ES2630306T3 - Sistemas, métodos, y formulaciones para tratar el cáncer - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de cáncer, que comprende dos o más modificadores epigenéticos, en la que un modificador epigenético comprende fenil butirato sódico y un segundo modificador epigenético comprende quercetina.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

(i)

por reacción del compuesto de los ingredientes activos que se desvelan en el presente documento con el ácido o la base deseados;

(ii)

por retirada de un grupo protector lábil frente a ácido o base de un precursor adecuado de los ingredientes

activos que se desvelan en el presente documento o por apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por 5 ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base deseados; o

(iii) por conversión de una sal de los ingredientes activos que se desvelan en el presente documento en otra por reacción con un ácido o una base apropiados o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.

Las tres reacciones se llevan a cabo por lo general en solución. La sal resultante se puede precipitar y recoger por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada. Para una revisión de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

En diversas realizaciones, dos o más HDACI pueden no estar en una forma combinada pero se pueden administrar

15 conjuntamente. La administración conjunta puede comprender administración a un paciente al mismo tiempo, o dentro de un período de tiempo espaciado de forma próxima. Por ejemplo, la administración conjunta puede comprender administrar SPB y quercetina dentro de entre aproximadamente veinticuatro (24) horas la una de la otra,

o aproximadamente un (1) minuto y aproximadamente sesenta (60) minutos la una de la otra, o aproximadamente cinco (5) minutos y aproximadamente noventa (90) minutos la una de la otra, o aproximadamente treinta (30) minutos y aproximadamente tres (3) horas la una de la otra.

En diversas realizaciones, pueden estar presentes uno o más oxidantes o antioxidantes. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: vitamina C, germanio, L-carnitina, taurina, glutatión, lisina, prolina, peróxido de hidrógeno (H2O2), y dimetilsulfóxido (DMSO). Los oxidantes pueden ser cualquier compuesto químico, sustancia, molécula o 25 compuesto que libere o ayude a la liberación de radicales libres, dando como resultado daño en las células, incluyendo las células cancerosas. En general, los oxidantes (también denominados agentes oxidantes, oxidantes u oxidadores) retiran electrones de otro reactivo en una reacción química rédox. El oxidante se "reduce" tomando electrones sobre sí mismo y el reactivo se "oxida" cediendo sus electrones. Los antioxidantes pueden ser cualquier compuesto químico, sustancia, molécula o compuesto que retrase o prevenga la oxidación de un sustrato. En general, los antioxidantes reducen la velocidad de las reacciones de oxidación, que son reacciones químicas que implican la transferencia de electrones desde una sustancia a un agente oxidante. Los antioxidantes pueden ralentizar estas reacciones por reacción con compuestos intermedios o deteniendo directamente la reacción de oxidación, o por reacción con el agente oxidante y evitando que se produzca la reacción de oxidación. La misma sustancia podría actuar como oxidante o antioxidante en diferentes circunstancias o condiciones. En particular, la

35 dosis de la sustancia puede determinar si una sustancia actúa como un oxidante o un antioxidante. A modo de ejemplo, la vitamina C en una dosis de 25 gramos IV tiene propiedades oxidativas u oxidantes, pero a dosis inferiores, la vitamina C tiene propiedades antioxidantes.

En diversas realizaciones, pueden estar presentes uno o más inhibidores glucolíticos. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: ácido dicloroacético, octreótido, y 2-desoxiglucosa (2DG). Sin embargo, se ha descubierto que no todos los inhibidores glucolíticos son eficaces. En particular, aunque los estudios previos han utilizado 3bromopiruvato (como agente de alquilación e inhibidor de la glucólisis) para fijar como diana células cancerosas, no se ha descubierto que sea eficaz en o para el uso en la presente invención. Generalmente, con respecto a los inhibidores glucolíticos, una estrategia para destruir o prevenir cánceres es fijar como diana sus factorías de

45 producción de energía celulares. Las células humanas nucleadas tienen dos tipos de unidades de producción de energía, es decir, sistemas que preparan el compuesto de "alta energía" ATP a partir de ADP. Un tipo es la "glucólisis", el otro las "mitocondrias". Las mitocondrias son las productoras principales de ATP (> 90 %) en las células no cancerosas. Sin embargo, los cánceres humanos tienden a depender de ambos mecanismos. La glucólisis puede contribuir casi a la mitad del ATP incluso en presencia de oxígeno (denominado "efecto de Warburg"). De ese modo, los inhibidores glucolíticos pueden ser útiles en el tratamiento de diversos cánceres.

El ácido dicloroacético ("DCA") es un producto secundario de la cloración del agua. Mediante la estimulación de la actividad de la piruvato deshidrogenasa, el DCA facilita la oxidación de lactato y disminuye la morbilidad en formas adquiridas y congénitas de acidosis láctica. El ion dicloroacetato estimula la actividad de la enzima piruvato

55 deshidrogenasa por inhibición de la enzima piruvato deshidrogenasa quinasa. De ese modo, disminuye la producción de lactato por desplazamiento del metabolismo del piruvato desde la glucólisis hacía la oxidación en las mitocondrias.

Las células cancerosas tienden a cambiar la forma en que metabolizan el oxígeno de un modo que estimule su supervivencia. Los tumores sólidos, que incluyen el cáncer cerebral primario agresivo glioblastoma multiforme, desarrollan resistencia frente a la muerte celular, en parte como resultado de un intercambio de la fosforilación oxidativa mitocondrial a la glucólisis citoplasmática. El DCA despolariza las mitocondrias, aumenta las especies de oxígeno reactivo mitocondriales, e induce la apoptosis en células cancerosas glucolíticas, tanto in vitro como in vivo.

65 La terapia con DCA también inhibe la activación de p53 estimulada por factor-1 alfa inducible por hipoxia, y suprime la angiogénesis tanto in vivo como in vitro. Existe una evidencia considerable en modelos preclínicos in vitro e in vivo

de que el DCA podría ser beneficioso en el cáncer humano. Además, la activación de las mitocondrias por parte del DCA aumenta el consumo de O2 en el tumor y mejora drásticamente la eficacia de quimioterapias específicas de hipoxia en modelos de animales. En estudios de laboratorio de crecimiento de células cancerosas aisladas en cultivo celular, el DCA restaura el metabolismo original, y estimula su autodestrucción.

5 El octreótido (nombre comercial SANDOSTATIN®) es un octapéptido que mimetiza farmacológicamente la somatostatina natural, aunque es un inhibidor más potente de la hormona del crecimiento, el glucagón, y la insulina que la hormona natural. El octreótido se absorbe rápida y completamente después de aplicación subcutánea. La concentración máxima en plasma se alcanza después de 30 minutos.

Los oncogenes pueden expresar proteínas de las "rutas de las tirosina quinasa receptoras", una familia de receptores que incluyen los receptores de insulina o IGF-hormona del crecimiento. Otros oncogenes alteran el freno de la PP2A fosfatasa sobre otras quinasas. El octreótido sea usado en una diversidad de afecciones médicas desde 1979. Dado que inhibe la secreción de insulina y también actúa como un agente supresor para el factor 1 de

15 crecimiento de insulina (IgF1), su uso se ha sugerido en una diversidad de cánceres glucolíticos. Se ha descubierto que el octreótido tiene aplicaciones terapéuticas beneficiosas para pacientes como han mostrado experimentos en animales.

La hormona GH induce en el hígado la síntesis y la liberación del factor de crecimiento del tipo insulina (IGF). El último activa los receptores de IGF-tirosina quinasa (IGFR) de tipo insulina, que disparan la señal mitogénica MAP quinasa-ERK. En una fisiología normal GH estimula la triglicérido lipasa en adipocitos, aumentando la liberación de ácidos grasos y su β-oxidación. En paralelo, GH podría cerrar la fuente glucolítica de acetil CoA, quizá inhibiendo la interacción de hexoquinasa con las mitocondrias. Este efecto, que hace posible la apoptosis, no se produce en células tumorales.

25 En la medida en que puede ser deseable administrar una combinación de ingredientes activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente divulgación que dos o más formulaciones farmacéuticas se puedan combinar de forma conveniente en forma de un kit adecuado para la administración conjunta de las composiciones.

De ese modo, en el presente documento se desvela un kit que comprende dos o más formulaciones farmacéuticas distintas, al menos una de las cuales contiene un ingrediente activo como se describe en el presente documento, y medios para retener por separado dichas formulaciones, tales como un recipiente, botella dividida, o paquete de papel de plata dividido. Un ejemplo de tal kit es el paquete de blíster familiar usado para el envasado de

35 comprimidos, cápsulas y similares.

El kit es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones distintas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones distintas unas frente a las otras. Para ayudar en el cumplimiento, el kit comprende por lo general instrucciones para administración y se puede proporcionar con una ayuda de memoria.

Los compuestos que se describen en el presente documento pueden existir en formas tanto sin solvatar como solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente

45 aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.

Se incluyen dentro del alcance de la invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármacoanfitrión en los que, a diferencia de los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el anfitrión están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos, que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (agosto de 1975).

En lo sucesivo en el presente documento, todas las referencias a ingredientes activos que se desvelan en el

55 presente documento incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de las sales de los mismos.

Los ingredientes activos que se desvelan en el presente documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) se definen en lo sucesivo en el presente documento como los ingredientes activos que se desvelan en el presente documento. Por ejemplo, todos los HDACI e inhibidores glucolíticos que se desvelan en el presente documento incluyen todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos).

65 Como se ha indicado, los denominados "profármacos" de los ingredientes activos que se desvelan en el presente documento están dentro del alcance de la divulgación. De ese modo, ciertos derivados de los ingredientes activos

imagen6

y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.

Ciertos ingredientes activos marcados isotópicamente que se desvelan en el presente documento, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los 5 isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación, y por lo tanto son preferentes en ciertas circunstancias.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, pueden ser útiles en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de un receptor con sustrato.

15 Los ingredientes activos marcados isotópicamente que se desvelan en el presente documento se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los que se describen en los Ejemplos acompañantes usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

Se cree que los radicales libres y la hipoxia pueden aumentar el daño en el ADN mitocondrial y producir cambios indeseables en la epigenética relacionados con riesgo de crecimiento y metástasis cancerosa a través de hipoxia inducida por factor uno y VEGF. La hipoxia es una característica común de los tumores sólidos localmente avanzados que se ha asociado a una respuesta terapéutica disminuida y, más recientemente, con progresión maligna. Las nuevas evidencias indican que el efecto de la hipoxia en la progresión maligna está mediada por una 25 serie de cambios proteómicos y genómicos inducidos por hipoxia que activan la angiogénesis, el metabolismo anaerobio, y otros procesos que permiten que las células tumorales sobrevivan o escapen de su entorno deficiente en oxígeno. El factor de transcripción factor 1 inducible por hipoxia ("HIF-1") es un regulador de la adaptación de las células tumorales al estrés hipóxico. Las células tumorales con cambios proteómicos y genómicos que favorecen la supervivencia en condiciones hipóxicas proliferarán, agravando de ese modo adicionalmente la hipoxia. La selección y expansión de clones nuevos (y más agresivos), que finalmente se convierten en el tipo de célula tumoral dominante, conducen al establecimiento de un círculo vicioso de hipoxia y progresión maligna. La hipoxia tiende a aumentar la expresión de factores tisulares por parte de las células malignas lo que mejora la unión célula tumoralplaqueta y la metástasis hematógena. La hipoxia, sea cual sea su duración, aumenta el contenido nuclear de HIF-1 así como los niveles de ARNm de eritropoyetina y VEGF. HIF-1 desempeña un papel importante en el crecimiento y

35 la supervivencia de las células tumorales sólidas. Se ha demostrado la sobreexpresión de HIF-1 alfa en numerosos tumores humanos y pronostica una mala respuesta a la quimioterapia.

A este respecto, se cree que la terapia de oxígeno hiperbárico (HBOT) puede desempeñar un papel positivo en ciertos tumores malignos y aumentar la calidad de vida en el paciente cuando se usa junto con quimioterapia, inhibir ciertos genes cancerosos y el crecimiento tumoral in vitro, y reducir la carga tumoral y restringir el crecimiento de grandes colonias de células tumorales. Es posible que este efecto sea a través de la disminución de HIF-1 que puede cambiar la expresión en el gen de VEGF posteriormente implicado en la metástasis tumoral. VEGF es un iniciador de la angiogénesis tumoral. Además, se cree que la expresión de VEGF está potenciada por la hipoxia y que la potenciación de la producción de VEGF en áreas hipóxicas de tumores sólidos contribuye a la angiogénesis

45 tumoral impulsada por VEGF.

Se cree que las lesiones relacionadas con radicales libres que no causan la muerte celular pueden estimular el desarrollo de cáncer y pueden estimular el crecimiento canceroso, y la metástasis. Las especies de oxígeno reactivo generan mutaciones del ADN mitocondrial y regulan positivamente HIF-1, y por lo tanto la reducción del daño oxidativo es beneficiosa.

Se encuentran disponibles tratamientos que reducen de forma eficaz la producción de radicales libres y daño celular. Estos tratamientos pueden modificar potencialmente la epigenética y aumentar la eficacia de otros tratamientos tales como DCA y 3 BP. Como resultado la combinación de HBOT con las formulaciones y los métodos que se desvelan

55 en el presente documento podría ser beneficiosa.

La presente invención también contempla el uso de tratamiento con oxígeno hiperbárico ya sea antes o después de la administración de cualquier modificador epigenético, ya sea individualmente o combinado o administrado conjuntamente con otro modificador epigenético. En general, la oxigenación hiperbárica, o terapia de oxígeno hiperbárico, es un tratamiento en el que un individuo se expone a un entorno de oxígeno aumentado a presión ambiente mayor de una atmósfera durante un periodo predeterminado de tiempo. La terapia de oxígeno hiperbárico se ha aprobado para tratar numerosas afecciones, que incluyen embolias, envenenamiento por monóxido de carbono, lesiones por aplastamiento, enfermedad por descompresión, anemia, e infecciones óseas. La terapia de oxígeno hiperbárico y los diversos equipos de tratamiento hiperbárico (tales como cámaras hiperbáricas) se conocen 65 generalmente en la técnica y se describen en diversos documentos de patente, tales como el documento de Patente de Estados Unidos n.º 5.865.722. Se puede usar cualquier cámara o equipo hiperbárico adecuado en la presente

imagen7

2,0 atmósferas durante 45-90 minutos (promedio de 60 minutos) en cada sesión. Cuando se administró octreótido se administró por vía subcutánea de aproximadamente 50 mcgs a aproximadamente 400 mcgs.

Todos los pacientes comenzaron el programa después de educarlos acerca de sus posibles opciones de

5 tratamientos convencionales y no convencionales y se obtuvieron los consentimientos. La progresión de la enfermedad se midió durante el curso del tratamiento a través de marcadores tumorales, estudios de formación de imágenes y marcadores para el crecimiento de cáncer, necrosis, LDH, e inflamación, CRP, así como la actividad de células asesinas naturales o recuento de linfocitos y células tumorales en circulación.

Se obtuvieron los siguientes resultados durante o después de completar el curso de la terapia.

1) aumento subjetivo en QOL (aumento del nivel de energía, menos calificación de dolor y evaluación de estado de ánimo: 100 por ciento 2) respuesta inmunológica: aumento en la actividad de células asesinas naturales (NK) o el recuento de células

15 sanguíneas blancas (WBC): un 35 % de los pacientes tuvieron NK/WBC bajo inicial, todos estos pacientes tuvieron aumento de la actividad de NK después de la terapia 3) disminución potencial en la actividad tumoral por medición de LDH: un 40 por ciento de los pacientes tenían LDH alta, TODOS estos pacientes mostraron una disminución de LDH después de la terapia 4) respuesta en marcadores tumorales, suficiente para calificar la respuesta clínica: 50 por ciento 5) encogimiento del tumor en estudios radiológicos: 35 por ciento 6) disminución en CRP (correlación con supervivencia mejorada): 23 por ciento 7) disminución en IgF-1: 12 por ciento de estos pacientes tuvieron IgF-1 aumentada, lo que sugiere que correlaciona con la prognosis de la bibliografía. Todos estos pacientes tuvieron IgF-1 mejorada después del tratamiento.

25 Dado que los pacientes con cáncer pueden tener factores de confusión estratificados en la selección de su grupo de control, los presentes inventores usaron cada estado preintervencional del paciente como el brazo de control. Los pacientes distintos a los factores de confusión estratificados no cambiaron durante el estudio.

Análisis de los resultados del Estudio I: 1) estos datos revelan una respuesta superior en el grupo de pacientes en comparación con los controles. En un 47 por ciento de los pacientes tratados no hubo ninguna opción convencional disponible en el momento del requerimiento. En este grupo, los resultados son mucho mejores en comparación con las modalidades convencionales de tratamiento. 2) los pacientes que recibieron tanto HBOT como terapias IV mejoraron en lo que respecta a su formación de

35 imágenes, su calidad de vida y su encogimiento tumoral así como en el control de sus marcadores tumorales que los que recibieron solo terapias IV. 3) los pacientes con enfermedad terminal en estadio cuatro que recibieron el programa anterior, prolongaron la respuesta más allá del estándar de expectativas de asistencia, y los pacientes que recibieron quimioterapia de forma concurrente con las terapias dirigidas anteriores tuvieron una mejora significativa en la calidad de vida y la respuesta a la quimioterapia.

En un estudio adicional, se seleccionaron 45 fichas de paciente y se revisaron en forma retrospectiva. Los criterios de inclusión fueron diagnóstico de cáncer, y recibir un mínimo de dos semanas de tratamientos por protocolo. No se excluyó ningún paciente. Los pacientes tenían edades de 27 a 83 años. Todos se diagnosticaron por su

45 oncólogo/médico y se les ofreció tratamiento convencional estándar de cirugía, quimioterapia tradicional o radiación. De los 45 pacientes, 25 de ellos rechazaron la quimioterapia convencional o no hubo ninguna opción convencional disponible para ellos debido a la gravedad de la enfermedad y al fallo responde al estándar de atención.

Estudio II: de los 45 pacientes, 36 de ellos (80 por ciento) estaban en estadio cuatro, y tenían enfermedad avanzada con micro o macro metástasis múltiples en el momento del requerimiento, antes de empezar el tratamiento.

25 de estos pacientes (55 por ciento) ya se habían tratado con el estándar de atención incluyendo agentes de quimioterapia múltiples sin éxito y había recaída, progresión o reaparición de la enfermedad manifestada por sus marcadores tumorales y exploraciones.

55 Los pacientes se gestionaron basándose en protocolos desarrollados únicos que se diseñaron en correlación con estudios de investigación y ensayos clínicos disponibles que implican usar terapias IV naturales y sintéticas específicas en combinación. Las terapias IV se dirigieron a nivel epigenético. También se aplicó tratamiento de oxígeno hiperbárico a algunos de los pacientes, con presión estándar de 1,5 a 2,0 atmósferas durante 45-90 minutos (promedio de 60 minutos) en cada sesión.

Todos los pacientes comenzaron el programa después de educarlos acerca de sus posibles opciones de tratamientos convencionales y no convencionales y se obtuvieron los consentimientos. La progresión de la enfermedad se midió durante o después del curso del tratamiento a través de marcadores tumorales, estudios de

65 formación de imágenes y marcadores para el crecimiento de cáncer, necrosis, LDH, e inflamación, CRP, así como la actividad de células asesinas naturales o recuento de linfocitos y células tumorales en circulación.

imagen8

Claims (1)

1. imagen1