilpropoxi)benceno
a) 4-Metilbencenosulfonato de 3-hidroxi-2-metilpropilo
Se añadió p-TsCl (1,00 g, 5,25 mmoles) a una disolución de 2-metilpropano-1,3-diol (2,30 ml, 26,23 mmoles) y TEA (1,50 ml, 10,50 mmoles) en DCM (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Tras 4 h, se diluyó la mezcla de reacción con DCM (40 ml) y se lavó con agua (30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Tras la eliminación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtAcO al 1550%/hexanos), produciendo 0,86 g de 4-metilbencenosulfonato de 3-hidroxi-2-metilpropilo [Fr= 0,40 (EtAcO al 40%/hexanos), aceite incoloro, rendimiento del 67%].
CL-EM ESI+ m/z: 245 (M+1, 99%) (procedimiento 5).
b) 5-Cloro-2-(3-hidroxi-2-metilpropoxi)benzaldehído
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 46% (aceite amarillo pálido) tras agitar a 80ºC durante 17 h, usando 5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (2,27 g, 14,48 mmoles), K2CO3 (2,00 g, 14,48 mmoles) y 4-metilbencenosulfonato de 3-hidroxi-2-metilpropilo (2,95 g, 12,07 mmoles) como materiales de partida.
CL-EM ESI+ m/z: 229 (M+1, 92%) (procedimiento 5).
c) Trifluorometanosulfonato de 3-(4-cloro-2-formilfenoxi)-2-metilpropilo
Se añadió gota a gota Tf2O (1,67 ml, 6,12 mmoles) a una disolución de 5-cloro-2-(3-hidroxi-2metilpropoxi)benzaldehído (1,40 g, 6,12 mmoles) y DIPEA (2,10 ml, 12,24 mmoles) en DCM (20 ml) enfriada a 78ºC. Tras 15 min., se diluyó la mezcla de reacción con DCM (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Tras la eliminación del disolvente, se obtuvieron 2,90 g de trifluorometanosulfonato de 3-(4-cloro-2-formilfenoxi)-2-metilpropilo [Fr= 0,60 (EtAcO al 40%/hexanos), sólido marrón, rendimiento del 100%], que se usaron sin purificación adicional.
45
Siguiendo el procedimiento general descrito en el compuesto intermedio 1, sección b, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 56% (aceite incoloro), usando 5-cloro-2-{[2-(fluorometil)prop-2-enil]oxi}benzaldehído (0,36 g, 1,56 mmoles) y NaBH4 (0,03 g, 0,78 mmoles) como materiales de partida.
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, ): 7,32 (d, J= 2,8 Hz, 1H, ArH); 7,20 (dd, J= 8,5, 2,8 Hz, 1H, ArH); 6,80 (d, J= 8,5 Hz, 1H, 5 ArH); 5,42-5,38 (m, 2H); 4,97 (d, J= 46,8 Hz, 2H); 4,68 (s, 2H); 4,63 (s, 2H).
e) 2-(Bromometil)-4-cloro-1-{[2-(fluorometil)prop-2-enil]oxi}benceno
Siguiendo el procedimiento general descrito en el compuesto intermedio 1, sección c, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 83% (aceite amarillo pálido), usando (5-cloro-2-{[2-(fluorometil)prop-2enil]oxi}fenil)metanol (0,20 g, 0,85 mmoles) y PBr3 (0,08 ml, 0,85 mmoles) como materiales de partida.
10 Compuesto intermedio 25: Síntesis de trifluorometanosulfonato de (3-metiloxetan-3-il)metilo
A una disolución de (3-metiloxetan-3-il)metanol (0,58 ml. 5,87 mmoles) y TEA (1,63 ml, 11,75 mmoles) en DCM (29 ml) se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,98 ml, 5,87 mmoles) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 1 h. Se enfrió y se añadió disolución acuosa de NaHCO3 saturada. Se extrajo la fase acuosa con EtAcO (x3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se
15 secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. Tras la eliminación del disolvente, se obtuvieron 1,20 g del compuesto deseado (rendimiento del 87%, bruto), que se usaron sin purificación adicional.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 4,48-4,13 (m, 2H); 3,58-3,02 (m, 4H); 1,17 (s, 3H).
Se preparó el siguiente compuesto usando el mismo procedimiento que en el compuesto intermedio 25:
- Compuesto intermedio
- Nombre del compuesto Materiales de partida RMN
- 25a
- Trifluorometanosulfonato de (3etiloxetan-3-il)metilo (3-Metiloxetan-3-il)etanol 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 4,44-4,25 (m, 2H); 3,52-2,99 (m, 4H); 1,17 (t, J= 7,1 Hz, 3H); 0,98-0,71 (m, 2H).
a) 2-({5-Cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}amino)etanol
Se añadió gota a gota 2-aminoetanol (5,98 ml, 98,9 mmoles) a una disolución de 2-(bromometil)-4-cloro-1-[(4-cloro2-fluorobencil)oxi]benceno (4,50 g, 12,4 mmoles) en ACN (50 ml) enfriada a 0ºC. Se dejó que la reacción alcanzase
25 la temperatura ambiente, mientras que aparecía un precipitado blanco. Tras 15 h, se eliminaron los productos volátiles mediante evaporación rotatoria. Se disolvió el residuo en EtAcO (100 ml) y se lavó con salmuera (100 ml) y agua (50 ml); se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Tras la eliminación del disolvente, se obtuvieron 3,50 g de 2-({5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}amino)etanol [Fr= 0,15 (MeOH al 5%/DCM), sólido blanco, rendimiento del 82%], que se usaron sin purificación adicional.
30 CL-EM ESI+ m/z: 344 (M+1, 86%) (procedimiento 5).
b) 2-Óxido de 3-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3-oxatiazolidina
Se añadió gota a gota una disolución de SOCl2 (0,81 ml, 11,1 mmoles) en 10 ml de DCM a una suspensión de 2-({5cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}amino)etanol (3,48 g, 10,1 mmoles) e imidazol (2,75 g, 40,4 mmoles) en TEA (3,1 ml, 22,2 mmoles) y DCM (100 ml) enfriada a 0ºC. La suspensión se convirtió en una disolución amarillenta,
35 y se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente. Tras 4 h, se vertió la mezcla sobre DCM (60 ml) y se lavó con salmuera (2 x 40 ml); se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Tras la eliminación del disolvente, se obtuvieron 4,1 g de 2-óxido de 3-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3-oxatiazolidina [Fr= 0,40 (EtAcO al 20%/hexanos), aceite amarillo, rendimiento cuantitativo], que se usaron sin purificación adicional.
c) 2,2-Dióxido de 3-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3-oxatiazolidina
40 A una disolución helada de 2-óxido de 3-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3-oxatiazolidina bruta (10,1 mmoles) en ACN (60 ml) se le añadió RuCl3·H2O (52 mg, 0,10 mmoles), seguido por NaIO4 (3,24 g, 15,2 mmoles), y luego agua (40 ml). Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente a lo largo de 2 h y se agitó durante 5 h adicionales. Se diluyó la mezcla con Et2O (60 ml) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con Et2O (2 x 40 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con NaHCO3 (disolución acuosa saturada, 2 x 40 ml), se secó sobre
45 Na2SO4 anhidro y se filtró. Tras la eliminación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtAcO al 2030%/hexanos), produciendo 1,31 g de 2,2-dióxido de 3-{5-cloro-2-[(4
50
cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3-oxatiazolidina [Fr= 0,30 (EtAcO al 20%/hexanos), sólido blanco, rendimiento del 32% (3 etapas)].
CL-EM ESI- m/z: 404 (M-1, 97%) (procedimiento 5). 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, ): 7,51-7,10 (m, 5H, ArH); 6,92 (d, J= 8,7 Hz, 1H, ArH); 5,10 (s, 2H); 4,56-4,48 (m, 2H); 4,26 (s, 2H); 3,52-3,43 (m, 2H).
Se prepararon los siguientes compuestos usando el mismo procedimiento que en el compuesto intermedio 26:
- Compuesto intermedio
- Nombre del compuesto Materiales de partida RMN
- 26a
- 2,2-dióxido de 3-{5-cloro-2[(2,4-difluorobencil)oxi]bencil}1,2,3-oxatiazolidina 2-(bromometil)-4-cloro-1-[(2,4difluorobencil)oxi]benceno *
- 26b
- 2,2-dióxido de 3-{5-cloro-2-[(4clorobencil)oxi]bencil}-1,2,3oxatiazolidina 2-(bromometil)-4-cloro-1-[(4clorobencil)oxi]benceno 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, ): 7,40-7,32 (m, 5H, ArH); 7,25 (dd, J= 8,6, 2,8 Hz, 1H, ArH); 6,86 (d, J= 8,6 Hz, 1H, ArH); 5,05 (s, 2H); 4,55-4,48 (m, 2H); 4,27 (s, 2H); 3,51-3,44 (m, 2H).
- 26c
- 2,2-dióxido de 3-{5-cloro-2-[(2fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3oxatiazolidina 2-(bromometil)-4-cloro-1-[(2fluorobencil)oxi]benceno **
- 26d
- 2,2-dióxido de 3-{5-cloro-2-[(4fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3oxatiazolidina 5-cloro-2-[(4fluorobencil)oxi]benzaldehído 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, ): 7,43-7,02 (m, 6H, ArH); 6,88 (d, J= 9,0 Hz, 1H, ArH); 5,04 (s, 2H); 4,55-4,47 (m, 2H); 4,26 (s, 2H); 3,51-3,43 (m, 2H).
- 26e
- 2,2-dióxido de 3-[5-cloro-2-(2fluoro-2-metilpropoxi)bencil]1,2,3-oxatiazolidina 5-cloro-2-(2-fluoro-2metilpropoxi)benzaldehído ***
- 26f
- 2,2-dióxido de 3-(5-cloro-2isobutoxibencil)-1,2,3oxatiazolidina 2-(bromometil)-4-cloro-1isobutoxibenceno 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, ): 7,33 (d, J= 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,23 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H, ArH); 6,80 (d, J= 8,8 Hz, 1H, ArH); 4,57-4,49 (m, 2H); 4,26 (s, 2H); 3,72 (d, J= 6,4 Hz, 2H); 3,54-3,46 (m, 2H); 2,19-2,02 (m, 1H); 1,03 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
- * CL-EM ESI- m/z: 388 (M-1, 97%) (procedimiento 5). ** CL-EM ESI+ m/z: 372 (M+1, 97%) (procedimiento 5). *** CL-EM ESI+ m/z: 338 (M+1, 98%) (procedimiento 5).
Se calentó una suspensión de 5-cloro-2-[(2,4-difluorobencil)oxi]benzaldehído (3,20 g, 12,4 mmoles), NH2OH·HCl
10 (1,29 g, 18,6 mmoles) y NaAcO (1,63 g, 19,8 mmoles) en EtOH (25 ml) a reflujo durante 30 min. Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente y se eliminó EtOH mediante evaporación rotatoria. Se disolvió el residuo resultante en DCM (60 ml) y se lavó con salmuera (2 x 50 ml); se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Tras la eliminación del disolvente, se obtuvieron 3,60 g de oxima de 5-cloro-2-[(2,4difluorobencil)oxi]benzaldehído. Se suspendió este sólido en 25 ml de AcOH y se añadió polvo de Zn (3,24 g, 49,6
15 mmoles) en pequeñas porciones a lo largo de 2 h. Tras 3 h, se filtró la reacción a través de un lecho de Celite, lavando con MeOH. Se eliminaron los productos volátiles mediante evaporación rotatoria y se disolvió el residuo resultante en DCM (100 ml) y se lavó con una disolución saturada acuosa de NaHCO3 (50 ml); se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Tras la eliminación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM al 7%/MeOH), produciendo 1,70 g de 1-{5-cloro-2-[(2,4
20 difluorobencil)oxi]fenil}metanamina [Fr= 0,25 (DCM al 10%/MeOH), sólido blanco, rendimiento del 52%].
CL-EM ESI+ m/z: 284 (M+1, 97%) (procedimiento 5).
51
55
Se obtuvieron los siguientes compuestos usando la misma metodología que en el Ejemplo 1 pero usando 1H-indol5-carboxilato de metilo como material de partida de fórmula III y el compuesto II indicado.
60
Se obtuvieron los siguientes compuestos usando la misma metodología que en el Ejemplo 1 pero usando 2-((1Hindol-4-il)oxi)acetato de metilo como material de partida de fórmula III y el compuesto II indicado.
65
75
Ejemplo 139: Usando 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-carboxilato de metilo como material de partida
Se obtuvo el siguiente compuesto usando la misma metodología que en el ejemplo 123 pero usando 1H-pirrolo[3,2c]piridin-4-carboxilato de metilo como material de partida y el compuesto II indicado.
- Ejemplo
- Nombre del compuesto Compuesto de partida II CL-EM
- Procedimiento
- tR (min.) m/z [M+H]+
- 139
- 1-(5-cloro-2-((4-cloro-2fluorobencil)oxi)bencil)-1Hpirrolo[3,2-c]piridin-4carboxilato de sodio 2-(bromometil)-4-cloro-1-(4cloro-2fluorobenciloxi)benceno 1 3,65 445
Ejemplo 140: Usando 7-fluoro-1H-indol-4-carboxilato de etilo como material de partida
Se obtuvo el siguiente compuesto usando la misma metodología que en el ejemplo 123 pero usando 7-fluoro-1Hindol-4-carboxilato de etilo como material de partida y el compuesto II indicado.
80
- 168
- 1-(2-((2-cloro-4fluorobencil)oxi)-5fluorobencil)indolin-4carboxilato de sodio 2-(bromometil)-1-((2cloro-4fluorobencil)oxi)-4fluorobenceno 1 3,72 430
- 169
- 1-(5-cloro-2isobutoxibencil)indolin-4carboxilato de sodio 2-(bromometil)-4cloro-1isobutoxibenceno 1 3,70 360
- 170
- 1-(5-fluoro-2isobutoxibencil)indolin-4carboxilato de sodio 2-(bromometil)-4fluoro-1isobutoxibenceno 1 3,56 344
- 171
- 1-(5-cloro-2ciclobutoxibencil)indolin-4carboxilato de sodio 2-(bromometil)-4cloro-1ciclobutoxibenceno 1 3,64 358
Ejemplos 172 a 182: Usando 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo como material de partida
Se obtuvieron los siguientes compuestos usando la misma metodología que en el ejemplo 165 pero usando 1,2,3,4tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo como material de partida y el compuesto II indicado. En la preparación de los compuestos 175 a 182, se añadió 1 equivalente de KI a la mezcla de reacción en la etapa a)
90
Ejemplo 200: Síntesis de 1-(5-cloro-2-(3-metoxipropoxi)bencil)indolin-4-carboxilato de sodio
a) Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 190 (etapa a), pero partiendo de indolin-4-carboxilato de metilo en lugar de clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 5-cloro-2-hidroxibenzaldehído en lugar de 5-cloro-2-propoxibenzaldehído, se obtuvo 1-(5-cloro-2-hidroxibencil)-1H-indol-4-carboxilato de metilo
5 (rendimiento del 83%)
CL-EM (procedimiento 4): tR = 2,58 min.; m/z = 318 (MH+).
b) A una disolución del compuesto obtenido en la sección anterior (250 mg, 0,78 mmoles) en DMF (10 ml) se le añadieron carbonato de potasio (217 mg, 1,57 mmoles) y 1-bromo-3-metoxipropano (181 mg, 1,18 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción añadiendo EtAcO y disolución
10 acuosa de NH4Cl saturada (15 ml) y se extrajo con EtAcO (3x15 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se cromatografió el residuo bruto en un sistema ultrarrápido de gel de sílice (Biotage SP1) usando mezclas de hexanos/EtAcO de polaridad creciente como eluyente, produciendo el producto deseado en rendimiento cuantitativo.
CL-EM (procedimiento 4): tR = 3,09 [M+H]+ = 390
15 c) Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 123 (sección b), pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior como material de partida, se obtuvo el compuesto deseado
CL-EM (procedimiento 4): tR = 1,72 [M+H]+= 376
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 7,31-7,23 (m, 2H, ArH); 7,1-6,99 (m, 2H, ArH); 6,87 (t, J= 7,68 Hz, 1H, ArH); 6,36 (d, J= 7,5 Hz, 1H, ArH); 4,17 (s, 2H); 4,05 (t, J= 6,15 Hz, 2H); 3,47 (t, J= 6,2 Hz, 2H); 3,4-3,31 (m, 2H); 3,26-3,22 (m,
20 2H); 3,21 (s, 3H); 2,01-1,88 (m, 2H).
Ejemplos 201 a 206: Usando indolin-4-carboxilato de metilo como material de partida
Se obtuvieron los siguientes compuestos usando la misma metodología que en el ejemplo 200, pero usando en cada caso los correspondientes materiales de partida:
100
fluorobencil)oxi]bencil}-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo participando de una mezcla no caracterizada, usando 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (0,17 g, 0,54 mmoles), NaH (37 mg, 0,93 mmoles) y 2-(bromometil)-4-cloro-1-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]benceno (0,34 g, 1,01 mmoles) como materiales de partida.
c) Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 211, sección b, se obtuvo ácido 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2fluorobencil)oxi]bencil}-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxílico en un rendimiento del 26% (sólido blanco), usando la mezcla obtenida en la etapa anterior como material de partida.
CL-EM ESI+ m/z: 474 (M+1, 98%) (procedimiento 5).
d) Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 211, sección c, se obtuvo 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2fluorobencil)oxi]bencil}-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de sodio en un rendimiento del 85% (sólido blanco), usando ácido 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxílico (62 mg, 0,13 mmoles) como material de partida.
CL-EM ESI+ m/z: 474 (M+2-Na, 98%) (procedimiento 2).
1H-RMN (CD3OD, 250 MHz, ): 7,58 (t, J= 8,5 Hz, 1H, ArH); 7,33-7,02 (m, 6H, ArH); 6,88 (d, J= 2,5 Hz, 1H, ArH); 6,73 (d, J= 8,0 Hz, 1H, ArH); 5,22 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 3,22-3,10 (m, 2H); 2,75-2,65 (m, 2H).
Ejemplo 216: Síntesis de 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-carboxilato de sodio
a) Se añadió LDA recién preparada (1,44 mmoles) a una disolución de 2-fluoro-3-yodopiridina (0,32 g, 1,44 mmoles) en THF (12 ml) enfriada a -78ºC. Tras 1,5 h, se transfirió una disolución de 2,2-dióxido de 3-{5-cloro-2-[(4-cloro-2fluorobencil)oxi]bencil}-1,2,3-oxatiazolidina (0,70 g, 1,72 mmoles) en 8 ml de THF a través de una cánula a la disolución aniónica, dejando alcanzar temperatura ambiente (durante la noche). La CCF mostró una mancha polar intensa correspondiendo al producto intermedio de ácido sulfámico. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo resultante en 1,4-dioxano (6 ml) y se trató con 1,0 ml de HCl (4 M en 1,4-dioxano), agitando a temperatura ambiente. Tras 16 h, se enfrió la reacción hasta 0ºC y se basificó lentamente con NaOH (disolución acuosa al 10%, 5 ml). Se vertió la mezcla sobre EtAcO (40 ml) y se lavó con salmuera (2 x 20 ml); se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Tras la eliminación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtAcO al 10□30%/hexanos), produciendo 0,51 g de N-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-N[2-(2-fluoro-4-yodopiridin-3-il)etil]amina [Fr= 0,70 (MeOH al 10%/DCM), aceite incoloro, rendimiento del 64%].
CL-EM ESI+ m/z: 549 (M+1, 90%) (procedimiento 5).
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, ): 7,68 (d, J= 5,1 Hz, 1H, ArH); 7,58 (d, J= 5,1 Hz, 1H, ArH); 7,43-7,11 (m, 5H, ArH); 6,83 (d, J= 8,8 Hz, 1H, ArH); 5,07 (s, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,01-2,74 (m, 4H).
b) Se calentó una mezcla de N-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-N-[2-(2-fluoro-4-yodopiridin-3il)etil]amina (0,51 g, 0,92 mmoles) y K2CO3 (0,15 g, 1,10 mmoles) en DMF (10 ml) a 100ºC durante 4 h. Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente, se vertió sobre EtAcO (40 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml); se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Tras la eliminación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtAcO al 1020%/hexanos), produciendo 0,34 g de 1-{5cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-4-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina [Fr= 0,65 (EtAcO al 20%/hexanos), sólido blanco, rendimiento del 69%].
CL-EM ESI+ m/z: 529 (M+1, 99%) (procedimiento 5).
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, ): 7,47-7,37 (m, 2H, ArH); 7,28-7,07 (m, 4H, ArH); 6,86 (d, J= 8,5 Hz, 1H, ArH); 6,76 (d, J= 5,4 Hz, 1H, ArH); 5,05 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 3,46 (t, J= 8,4 Hz, 2H); 2,91 (t, J= 8,4 Hz, 2H).
c) Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 212, sección c, se obtuvo 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2fluorobencil)oxi]bencil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilato de etilo en un rendimiento del 71% (sólido amarillo pálido) tras 7 h, usando 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-4-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridina (0,33 g, 0,61 mmoles) como material de partida.
CL-EM ESI+ m/z: 475 (M+1, 97%) (procedimiento 5).
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, ): 7,90 (d, J= 5,8 Hz, 1H, ArH); 7,41 (t, J= 8,7 Hz, 1H, ArH); 7,27-7,07 (m, 4H, ArH); 6,92-6,84 (m, 2H, ArH); 5,06 (s, 2H); 4,63 (s, 2H); 4,35 (q, J= 7,2 Hz, 2H); 3,55-3,28 (m, 4H); 1,39 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
d) Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 211, sección b, se obtuvo ácido 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2fluorobencil)oxi]bencil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico en un rendimiento del 96% (sólido blanco), usando 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilato de etilo (0,20 g, 0,42 mmoles) como material de partida.
105
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, ): 7,69-6,94 (m, 7H, ArH); 6,68 (t, J= 7,8 Hz, 1H, ArH); 5,82 (d, J= 8,2 Hz, 1H, ArH); 5,22 (s, 2H); 4,33 (s, 2H); 3,33-3,18 (m, 2H); 2,73 (s, 3H); 1,97-1,79 (m, 2H). Uno de los CH2 está bajo el pico de agua.
Ejemplo 239: Síntesis de sal de sodio de 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-N-(metilsulfonil)-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxamida
a) Se agitó una mezcla de EDCI (111 mg, 0,58 mmoles), metanosulfonamida (55 mg, 0,58 mmoles), DMAP (5 mg, 0,04 mmoles) y ácido 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico (185 mg, 0,41 mmoles) en DCM (8 ml) a temperatura ambiente durante 17 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (20 ml) y se lavó con agua (10 ml) y HCl (disolución acuosa al 10%, 2 ml); se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Tras la eliminación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 05%/DCM), produciendo 83 mg de 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2fluorobencil)oxi]bencil}-N-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxamida [Fr= 0,60 (MeOH al 10%/DCM), sólido amarillo pálido, rendimiento del 39%].
CL-EM ESI+ m/z: 524 (M+1, 99%) (procedimiento 5).
b) Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 211, sección c, se obtuvo 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2fluorobencil)oxi]bencil}-N-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxamida de sodio en un rendimiento del 91% (sólido amarillo pálido), usando 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-N-(metilsulfonil)-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxamida (78 mg, 0,15 mmoles) como material de partida.
CL-EM ESI- m/z: 522 (M-Na, 99%) (procedimiento 2).
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, ): 7,73-7,60 (m, 2H, ArH); 7,50 (dd, J= 10,0, 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,35-7,27 (m, 2H, ArH); 7,22 (d, J= 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,17 (d, J= 8,8 Hz, 1H, ArH); 6,85 (d, J= 5,7 Hz, 1H, ArH); 5,19 (s, 2H); 4,46 (s, 2H); 3,41-3,17 (m, 4H); 2,81 (s, 3H).
Ejemplos 240 a 246: Usando materiales de partida diferentes
Se obtuvieron los siguientes compuestos usando la misma metodología que en el ejemplo 224 pero usando el correspondiente material de partida tal como se indica.
120
2003). Esta tecnología permite la medición directa de IP1 en células vivas. El principio de este ensayo se basa en la competición entre IP1 producida por células y conjugado de IP1-d2 para la unión con conjugado de anti-IP1 monoclonal-criptato. Se usó el kit HTRF IP1 de CisBio según las directrices del fabricante. El procedimiento experimental se realizó tal como se establece a continuación.
5 Se añadieron células suspendidas (30.000 células por pocillo) en placas de cultivo de 96 pocillos en 40 µl de tampón de estimulación (suministrado por el kit). Se añadieron entonces los compuestos en 20 µl de tampón de estimulación y se incubaron a 37ºC durante 15 minutos seguido por 10 µl de PGE2 hasta una concentración de 30 nM. Tras 90 minutos a 37ºC, se detuvo la reacción lisando las células con una mezcla de 15 µl de criptato y 15 µl de IP1-d2 preparado en el tampón de lisis suministrado por el fabricante. Se incubaron las placas durante una hora adicional a
10 temperatura ambiente y se leyeron a 665 nm/620 nm usando un lector de placas UltraEvolución (Tecan).
Se calculó el porcentaje de inhibición del antagonista en referencia a la actividad de los compuestos con respecto al 0% de inhibición de los pocillos incubados con PGE2 10 nM solo y el 100% de inhibición de los pocillos incubados con PGE2 10 nM más 1 µM del antagonista de referencia.
Prueba 3: Medición de las respuestas de IP1 mediante fluorescencia de resolución temporal homogénea
15 Se realizaron mediciones de IP1 en células HEK-293 que expresaban de manera estable receptores EP1 humanos usando un sistema basado en fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) (Gabriel et al., 2003). Esta tecnología permite la medición directa de IP1 en células vivas. El principio de este ensayo se basa en la competición entre IP1 producida por células y conjugado de IP1-d2 por la unión con el conjugado anti-IP1 monoclonal-criptato. Se usó el kit HTRF IP1 de CisBio según las directrices del fabricante. El procedimiento experimental se realizó tal
20 como se establece a continuación.
Se añadieron 40.000 células por pocillo a placas de cultivo de 96 pocillos en 40 l de Optimem y se incubaron durante la noche a 37ºC. Se sustituyó Optimem por 40 l de tampón de estimulación (suministrado por el kit) y se añadieron entonces los compuestos en 20 l de tampón de estimulación y se incubaron a 37ºC durante 15 minutos seguido por 10 l de PGE2 hasta una concentración final de 10 nM. Tras 90 minutos a 37ºC, se detuvo la reacción
25 lisando las células con una mezcla de 15 l de criptato y 15 l de IP1-d2 preparado en el tampón de lisis suministrado por el fabricante. Se incubaron las placas durante una hora adicional a temperatura ambiente y se leyeron a 665 nm/620 nm usando un lector de placas UltraEvolution (Tecan).
Se calculó el porcentaje de inhibición del antagonista en referencia a la actividad de los compuestos con respecto al 0% de inhibición de los pocillos incubados con PGE2 10 nM solo y el 100% de inhibición de los pocillos incubados
30 con PGE2 10 nM más 10 M del antagonista de referencia.
Los resultados obtenidos en los ensayos biológicos dados a conocer en las pruebas 1, 2 y 3 con compuestos de fórmula (I) representativos se muestran en la tabla a continuación.
- Ejemplo nº
- Resultados de prueba 1* Resultados de prueba 2** Resultados de prueba 3**
- 2
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- 3
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- 92
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- 111
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- 216
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130
Claims (8)
-
imagen1 Cy es un anillo policíclico de 8-12 miembros o monocíclico de 3-6 miembros que puede ser carbocíclico o heterocíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y que puede ser aromático, saturado o parcialmente insaturado y en el que uno o más átomos de C o S en Cy pueden oxidarse para formar CO, SO o SO2;5 con la condición de que cuando W1 y W2 son un bencimidazol, R6 y R7 no sean al mismo tiempo respectivamente un –O-alquileno-C1-4 y un -CO2H o de que R7 no sea -CONH-SO2R12;y las sales y solvatos del mismo. -
- 2.
- El compuesto según la reivindicación 1 en el que cada R9 es CR10 y cada R10 es H.
-
- 3.
- El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que cada R4 es H.
10 4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Y es -O-CH2- o -CH2-O-, preferiblemente -O-CH2-. -
- 5.
- El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R11 es CR5 y R5 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno y haloalquilo-C1-6.
-
- 6.
- El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que B es fenilo, cicloalquilo-C3-6,
15 alquilo-C2-6, alquenilo C2-6 o es un heterociclo monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N que puede ser aromático, saturado o parcialmente insaturado, cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más R8. - 7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que B es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 R8.20 8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el queR1 E1 W2
imagen2 imagen3 W2E2N Nimagen4 E3 representa en la que E1, E2 y E3 son CR2; o uno de E1, E2 o E3 es N y los otros son CR2; o dos de E1, E2 o E3 son N y el otro es CR2.imagen5 - 9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que
imagen6 G DW2imagen7 Nimagen8 N 25imagen9 representa en la que G se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3, OCR3R3; OCR3; CR3R3-CR3R3 y N; D se selecciona del grupo que consiste en CR3, CR3R3 y N;imagen10 representa un enlace sencillo o un doble enlace. - 10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que30 se selecciona del grupo que consiste en
imagen11 134imagen12 imagen13 imagen14 imagen15 imagen16 ácido 1-(2-((2,4-difluorobencil)oxi)bencil)-3-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(2-((4-cloro-2-fluorobencil)oxi)bencil)-3-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(2-((2,4-difluorobencil)oxi)-5-fluorobencil)-3-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(2-((4-cloro-2-fluorobencil)oxi)-5-fluorobencil)-3-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-(2-fluoro-2-metilpropoxi)bencil)-3-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(2-ciclobutoxi-5-fluorobencil)-3-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(5-fluoro-2-((4-fluorobencil)oxi)bencil)-3-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-((4-fluorobencil)oxi)bencil)-3-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-(3-fluoro-2-metilpropoxi)bencil)-3-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-((2,4-difluorobencil)oxi)bencil)-3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-((4-cloro-2-fluorobencil)oxi)bencil)-3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-((4-cloro-2-fluorobencil)oxi)bencil)-3-(2-hidroxietil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-((2,4-difluorobencil)oxi)bencil)-3-(2-hidroxietil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(5-fluoro-2-isobutoxibencil)-3-(2-hidroxietil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-3-(2-hidroxietil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-(2-fluoro-2-metilpropoxi)bencil)-3-(2-hidroxietil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(2-((2,4-difluorobencil)oxi)-5-fluorobencil)-3-(2-hidroxietil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-(3-fluoro-2-metilpropoxi)bencil)-3-(2-hidroxietil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido (E)-3-(2-carboxilatovinil)-1-(5-cloro-2-((4-cloro-2-fluorobencil)oxi)bencil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido (E)-3-(2-carboxilatovinil)-1-(5-cloro-2-((2,4-difluorobencil)oxi)bencil)-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-((2,4-difluorobencil)oxi)bencil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-((4-cloro-2-fluorobencil)oxi)bencil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-((2,4-difluorobencil)oxi)bencil)indolin-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-(2-fluoro-2-metilpropoxi)bencil)indolin-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-((4-cloro-2-fluorobencil)oxi)bencil)indolin-4-carboxílico, ácido 1-(2-((2-cloro-4-fluorobencil)oxi)-5-fluorobencil)indolin-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)indolin-4-carboxílico, ácido 1-(5-fluoro-2-isobutoxibencil)indolin-4-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-ciclobutoxibencil)indolin-4-carboxílico, ácido 1-(2-((2,4-difluorobencil)oxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-((2,4-difluorobencil)oxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-(ciclobutilmetoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxílico, ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxílico, ácido 1-[5-cloro-2-(1,2-dimetilpropoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxílico, ácido 1-[5-cloro-2-(2-fluoro-2-metilpropoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxílico,140imagen17 ácido 1-[5-cloro-2-(ciclobutiloxi)bencil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]bencil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[(2,4-difluorobencil)oxi]bencil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]bencil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[(2-fluorobencil)oxi]bencil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, ácido 1-{5-cloro-2-[(4-fluorobencil)oxi]bencil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico, ácido 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