ES2631227T3 - Derivados de pirazolilo - Google Patents

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Stephen Brand
Paul Wyatt
Stephen Thompson
Justin HARRISON
Neil NORCROSS
Ian Gilbert
Laura CLEGHORN
Tracy Bayliss
Victoria Smith
Ruth BRENK
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Abstract

Un compuesto de fórmula (III)**Fórmula** en donde: n es 0,1, 2, 3, 4, 5 o 6; el anillo B es un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido en donde cada carbono o heteroátomo sustituible en el anillo B está opcional e independientemente sustituido por uno o más R3; W es seleccionado de un hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R11, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y un carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de grupos halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; X es seleccionado de un hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R11 y un carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de grupos halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; en donde uno de W y X puede estar ausente; R1, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, R12, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R12 , y -(CH2)l-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12; en donde R1 y R2 tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o más R12; en donde R1 y/o R2 tomados juntos con W o X pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R12; y en donde uno o más de R3 y R5 tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un carbociclo, por ejemplo heterociclilo, opcionalmente sustituido con R12; I es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; en donde cada R11 y R12 es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, >=NR13,- OR13, -SR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13COR14, -NR13CONR132, -NR13COR14, -NR13CO2R14, -S(O)R13, - S(O)2R13, -SONR132, -NR13S(O)2R14; -CSR13, -N(R13)R14, -C(O)N(R13)R14, -SO2N(R13)R14 y R15; en donde R13 y R14 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o R15; en donde R15 es seleccionado de hidrocarbilo, carbociclilo y -(CH2)m-heterociclilo, y cada R15 está opcional e independientemente sustituido con uno o más de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; p es 0, 1, 2, 3 o 4; en donde los valores de R4 pueden ser el mismo o diferente; q es 0, 1, 2, 3 o 4; en donde los valores de R5 pueden ser el mismo o diferente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirazolilo Campo de la invention
La presente invencion se relaciona con compuestos y su uso como inhibidores de N-miristoil transferasa.
Antecedentes de la invencion
La modification de las protemas por miristoilacion es requerida para el direccionamiento subcelular, la conformation de proteinas y la actividad biologica de muchas protemas importantes en celulas eucariotas, incluyendo las requeridas para transcription de senales y funciones reguladoras importantes en el crecimiento celular (Towler et al. J Biol Chem 1987; 262:1030 - 6. 20: Wolven et al. Mol Biol Cell 1997; 8:1159 - 73.). La reaction de miristoilacion, la transferencia de acido miristico de la miristoil-coenzima A (CoA) a los grupos amino de residuos de glicina terminales, es catalizada por la enzima distribuida ubicuamente N-miristoil-CoA:protema, N-miristoil transferasa (NMT). La reaccion requiere solamente miristoil-CoA y una proteina que contenga una secuencia de peptidos adecuada, y se presenta a traves de un mecanismo ordenado Bi Bi. Esta modificacion ocurre primariamente como un proceso cotraduccion (Wilcox et al Science 1,987, 238: 1275 - 8. 22; Deichaite et al Mol Cell Biol 1988; 8:.. 4295-301), aunque la miristoilacion tambien puede ocurrir postraduccion (Pillai et al Proc Natl Acad Sci EE.UU. 1987; 84: 7654 - 8. 24: King et al.. J Biol Chem 1989; 264: 77725.).
La N-miristoiltransferasa (NMT) ha demostrado ser esencial en los parasitos protozoarios cinetoplastidos, Leishmania, Tripanosoma brucei y Plasmodium falciparum. La demostracion de la esencialidad por estudios geneticos en estos parasitos ha sido apoyada por validation quimica limitada. Los inhibidores de miristoil CoA no especificos inhiben el crecimiento de T. brucei y Leishmania en cultivo. Un escrutinio de compuestos desarrollados como inhibidores de NMT fungica identifico un cierto numero de inhibidores tanto de NMT de T. brucei como de T. brucei en cultivo. El escrutinio de NMT de Plasmodium falciparum recombinante ha identificado una serie de analogos de benzotiazol con valores IC50 <50 |jM, con selectividad sobre NMT1 humana. Dos compuestos de las series cuando se prueban a una concentration de 10 |jM contra parasitos cultivados in vitro redujeron la parasitemia en >80% (Bowyer et al., Biochemical Journal (2007), 408 (2), 173-180.)
Dos isozimas de las enzimas NMT de mamiferos, NMT1 de NMT2, han sido clonadas y comparten ~77% de identidad (Giang DK, Cravatt BF. A second mammalian N-miristoyltransferase. J Biol Chem 1998; 273:6595 - 8.) Presentandose la mayor parte de la divergencia en los dominios amino-terminales. Tambien se han observado variantes de empalme de NMT1 en algunas celulas. Posiblemente estas variaciones amino-terminales permiten la localization de la diferenciacion celular de las isozimas, permitiendo por lo tanto bien sea la miristoilacion de proteinas basada en ribosoma cotraduccion o basadas en citosol postraduccion. La NMT1 y la NMT2 tienen selectividad relativa similar, pero distinguible, como se demuestra por una comparacion in vitro de la actividad de las isozimas sobre un panel limitado de peptidos de sustrato (Giang y Cravatt, J Biol Chem 1998; 273: 6595 - 8. 27; Aitken A, Biochem Soc Trans 1989; 17: 871-5.).
El papel de miristoilacion esta aun siendo elucidado; sin embargo, esta creciendo la evidencia de su participation en muchos estados de enfermedad, tales como cancer (Selvakumar, P. et al., Progress in Lipid Res., 2006, (46), 1-36), epilepsia (Selvakhumar, P. et al., Biochem. Biophys Res. Comm. 2005, (335), 1132-1139), enfermedad de Alzheimer, isquemia, diabetes, VIH (Shoji, S. et al., JP2006223173) y osteoporosis. Las proteinas celulares miristoiladas tienen diversas funciones biologicas en oncogenesis y transduction de senales. Ejemplos incluyen la subunidad catalitica de la proteina quinasa dependiente de cAMP4, diversas tirosina quinasas (pp60src, pp60yes, pp56lck, pp59fyn/syn, y c-Abl), la a-subunidad de calcineurina (Lakshmikuttyamma, A et al., Progress in Neurobiol. 2008, 84 (1), 77-84), el sustrato de C quinasa miristoilado rico en alanina, y la a-subunidad de varias proteinas de enlazamiento de nucleotidos de guanina y factores de ribosilacion de ADP.
Un incremento en la actividad y expresion de NMT ha sido demostrado en un cierto numero de tipos de tumor, sugiriendo que los inhibidores de NMT serian agentes anti-cancer potenciales. Ademas, la familia Src de las tirosina quinasas (por ejemplo, c-Src, Yes, y Fyn) son proteinas oncogenicas que requieren miristoilacion con el fin de hacerlas funcionar en las celulas.
Funcionalmente la caracterizacion de las dos isozimas NMT en celulas humanas utilizando ARNs de interferencia pequenos (ARNsi) para cada isozima demostro disminuir los niveles de proteina NMT1 NMT2 en al menos 90%. La anulacion de NMT1 inhibio la replication de celulas asociadas con una perdida de activation de c-Src y su objetivo FAK. La disminucion de la apoptosis inducida por la isozima de NMT teniendo NMT2 un efecto 2,5 veces mayor que NMT1. La Inyeccion intratumoral de ARNsi para nMT1 o ARNsi de control no funciono de la misma manera. En general, los datos
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indican que NMT1 y NMT2 tienen funciones de superposition solo parcialmente y que la NMT1 es critica para la proliferation de las celulas tumorales (Ducker et al, Mol Cancer Res 2005; 3 (8) agosto de 2005).
Los virus y bacterias carecen usualmente de N-miristoiltransferasa de manera que consecuentemente, sus proteinas son procesadas por NMTs de sus huespedes eucariotas (Maurer-Stroh et al., Trends in Microbiology (2004), 12 (4), 178185.). Por ejemplo, N-miristoiltransferasa humana (hNMT) cataliza la N-miristoilacion de varias proteinas del VIH-1, incluyendo Pr160gag-pol, Pr55gag, la protema p17 de capsido derivada del procesamiento proteolitico de gag, y el factor neg. (nef). La N-miristoilacion de Pr160gagpol y Pr55gag es requerida para la replication de los virus. La reduction de los niveles de ARNm de las isoformas de NMT humanas y las actividades de NMT han sido demostradas en el curso de la infection por VIH-1 en la linea de celulas T humana, CEM. En consecuencia, los inhibidores de NMT sinteticos novedosos fueron significativamente mas citotoxicos para la linea de celulas T infectadas con VIH-1, CEM/LAV-1, en comparacion con celulas CEM no infectadas (Takamune et al., FEBS Letters (2002), 527 (1-3), 138-142.)
Los analogos de acido miristico designados como sustratos alternativos para NMT han demostrado inhibir la proliferacion de VIH-1 (Bryant et al., Perspectives in Drug Discovery and Design (1993), 1(1), 193-209.; Devadas et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1993), 3(4), 779-84.) y hepatitis B (Parang et al., Antiviral Research (1997), 34 (3), El 7590.). Ademas, los analogos del acido miristico han demostrado inhibir VIH-1 (Adams et al., Eur. Pat. Appl. (1992), 20 pp. EP 480 901 A1) y la replicacion del virus de Varicela Zoster (Gilbert et al., Antiviral Chemistry & amp; Chemotherapy (1994), 5 (3), 182-6.).
La NMT ha demostrado geneticamente ser esencial para un cierto numero de cepas fungicas, tales como Candida albicans (Weinberg et al., Microbiologia Molecular (1995), 16 (2), 241-50.), Saccharomyces cerevisiae, Cryptococcus neoformans (Logia et al., PNAS EE.UU. (1994), 91 (25), 12008-12.) y Aspergillus fumigatus (Cook, WJ et al., Patente de los Estados Unidos 20020025524 (2002), tanto en cultivo como en modelos animales de infeccion.
El documento WO2007/076055 divulga compuestos, composiciones y metodos que comprenden antagonistas de receptores activados por proteinasa. El documento WO2004/074288 divulga derivados de xantina sustituidos con sulfonamida. El documento WO01/44239 se refiere a compuestos de bifenilsulfonamida. A diferencia del compuesto reivindicado, los compuestos divulgados en estos documentos no incluyen un grupo R2 terminal.
Dado el papel diverso de las miristoil transferasas y su asociacion con una gran variedad de enfermedades y trastornos, hay necesidad de encontrar inhibidores adicionales de la miristoil transferasa.
Los presentes inventores han provisto compuestos de sulfonamida que son inhibidores de N-miristoil transferasas. Afirmaciones de la invention
La presente invencion se relaciona con una clase de sulfonamidas N-heterociclicas y su uso en terapia.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion se provee un compuesto de formula (III).
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en donde
n es 0,1,2, 3, 4, 5 o 6;
el anillo B es un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente donde cada carbon o heteroatomo sustituible en el anillo B es opcional e independientemente sustituido por uno o mas R3;
W es seleccionado de un hidrocarbilo sustituido opcionalmente con R11, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y un carbociclilo opcionalmente sustituidos con uno o mas de grupos halogeno, ciano, amino, hidroxi, Ci-6 alquilo y Ci-6 alcoxi;
X es seleccionado de un hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R11 y un carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas de grupos halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;
en donde uno de W y X puede estar ausente;
R1, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrogeno, R12, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R12, y - (CH2)l-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12; en donde R1 y R2 tomados juntos con los atomos a los cuales estan unidos pueden formar un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o mas R12; en donde R1 y/o R2 tomados juntos con W o X pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o mas R12; y en donde uno o mas de R3 y R5 tomados juntos con los atomos a los cuales estan unidos pueden formar un carbociclo, por ejemplo heterociclilo, opcionalmente sustituido con R12; I es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
en donde cada R11 y R12 es seleccionado independientemente de halogeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, =NR13, - OR13,-SR13, -C(O)R13, - C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13COR14, -NR13CONR132, -NR13COR14,-NR13CO2R14, - S(O)R13, -
S(O)2R13, -SONR132, -NR13S(O)2R14; -CSR13, -N(R13)R14, -C(O)N(R13)R14, -SO2N(R13)R14 y R15;
en donde R13 y R14 son seleccionados cada uno independientemente de hidrogeno o R15;
en donde R15 es seleccionado de hidrocarbilo, carbociclilo y -(CH2)m-heterociclilo, y cada R15 esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
p es 0, 1,2, 3 o 4; aqui los valores de R4 pueden ser el mismo o diferente; q es 0, 1,2, 3 o 4; en donde los valores de R5 pueden ser el mismo o diferente;
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invencion pueden existir en diferentes formas, tales como acidos libres, bases libres, esteres y otros profarmacos, sales y tautomeros, por ejemplo, y la invencion incluye todas las formas variantes de los compuestos.
Hidrocarbilo
El termino "hidrocarbilo" tal como se utiliza aqui incluye referencia a uniones estructurales que consisten exclusivamente de atomos de hidrogeno y carbono; tal unidad estructural puede comprender una unidad estructural alifatica y/o una aromatica. La unidad estructural puede comprender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 atomos de carbono. Los ejemplos del grupo hidrocarbilo incluyen C1-6 alquilo (por ejemplo C1, C2, C3 o C4 alquilo, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o tert-butilo); C1-6 alquilo sustituido por arilo (por ejemplo bencilo) o por cicloalquilo (e.g ciclopropilmetilo); cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo); alquenilo (por ejemplo 2-butenilo); alquinilo (por ejemplo 2-butinilo); arilo (por ejemplo fenilo, bencilo, naftilo o fluorenilo) y similares.
Alquilo
Los terminos "alquilo" y "C1-6 alquilo" tal como se utilizan aqui pueden ser usados de manera intercambiable e incluyen referencia a una unidad estructural alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Este termino incluye referencia de grupos tales como metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo), butilo (n-butilo, iso- butilo, sec-butilo o tert-butilo), pentilo, hexilo y similares. En particular, alquilo puede tener 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono. Haloalquilo se relaciona con un radical alquilo que tiene preferiblemente 1 a 8 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono, sustituidos con uno o mas atomos de haluro por ejemplo CH2CH2Br, CF3 o CCl3.
Alquenilo
Los terminos "alquenilo" y "C2-6 alquenilo" tal como se utilizan aqui pueden ser utilizados de manera intercambiable e incluyen referencia a una unidad alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y que tienen, ademas, al menos un doble enlace, en estereoquimica E o Z cuando sea aplicable. Este termino incluye referencia a grupos tales como etenilo, 2- propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3- pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo y 3-hexenilo y similares.
Alquinilo
Los terminos "alquinilo" y "C2-6 alquinilo", tal como se utilizan aqui pueden ser utilizados de manera intercambiable e incluyen referencia a una unidad alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y que tienen, ademas, al menos un triple enlace. Este termino incluye referencia a grupos tales como etinilo, 1 -propinilo, 2- propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo,1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo y 3-hexinilo y similares.
Alcoxi
Los terminos "alcoxi" y "C1-6 alcoxi" tal como se utilizan aqui pueden ser utilizados de manera intercambiable e incluyen referencia a -O-alquilo, en donde alquilo es una cadena recta o ramificada y comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. En una clase de realizaciones, alcoxi tiene 1, 2, 3 o 4 de atomos de carbono. Este termino incluye referencia a grupos tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi, pentoxi, hexoxi y similares.
Cicloalquilo
El termino "cicloalquilo" tal como se utiliza aqui incluye referencia a una unidad estructural aliciclica que tiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 atomos de carbono. El grupo puede ser un sistema de anillo puenteado o policiclico. Mas frecuentemente los grupos cicloalquilo son monociclicos. Este termino incluye referencia de grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares.
Arilo
El termino "arilo" tal como se utiliza aqui incluye referencia a un sistema de anillo aromatico que comprende 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 atomos de carbono de anillo. Arilo es frecuentemente fenilo pero puede ser un sistema de anillo policiclico, que tiene dos o mas anillos, al menos uno de los cuales es aromatico. Este termino incluye referencia a grupos tales como fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, indenilo, antrilo y similares.
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Carbociclilo
El termino "carbociclilo", tal como se utiliza aqui incluye referencia a una unidad estructural en anillo saturada (por ejemplo cicloalquilo) o insaturada (por ejemplo arilo) que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 atomos de carbono de anillo. En particular, carbociclilo incluye un anillo o sistema de anillo de 3 a 10 miembros y, en particular, un anillo de 5 o 6 miembros, el cual puede ser saturado o insaturado. Una unidad estructural carbociclica es seleccionada, por ejemplo, de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, biciclo[2.2.2]octilo, fenilo, bencilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, indenilo, antrilo y similares.
Heterociclilo
El termino "heterociclilo" tal como se utiliza aqui incluye referencia a una unidad estructural de anillo heterociclico saturada (por ejemplo heterocicloalquilo) o insaturada (por ejemplo heteroarilo) que tiene de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 atomos de anillo, al menos uno de los cuales es seleccionado de nitrogeno, oxigeno, fosforo, silicio y azufre. En particular, un heterociclilo incluye un anillo o sistema de anillos de 3 a 10 miembros y mas particularmente un anillo de 5 o 6 o 7 miembros el cual puede ser saturado o insaturado.
Una unidad estructural heterociclica es, por ejemplo, seleccionada de oxiranilo, azirinilo, 1,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, especialmente tiomorfolino, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, octahidroisoquinolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftpiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, (p)-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo, cromanilo y similares.
Heterocicloalquilo
El termino "heterocicloalquilo" tal como se utiliza aqui incluye referencia a una unidad estructural heterociclica que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono de anillo y 1, 2, 3, 4 o 5 heteroatomos de anillo seleccionados de nitrogeno, oxigeno, fosforo y azufre. El grupo puede ser un sistema de anillo policiclico pero mas frecuentemente es monociclico. Este termino incluye referencia a grupos tales como azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, oxiranilo, pirazolidinilo, imidazolilo, indolizidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, quinolinidinilo y similares.
Heteroarilo
El termino "heteroarilo" tal como se utiliza aqui incluye referencia a un sistema de anillo heterociclico aromatico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 atomos de anillo, al menos uno de los cuales es seleccionado de nitrogeno, oxigeno y azufre. El grupo puede ser un sistema de anillo policiclico, que tiene dos o mas anillos, al menos uno de los cuales es aromatico, pero es mas frecuentemente monociclico. Este termino incluye referencia a grupos tales como pirimidinilo, furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, benzo[b]furanilo, pirazinilo, purinilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, fenotiazinilo, triazinilo, ftalazinilo, 2H-cromenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, pteridinilo y similares.
Halogeno
El termino "halogeno" tal como se utiliza aqui incluye referencia a F, Cl, Br o I. En particular, halogeno puede ser F o Cl. Sustituido
El termino "sustituido" tal como se utiliza aqui en referencia a una unidad estructural significa que uno o mas, especialmente hasta 5, mas especialmente 1, 2 o 3, de los atomos de hidrogeno en dicha unidad estructural son reemplazados independientemente uno de otro por el numero correspondiente de los sustituyentes descritos. El termino "opcionalmente sustituido" tal como se utiliza aqui significa sustituido o no sustituido.
Desde luego se entendera que los sustituyentes estan solamente en posiciones donde sean quimicamente posibles, siendo la persona experimentada en la tecnica capaz de decidir (bien sea experimentalmente o teoricamente) sin esfuerzo inapropiado si una sustitucion en particular es posible. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxi con hidrogeno libre pueden ser inestables si se unen a atomos de carbono con enlaces insaturados (por ejemplo, olefinicos).
Adicionalmente, desde luego se entendera que los sustituyentes descritos aqu pueden por si mismos ser sustituidos por cualquier sustituyente, sujeto a la restriccion antes mencionada para que sustituciones apropiadas sean reconocidas por la persona experimentada en el arte.
Independientemente
5 Cuando dos o mas unidades estructurales son descritas como "cada uno independientemente" seleccionadas de una lista de atomos o grupos, esto significa que las unidades estructurales pueden ser las mismas o diferentes. La identidad de cada unidad estructural por lo tanto es independiente de las identidades de uno o mas otras unidades estructurales.
En un aspecto adicional preferido de la invencion, un compuesto de formula (III) (i)
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10 en donde n, el anillo B, W, X, R1, R2, R3, R4, p y q son como se define aqui y R5a, R5b y R5c son seleccionados independientemente de hidrogeno, R12, hidrocarbilo (por ejemploCi-6 alquilo, alquenilo, alquinilo, o haloalquilo) opcionalmente sustituido con R12, y -(CH2)r-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12.
En una realizacion, se provee un compuesto de formula (III) (i) en donde R5a es C1-6 alquilo (por ejemplo metilo).
Preferiblemente el anillo B es un arilo (por ejemplo benceno) o heteroalilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente en 15 donde cada carbono o heteroatomo sustituible en el anillo B puede estar opcional e independientemente sustituido por halogeno por ejemplo, seleccionado de uno de F, Cl y Br. El anillo B puede ser un arilo de 5 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de N, S y O. A manera de ejemplo el anillo B puede ser tiofeno. Alternativamente el anillo B puede ser un arilo de 6 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de N, S y O. A manera de ejemplo el anillo B puede ser un heteroarilo que contiene nitrogeno de 6 miembros, por ejemplo piridina.
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en donde n, W, X, R1, R2, R3, R4, R5, p y q son como se define aqw; y E es seleccionado independientemente de C y N. En un aspecto adicional preferido de la invencion se provee un compuesto de formula (IV) (ii)
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5 en donde n, W, X, R1, R2, R4, R5, p y q son como se define aqui; y en donde R3a, R3b, R3c y R3d son seleccionados
independientemente de hidrogeno, R12, hidrocarbilo (por ejemploCi-6 alquilo, alquenilo, alquinilo, o haloalquilo) opcionalmente sustituido con R12, y - (CH2)i-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12 .
Preferiblemente, R3a, R3d, R3c y R3a son seleccionados independientemente de hidrogeno, halogeno (por ejemplo Cl o F) y C1-6 alquilo o haloalquilo.
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Preferiblemente R3a y/o R3b es halogeno por ejemplo Cl o F.
En un aspecto preferido de la invention W esta ausente y X es carbociclilo por ejemplo, heterociclilo opcionalmente sustituido con R11. Preferiblemente X es arilo, por ejemplo heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con R11.
5 En una realization de la invencion, W es arilo sustituido opcionalmente con R11 y X es C1-6 alquilo, por ejemplo CH2.
Preferiblemente R1 y R2 estan unidos con N para formar un heterociclo que contiene N de cinco a siete miembros protonable, por ejemplo piperidina, azepano o azocan, opcionalmente sustituidos con uno o mas R12.
Preferiblemente, al menos uno de R1 o R2 es una amina. Preferiblemente todavia R1 y R2, en donde R1 o R2 es una amina, estan unidos con N para formar un heterociclo que contiene N protonable por ejemplo piperazina, opcionalmente 10 sustituida con uno o mas R12.
Preferiblemente R4 es seleccionado de hidrogeno o C1-6 alquilo sustituido opcionalmente con halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 Alquilo y C1-6 alcoxi o carbociclilo, por ejemplo cicloalquilo o arilo. Los inventores han encontrado que la sustitucion del atomo de nitrogeno de la sulfonamida potencia la penetration de los compuestos en el raton CNS. Asi, preferiblemente todavia R4 es C1-6 alquilo, por ejemplo, metilo o C1-6 alquilo sustituido con fluoro, por ejemplo 15 monofluoroalquilo, difluoroalquilo o trifluoroalquilo.
Preferiblemente R5 es seleccionado de hidrogeno y C1-6 alquilo por ejemplo metilo.
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en donde E, n, R3, R4, R5, p y q son como se define aqui; n' es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. Preferiblemente E es C.
t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; el anillo D es heterociclo de 6 o 7 miembros que contiene nitrogeno opcionalmente sustituido, por ejemplo piperidina, en donde cada carbono o nitrogeno sustituible en el anillo D es opcional e independientemente 5 sustituido por uno o mas R7; R7 es seleccionado independientemente de hidrogeno R20, hidrocarbilo (por ejemploCi-6 alquilo, alquenilo, alquinilo, o haloalquilo) opcionalmente sustituido con R20, y -(CH2)v-heterociclilo opcionalmente sustituido con R20; v es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
en donde cada R20 es seleccionado independientemente de halogeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, =NR21, -OR21, -SR21, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -NR21COR22, -NR21CONR22 2, -NR21COR22, -NR21CO2R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, - 10 SONR212, -NR21S(O)2R22; -CSR21, -N(R21)R22, -C(O)N(R21)R22, -SO2N(R21)R22 y R23;
en donde R21 y R22 son seleccionados cada uno independientemente de hidrogeno o R23;
en donde R23 es seleccionado de hidrocarbilo (por ejemploC1-6 alquilo, alquenilo, alquinilo, o haloalquilo), carbociclilo y - (CH2)w-heterociclilo, y cada R23 esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;
15 w es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
R8 es seleccionado de la lista de sustituyentes opcionales representados por el grupo R4 Preferiblemente R8 es hidrogeno o metilo. Preferiblemente todavia R8 es metilo.
En un aspecto preferido la invencion provee un compuesto de formula (VI) (i)
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en donde n, n', el anillo D, E, R3, R4, R5, R7, R8, p, q yt son como se define aqui. Preferiblemente E es C.
En general el anillo D es un heterociclo de 6 o 7 miembros que contiene nitrogeno opcionalmente sustituido, por ejemplo
1,4-piperazina, en donde cada carbono o nitrogeno sustituibles en el anillo D estado opcional independientemente 5 sustituido por uno o mas R7.
En un aspecto preferido, la invencion provee un compuesto de formula (VII) (i)
imagen8
en donde n, n', el anillo D, E, R3, R4, R5, R6, R7, R8, p, q y t son como se define aqm. Preferiblemente E es C.
u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; el anillo C es un grupo ciclico opcionalmente sustituido en donde cada carbono o heteroatomo 5 sustituible en el anillo C esta opcional e independientemente sustituido por uno o mas R6; R6 es seleccionado independientemente de hidrogeno, R20, hidrocarbilo (por ejemploCi-6 alquilo, alquenilo, alquinilo, o haloalquilo) opcionalmente sustituido con R20, y -(CH2)v-heterociclilo opcionalmente sustituido con R20; v es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
en donde cada R20 es seleccionado independientemente de halogeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, =NR21, -OR21, -SR21, -C(O)R21, -C(O)OR21, OC(O)R21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -N(R21)R22, -C(O)N(R21)R22, SO2N(R21)R22 y R23;
10 en donde R21 y R22 son seleccionados cada uno independientemente de hidrogeno o R23;
en donde R23 es seleccionado de hidrocarbilo (por ejemploC1-6 alquilo, alquenilo, alquinilo, o haloalquilo), carbociclilo y - (CH2)w-heterociclilo, y cada R23 esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;
w es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
15 n' es 0,1 ,2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8.
El anillo C puede ser un carbociclo, por ejemplo arilo. Alternativamente el anillo C puede ser un heterociclo por ejemplo, heterocicloalquilo (por ejemplo piperidinilo) o heteroarilo. Preferiblemente el anillo C es arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (piridinilo).
Preferiblemente el anillo D es un heterociclo de 6 o 7 miembros, por ejemplo un heterociclo de 6 miembros. 20 Preferiblemente el anillo D es un heterociclo saturado. A manera de ejemplo, el anillo D puede ser pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, piperidina o piperazina (por ejemplo 1,4-piperazina) opcionalmente sustituidas. Alternativamente, el anillo D puede ser un heterociclo insaturado por ejemplo un pirol, pirazol, imidazol, imidazolina,
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piridina, pirazina, pirimidina o triazina opcionalmente sustituidos. Preferiblemente todavia, el anillo D es un imidazol opcionalmente sustituido.
La presente invencion provee adicionalmente de un compuesto de acuerdo con la invencion que comprende el racemato, el enantiomero S o R o una mezcla de los mismos, de un compuesto de acuerdo con la invencion. Preferiblemente, el compuesto es el enantiomero S o el enantiomero R.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitantes de los compuestos, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de la presente invencion, se muestran en la Tabla 1.
Ejemplos preferidos de compuestos de la invencion incluyen DDD85646, DDD86481, DD99742, DDD99837, DDD100097, DDD100144, DDD100153, DDD100156, DDD100159, DDD100160, DDD100161 y DDD100868 como se muestra en la Tabla 1.
Ejemplos preferidos adicionales de compuestos de la invencion incluyen DD99742, DDD100097, DDD100144, DDD100153 como se muestra en la Tabla 1. Un ejemplo preferido alternativo de un compuesto de la invencion es DDD85646.
En los Esquemas mostrados en los Ejemplos se ilustran varios metodos para preparar los compuestos de la invencion (los materiales de partida son hechos de acuerdo con procedimientos conocidos en el arte o como se ilustran aqui). Asi en un aspecto adicional de la invencion, un proceso para la manufactura de uno cualquiera o mas de los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la invencion. Asi la invencion provee un proceso para la preparation de un compuesto de formula I que comprende las etapas de reaction del Ejemplo 1.
Cualquier mezcla de los productos finales o intermediarios obtenida puede ser separada sobre la base de las diferencias fisicoquimicas de los constituyentes, de manera conocida, hasta los productos finales o intermediarios, por ejemplo, por cromatografia, destilacion, cristalizacion fraccionada, o por la formation de una sal si es apropiado o posible bajo las circunstancias.
Los compuestos de la invencion pueden estar en la forma de sales. En particular, las sales pueden ser sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente divulgation pueden ser sintetizadas a partir de los compuestos originales que contienen una unidad estructural basica o acida por metodos quimicos convencionales. En general, tales sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar las formas de acido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido apropiados en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418, cuya divulgacion se incorpora aqui como referencia; tambien vease Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 20O2.
La divulgacion incluye asi sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos divulgados en donde el compuesto original es modificado haciendo sales acidas o basicas del mismo. Por ejemplo las sales convencionales no toxicas o las sales de amonio cuaternarias que son formadas, por ejemplo, a partir de acidos o bases inorganicos u organicos. Ejemplos de tales sales de adicion de acidos incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2- hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tosilato y undecanoato. Sales basicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinoterreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases organicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoacidos tales como arginina, lisina, y asi sucesivamente. Tambien, los grupos que contienen nitrogeno basico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferiores, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
La divulgacion incluye profarmacos para las especies farmaceuticas activas de la invencion, por ejemplo en los cuales uno o mas grupos funcionales estan protegidos o derivados pero pueden ser convertidos in vivo en el grupo funcional, como en el caso de esteres de acidos carboxilicos convertibles in vivo en el acido libre, o en el caso de las aminas protegidas, al grupo amino libre. El termino "profarmaco", tal como se utiliza aqui, representa en particular compuestos que son transformados rapidamente in vivo en el compuesto original, por ejemplo, por hidrolisis en la sangre. Una
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discusion exhaustiva en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; y Judkins, et al. Synthetic communications, 26(23), 4351-4367 (1996).
Tambien para mencionar como activaciones metabolicas de profarmacos son la activacion por nucleotidos, activacion por fosforilacion y activacion por descarboxilacion. Para information adicional, vease "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman (particularmente el capitulo 8, paginas 497 a 546).
Asi el uso de grupos protectores esta descrito por completo en “Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Asi, sera evidente para los experimentados en la tecnica que, aunque los derivados protegidos de los compuestos de la divulgation pueden no poseer actividad farmacologica como tales, pueden ser administrados, por ejemplo, por via parenteral u oral, y posteriormente metabolizados en el cuerpo para formar compuestos de la invention que son farmacologicamente activos. Tales derivados son por lo tanto ejemplos de "profarmacos". Todos los profarmacos de los compuestos descritos estan incluidos dentro del alcance de la divulgacion.
Algunos grupos mencionados aqui (especialmente aquellos que contienen heteroatomos y enlaces conjugados) pueden existir en formas tautomericas y todos estos tautomeros estan incluidos en el alcance de la divulgacion. Mas generalmente, muchas especies pueden existir en equilibrio, como por ejemplo en el caso de acidos organicos y sus aniones contraparte; una referencia aqui a especies de acuerdo con lo anterior se incluye referencia a todas las formas en equilibrio de las mismas.
Los compuestos de la invencion pueden contener tambien uno o mas atomos de carbono asimetricos y pueden exhibir por lo tanto actividad optica y/o diastereoisomerismo. Todos los diastereoisomeros pueden ser separados usando tecnicas convencionales, por ejemplo cromatografia o cristalizacion fraccionada. Los diversos estereoisomeros pueden ser aislados por separation de una mezcla racemica u otra de los compuestos usando tecnicas convencionales, por ejemplo cristalizacion fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isomeros opticos deseados pueden hacerse por reaction de los materiales de partida opticamente activos apropiados bajo condiciones que no produciran racemizacion o epimerizacion, o por formation de derivados, por ejemplo con un acido homoquiral seguida por separacion de los derivados diastereomericos por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografia sobre siiica). Todos los estereoisomeros estan incluidos dentro del alcance de la divulgacion. Cuando se divulga un enantiomero o diastereomero individuales, la divulgacion tambien cubre los otros enantiomeros o diastereomeros, y tambien racematos; en este aspecto, se hace referencia particular a los compuestos especificos que aparecen aqui en lista.
Tambien pueden existir isomeros geometricos en los compuestos de la presente divulgacion. La presente divulgacion contempla los diversos isomeros geometricos y mezclas de los mismos resultantes de la disposition de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono y designa tales isomeros como de la configuration Z o E, en donde el termino "Z" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono y el termino "E" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono.
La divulgacion incluye por lo tanto todas las formas variantes de los compuestos definidos, por ejemplo cualquier tautomero o cualquier sal, ester, acido u otra variante farmaceuticamente aceptable de los compuestos definidos y sus tautomeros asi como sustancias que, por administration, son capaces de proveer directa o indirectamente un compuesto tal como se definio mas arriba o proveer una especie que es capaz de existir en equilibrio con tal compuesto.
Formulaciones farmaceuticas y Uso
Los compuestos de la invencion en forma libre o en una forma de sal farmaceuticamente aceptable poseen actividad farmacologica. Estan previstos por lo tanto para uso como agentes farmaceuticos. En particular inhiben la actividad de la N- miristoiltransfersa.
Cuando se usan en terapia, los compuestos de la invencion seran administrados normalmente por via oral, intravenosa, subcutanea, bucal, rectal, dermica, nasal, traqueal, bronquial, por cualquier otra ruta parenteral, como una aspersion oral o nasal o via inhalation. Los compuestos pueden ser administrados en la forma de preparaciones farmaceuticas que comprenden profarmaco o compuesto activo asi como un compuesto libre o, por ejemplo, una sal de adicion acida o basica organica o inorganica no toxica farmaceuticamente aceptable, en una forma de dosificacion farmaceuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente que va ser tratado y de la ruta administracion, las composiciones pueden ser administradas en dosis variables.
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^picamente, por lo tanto, los compuestos farmaceuticos de la invencion pueden ser administrados oralmente o parenteralmente ("parenteralmente" tal como se utiliza aqm, se refiere a modos de administration que incluyen inyeccion e infusion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutanea e intraarticular) a un huesped para obtener un efecto inhibidor. En el caso de animales mas grandes, tales como humanos, los compuestos pueden ser administrados solos o como composiciones en combination con diluyentes, excipientes o vehiculos farmaceuticamente aceptables.
Los niveles de dosificacion reales de ingredientes activos en las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden ser variados de tal manera que se obtenga una cantidad de los compuestos activos que sea efectiva para alcanzar la respuesta terapeutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administracion en particular. El nivel de dosificacion seleccionado dependera de la actividad del compuesto particular, la ruta de administracion, la severidad de la condition que esta siendo tratada y la condition e historia medica previa del paciente que esta siendo tratado. Sin embargo, esta dentro de la experiencia de la tecnica generar dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para alcanzar el efecto terapeutico deseado y para incrementar gradualmente la dosificacion hasta que se logre el efecto deseado.
En el tratamiento, prevention, control, mejora, o reduction del riesgo de condiciones que requieren inhibition de la actividad de quinasa, un nivel de dosificacion apropiado generalmente sera alrededor de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por dia el cual puede ser administrado en dosis individuales o multiples. Preferiblemente, el nivel de dosificacion sera de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 250 mg/kg por dia; mas preferiblemente alrededor de 0,5 hasta aproximadamente 100 mg/kg por dia. Un nivel de dosificacion adecuado puede ser alrededor de 0,01 a 250 mg/kg por dia, aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por dia, o aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro de este rango la dosificacion puede ser 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 o 5 a 50 mg/kg por dia. Para administracion oral, las composiciones son provistas preferiblemente en la forma de tabletas que contienen 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomatico de la dosificacion al paciente que va a ser tratado. Los compuestos pueden ser administrados en un regimen de 1 a 4 veces por dia, preferiblemente una o dos veces por dia. El regimen de dosificacion puede ser ajustado para proveer la respuesta terapeutica optima.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion se provee asi una composition farmaceutica que incluye un compuesto de la invencion, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion para inyeccion parenteral comprenden de manera adecuada soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones esteriles acuosas o no acuosas farmaceuticamente aceptables asi como polvos esteriles para reconstitution en soluciones o dispersiones esteriles inyectables justo antes del uso. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehiculos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de particula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de surfactantes.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de dispersion. La prevencion de la action de microorganismos puede ser asegurada mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol o acido fenol sorbico. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos tales como azucares o cloruro de sodio, por ejemplo. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede ser lograda mediante la inclusion de agentes (por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina) que retrasan la absorcion.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del farmaco, es deseable hacer mas lenta la absorcion del farmaco a partir de la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspension liquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en el agua. La tasa de absorcion del farmaco depende entonces de su tasa de disolucion la cual, a su vez, puede depender del tamano del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehiculo oleoso.
Las formas de reserva inyectables se hacen adecuadamente formando matrices microencapsuladas del farmaco en polimeros biodegradables, por ejemplo polilactida-poliglicolido. Dependiendo de la relation de farmaco a polimero y de la naturaleza del polimero particular empleado, la tasa de liberation de farmaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polimeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anhidridos). Las formulaciones inyectables de reserva pueden prepararse tambien atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtration a traves de un filtro
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de retention bacteriana o incorporando agentes esterilizadores en la forma de composiciones esteriles solidas que pueden ser disueltas o dispersadas en agua esteril o en otro medio inyectable esteril justo antes del uso.
Las formas de dosificacion solida para administration oral incluyen capsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo es mezclado tipicamente con al menos un excipiente o portador inerte, farmaceuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o uno o mas de: a) agentes de relleno o de extension tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silicico; b) aglomerantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegracion tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido alginico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes para retardo de la disolucion tales como parafina; f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternarios; g) agentes humectantes tales como alcohol cetilico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolin y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificacion tambien puede comprender agentes reguladores. Las composiciones solidas de un tipo similar tambien pueden ser empleadas como agentes de relleno en capsulas de gelatina llenas blanda y dura utilizando excipientes tales como lactosa o azucar de leche asi como polietilenglicol de alto peso molecular, por ejemplo.
De manera adecuada, las formulaciones orales contienen un auxiliar de la disolucion. El auxiliar de disolucion no esta limitado en cuanto a su identidad en tanto sea farmaceuticamente aceptable. Ejemplos incluyen agentes con superficie activa no ionicos, tales como esteres de acidos grasos de sacarosa, esteres de acidos grasos de glicerol, esteres de acidos grasos de sorbitano (por ejemplo, trioleato de sorbitano), polietilenglicol, polioxietilen aceite de castor hidrogenado, esteres de acidos grasos de polioxietilen sorbitano, eteres de polioxietilen alquilo, eteres de metoxipolioxietilen alquilo, eteres de polioxietilen alquilfenilo, esteres de acidos grasos de polietileno, polioxietilen alquilaminas, polioxietilen tioeteres, copolimeros de polioxietilen polioxipropileno, esteres de acidos grasos de polioxietilen glicerol, esteres de acidos grasos de pentaeritritol, esteres de acidos monograsos de propilen glicol, esteres de acidos monograsos de polioxietilen propilen glicol, esteres de acidos grasos de polioxietilen sorbitol, alquilolamidas de acidos grasos, y oxidos de alquilamina; acidos biliares y sales de los mismos (por ejemplo, acido quenodesoxicolico, acido colico, acido desoxicolico, acido deshidrocolico y sales de los mismos, y conjugados de glicina o taurina de los mismos); agentes con actividad superficial ionicos, tales como laurilsulfato de sodio, jabones de acidos grasos, sulfonatos de alquilo, fosfatos de alquilo, eter fosfatos, sales de acidos grasos de aminoacidos basicos; jabon de trietanolamina, y sales de alquilo de amonio cuaternario; y agentes con actividad superficial anfoterica, tales como betainas y sales de acidos aminocarboxilicos.
Las formas de dosificacion solidas de tabletas, grageas, capsulas, pildoras y granulos pueden ser preparadas con recubrimientos y corazas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulation farmaceutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composition tal que liberan los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, y/o de manera retardada. Ejemplos de composiciones de embebimiento incluyen sustancias polimericas y ceras.
Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o mas de los excipientes antes mencionados.
Los compuestos activos pueden estar en forma finamente dividida, por ejemplo, pueden ser micronizados.
Las formas de dosificacion liquida para administracion oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion liquida pueden contener diluyentes inertes comunmente utilizados en el arte tales como agua u otros solventes, agentes de solubilization y emulsificantes tales como alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencilico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodon, de cacahuete, de maiz, de germen, de oliva, de castor y de sesamo). Glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitano y mezclas de los mismos. Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspension, endulzantes, saborizantes y agentes para perfumar. Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension tales como alcoholes isoestearilicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitano, microcelulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invention con excipientes o portadores adecuados no irritantes tales como manteca
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de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son solidos a temperatura ambiente pero Kquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invencion pueden ser administrados tambien en la forma de liposomas. Como es conocido en la tecnica, los liposomas son derivados generalmente de fosfolipidos u otras sustancias lipidicas. Los liposomas son formados por cristales liquidos hidratados mono o multilamelares los cuales son dispersados en un medio acuoso. Puede utilizarse cualquier lipido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas puede. Las composiciones presentes en forma de liposomas pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lipidos preferidos son los fosfolipidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sinteticos. Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p 33 et seq.
Las formas de dosificacion para administration topica de un compuesto de esta invencion incluyen polvos, aspersiones, unguentos e inhalantes. El compuesto activo es mezclado bajo condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable y cualquier conservante, regulador o propelente necesario que pueda ser requerido. Las formulaciones oftalmicas, unguentos para el ojo, polvos y soluciones tambien son contempladas dentro del alcance de esta invencion.
De manera ventajosa, los compuestos de la invencion pueden ser oralmente activos, tener una rapida aparicion de su actividad y baja toxicidad.
Los compuestos de la invencion pueden tener la ventaja de que son mas eficaces, menos toxicos, de action mas prolongada, tener un rango mas amplio de actividad, ser mas potentes, producir menores efectos laterales, ser absorbidos mas facilmente que, o tener otras propiedades farmacologicas utiles, en relation con compuestos conocidos en la tecnica anterior.
Los compuestos de la invencion pueden ser utiles en la terapia de una variedad de enfermedades y condiciones. En particular, los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento o prevention de enfermedades o trastornos que pueden ser evitados, aliviados o tratados por modulacion/inhibicion de la actividad de la N-miristoil transferasa (NMT) (denominadas aqui como enfermedades o trastornos relacionados con NMT). Tales enfermedades o trastornos relacionados con NMT incluyen pero no estan limitados a trastornos hiperproliferativos, por ejemplo cancer, infecciones microbianas, enfermedades/trastornos neurologicos y diabetes y condiciones asociadas.
Tal como se utiliza aqui, el termino "cancer" se refiere a celulas que tienen la capacidad de crecimiento autonomo, esto es, un estado o condition anormal caracterizado por el crecimiento celular proliferante rapidamente. El termino es entendido incluyendo todos los tipos de crecimientos cancerosos o procesos oncogenicos, tejidos metastasicos o celulas, tejidos u organos transformados de manera maligna, independientemente del tipo histopatologico o estado de invasion. El termino "cancer" incluye enfermedades malignas de los diversos sistemas de organos, tales como aquellos que afectan, por ejemplo, pulmon, mama, tiroides, sistema linfoide, sistema gastrointestinal y tracto genitourinario, asi como adenocarcinomas que incluyen enfermedades malignas tales como la mayoria de los canceres de colon, carcinoma de celulas renales, cancer de prostata y/o tumores testiculares, carcinoma de celulas no pequenas del pulmon, cancer del intestino delgado y cancer del esofago. El termino "carcinoma" es reconocido en la tecnica y se refiere a enfermedades malignas de tejidos epiteliales o endocrinos que incluyen carcinomas del sistema respiratorio, carcinomas del sistema gastrointestinal, carcinomas del sistema genitourinario, carcinomas testiculares, carcinomas de mama, carcinomas prostaticos, carcinomas del sistema endocrino, y melanomas. Carcinomas de ejemplo incluyen aquellos que se forman a partir de tejidos de la cervix, pulmon, prostata, mama, cabeza y cuello, colon y ovario.
El termino "carcinoma" tambien incluye carcinosarcomas, por ejemplo, los que incluyen tumores malignos compuestos de tejidos carcinomatosos y sarcomatosos. Un "adenocarcinoma" se refiere a un carcinoma derivado de tejido glandular o en el cual las celulas tumorales forman estructuras glandulares reconocibles. El termino "sarcoma" es reconocido en la tecnica y se refiere a tumores malignos de derivation mesenquimal. Tipos adicionales de cancer incluyen leucemia, cancer de piel, intracraneal y de cerebro.
Por "infection microbiana" se entiende una infection causada por una bacteria, parasito, protozoo, virus u hongos incluyendo levaduras. Un "patogeno" se define en general como cualquier organismo que causa una enfermedad.
Un patogeno parasitico puede ser derivado de un parasito seleccionado de, pero no limitado a, el grupo consistente de Trypanosoma spp. (por ejemplo T. cruzi, T. brucei, T. congolense), Leishmania spp. (por ejemplo L. major, L. donovani, L. braziliensis), Giardia spp., Trichomonas spp. (por ejemplo Tr. vaginalis), Entamoeba spp. (por ejemplo E. histolytica), Naegleria spp., Acanthamoeba spp. (por ejemplo A. castelleni), Schistosoma spp. (por ejemplo S. mansoni, S.
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japonicam), Plasmodium spp. (por ejemplo P. falciparum), Crytosporidium spp., Isospora spp., Balantidium spp., Loa Loa, Ascaris lumbricoides, Dirofilaria immitis, Toxoplasma ssp. (e.g To. gondii), Onchocerca spp. (por ejemplo O. volualno).
Un patogeno viral puede ser derivado de un virus seleccionado de, pero no limitado al grupo consistente de: Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH 1 y 2); Virus de leucemia de celulas T humanas (HTLV 1 y 2); virus del Ebola; virus del papiloma humano (por ejemplo HPV-2, HPV-5, HPV-8 HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-52, HPV-54 y HPV-56), papovavirus; rinovirus; poliovirus; virus del herpes; adenovirus; Virus de Epstein Barr; virus de la influenza, virus de hepatitis B y C, virus Variola, rotavirus o coronavirus SRAS.
Un patogeno fungico puede ser derivado de un hongo (incluyendo levaduras) seleccionado de, pero no limitandose a, los generos Candida spp., (por ejemplo C. albicans, C. tropicalis), Aspergillus spp. (por ejemplo A. fumigatus), Cryptococcus spp. (por ejemplo Cryptococcus neoformans), y Saccharomyces spp. (por ejemplo Saccharomyces cerevisiae), Pneumocystis spp. (por ejemplo Pneumocystis carinii).
Tal como se utiliza aqui "enfermedad/trastorno neurologico" puede incluir trastornos neuropsiquiatricos, incluyendo enfermedad de Parkinson, Trastorno de Hiperactividad con Deficit de Atencion (ADHD), depresion (trastorno bipolar) y esquizofrenia y adiccion; trastornos neurodegenerativos (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, Sindrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrofica, corea senil, corea de Sydenham, autismo, trauma de cabeza y medula espinal, dolor agudo y cronico, epilepsia y ataques, demencia, distonia, tremor, autismo, isquemia cerebral y muertes de celulas neuronales) y trastornos relacionados con la apoptosis (particularmente apoptosis neuronal).
Asi la invencion provee del uso de un compuesto de la invencion, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad o trastorno relacionados con NMT.
En un uso preferido de acuerdo con la invencion la enfermedad o trastorno relacionado con NMT es cancer. Los compuestos de la invencion pueden ser utiles en la terapia de una variedad de cancer que incluye, pero no se limita a, cancer de prostata, mama, cerebro (por ejemplo glioma), vesicula biliar, colon, ovario y oral (por ejemplo, de celulas escamosas) o leucemia.
En un uso adicional preferido de acuerdo con la invencion la enfermedad o trastorno relacionados con NMT es una infeccion microbiana por ejemplo una infeccion por parasitos, viral o fungica. A manera de ejemplo la infeccion por parasitos puede ser causada por Trypanosoma spp. (por ejemploTrypanosoma cruzi, Trypansosoma brucei) o Leishmania spp. (por ejemplo L. major, L. donovani) o Plasmodium spp. (por ejemplo P. falciparum). La infeccion viral puede ser causada por VIH, por ejemplo VIH1 o VIH2 o hepatitis B. La infeccion fungica puede ser causada por un hongo seleccionado del grupo consistente de Candida albicans, Aspergillus Fumigatus, Pnemocystis carinii y Cryptococcus neoformans. La infeccion microbiana puede incluir Leishmaniasis, Trypanosomiasis, Malaria, (Invasive) Aspergillosis, Candidiasis, Pneumocystis pneumonia y Cryptococcosis. La infeccion microbiana puede incluir Leishmaniasis, Tripanosomiasis, Malaria, Aspergilosis (Invasiva), Candidiasis, Neumocistitis, Neumonia y Criptococosis.
En un uso adicional de acuerdo con la invencion la enfermedad o trastornos relacionados con NMT es una enfermedad o trastornos neurologicos por ejemplo epilepsia o enfermedad de Alzheimer.
Aun un uso adicional acuerdo con la invencion la enfermedad o trastorno relacionados con NMT es diabetes, isquemia u osteoporosis.
Preferiblemente el sujeto es un mamifero por ejemplo un humano.
Los compuestos de la invencion, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden ser administrados en combinacion con un agente quimioterapeutico. Asi en un aspecto adicional la invencion provee un metodo para incrementar la eficacia de un agente quimioterapeutico en un mamifero que tiene cancer, comprendiendo dicho metodo la administration a dicho mamifero de una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional la invencion provee un metodo para inhibir la actividad de una o mas NMT (NMT1 y NMT2), comprendiendo dicho metodo poner en contacto la una o mas NMT con una cantidad efectiva del compuesto de la invencion. El metodo es un metodo in vitro.
Tal como se utiliza aqui, "tratamiento" se refiere a la intervention clinica en un intento por alterar el transcurso natural del individuo o celula que estan siendo tratados, y puede llevarse a cabo bien sea para profilaxis o durante el transcurso de
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una patolog^a clmica. Efectos deseables incluyen la prevencion de la aparicion o recurrencia de la enfermedad, alivio de sintomas, disminucion de cualquier consecuencia patologica directa o indirecta de la enfermedad, disminucion de la rata de progresion de enfermedad, mejora o cuidado paliativo del estado de la enfermedad, y remision o prognosis mejorada. El termino "tratamiento" tal como se utiliza aqui pretende incluir el tratamiento y prevencion de las condiciones/trastornos indicados.
Se provee adicionalmente un paquete o kit de partes que comprende:
(1) un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como se describe aqui; Junto con
(2) instrucciones para utilizar dicho compuesto o sal en un metodo descrito aqui.
El paquete definido aqui puede comprender mas de una unidad de dosificacion, con el fin de proveer dosis repetitivas. Si esta presente mas de una unidad de dosificacion, tales unidades pueden ser la misma, o pueden ser diferentes en terminos de la dosis de composicion de agente activo y/o forma fisica.
A lo largo de la description y reivindicaciones de esta especificacion, las palabras "comprenden" y "contienen" y variaciones de las palabras, por ejemplo "que comprende" y "comprende", significa "que incluye pero no se limita a", y no pretende (y no lo hace) excluir otras unidades estructurales, aditivos, componentes, integrantes o etapas.
A lo largo de la descripcion y reivindicaciones de esta especificacion, el singular abarca el plural a menos que el contexto requiera otra cosa. En particular, cuando se utiliza un articulo indefinido, la especificacion debe entenderse como que contempla la pluralidad asi como la singularidad, a menos que el contexto requiera otra cosa.
Se entiende que rasgos, integrantes, caracteristicas, compuestos, unidades estructurales quimicas o grupos descritos en conjuncion con un aspecto particular, realization o ejemplo de la invention son aplicables a cualquier otro aspecto, realization o ejemplo descritos aqui a menos que sean incompatibles con los mismos.
Ejemplo 1
Materiales y metodos
Se usan las siguientes abreviaturas:
Pd(dppf)Cl2.DCM - complejo[1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(N)-
diclorometano;
EtOAc - acetato de etilo; MeOH - metanol;
EtOH - etanol;
DCM - diclorometano;
DIPEA - diisopropiletilamina; Pir - piridina;
DMSO - dimetilsulfoxido; Et2O - dietileter;
THF - tetrahidrofurano,
DMF - N,N-dimetilformamida; Boc - t-butoxicarbonilo; CHCl3 - cloroformo;
AcOH - acido acetico;
EtOH - etanol Ar - arilo; iPr - isopropilo;
Me - metilo;
Todos los RMN fueron obtenidos bien sea a 500MHz en un espectrometro Bruker Avance II o a 300MHz en un espectrometro Bruker DPX 300.
Todos los LCMS fueron obtenidos utilizando un espectrometro de masas Bruker Daltonics en combination con un cromatografo liquido de alta presion serie Agilent 1100.
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Todos los Intermediarios y Ejemplos fueron nombrados con la ayuda de Beilstein Autonom o recibieron nombres que paredan consistentes con la convention IUPAC.
Metodos generales de smtesis de compuestos
La siguiente es una description de un proceso para preparar un compuesto de la invention o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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a) Se hace reaccionar un compuesto sulfonilo de las formula (X) por un compuesto intermediario de la formula (XI) en la cual X’ representa un grupo saliente por ejemplo halo, por ejemplo, cloro, en la presencia o ausencia de un diluyente por ejemplo un solvente organico, por ejemplo diclorometano o cloroformo y opcionalmente en la presencia de una base, por ejemplo una amina organica por ejemplo DIPEA, trietilamina etc., pero preferencialmente piridina, a una temperatura en el rango de 0-150°C.
Cuando no estan disponibles comercialmente los materiales de partida de la formula (XI) derivados de heterociclos que portan aminas tales como piridina, isoxasol y pirasol, pueden ser preparados por metodos analogos a los descritos en los ejemplos acompanantes o por metodos estandar bien conocidos en la tecnica (Labeeuw, O. et al. Tett. Asymm.,2004, 15, 1899-1908 y Blay, G. et al. Tetrahedron, 2006, 62, 8069-8076).
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b) Hacer reaccionar un compuesto de sulfonamida intermediario de formula (XII) con un acido arilo o heteroarilo boronico apropiadamente sustituido o un reactivo adecuadamente analogo al mismo, tal como un ester aril o heteroaril pinacol boronico, en la presencia de un catalizador metalico, por ejemplo, Pd o derivados de los mismos, tales como Pd(dppf)Cl2.DCM o Pd(PPh3)4, y en un solvente tal como DmF o THF, opcionalmente con agua como cosolvente, y una base organica o inorganica tal como trietilamina o fosfato de potasio, y en el rango de temperatura de 0-170°C, para proveer un compuesto de formula (XIII).
Cuando los acidos boronicos o esteres boronicos apropiados no estan disponibles comercialmente, los compuestos de la formula (XIII) pueden ser preparados haciendo reaccionar un haluro de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido con el intermediario (XIV), donde B(OR)2 es tipicamente -B(OH)2 o cualquier ester reactivo adecuadamente derivado del mismo, el cual por si mismo puede ser preparado a partir del intermediario (XII) mediante una reaction de boronacion apropiada con un agente boronante, por ejemplo bispinacolatodiboro o pinacolborano de acuerdo con el metodo de (Murata, M; Oyama, T.;Watanabe, S; Masuda, Y., J. Org. Chem. 2000, 65, 164-168).
c) hacer reaccionar un compuesto intermediario de la formula (XII) con un alquinos apropiadamente sustituido de formula (XV) en la presencia de un haluro de cobre (I), por ejemplo yoduro de cobre (I), un catalizador metalico por ejemplo Pd o derivados del mismo, tales como Pd(PPh3)2Cl2 o Pd(PPh3)4, y un solvente tal como DMF o THF, con una base organica o inorganica tal como trietilamina, diisopropilamina o acetato de sodio, y en el rango de temperatura de 0-170 °C.
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XV
(XVI)
DMF / NEt,
Pd(PPh3)4 / Cul
110 ®C i 1n, jjxb
N—R
i) 9-BBN
THF, 60 “C
DMF NEt
FU, Pd / C
Pd(PPh04/Cul
ii) (XII), Pd(PPh3)4
MeOH, 24h, ta
k3po4, dmf/h2o
i) H2, Pd / C
ii HCI/THF, ta. 12h
hi) TsCI, pir ta. 24h
B -HR' )„ (XVII)
iv) Dioxano, HNRR
d) hacer reaccionar un compuesto intermediario de la formula (XII) con un alqueno apropiadamente sustituido en la presencia de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano un catalizador metalico por ejemplo tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) o Pd(dppf)Cl2. DCM y en un solvente tal como DMF o THF, con una base organica o inorganica tal como tritilamina, 5 diisopropilamina o fosfato de potasio, y en el rango de temperatura 0-170°C, de acuerdo con los metodos descritos por Suzuki et al.(Miyaura, M.; Ishiyama, T.; Sasaki, H.; Ishikawa, M.; Satoh, M.; Suzuki, A., J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 314-321) y Lynch et al. (Lynch, C. L. Bioorg. Med. Chem. Letts., 2003, 13, 119-123).
Se entendera que ciertos compuestos de la invencion obtenidos inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores pueden ser elaborados, cuando sea apropiado, para obtener otros ciertos compuestos de la invencion por 10 tecnicas conocidas para los experimentados en la tecnica. A manera de ejemplo, la conversion de un compuesto de la formula (XVI) o un compuesto de la formula (XVII) donde n'=1 o 2, puede efectuarse mediante el uso de un agente
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reductor, por ejemplo gas hidrogeno, en combinacion con un catalizador de un metal de transicion heterogeneo u homogeneo, tal como Pd sobre carbon o catalizador de Wilkinson. Alternativamente, pueden emplearse condiciones de hidrogenacion por transferencia para efectuar la misma transformacion, por ejemplo utilizando dosilhidrazona o acido formico, y el uso de un metal de disolucion en un solvente protico, por ejemplo litio en amoniaco lfquido.
Se entendera que la conversion de un compuesto de la formula (XIII) en un compuesto de la formula (XVII) puede efectuarse tambien a traves de un proceso de cinco etapas que comprende (i) reaccion del intermediario (XII) con un alquino que porta un alcohol adecuadamente protegido, por ejemplo tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-pirano; (ii) reduccion catalrtica del alquino con un agente reductor adecuado; (iii) desproteccion del alcohol por tratamiento con HCL en un solvente protico adecuado, tal como metanol; (iv) conversion del alcohol a un grupo saliente adecuadamente reactivo tal como halo, por ejemplo, cloro o bromo, o grupos sulfonilo, por ejemplo p-toluenolosulfonilo o metanosulfonilo; y (v) desplazamiento del intermediario del mismo obtenido mediante una amina apropiadamente sustituida por ejemplo piperazina u homopiperazina o un analogo adecuadamente sustituido de las mismas, en un solvente tal como DMF o THF.
Un compuesto de formula (XII), en donde R4 = H, puede ser convertido en el correspondiente compuesto de formula (XII), en donde R4 = (alquilo o alquilo sustituido o alcarilo sustituido, etc.), por reaccion con un haluro de alquilo o alcarilo apropiado, tal como yoduro de metilo o bromuro de bencilo en la presencia de una base fuerte, bpicamente hidroxido de sodio, en un solvente en cuyo caso la reaccion puede llevarse a cabo en DMF a temperatura elevada. Un compuesto de formula (XII) en donde R4 = H, puede ser convertido en el compuesto correspondiente de formula (XII) en donde R4 = CF3CH2- o CHF2CH2-, por reaccion con el trifluorometanosulfonato de fluoroalquilo apropiado en la presencia de una base, bpicamente carbonato de potasio, en un solvente tal como acetonitrilo. Un compuesto de formula (XII) donde R4 = H, puede ser convertido en el compuesto correspondiente de formula (XII), en donde R4= CHF2 por reaccion con clorodifluoroacetato de sodio y carbonato de potasio en acetonitrilo.
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Un compuesto de formula (XIII), en donde (R6)u representa un grupo -(CH2)n - formilo, en la posicion orto, meta o para, y n= 0,1 o 2, puede ser convertido al correspondiente compuesto donde (R6)u representa una unidad estructural -(CH2)n- NRR’ en la posicion ortho, meta o para y n=0,1 o 2 en donde NRR’ representa una unidad estructural amina sustituida tal como dimetilamino-, dietilamino-, pirolidina-1-il-, piperazin-1-il-, 4-metilpiperazin-1-il-o analogos sustituidos relacionados de piperazina, por reaccion con una amina apropiada de formula HNRR’, por ejemplo N-metilpiperazina en la presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
Un compuesto de formula (XIII) donde (R6)u representa un grupo -(CH2)n - alcohol en la posicion ortho, meta o para y n=0,1 o 2 pueden ser convertido al correspondiente compuesto donde (R6)u representa un -(CH2)n-R en la posicion ortho, meta o para y n=1 o 2, donde R es imidaz-1-ilo o analogo del mismo, por ejemplo 2-metil-imidazol-1-ilo, a traves de un proceso de dos etapas que comprende; (i) conversion del alcohol a un grupo saliente adecuado, tal como halo por ejemplo cloro, o sulfonilo por ejemplo metanosulfonilo o para-toluenosulfonilo; (ii) desplazamiento del intermediario del mismo obtenido por un imidazol apropiadamente sustituido por ejemplo 2-metilinidasol o un analogo adecuadamente sustituido del mismo, en un solvente tal como DMF o THF, con una base tal como carbonato de potasio.
Un compuesto de la formula (XIII) donde (R6)u representa un grupo hidroxilo en la posicion ortho, meta o para puede ser convertido al correspondiente compuesto en donde (R6)u representa un imidazol o un imidazol sustituido, por ejemplo 1H-imidazol-2-ilo, lH-imidazol-4-ilo, 1 -metil-imidazol-2-ilo, 1-metil-imidazol-4-ilo y 1-metil-imidazol-5-ilo, a traves de un proceso de dos etapas que comprende; (i) conversion del fenol a un trifluorometanosulfonato por reaccion con acido
trifluorometanosulfonico y trietilamina, en DCM a 0°C, seguido por (ii) reaccion de Suzuki del intermediary del mismo obtenido con un bromo o yodo - imidazol apropiadamente sustituidos, por ejemplo 1-metil-2bromohimidazol bajo condiciones previamente descritas aqm.
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5 Un compuesto de la formula (XVIII), puede ser convertido a un compuesto de la formula (XIX), por tratamiento con una amina cfclica o adclica primaria o secundaria en un solvente tal como etanol a temperatura elevada, tal como 150°C. Alternativamente, la transformation puede ser efectuada por reaccion de una amina en la presencia de un catalizador de un metal de transition, por ejemplo paladio, y una base fuerte de acuerdo con los metodos descritos Buchwald et al. (Wolf, J.P.; Buchwald, S.L.i J. Org. Chem., 2000, 65, 1158).
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De la misma manera, un compuesto de la formula (XX) puede ser convertido a un compuesto de la invention, bajo condiciones analogas.
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Un compuesto de la formula (XXI), donde RX’ representa un grupo saliente adecuado, tal como cloro o bromo o 15 metanosulfonilo o para-toluenosulfonilo, puede ser convertido a un compuesto de formula (XXI) donde RX’ representa - NRaRb, por tratamiento con una amina de la formula HNRaRb bajo condiciones que emplean un solvente por ejemplo
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DMF, DMSO, o etanol y una base inorganica u organica, por ejemplo NEt3, DIPEA, carbonato de potasio o carbonato de sodio, como ejemplos, a una temperatura en el rango de 0 a 170°C.
De la misma forma, un compuesto de la formula (XXI), donde RX' representa un grupo salientes adecuado, tal como cloro o bromo o metanosulfonilo o para-toluenosulfonilo, puede ser convertido de formula (XXI), en donde RX' representa -SRa por tratamiento con un compuesto que porta Tiol de formula HSRa bajo condiciones analogas a las descritas.
De la misma manera, un compuesto de formula (XXI) donde RX' representa un grupo saliente adecuado, tal como cloro o bromo o metanosulfonilo o para-toluenosulfonilo, puede ser convertido a un compuesto de formula (XXI) donde RX' representa -Ora, por tratamiento con un compuesto que porta alcohol de formula HORa bajo condiciones analogas a las descritas. De la misma manera un compuesto de la formula (XXI), donde RX' representa un grupo saliente adecuado, tal como cloro o bromo o metanosulfonilo o para-toluenosulfonilo, puede ser convertido a un compuesto de formula (XXI) donde RX' representa -C'HRaRb, por tratamiento con un compuesto de formula H2C'RaRb, donde Ra y/o Rb son grupos funcionales capaces de hacer que el compuesto representado por H2C'RaRb como un nucleofilo basado en carbono siga a la desprotonacion bajo condiciones basicas. Tales compuestos representados por H2C'RaRb incluyen, pero no se limitan a, dialquilmalonato y tiazolidin-1,3-diona, por ejemplo.
Los compuestos de acuerdo con esta invention inhiben de manera potente la actividad de NMT-1 y/o NMT-2 humanas, fungicas y de parasitos.
Ensayo de Inhibition Enzimatica
La medicion de la capacidad de los compuestos para inhibir las isoformas de las enzimas NMT-1 y/o NMT-2 de humano, especies de tripanosoma (T.brucei), leishmania (L. major) y fungica (A. fumigatus) se llevo acabo utilizando una modification de la plataforma de ensayo de proximidad de centelleo descrita previamente por Georgopapadakou, N. H. et al. (22nd International Congress on Chemotherapy, 2001, Abstract P16.001), como sigue;
La N-miristoil transferasa es una enzima que cataliza la adicion del acido miristico de la miristoil coenzima A al residuo N-terminal de glicina de numerosas proteinas y peptidos de substrato con las subsecuente liberation de coenzima A. Puede utilizarse la miristoil coenzima A marcada con 3H (GE Healthcare) en la reaction para transferir acido 3H-miristico a un peptido de substrato biotinilado (GCGGSKVKPQPPQAK (Biotin)-Amida, Pepceuticals Inc). La reaccion puede medirse mediante el enlazamiento subsecuente del peptido marcado a perlas para ensayo de proximidad por centelleo (SPA) recubiertas con estreptavidina (GE Healthcare) y monitorizacion de la excitation de la particula p del agente de centelleo embebido.
Los compuestos fueron solubilizados en DMSO a una concentration maxima de 10mM y diluidos en forma seriada en pasos logaritmicos medios para alcanzar un rango de concentraciones de ensayo final de 100|jM a 1nM. El compuesto en cada concentracion (final 100 veces) fue agregado a placas de 384 pozos blancos en un volumen de 0.5ml. Se agrego entonces la enzima N-miristoil transferasa de humano, A. fumigatus, T, Brucei o L. major, disuelta en una concentracion de trabajo de 10nM en regulador de ensayo (Tris/HCl 30mM, pH 7.4, EGTA 0.5mM, eDtA 0.5 mM, DTT 1.25 mM, Triton X-100 al 0.1 %), a las columnas 1 a 11 y 13 a 23 de las placas en un volumen de 20ml. A las columnas 12 y 24, se agregaron 20ml de regulador de ensayo para proveer un control sin enzima. Despues de incubation durante 5 minutos a temperatura ambiente los sustratos (GCGGSKVKPQPPQAK (Biotin)-Amida y miristoil coenzima A),) disueltos en regulador de ensayo, fueron agregados a todos los pozos en un volumen de 20ml para iniciar la reaccion. Las concentraciones finales de peptido y 3H-miristoil coenzima A fueron 0.5mM y 125nM respectivamente y la actividad especifica del radio marcado fue 8Ci/mmol. Las placas fueron incubadas entonces a temperatura ambiente por hasta 50 minutos (dependiendo del periodo de linealidad para las especies enzimaticas diferentes) antes de que las perlas de SPA, suspendidas en un 1mg/ml en una solution de detention (Acido fosforico 200mM/NaOH pH 4, MgCh 750mM) fueran agregadas en un volumen de 40ml. Las placas fueron leidas entonces en un luminometro de microplacas TopCount y analizadas calculando el porcentaje de inhibicion en comparacion con los controles de ensayo maximo y minimo. Las curvas de efecto de la concentracion fueron ajustadas utilizando regresion no lineal usando XLFit 4.2 y se determinaron los valores IC50.
Ensayo de eficacia antitripanosoma in-vitro
La medicion de la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de celular de Tripanosoma (T. brucei brucei) y humanas (MRC5, celulas de fibroblasto de pulmones humanos) se llevo acabo utilizando una modificacion del ensayo de viabilidad celular descrito previamente por Raz, B. et al. (Acta. Trop. 68:139-14,1997);
Los compuestos fueron solubilizados en DMSO a una concentracion maxima de 10mM y diluidos en serie en pasos logaritmicos medios para alcanzar un rango de concentraciones de ensayo final de 50jM a 0.5nM. El compuesto en
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cada concentracion (final 200 veces) fue agregado a placas de cultivo de tejidos de 96 pozos claros en un volumen de 1jl. Se agregaron entonces 2000 celulas por pozo en medio de crecimiento relevante (HMI-9 para T. brucei como lo describio Hurumi, H. et al. J. Parasitol. 75(6):985-989, 1989; MEM con FBS al 10% para MRC5) a las columnas 1 a 11 de las placas en un volumen de 199|jl. A la columna 12, se agregaron 200|jl medio para proveer un control sin celulas. Las placas fueron incubadas entonces a 37°C en una atmosfera CO2 al 5% durante 69 horas, antes de la adicion de 20jl de una solucion de rezasurina 500jM, y un periodo de incubacion adicional de 4 horas. Las placas fueron leidas entonces sobre un lector de placas fluorescentes BioTek flx800 y el porcentaje de inhibition fue comparado con los controles de ensayo maximo y minimo. Las curvas de efecto de la concentracion fueron ajustadas utilizado regresion no lineal usando XLFit 4.2 y se determinaron los valores de EC50.
Ensayo antiproliferativo in-vitro
La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la proliferation de un panel de lineas celulares cancerosas humanas fue determinado utilizando el siguiente protocolo; i) las celulas fueron sembradas en placas de 96 pozos a una densidad celular de 3000/pozo y se dejaron adherir durante la noche antes de la adicion del compuesto o del control de vehiculo. ii) los compuestos de prueba fueron preparados a partir de soluciones de reserva 10mM en DMSO para dar un rango de concentracion final de 100 jM, 30 jM, 10 jM, 3 jM, 1 jM, 0.3jM, 0.1 jM, 0.03 jM y 0.01 jM con un contenido constante de DMSO a 1%. iii) los compuestos de prueba fueron incubados con las celulas durante 72 horas a 37°C, CO2 a 5% en una atmosfera humidificada. iv) se agrego entonces azul de Alamar al 10% (v/v) y se incubo durante 6 horas adicionales, y se detecto el producto fluorescente utilizando el lector de placas BMG FLUOstar. v) se utilizo Paclitaxel como un inhibidor de control estandar. vi) los datos fueron analizados utilizando una ecuacion logistica de cuatro parametros en GraphPad Prism.
Los siguientes intermediarios y Ejemplos ilustran la preparation y propiedad de los compuestos de acuerdo con la invention con referencia a la siguiente figura:
La figura 1 muestra una grafica de supervivencia de Kaplan Meier para DDD85646 en un modelo agudo de infection por tripanosomiasis.
Intermediario 1
4-Bromo-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Procedimiento tipico para preparacion de una sulfonamida a partir de una amina y un cloruro de sulfonilo;
se agrego cloruro de 4-bromobenceno sulfonilo (5,0g, 19,6mmol) portion a portion a una solucion en agitation de 4- amino-1,3,5-trimetil-1H-pirazol (2,45g, 19,6mmol) en piridina (50ml) a temperatura ambiente. La reaction fue agitada durante 24 horas y luego concentrada hasta sequedad in vacuo. El residuo resultante fue diluido con DCM (100ml), se lavo con solucion acuosa de hidroxido de sodio (0,5M, 100 ml), se separo la fase organica, se seco (MgSO4), se filtro y concentro hasta sequedad in vacuo. La trituration desde EbO y recoleccion por filtration al vacio dio el compuesto del titulo en forma de un solido fino blancuzco (5,1g, 14,8mmol, 79%). 5H (D-6 dMsO, 300K). m/z (ES+, 70V) 344.1 (MH+).
Intermediario 2 (DDD73234)
4-Bromo-2,6-dicloro-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)- bencenosulfonamida
Preparado a partir de cloruro de 4-bromo-2,6-diclorobencenosulfonilo (5,0g, 15,4mmol) y 4-amino-1,3,5-trimetil 1H- pirazol (1,93g, 15,4mmol) en piridina (35ml) segun el metodo del intermedio 1, para dar el compuesto del titulo como un solido naranja (5,64g, 13,7mmol, 89%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.75 (1H, s), 8.00 (2H, s), 3.57 (3H, s), 1.93 (3H,s), 1.72 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 413.9 (MH+).
Intermediario 3 (DDD86208)
4-Bromo-2-cloro-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromo-6-clorobenceno sulfonilo sal de cloruro, (5.0g, 17.3mmol) y 4-amino-1,3,5-trimetil- 1Hpirazol (2.16g, 17.3mmol) en piridina (35ml) segun el metodo del intermedio 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blancuzco (4.1g, 10.8mmol, 62%).5H (D-6 DMSO, 300K) 9.52 (1H, s), 8.05 (1H, d J 1.6Hz), 7.72-7.63 (3H, m), 3.54 (3H, s), 1.89 (3H, s), 1.69 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 379.9 (MH+).
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Preparado a partir de 2,5-difluoro-4-bromobencenosulfonilo sal de cloruro, (2g, 6.9mmol) y 4-amino-1,3,5-trimetil- 1H- pirazol (858mg, 6.9mmol) en piridina (30ml) segun el metodo del intermedio 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo palido (1.9g, 5.0mmol, 73%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.77 (1 H, s), 8.12 (1 H, dd, J 5.5Hz 9.0Hz), 7.55 (1 H, dd J 6.Hz 7.5Hz), 3.58 (3H, s), 1.92 (3H, s), 1.74 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 380.0 (MH+).
Intermediario 5 (DDD73235)
Acido 6-Cloro-piridina-3-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de 6-cloropiridina-3-sulfonilo sal de cloruro, (4.8g, 22.7mmol) y 4-amino-1,3,5-trimetil-1H-pirazol (2.84g, 22.7mmol) en piridina (35ml) segun el metodo del intermedio 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un Solido blanco (5.13g, 17.1mmol, 75%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.51 (1 H, s), 8.59 (1 H, d J 2.3Hz), 8.03 (1 H, dd J 7.6Hz 2.3Hz), 7.77 (1 H, d J 7.6Hz), 3.58 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.63 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 301.1 (MH+).
Intermediario 6
4-Bromo-N-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromobencenosulfonilo sal de cloruro, (4.56 g, 17.9 mmol) y 4-amino-3,5-dimetilisoxazol (2.02 g,
18.0 mmol) en piridina (36 ml) segun el metodo del intermedio 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (5.15 g, 15.5 mmol, 87%). 5H (CDCh, 300K) 7.69 (2H, dd, J 6.9Hz 1.7Hz), 7.65 (2H, dd, J 6.9Hz 1.7Hz), 6.11 (1 H, s), 2.12 (3H, s), 1.91 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 333.0 (MH+).
Intermediario 7
4-Bromo-2,6-dicloro-N-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromo-2,6-diclorobencenosulfonilo sal de cloruro, (1.00 g, 3.19mmol) y 4-amino-3,5- dimetilisoxazol (0.346 g, 3.1 mmol) en piridina (6 ml) segun el metodo del intermedio 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido color bronce (606mg, 1.51mmol, 49%). 5H (CDCh, 300K) 7.70 (2 H, s), 6.66 (1 H, s), 2.23 (3 H, s), 2.05 (3 H, s). m/z (ES+, 70V) 400.9 (MH+).
Intermediario 8
4-Bromo-N-(2-metil-piridin-3-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromobencenosulfonilo sal de cloruro, (4.73g, 18.5mmol) y 2-metil-3-aminopiridina (2.04g, 18.9mmol) en piridina (36ml) segun el metodo del intermedio 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (3.81 g, 11.6mmol, 63%). 5H (CDCb, 300K) 8.36 (1H, dd J 4.8Hz 1.5Hz), 7.70 (1H, dd J 8.1Hz 1.5Hz), 7.63 (2H, dd J 6.6Hz 2.3Hz), 7.60 (2H, dd J 6.6Hz 2.3Hz), 7.17 (1H, dd J 8.1Hz 4.8Hz), 6.89 (1H, s), 2.25 (3H, s). m/z (ES+, 70V)
329.0 (MH+).
Intermediario 9
4-Bromo-2,6-dicloro-N-(2-metil-piridin-3-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromo-2,6-diclorobencenosulfonilo sal de cloruro, (1.00g, 3.1 mmol) y 2-metil-3-aminopiridina (0.33g, 3.1mmol) en piridina (6ml) segun el metodo del intermedio 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (0.80g, 2.0mmol, 65%). 5H (CDCh, 300K) 8.31 (1H, dd J 4.8Hz 1.4Hz), 7.65 (1H, d J 1.4Hz), 7.64 (2H, s), 7.10 (2H, m), 2.52 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 396.9 (MH+).
Intermediario 10
4-Bromo-2-fluoro-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromo-2-fluorobencenosulfonilo sal de cloruro, (0.75g, 2.7mmol) y 4-amino-1,3,5-trimetil-1 Hpirazol (0.35g, 2.8mmol) en piridina (4.5ml) segun el metodo del intermedio 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja (0.59g, 1.6mmol, 60%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.60 (1H, s), 7.90 (1H, d J 9.4Hz), 7.56 (1H, d J 8.2Hz), 7.51 (1H, d J 7.7Hz), 3.56 (3H, s), 1.89 (3H, s), 1.69 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 364.0 (MH+).
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Intermediario 11
Procedimiento prototipico para acoplamiento de Suzuki de un ester boronico o acido boronico con un haluro de arilo;
Metodo 1: una solucion del compuesto del intermediario 1 (1.5g, 4.36mmol), acido 2-cloropiridin-4-boronico (684mg, 4.35 mmol), fosfato tribasico de potasio (924mg, 4.35 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (100 mg, 0.12 mmol) y agua (1.5 ml) en DMF libre de oxigeno (8 ml) fue calentada en un microondas a 130°C durante 1 hora. La reaccion fue concentrada hasta sequedad in vacuo, diluida con DCM (100 ml), lavada con solucion acuosa saturada de carbonato de sodio (2 x 25ml), secada (MgSO4) y concentrada in vacuo para dar un aceite residual. La cromatografia (SiO2, EtOAc) dio el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco fino (1.13g, 2.66mmol, 61%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.52 (1H, d J 5.2Hz 7.88 (2H, d J 8.4Hz), 7.74 (2H, d J 8.4Hz), 7.58 (1 H, s), 7.46 (1 H, dd J 1.5Hz 5.2Hz), 6.36 (1 H, s), 3.71 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.62 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 377.1 (MH+).
Intermediario 12 (DDD86209)
2,6-Dicloro-4-(2-cloro-piridin-4-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 2 (250mg, 0.6mmol), 2-cloropiridina-4-acido boronico (108g, 0.67mmol), fosfato tribasico de potasio (145mg, 0.68mmol), Pd(dppf)Cl2.DcM (20mg, 0.024mmol) y agua (0.3ml) en DMF libre de oxigeno (2.5ml) a 110°C durante 1h de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (212mg, 0.47mmol, 79%). 5H (CDCb, 300K) 8.38 (1H, dd J 0.5Hz 5.2Hz), 7.54 (2H, s), 7.37 (1 H, dd J 1.6Hz 5.2Hz), 6.56 (1 H, s), 3.65 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.69 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 447.0 (MH+).
Intermediario 13
4-Bromometil-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
4-Bromometilbenceno sulfonilo sal de cloruro, (3.72g, 13.8mmol) se agrego porcion a porcion a una solucion de 4-amino- 1,3,5-trimetil-1H-pirazol (1.73g, 13.8mmol) y piridina (1.5ml) en DCM (100ml) a temperatura ambiente. La concentracion in vacuo dio un solido que fue recolectado por filtracion al vacio y se lavo con agua (2x25ml) y luego Et2O (100ml) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (2.71g, 7.59mmol, 55%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.13 (1H, s), 7.64-7.55 (4H, m), 4.77 (2H, s), 3.55 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.54 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 358.1 (MH+).
Intermediario 14
Acido 3'-Formil-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 1 (1.54g, 4.48mmol), acido 3-formilfenil boronico (1.40g, 10.0mmol), fosfato tribasico de potasio (1.98g, 9.0mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (100mg, 0.12mmol) y agua (2ml) en DMF libre de oxigeno (12ml) a 130°C durante 1h de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (1.61g, 4.36mmol, 97%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 10.13 (1H, s), 9.19 (1H, s), 8.29 (1H, t J 1.6Hz), 8.12-8.09 (1H, m), 8.0-7.96 (3H, m), 7.77-7.73 (3H, m), 3.56 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.61 (3H, s). m/z (ES+, 70V)
370.1 (MH+).
Intermediario 15
Acido 3,5-Dicloro-3'-formil-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 2 (1.0g, 2.43mmol), acido 3-formilfenil boronico (440mg, 2.91mmol), fosfato tribasico de potasio (620mg, 2.91 mmol), Pd(dppf)Ch.DCM (100mg, 0.12mmol) y agua (0.5ml) en DMF libre de oxigeno (6.0ml) a 130°C durante 1h de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (870mg, 2.0mmol, 82%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 10.12 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.21 (1H, d J 7.9Hz), 8.07 (2H, s), 8.01 (1H, d J 7.5Hz), 7.74 (1H dd J 7.5Hz 7.9Hz), 3.58 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.75 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 439.2 (MH+).
Intermediario 16
Acido 3,5-Dicloro-4'-formil-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
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Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 2 (1.0g, 2.43mmol), 4-formifenilacido boronico (440mg, 2.91mmol), fosfato tribasico de potasio (620mg, 2.91mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (100mg, 0.12mmol) y agua (0.5ml) en DmF libre de ox^geno (6.0ml) a 130°C durante 1h de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (791mg, 1.83mmol, 75%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 10.12 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.31 (2H, d 7.1 Hz), 8.07 (2H, s), 8.01 (2H, d J 7.1 Hz), 3.58 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.75 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 439.2 (MH+).
Intermediario 17
Acido 2'-Formil-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 1 (1.0 g, 2.91 mmol), 2-formilfenil acido boronico (524 mg, 3.49 mmol), fosfato tribasico de potasio (740 mg, 3.49 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (119 mg, 0.146 mmol) y agua (2.0 ml) en DMF libre de oxigeno (10.0 ml) a 130 °C durante 1 h de acuerdo con el metodo del intermediario 10, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (700mg, 1.90mmol, 65%). 5H (CDCh, 300K) 9.93 (1H, s), 8.05 (1H, d J 7.7Hz), 7.85 (2h, d J 8.5 Hz), 7.68 (1H, dt J 1.5Hz 7.6 Hz), 7.58 (1H, t J 1.5 Hz), 7.50 (1H, d J 8.5 Hz), 7.39 (1H, d J 7.7 Hz), 3.69 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.66 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 370.1 (MH+)
Intermediario 18 (DDD87766)
4-Bromo-N-metil-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida Procedimiento prototipico para N-alquilacion de una sulfonamida con un haluro de alquilo;
Se agrego hidruro de sodio (88mg, 95% w/w, 3.48mmol) a una solucion del intermediario 1 (1.0g, 2.91mmol) en DMF (10ml)) a 0°C. Cuando habia cesado la efervescencia, se agrego yoduro de metilo (217|jl, 3.48mmol) gota a gota y la reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 4 horas. La reaccion fue concentrada hasta sequedad in vacuo, se diluyo mediante la adicion de DCM (30ml), se lavo con agua (2 x 15ml) se seco (MgSO4) y se concentro in vacuo. El residuo fue triturado desde Et2O y recolectado por filtracion al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blancuzco fino (557mg, 1.56, 54%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.67 (1 H, s), 8.78 (1 H, d J 5.7Hz), 8.51 (1 H, d J 8.6Hz), 8.09 (1 H, d J 5.8Hz), 7.86 (1H, d J 5.6Hz), 7.50 (1 H, d J 5.7Hz), 7.21 (2H, d J 8.4Hz), 4.17 (2H, d J 8.4Hz), 4.34 (1H, s), 4.18-4.14 (1H, m), 3.21 (1H, dd J 4.9Hz 13.9Hz) 2.98 (1 H, dd J 9.3Hz 13.9Hz), 1.06 (3H, s), 0.99 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 404.1 (MH+).
Intermediario 19 (DDD73490)
4-Bromo-2,6-dicloro-N-metil-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
fue preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 2 (5.0g, 12.2mmol), hidruro de sodio (95%w/w, 380mg, 15.2mmol) de acuerdo con el metodo del intermediario 18 para dar el compuesto del titulo en forma de un solido marron (4.56g, 10.7mmol, 88%). 5H (CDCh, 300K) 7.60 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.84 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 427.9 (MH+).
Intermediario 20
4-Bromo-2-metil-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromo-2-metilbencenosulfonilo sal de cloruro, (0.736g, 2.7mmol) y 4-amino-1,3,5-trimetil- 1Hpirazol (0.35g, 2.8mmol) en piridina (4.5ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja (906m, 2.52mmol, 93%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.24 (1H, s), 7.70 (1H, d, J 1.5Hz), 7.54 (1H, dd, J8.5Hz 1.5Hz), 7.48 (1 H, d 8.5Hz), 3.55 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.59 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 360.0 (MH+).
Intermediario 21 (DDD85593)
4-Bromo-2,6-dicloro-N-(3-hidroxi-propilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 2 (230mg, 0.56mmol), 3-bromopropanol (500mg, 3.6mmol) y carbonato de cesio (325mg, 1.0mmol) en DMF (1.5ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 18, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido color bronce (211mg, 0.45mmol, 80%). 5H (CDCh, 300K) 7.58 (2H, s), 4.174.11 (2H, m), 3.86-3.75 (2H, m), 3.68 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.76-1.69 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 472.1 (MH+).
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Preparado a partir del Intermediario 18 (285mg, 0.8mmol), acido 3-formilfenil boronico (143mg, 1.0mmol), fosfato tribasico de potasio (169mg, 0.8mmol), Pd(dppf)Ch.DCM (33mg, 0.04mmol) y agua (0.5ml) en DMF libre de oxigeno (2ml) a 130°C durante 1 h, de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (170mg, 0.4mmol, 56%). 5H (CDCh, 300K) 10.12 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.94 (1H, d J 7.2Hz), 7.88 (1H, d J 6.6Hz), 7.83 (2H, d J 7.7Hz), 7.76 (2H, d J 6.7Hz), 7.65-7.70 (1 H, m), 3.70 (3H, s), 3.22 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.59 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 384.0 (MH+).
Intermediario 23A (DDD88198)
4-Bromo-2,6-dicloro-N-(3-isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromo-2,6-diclorobencenosulfonilo sal de cloruro, (0.68g, 2.1mmol) y 4-amino-1,5-dimetil-3- isobutil-1H-pirazol (0.35g, 2.1mmol) en piridina (5ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (120mg, 0.26mmol, 12%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 7.65 (2H, s), 6.54 (1H, s), 3.70 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.96 (2H, d J 7.9Hz), 1.74 (1H, m), 0.78 (6H, d J 6.6Hz). m/z (ES+, 70V) 456.0 (MH+).
Intermediario 23B (DDD88197)
4-Bromo-2,6-dicloro-N-(5-isobutil-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromo-2,6-diclorobencenosulfonilo sal de cloruro, (0.35g, 1.1mmol) y 4-amino-1,3-dimetil-5- isobutil-1H-pirazol (0.18g, 1.1mmol) en piridina (4ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja (118mg, 0.26mmol, 24%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 7.67 (2H, s), 6.69 (1H, s), 3.71 (3H, s), 2.45 (2H, d J 7.8Hz), 1.90 (1 H, m), 1.84 (3H, s), 0.91 (6H, d J 6.8Hz). m/z (ES+, 70V) 456.0 (MH+).
Intermediario 24
Acido 5'-Formil-3-propoxi-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 1 (1.0g, 2.91mmol), 3-formil-5 propoxifenilo acido boronico (726mg, 3.49mmol), fosfato tribasico de potasio (740mg, 3.49mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (119mg, 0.146mmol) y agua (2.0ml) en DMF libre de oxigeno (10.0ml) a 130°C durante 1h de acuerdo con el metodo del intermediario 10, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro (424mg, 0.99mmol, 34%). 5 (CDCb, 300K) 10.04 (1H, s), 7.82 (2H, d J 8.5 Hz), 7.67 (2H, d J 8.5 Hz), 7.67 (1H, t J 1.4 Hz), 7.43 (1H, s br), 7.39 (1 H, t J 2.4Hz), 5.81 (1 H, s), 4.05 (2H, t J 6.6Hz), 3.69 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.87 (2H, h), 1.61 (3H, s), 1.08 (3H, t J 7.5Hz). m/z (ES+, 70V) 428.1 (MH+).
Intermediario 25
Acido 5'-Formil-3'-isopropoxi-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 1 (1.0g, 2.91 mmol), 3-formil-5 isopropoxifenilo acido boronico (726mg, 3.49mmol), fosfato tribasico de potasio (740mg, 3.49mmol), Pd(dppf)Ch.DCM (119mg, 0.146mmol) y agua (2.0ml) en DMF libre de oxigeno (10.0 ml) a 130°C durante 1h de acuerdo con el metodo del intermediario 10, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (469 mg, 1.10 mmol, 38 %). 5H (CDCh, 300K) 10.04 (1H, s), 7.82 (2H, d J 8.4 Hz), 7.71 (2H, d J 8.3 Hz), 7.65 (1H, s br), 7.41 (1H, s br), 7.37 (1H, t J 2.1 Hz), 5.88 (1H, s), 4.71 (1H, d J 6.1 Hz), 3.69 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.40 (6H, d J 6.1 Hz). m/z (ES+, 70V) 428.2 (M+H+).
Intermediario 26
4-Bromo-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromobencenosulfonilo sal de cloruro, (0.396g, 1.55mmol) y 4-amino-1,5-dimetil-1H-pirazol (0.172g, 1.55mmol) en piridina (3ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (0.362g, 1.10mmol, 71%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.43 (1H, s), 7.80 (2H, d J 8.7Hz), 7.58 (2H, d J 8.7Hz), 3.63 (3H, s), 1.89 (3 H, s). m/z (ES+, 70V) 332.0 (MH+).
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Preparado a partir de 4-bromo-2,6-diclorobencenosulfonilo sal de cloruro, (500mg, 1.54mmol) y 4-amino-1,5-dimetil-1H- pirazol (172mg, 1.55mmol) en piridina (3ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido color crema (392mg, 0.99mmol, 64%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.91 (1H, s), 7.97 (2H, s), 3.64 (3H, s), 2.04 (3 H, s). m/z (ES+, 70V) 399.9 (MH+).
Intermediario 28
4-Bromo-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromobencenosulfonilo sal de cloruro, (396mg, 1.55mmol) y 4-amino-1,3-dimetil-1H-pirazol (228mg, 1.55mmol) en piridina (3ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (469mg, 1.42mmol, 92%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.44 (1H, s), 7.79 (2H, d J 8.7Hz), 7.57 (2H, d J 8.7Hz), 7.39 (1H, s), 3.65 (3H, s), 1.70 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 332.0 (MH+).
Intermediario 29
4-Bromo-2,6-dicloro-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromo-2,6-diclorobencenosulfonilo sal de cloruro, (500mg, 1.54mmol) y 4-amino-1,3-dimetil-1H- pirazol (228mg, 1.55mmol) en piridina (3ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color rosa palido (501 mg, 1.26mmol, 82%). 5H (CDCh, 300K) 7.65 (2H, s), 7.31 (1 H, s), 6.77 (1 H, s), 3.78 (3H, s), 2.04 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 399.9 (MH+).
Intermediario 30
4-Bromo-N-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromobencenosulfonilo sal de cloruro, (m396g, 1.55mmol) y 4-amino-1-metil-1H-pirazol (206mg, 1.54mmol) en piridina (3ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (424mg, 1.34mmol, 87%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.80 (1H, s), 7.79 (2H, d J 8.7Hz), 7.61 (2H, d J 8.7Hz), 7.48 (1H, s), 7.05 (1H, s), 3.71 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 318.0 (MH+).
Intermediario 31
4-Bromo-2,6-dicloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromo-2,6-diclorobencenosulfonilo sal de cloruro, (500mg, 1.54mmol) y 4-amino-1-metil-1H- pirazol (206mg, 1.54mmol) en piridina (3ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (496mg, 1.29mmol, 84%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 7.64 (2H, s), 7.45 (1 H, s), 7.18 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 3.85 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 385.9 (MH+).
Intermediario 32
4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida Procedimiento prototipico para la conversion de un haluro de arilo en un ester boronico de arilo.
La sulfonamidas del intermediario 1 (2.22g, 7.5mmol), bis-pinacolatodiboro (2.27g, 8.97mmol), acetato de potasio (880mg, 15.0mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (110mg) (en dioxano libre de oxigeno) (10ml) fue calentada a 120°C durante 1 hora en un microondas. La concentration en vacio, dilution con DCM (100ml), lavado con agua (2x20ml), secado (MgSO4) y concentracion in vacuo dio un residuo que fue triturado con EfeO y recolectado por filtration al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un solido rojo palido (1.97g, 5.04mmol, 67%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.18 (1H, s), 7.86 (2H, d J 7.7Hz), 7.68 (2H, d J 7.7Hz), 3.59 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.36 (12H, s). m/z (ES+, 70V) 392.1 (MH+).
Intermediario 33
N-(2-Metil-piridin-3-ilo)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilo)-bencenosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 1 (720mg, 2.91 mmol), bispinacolatodiboro (880mg, 3.49mmol), acetato de potasio (342mg) y Pd(dppf)Cl2.DCM (50mg) dioxano libre de oxigeno (4ml) a 120°C durante 1 h de acuerdo con el metodo del intermediario 32, para dar el compuesto del titulo en forma de un de un solido color bronce (497mg, 1.33mmol, 46%).5H (D-6 DMSO, 300K) 10.03 (1H, s), 8.30 (1H, d J 4.4Hz), 7.86 (2H, d J 8.0Hz), 7.71 (2H, d J 8.0Hz), 7.40 (1H, d J8.0Hz), 7.20 (1H, dd J 4.4Hz 8.0Hz), 2.18 (3H, s), 1.35 (12H, s).
Intermediario 34
N-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilo)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 6 (1.01g, 3.06mmol) y bispinacolatodiboro (851mg, 3.35mmol), acetato de potasio (881mg) y Pd(dppf)Cl2.DCM (72mg) dioxano libre de oxigeno (15ml) a 120°C durante 2h de acuerdo con el metodo del intermediario 32, para dar el compuesto del titulo en forma de un de un solido color bronce (661 mg, 1.75mmol, 57%).5H (CDCb, 300K) 7.93 (2H, d J 8.3Hz), 7.75 (2H, d J 8.3Hz), 5.86 (1H, s), 2.06 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.38 (12H, s). m/z (ES+, 70V) 379.1 (MH+).
Intermediario 35
2.6- Dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 2 (1.0g, 2.42mmol) y bis-pinacolatodiboro (700mg, 2.76mmol), acetato de potasio (750mg) y Pd(dppf)Ch.DCM (60mg) dioxano libre de oxigeno (12ml) a 120°C durante 2h de acuerdo con el metodo del intermediario 32, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido color naranja-marron (1.0g, 2.17mmol, 90%).5H (CDCl3, 300K) 7.83 (2H, s), 6.70 (1 H, s), 3.70 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.35 (12H, s). m/z (ES+, 70V) 378.0 ([M menos pinacol]H+).
Intermediario 36
4-[3-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-prop-1-inil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Procedimiento prototipico para el acoplamiento segun Sonogashira de un haluro de arilo a un alquino.
La sulfonamida del intermedio 1 (1.95g, 6.76mmol), tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-piran (3.5ml, 25.0mmol), Cul (25mg, 0.13mmol) y Pd(PPh3)4 (100mg, 0.08mmol), en DMF (15ml) y NEt3 (10ml) bajo argon, fue calentada a 110°C durante 1 hora. La reaccion fue concentrada in vacuo, diluida con DCM (100ml), lavada con salmuera (2x 25ml), secada (MgSO4) y concentrada in vacuo para dar un aceite crudo. La cromatografia (SiO2, EtOAc) dio el compuesto de titulo en forma de un solido blanco (1.95g, 4.83mmol, 71%). (D-6 DMSO, 300K) 9.71 (1H, s), 8.15 (2H, d J 8.3Hz), 7.91 (2H, d J 8.3Hz), 4.88 (1H, s), 4.58 (1H, d J 16.5Hz), 4.49 (1H, d J 16.5Hz), 3.85-3.75 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.57-3.51 (1H, m), 1.95 (3H, s), 1.78-1.67 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.61 -1.45 (4H, m br).
Intermediario 37
4-(3-Hidroxi-propilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
La sulfonamida del intermediario 36 (2.0g, 4.96mmol) y paladio sobre carbon (500mg, 10% w/w) en metanol (40ml) bajo hidrogeno fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La reaccion fue filtrada a traves de celita y la solucion clara resultante fue tratada con HCl 2M en THF (5ml) y agitada durante 3 horas adicionales. La concentration in vacuo y purification por cromatografia (SiO2, EtOAc: MeOH 5:1) dio el compuesto de titulo en forma de un polvo blanco (1.29g, 3.99mmol, 87%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.99 (1H, s), 7.52 (2H, d J 8.3Hz), 7.38 (2H, d J 8.3Hz), 4.55 (1H, s br), 3.55 (3H, s), 3.39 (2H, t J 6.4Hz), 2.69 (2H, m), 1.80 (3H, s), 1.72 (2H, p J 6.4Hz), 1.53 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 324.1 (MH+).
Intermediario 38
2.6- Dicloro-4-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-prop-1-inil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 2 (3.4g, 8.23mmol), tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-piran (3.5ml, 25.0 mmol), Cul (50mg, 0.26mmol) y Pd(PPh3)4 (250mg, 0.2mmol), in dMf (25ml) y NEt3 (10ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 35, para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (2.81 g, 5.97mmol, 73%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.71 (1H, s), 7.79 (2H, s), 4.88 (1H, s), 4.58 (1H, d J 16.5Hz), 4.49 (1H, d J 16.5Hz), 3.85-3.75 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.57-3.51 (1H, m), 1.95 (3H, s), 1.78-1.67 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.61-1.45 (4H, m br).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Intermediario 39
Tert-butil ester del acido 4-Piperidin-3-il-piperazin-1-carbox^lico
1-Bencil-3-piperidona clorhidrato, (700mg, 2.7mmol), trietilamina (270mg, 2.7mmol) y 1-(tert-butoxicarbonilo)- piperizina (500mg, 2.7mmol) en DCM, fueron agitados a temperatura ambiente durante 1 hora, luego calentadas a 50°C durante 40 minutes. Se agrego triacetoxiborohidruro de sodio (1.12g, 5.3mmol) y la mezcla de reaccion se dejo enfriar, con agitacion, a lo largo de 12 horas y luego se concentro hasta sequedad in vacuo. El residuo fue sometido a partition entre DCM/agua, las fases organicas fueron secadas (MgSO4) y concentradas hasta sequedad in vacuo. El residuo resultante en EtOH (10ml) fue hidrogenado con paladio al 10% p/p sobre carbono (200mg) bajo hidrogeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion fue filtrada a traves de celita y concentrada hasta sequedad in vacuo para dar 3-piperazin- 1 -il-piperidina en forma de una goma de color amarillo palido (700mg, 2.6mmol, 97%). 5H (CDCh, 300K) 3.43-3.37 (4H, m br), 3.21 (1 H, d br, J 11.6Hz), 3.01 (1 H, d br, J 12.2Hz), 2.59-2.47 (6H, m br), 2.45-2.38 (1 H, m), 1.99-1.92 (1H, m br), 1.82 -1.75 (1 H, m), 1.58-1.48 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.42-1.33 (1 H, m). m/z (ES+, 70V) 270.3 (MH+).
Intermediario 40 (DDD100805)
4-bromo-2,6-dicloro-N-(difluorometilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)bencenosulfonamida
Una suspension bien agitada que contenia el compuesto del intermediario 2 (3.0g, 7.2mmol), carbonato de potasio (3.0g, 21 mmol) y clorodifluoroacetato de sodio (3.3g, 21 mmol) en acetonitrilo (100ml) fue calentada a 60°C durante 48 horas. La suspension resultante fue concentrada entonces in vacuo, diluido con DCM (100ml) y agua (100ml), la fase organica fue separada, secada (MgSO4) y concentrada in vacuo. La trituration del residuo con dietil eter lleva un precipitado el cual fue recolectado por filtration al vacio y secado para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco fino (2.05g, 4.43mmol, 62%).5H (CDCb, 300K) 7.61 (2H, s), 7.34 (1H, dd J 59.4Hz 61.2Hz), 3.67 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.71 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 464.1 (MH+).
Intermediario 41
4-Bromo-N-(3-isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-bromobencenosulfonilo sal de cloruro, (8.41g, 32.9mmol) y la amina del intermediario 46 (5.23g, 31.3mmol) en piridina (80ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 1, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo palido (9.57g, 24.8mmol, 79%). 5H (CDCb, 300K) 7.61 (4H, m), 5.74 (1H, bs), 3.69 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.78 (2H, d J 7.0Hz), 1.69 (1 H, m), 0.75 (6H, d J 6.5Hz). m/z (ES+, 70V) 386.1 (MH+).
Intermediario 42
4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilo)-N-(3-isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 41 (1.00g, 2.59mmol) y bis-pinacolatodiboro (780mg, 3.07mmol), acetato de potasio (5601mg, 5.70mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (80mg) dioxano libre de oxigeno (8ml) a 120°C durante40min de acuerdo con el metodo del intermediario 32, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color gris (919mg, 2.12mmol, 82%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 323K, 50oC 8.97 (1H, s), 7.82 (2H, d, J 8.2Hz), 7.67 (2H, d J 8.2Hz), 3.56 (3H, s), 1.90 (2H, d J 7.1 Hz), 1.75 (3H, s), 1.72 (1H, m), 1.32 (12H, s), 0.72 (6H, d J 6.6Hz). m/z (ES+, 70V) 434.2 (MH+).
Intermediario 43
1,5-Dimetil-3-(2-metilprop-1-enilo)-1H-pirazol
Una suspension de yoduro de isopropiltrifenilfosfonio (5.23g, 12.1mmol) en THF (35 ml) a -20 °C fue tratada gota a gota con una solution 1.6 M de butil-litio en hexanos (7.5 ml, 12mmol). La mezcla fue agitada -20 °C durante 45 minutos antes de agregar una solucion de 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxaldehyde (1.20g, 9.68mmol) en THF (50ml). La suspension espesa se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 24 horas. La mezcla de reaccion fue tratada con cloruro de amonio acuoso saturado (150ml) y se separaron las fases. La fase acuosa fue retroextraida con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las fases organicas combinadas fueron secadas (Na2SO4) y concentradas. El residuo fue extraido con eter de petroleo y (2 x 100ml) y los extractos combinados fueron concentrados para producir un aceite amarillo que fue purificado por cromatografia (SiO2, 0-100% EtOAc-eter de petroleo) para darle al compuesto del titulo en forma de un solido incoloro (1.56g, 9.68mmol). 5H (CDCh, 300K) 6.15 (1 H, m), 6.01 (1 H, s), 3.75 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.96 (3H, d J 0.8Hz), 1.89 (3H, d J 1.2Hz). m/z (ES+, 70V) 151.1 (MH+).
Intermediario 44 3-Isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol
Una solucion del compuesto del Intermediario 43 (1.56g, 9.68 mmol) en metanol (50 ml) fue purgada con argon y tratada con paladio al 10% sobre carbono (0.291g). El recipiente de reaccion fue purgado con hidrogeno y agitado a temperatura 5 ambiente durante la noche. El recipiente de reaccion fue purgado con argon y se agrego paladio al 10% sobre carbono (0.498g) adicional. La mezcla se agito sobre hidrogeno durante 24 horas adicionales, luego se filtro a traves de celita y se concentro. El residuo fue resuspendido en eter de petroleo 40-60 (100ml), filtrado y concentrado. El residuo resultante fue suspendido de nuevo en eter de petroleo (50ml), refiltrado y concentrado para dar el compuesto del titulo (1.064g, 6.99mmol, 72%) en forma de un aceite amarillo palido. 5H (CDCh, 300K) 5.78 (3H, s), 3.71 (3H, s), 2.40 (2H, d J 7.1 Hz), 10 2.22 (3H, s), 1.87 (1H, m), 0.92 (6H, d J 6.6Hz). m/z (ES+, 70V) 153.1 (MH+).
Intermediario 45
3-Isobutil-1,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol
El compuesto del intermediario 44 (1.049g, 6.89mmol) a 0°C fue tratado con acido sulfurico concentrado (3.5 ml, 66 mmol). Se agrego acido nitrico (90%, 2.8ml, 67mmol) gota a gota a la misma temperatura. El bano de enfriamiento fue 15 retirado y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 horas. La mezcla fue enfriada entonces, vertida sobre hielo (150 ml), basificada con hidroxido de sodio acuoso (2M, 100ml) y extraida con dietil eter (3 x 100ml). Los extractos organicos combinados fueron lavados con salmuera, secados (Na2SO4) y concentrados para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (1.082g, 5.49mmol, 80%). 5H (CDCh, 300K) 3.79 (3H, s), 2.77 (2H, d J 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 2.04 (1H, m), 0.94 (6H, d J 6.7Hz). m/z (ES+,70V) 198.1 (MH+).
20 Intermediario 46
3- Isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina
El compuesto del intermediario 45 (1.072g, 5.44mmol) en metanol (25ml) bajo argon fue tratado con paladio al 10% sobre carbono (0.174 g). El recipiente de reaccion fue purgado con hidrogeno y agitado a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reaccion fue filtrada a traves de un lecho de celita y concentrada. El residuo fue disuelto en 25 dicloro metano, refiltrado y concentrado para dar el compuesto del trtulo en forma de un aceite rojo. (0.886g, 5.30mmol, 97%). 5H (CDCl3, 300K) 3.67 (3H, s), 2.48 (2H, br.s), 2.39 (2H, d J 7.2Hz), 2.13 (3H, s), 1.92 (1H, m), 0.94 (6H, d J 6.7Hz). m/z (ES+, 70V) 168.2 (MH+).
Intermediario 47
4- bromo-2,6-dicloro-N-(2,2,2-trifluoroetilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)bencenosulfonamida
30 El compuesto del intermediario 2 (200mg, 0.48mmol) y K2CO3 (127mg, 0.96mmol) en acetonitrilo (2.0mL) fue tratado gota a gota con 2,2,2-trifluoroetilo metanosulfonato (0.139mL, 223mg, 0.139mmol) y la mezcla fue calentada en un microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla fue diluida entonces con acetato de etilo (30.0mL) y la capa organica fue lavada con agua (2 x 10mL), salmuera (10mL), secada sobre MgSO4 y concentrada in vacuo. El material crudo fue purificado por cromatografia de columna (SiO2, 6:4 Hexanos:EtOAc) para dar el compuesto del titulo en forma de un 35 solido incoloro (217mg, 0.44mmol, 91%). 5H (CDCh, 300K) 7.58 (2H, s), 4.82-4.68 (1H, m), 3.97-3.68 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.68 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 496.2 (M+H+).
Ejemplo DDD73498
Acido 6-(8-Amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo)-piridina-3-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 5 (1.33gmg, 4.43mmol) y 5-amino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 40 (1.31g, 8.8mmol) en etanol (0.75ml), de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86213, para dar el compuesto del titulo
en forma de un polvo blanco (1.21g, 2.94mmol, 66%). 5H (CDCh, 300K) 8.41 (1H, d J 2.5Hz), 7.64 (1H, dd J 2.5Hz 9.1 Hz), 7.36 (1H, s), 7.03 (1 H, t J 7.8Hz), 6.69 (2H, t J 7.8Hz), 6.58 (1 H, d J 9.1 Hz), 4.70 (2H, s), 3.95 (2H, t J 6.0Hz), 3.62 (3H, s), 2.72 (2H, t J 6.0Hz), 2.01 (3H, s), 1.74 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 413.2 (MH+).
Ejemplo DDD85602
45 Acido 6-[2-(4-Metil-piperazin-1 -ilo)-etilamino]-piridina-3-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
5
10
15
20
25
30
35
40
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 5 (225mg, 0.75mmol) y 4-(2-aminoetilo)-metilpiperazina (0.5ml) en etanol (0.75ml), de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86213, para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (198mg, 0.49mmol, 65%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.77 (1H, s), 8.07 (1H, d J 2.4Hz), 7.45 (1H, dd J 2.2Hz 8.9Hz), 7.28 (1 H, s br), 6.54 (1 H, d J 8.9Hz), 3.57 (3H, s), 3.44-3.39 (2H, m), 2.41 (2H, t J 6.1 Hz), 2.41 (4H, s br), 2.36-2.31 (4H y 3H, s br), 2.16 (3H, s), 1.89 (3H, s), 1.67 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 408.2 (MH+).
Ejemplo DDD85646
2.6- Dicloro-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 2 (250mg, 0.61 mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (211mg, 0.73mmol), fosfato tribasico de potasio (155mg, 0.73mmol), y Pd(dppf)Cl2.DCM (30mg, 0.36mmol) en DMF (2.5ml) y agua (0.50ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanquecino (150mg, 0.30mmol, 50%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.79 (1H, s), 8.25 (1H, d J 5.9Hz), 8.20 (2H, s), 7.61 (1H, s), 7.40 (1H, d J 5.9Hz), 4.08 (4H, s br), 3.63 (3H, s), 3.28 (4H, s br), 2.00 (3H, s), 1.77 (3H, s). m/z (ES+,70V) 496.1 (MH+).
Ejemplo DDD86206
2-Cloro-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 3 (500mg, 1.3mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (580mg, 2.0mmol), fosfato tribasico de potasio (427mg, 2.0mmol), y Pd(dppf)Ch.DCM (50mg, 0.06mmol) en DMF (3.0ml) y agua (0.75ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanquecino (412mg, 0.89mmol, 68%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.20 (1H, d J 5.2Hz), 8.14 (1H, d J 1.7Hz), 7.84 (1H, dd J 1.75Hz 8.3Hz), 7.79 (1H, d J 8.3Hz), 7.13 (1H, s), 6.99 (1H, dd J 1.15Hz 5.2Hz), 3.55 (3H, s), 3.51 (4H, s br), 2.79 (4H, s br), 1.90 (3H, s), 1.69 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 461.2 (MH+).
Ejemplo DDD86211
2.6- Dicloro-4-[2-(4-metil-piperazin-1-ilo)-piridin-4-il]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado por calentamiento de la cloropiridina del Intermediario 12 (90mg, 0.2mmol) con N-metilpiperazina (100|jl) en EtOH (1.5ml) a 150°C durante 1h de acuerdo con el Metodo de DDD86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanquecino (45mg, 0.08mmol, 40%). 5H (CDCh, 300K) 8.54 (1H, d J 5.1 Hz), 7.57 (1H, d J 1.8Hz), 7.53 (1H, d J 0.95Hz), 7.46 (1H, s), 7.42 (1H, dd J 1.6Hz 5.1Hz), 3.69 (3H, s), 3.29 (4H, s br), 2.66 (3H, s), 2.42 (4H, s br), 2.17 (3H, s), 1.80 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 509.1 (MH+).
Ejemplo DDD86212
Acido 3'-(4-Metil-piperazin-1-ilmetilo)-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida El procedimiento prototipico para la aminacion reductiva de un aldehido con una alquilamina;
El aldehido del Intermediario 14 (200mg, 0.54mmol), N-metilpiperazina (100mg, 1.0mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (400mg, 1.90mmol) en CHCh (15ml) fue calentado a 50°C durante 24 horas. La dilucion con DCM (25ml), lavado con agua (2 x 10ml), secado (MgSO4) y concentration in vacuo dio una goma que fue sometida a cromatografia (SiO2, 50:10:1 EtOAc: MeOH: solution acuosa saturada de amoniaco) para dar el compuesto de titulo en forma de un polvo blanco (217mg, 0.48mmol, 89%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.20 (1H, s), 8.11 (1H, s br), 7.96 (2H, d J 8.4Hz), 7.83 (1 H, d J 6.95Hz), 7.71 (2H, d J 8.4Hz), 7.67 (1H, s br), 7.59 (1H, t J 7.6Hz), 3.63 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.44 (4H, s br), 2.81 (4H, s br), 1.85 (3H, s), 1.58 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 453.1 (MH+).
Ejemplo DDD86213
4-(2-Piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Procedimiento prototipico para la preparation de una 2-aminopiridina por reaction de desplazamiento de una 2- cloropiridina con una alquilamina;
Metodo 1: El compuesto del intermediario 11 (250mg, 0.66mmol) y piperazina (500mg, 5.8mmol) en EtOH (0.75ml) fue calentado a 155°C durante 2 horas por microondas en un recipiente sellado. La dilucion con DCM (25ml), lavada con
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solucion acuosa de hidrogeno carbonato de sodio (2 x 5ml), secado (MgSO4) y concentration in vacuo dio un aceite residual que fue sometido a cromatografia (SiO2, 50:10:1 EtOAc:MeOH: solucion acuosa saturada de amoniaco) para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (189mg, 0.44mmol; 67%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.24 (1H, d J 5.2Hz), 8.00 (2H, dd J 1.8Hz 6.7Hz), 7.74 (2H, dd J 1.8Hz 6.7Hz), 7.12 (1H, s), 7.00 (1H, dd J 5.2Hz 1.4Hz), 3.60 (3H, s), 3.54 (4H, s br), 2.84 (4H, s br), 1.87 (3H, s), 1.68 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 426.1 (MH+).
Metodo 2: Alternativamente este compuesto podria ser preparado por la reaction de Suzuki de la sulfonamida del intermediario 1 (500mg, 1.68mmol), pinacol ester del acido 2-(1-piperazin)piridina-4-boronic (581 mg, 2.0mmol), fosfato tribasico de potasio (427mg, 2.0mmol), y Pd(dppf)Cl2.DCM (50mg, 0.06mmol) en DMF (3.0ml) y agua (0.75ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto de titulo en forma de un polvo blancuzco (381 mg, 0.89mmol, 53%).
Ejemplo DDD86292
2.6- Dicloro-4-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo)-piridin-4-il]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado por calentamiento de la cloropiridina del Intermediario 12 (250mg, 0.58mmol) con 3-dimetilaminopiperidina (200|jl) en EtOH (1.5ml) a 155°C durante 1 h de acuerdo con el Metodo de dDd86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (150mg, 0.29mmol, 49%). 5H (CDCh, 300K) 8.48 (1H, d J 5.1 Hz), 7.49 (2H, s), 7.39 (1H, d J 4.7Hz), 7.32 (1H, s), 3.76-3.46 (6H, s br), 3.63 (3H, s), 3.46-3.39 (1 H, m), 2.75 (2H, s br), 2.28 (2H, s br), 2.05 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.56 (2H, s br). m/z (ES+, 70V) 523.2 (MH+).
Ejemplo DDD86297
2.6- Dicloro-4-[2-(2-metilamino-etilamino)-piridin-4-il]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado por calentamiento de la cloropiridina del Intermediario 12 (250mg, 0.58mmol) con N-metiletilendiamina (200jl) en EtOH (1.5ml) a 155°C durante 1 h de acuerdo con el Metodo de DDD86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (134mg, 0.28mmol, 48%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.53 (1H, d J 5.2Hz), 7.98 (1H, d J 0.9Hz), 7.85 (1H, dd J 1.5Hz 5.2Hz), 7.28 (1H, s), 7.21 (1H, d J 1.5Hz), 7.04 (1H, d J 1.5Hz), 3.60 (3H, s), 3.24-3.20 (2H, m), 2.642.58 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.82 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 483.1 (MH+).
Ejemplo DDD86302
2.6- Dicloro-4-{2-[2-(piridin-2-ilamino)-etilamino]-piridin-4-il}-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado por calentamiento de la cloropiridina del Intermediario 12 (250mg, 0.58mmol) con N-(2-piridilo)etilendiamina (200jl) en EtOH (1.5ml) a 155°C durante 1 h de acuerdo con el Metodo de DDD86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (111 mg, 0.2mmol, 35%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.41 (1H, s), 8.51 (1H, d J 5.1 Hz), 7.93 (1H, d J 4.9Hz), 7.91 (1H, s), 7.79 (1H, d J 5.2Hz), 7.36 (1H, t J 7.1Hz), 7.27 (1H, s), 7.20-7.18 (1H, m), 7.17 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.54-6.44 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.41-3.23 (4H, m), 1.92 (3H, s), 1.79 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 546.1 (MH+).
Ejemplo DDD86303
2.6- Dicloro-4-{2-[2-(piridin-2-ilamino)-etilamino]-piridin-4-il}-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado por calentamiento de la cloropiridina del Intermediario 12 (250mg, 0.58mmol) con etilendiamina (200jl) en EtOH (1.5ml) a 155°C durante 1 h de acuerdo con el Metodo de DDD86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (137mg, 0.29mmol, 50%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.49 (1H, d J 4.1Hz), 7.93 (1H, s), 7.80 (1H, d J 4.9Hz), 7.22 (1H, s br), 7.17 (1H, s), 7.01 (1H, s), 4.03 (2H, s br), 3.55 (3H, s), 3.16 (2H, s br), 2.63 (2H, t J 7.1Hz), 1.94 (3H, s), 1.78 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 469.2 (MH+).
Ejemplo DDD86308
2.6- Dicloro-4-[2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-piridin-4-il]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado por calentamiento de la cloropiridina del Intermediario 12 (250mg, 0.58mmol) con N-(3-aminopropilo)imidazol (200jl) en EtOH (1.5ml) a 155°C durante 1 h de acuerdo con el Metodo de DDD86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (130mg, 0.24mmol, 41%). 5H (CDCh, 300K) 8.46 (1 H, dd J 0.5Hz 5.1 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.46 (1 H, dd J 0.5Hz 1.5Hz), 7.35 (1H, dd J 1.5Hz 5.2Hz), 7.24 (1H, t J 4.9Hz), 7.1 Hz (1H, s), 7.00 (1H, d J 1.8Hz), 6.83
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(2H, s), 6.58 (1H, d J 1.8Hz), 3.92 (2H, t J 6.1 Hz), 3.60 (3H, s), 3.04 (2H, q J 6.1 Hz), 2.13 (3H, s), 2.05 (2H, p J 6.1 Hz), 1.89 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 534.1 (MH+).
Ejemplo DDD86309
2,6-Dicloro-4-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-piridin-4-il]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado por calentamiento de la cloropiridina del Intermediario 12 (250mg, 0.58mmol) con N,N-dimetiletilendiamina (200jl) en EtOH (1.5ml) a 155°C durante 1 h de acuerdo con el Metodo de dDd86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (70mg, 0.14mmol, 24%). 5H (CDCl3, 300K) 8.50 (1 H, d J 5.1 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.44 (1 H, d J 3.8Hz), 7.39 (1H, t J 4.5Hz), 7.02 (1H, s), 6.98 (1H, s), 6.76 (1H, s), 3.68 (3H, s), 3.27 ("h, s br), 2.60 (2H, s br), 2.31 (6H, s br), 2.14 (3H, s), 2.89 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 497.1 (MH+).
Ejemplo DDD86312
Acido 3’-Dietilaminometil-bifenil-4-sulf6nico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del aldehido del intermediario 14 (80mg, 0.23mmol), dietilamina (0.088ml, 50mg, 0.069mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (146mg, 0.069mmol) en CHCh (5.0 ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (55mg, 0.13mmol, 56%). 5H (CDCh, 300K) 7.78 (2H, d J 8.6 Hz), 7.71 (2H, d J 8.5 Hz), 7.66 (1H, s br), 7.50 (1H, d J 6.8Hz), 7.42 (2H, d J 5.8 Hz), 5.84 (1 H, s), 3.71 (1 H, s br), 3.68 (3H, s), 2.64 (3H, s br), 2.08 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.13 (6H, s br). m/z (ES+, 70V) 427.2 (MH+).
Ejemplo DDD86314
Acido 3’-Morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del aldehido del Intermediario 14 (150mg, 0.41mmol), morfolina (107|jl, 107mg, 1.23mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (261 mg, 1.23mmol) en CHCh (10.0 ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (90mg, 0.21mmol, 50%). 5H (CDCh, 300K) 7.79 (2H, d J 8.3Hz), 7.69 (2H, d J 8.3Hz), 7.57 (1H, s br), 7.50 (1H, d J 7.5Hz), 7.43 (1 H, t J 7.5Hz), 7.39 (1H, d J 7.5Hz), 5.74 (1H, s br), 3.73 (3H, t J 4.6Hz), 3.69 (3H, s), 3.57 (2H, s), 2.49 (3H, s br), 2.11 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.55 (1H, s br). m/z (ES+, 70V) 441.1 (MH+).
Ejemplo DDD86315
Acido 4-[4’-(1,3,5-Trimetil-1H-pirazol-4-ylsulfamoilo)-bifenil-3-ilmetil]-piperazin-1-carboxilico tert-butil ester
Preparado a partir del aldehido del intermediario 14 (150mg, 0.41 mmol), N-Boc piperazina (229mg, 1.23mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (261 mg, 1.23mmol) en CHCh (10.0 ml) a 50°C durante 24 h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (120mg, 0.14mmol, 54%). 5H (CDCh, 300K) 7.79 (2H, d J 8.4Hz), 7.69 (2H, d J 8.4Hz), 7.56 (1H, s br), 7.50 (1 H, d, J 7.7Hz), 7.43 (1 H, t J 7.6Hz), 7.38 (1H, d, J 7.7Hz), 5.74 (1H, s), 3.69 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.45 (4H, t J 5.0Hz), 2.43 (4H, t J 4.5Hz), 2.11 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.46 (9H, s). m/z (ES+, 70V) 540.1 (MH+).
Ejemplo DDD86316
Acido 3’-[(2-Dimetilamino-etilamino)-metil]-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del aldehido del intermediario 14 (150mg, 0.41 mmol), NN’-dimetiletilendiamina (134jl, 108mg, 1.23mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (261mg, 1.23mmol) en CHCb (10.0ml) a 50°C durante 18h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (60mg, 0.14mmol, 33%). 5H (CDCl3, 300K) 7.78 (2H, d J 8.4 Hz), 7.69 (2H, d J 8.5 Hz), 7.59 (1 H, s br), 7.48 (1 H, d J 7.6 Hz), 7.43 (1H, t J 7.5 Hz), 7.38 (1H, d J 7.5 Hz), 5.75 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.68 (3H, s), 2.74 (2H, t J 5.9 Hz), 2.46 (2H, t J 6.2 Hz), 2.22 (6H, s), 2.08 (3H, s), 1.63 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 442.1 (MH+).
Ejemplo DDD86317
Acido 3’-Piperazin-1-ilmetil-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
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Preparado a partir del aldehido del intermediario 14 (150mg, 0.41 mmol), piperazina (106mg, 1.23mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (261 mg, 1.23mmol) en CHCl3 (10.0ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (94mg, 0.21mmol, 52.0%). 5H (CDCl3, 300K) 7.79 (2H, d J 8.4 Hz), 7.69 (2H, d J 8.3 Hz), 7.56 (1H, s br), 7.49 (1H, d J 7.6 Hz), 7.42 (1H, t J 7.6 Hz), 7.38 (1H, d J 7.5 Hz), 5.87 (1H, s br), 3.68 (3H, s), 3.58 (2H, s), 2.96 (4H, t J 4.8Hz), 2.51 (4H, s br), 2.10 (3H, s), 1.62 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 440.1 (MH+).
Ejemplo DDD86318
Acido 3'-Pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-sulf6nico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del aldehido del intermediario 14 (80mg, 0.23mmol), pirrolidina (57.0|jl, 49mg, 0.069mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (146mg, 0.069mmol) en CHCh (5.0 ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (85mg, 0.20mmol, 87%). 5H (CDCh, 300K) 7.78 (2H, d J 8.4Hz), 7.71 (2H, d J 8.3Hz), 7.51 (2H, s br), 7.43 (2H, d J 6.6Hz), 5.76 (1H, s), 3.77 (2H, s br), 3.68 (3H, s), 2.64 (4h, s br), 2.08 (3H, s), 1.86 (4H, s br), 1.64 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 425.1 (MH+).
Ejemplo DDD86467
2.6- Dicloro-N-(5-isobutil-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 23B (115mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y Pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.4ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (50mg, 0.09mmol, 37%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.20, (1H, d, J 5.3Hz), 8.07 (2H, s), 7.16 (1 H, s), 7.03 (1 H, d, J 5.3 Hz), 3.59 (3H, s), 3.52 (4H, m), 2.80 (4H, m), 2.21 (2H, d J 7.5Hz), 1.98 (1H, m), 1.77 (3H, s), 0.75 (6H, d J 6.6Hz). m/z (ES+, 70V) 537.2 (MH+).
Ejemplo DDD86468
2.6- Dicloro-N-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 7 (100mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (87mg, 0.30mmol), fosfato tribasico de potasio (72mg, 0.34mmol), y Pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.4ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (12mg, 0.025mmol, 10%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.20, (1H, d J 5.3Hz), 7.94 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.08 (1
H, d J 5.3 Hz), 3.65 (4H, m), 2.97 (4H, m), 1.96 (3H, s), 1.91 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 482.1 (MH+).
Ejemplo DDD86469
2.6- Dicloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilo)-prop-1-inil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 2 (355mg, 0.86mmol), 1-metil-4-prop-2-inil-piperazina (142mg,
I. 03mmol), Cul (8.2mg, 0.043mmol) Pd(PPh3)4 (50mg, 0.043mmol), in DMF (3.0ml) y NEt3 (2.0ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 36, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blancuzco (150mg, 0.32mmol, 37%).5H (CDCl3, 300K) 7.47 (2H, s), 6.58 (1 H, s), 3.67 (3H, s), 3.56 (2H, s), 2.67 (4H, s br), 2.51 (4H, s br), 2.32 (3H, s br), 2.13 (3H, s), 1.78 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 470.1 (MH+).
Ejemplo DDD86470
2.6- Dicloro-N-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir del ester boronico del Intermediario 35 (184mg, 0.4mmol), 4-(3-bromofenilo)piperidina clorhidrato, (133mg, 0.48mmol), fosfato tribasico de potasio (144mg, 0.68mmol), y Pd(PPh3)4 (48mg, 0.042mmol) en DMF (3.2ml) y agua (0.8ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (20mg, 0.040mmol, 16%). 5H (CDCh, 300K) 7.63 (2H, s), 7.41 (3H, m), 7.33 (1H, d J 6.6 Hz), 3.68 (3H, s), 3.23 (2H, d J 12.0 Hz), 2.78 (2H, dt J 12.1Hz 2.1Hz), 2.71 (1H, tt J 12.1Hz 3.6Hz), 2.18 (3H, s), 1.88 (2H, d J 12.6Hz), 1.73 (3H, s), 1.70 (2H, qd J 12.5Hz 3.8Hz). m/z (ES+, 70V) 493.1 (MH+).
Ejemplo DDD86471
5
10
15
20
25
30
35
40
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 28 (83mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.6ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (48mg, 0.12mmol, 47%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.20 (1 H, d J 5.2Hz), 7.95 (2H, d J 8.3Hz), 7.74 (2H, d J
8.3Hz), 7.41 (1H, s), 7.08 (1H, s), 6.97 (1H, d J 5.2Hz), 3.65 (3H, s), 3.50 (4H, m), 2.80 (4H, m), 1.70 (3H, s). m/z (ES+,
70V) 413.2 (MH+).
Ejemplo DDD86474
N-(1-Metil-1H-pirazol-4-ilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 30 (79mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.6ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (46mg, 0.12mmol, 47%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.19 (1 H, d J 5.2Hz), 7.93 (2H, d J 8.4Hz), 7.78 (2H, d J
8.4Hz), 7.49 (1 H, s), 7.06 (2H, s), 6.95 (1 H, d J 5.2Hz), 3.71 (3H, s), 3.49 (4H, m), 2.79 (4H, m). m/z (ES+, 70V) 399.2
(MH+).
Ejemplo DDD86475
2.6- Dicloro-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 29 (100mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y Pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.6ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (14mg, 0.03mmol, 12%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.16 (1 H, d J 5.2Hz), 7.97 (2H, s), 7.41 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.00 (1H, d J 5.2Hz), 3.60 (3H, s), 3.50 (4H, m), 2.77 (4H, m), 1.84 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 481.1 (MH+).
Ejemplo DDD86478
2.6- Dicloro-N-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 31 (96mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y Pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.6ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (87mg, 0.19mmol, 74%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.19 (1H, d J 5.2Hz), 7.99 (2H, s), 7.49 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.02 (1H, d J 5.2Hz), 3.70 (3H, s), 3.54 (4H, m), 2.83 (4H, m). m/z (ES+, 70V) 467.1 (MH+).
Ejemplo DDD86479
Acido 3,5-Dicloro-3'-piperazin-1 -il-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del ester boronico del Intermediario 35 (115mg, 0.25mmol), 1-(3-bromofenilo)piperazina (72mg, 0.48mmol), fosfato tribasico de potasio (72mg, 0.34mmol), y Pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en dMf (1.6ml) y agua (0.4ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (21 mg, 0.042mmol, 17%). 5H (CDCh, 300K) 7.67 (2H, s), 7.39 (1H, t J 7.8Hz), 7.04 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.25 (4H, m), 3.09 (4H, m), 2.19 (3H, s), 1.81 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 494.1 (MH+).
Ejemplo comparativo DDD86480
2.6- Dicloro-N-(2-metil-piridin-3-ilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 9 (100mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (87mg, 0.30mmol), fosfato tribasico de potasio (180mg, 0.85mmol), y Pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.6ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un de un solido color bronce (37mg, 0.077mmol, 31%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.18 (1 H, d J 5.3Hz), 7.78 (2H, s), 7.64 (1H, d J 4.5Hz), 7.31 (1H, d J 7.7Hz), 7.15 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.02 (1H, d J 4.7Hz), 6.79 (1H, dd J 8.1 Hz 4.6Hz), 3.70 (4H, m), 3.05 (4H, m), 2.29 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 478.1 (MH+).
Ejemplo DDD86481
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 23A (115mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y Pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) 5 en DMF (1.6ml) y agua (0.4ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (73mg, 0.14mmol, 54%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.20, (1 H, d J 5.2Hz), 8.06 (2H, s), 7.15 (1 H, s),
7.02 (1 H, d J 5.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.52 (4H, m), 2.80 (4H, m), 1.98 (3H, s), 1.92 (2H, d J 7.3Hz), 1.70 (1H, m), 0.70 (6H, d J 6.6Hz). m/z (ES+, 70V) 537.2 (MH+).
Ejemplo DDD87748
10 (34-[2-(3-Metil-piperazin-1 -ilo)-piridin-4-il]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir del compuesto del Intermediario 11 (250mg, 0.66mmol) y 2-metilo piperazina (500mg, 5.0mmol) en EtOH (0.75ml) de acuerdo con el Metodo de DDD86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (157mg, 0.36mmol, 55%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.21 (1H, s), 8.23 (1H, d J 5.2Hz), 8.01 (2H, d J 8.4Hz), 7.74 (2H, d J 8.4Hz), 7.13 (1H, s), 7.00 (1H, d J 5.2Hz), 4.28 (2H, t J 13.3Hz), 3.60 (3H, s), 3.00 (1H, d J 9.6Hz), 2.80-2.68 (3H, m), 15 2.39 (1 H, t J 11.3Hz), 1.88 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.08 (3H, d J 6.2Hz). m/z (ES+, 70V) 441.2 (MH+).
Ejemplo DDD87749
4-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir del compuesto del Intermediario 11 (250mg, 0.66mmol) y piperidina (500mg, 5.7mmol) en EtOH (0.75ml) de acuerdo con el Metodo de DDD86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (189mg, 20 0.44mmol, 67%).5H (D-6 DMSO, 300K) 9.20 (1H, s), 8.19 (1H, d J 5.2Hz), 7.96 (2H, d J 8.4Hz), 7.74 (2H, d J 8.4Hz),
7.13 (1H, s), 6.96 (1H, d J 5.2Hz), 3.68-3.62 (4H, m), 3.61 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1-70-1.55 (6H, M), 1.63 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 426.2 (MH+).
Ejemplo comparativo DDD87751
Acido 3'-(2-Hidroxi-etilo)-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
25 Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 1 (1.0g, 2.91 mmol), 3-hidroxietilfenilo acido boronico (579mg, 3.49mmol), fosfato tribasico de potasio (740mg, 3.49mmol), Pd(dppf)Ch.DCM (119mg, 0.146mmol) y agua (2.0ml) en DMF libre de oxigeno (10.0ml) a 130°C durante 1h de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro (500mg, 1.30mmol, 45%). 5H (CDCh, 300K) 7.78 (2H, d J 8.3Hz), 7.68 (2H, d J 8.4Hz), 7.49-7.47 (2H, m), 7.43 (1 H, t J 8.4Hz), 7.30 (1H, d J 7.4Hz), 5.79 (1 H, s br), 3.93 (2H, q J 6.3Hz), 30 3.68 (3H, s), 2.96 (3H, t J 6.5Hz), 2.09 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.44 (1 H, t J 5.8Hz). m/z (ES+, 70V) 386.2 (MH+).
Ejemplo DDD87753
Acido 3'-[2-(4-Metil-piperazin-1-ilo)-etil]-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
El compuesto del ejemplo DDD87751 (400mg, 1.04mmol) y trietilamina (218|jl, 158mg, 1.56mmol) en DCM (3.0ml) a temperatura ambiente fue tratado gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (97 jl, 143mg, 1.25mmol) y la reaccion fue 35 agitada durante 21 horas. La mezcla fue entonces diluida con DCM (40.0ml) y la capa organica fue lavada con H2O (2 x 10 ml), secada sobre MgSO4 y concentrada in vacuo para producir el intermediario de metanosulfonato crudo en forma de un solido blancuzco (460mg, 0.99mmol, 95%). 5H (CDCh, 300K) 7.81 (2H, d J 8.6Hz), 7.67 (2H, d J 8.6Hz), 7.52-7.42 (3H, m), 7.33-7.26 (1H, m), 5.76 (1H, s br), 4.48 (2H, t J 6.9Hz), 3.69 (3H, s), 3.15 (2H, t J 6.5Hz), 2.92 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.55 (3H, s). m/z (ES+,70V) 464.1 (MH+).
40 Una mezcla del metanosulfonato anterior (150mg, 0.32mmol), carbonato sodio (102mg, 0.96mmol) y N-metil piperazina (106jl, 96mg, 0.96mmol) en CH3CN (2.0ml) fue calentada en un microondas a 120°C durante 30 minutos. La mezcla cruda fue filtrada entonces a traves de una columna SCX-2 la cual fue lavada con DCM:MeOH (10:1, 20.0ml), seguida por elucion con NH3 7M en MeOH (20.0 ml). La fraccion eluida fue concentrada in vacuo y sometida a cromatografia (410% MeOH:DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro (90mg, 0.21mmol, 50%). 5H (CDCh, 45 300K) 7.78 (2H, d J 8.5Hz), 7.67 (2H, d J 8.5Hz), 7.49-7.47 (2H, m), 7.45-7.43 (2H, m), 7.40 (1 H, t J 7.40Hz), 7.28 (1 H,
s br), 5.79 (1 H, s br), 3.68 (3H, s), 2.89 (2H, t J 7.7Hz), 2.66 (2H, t J 8.4Hz), 2.65-2.32 (4H, m), 2.33 (3H, s br), 2.09 (3H, s), 1.60 (7H, s br). m/z (ES+, 70V) 468.2 (MH+).
Ejemplo DDD87754
Acido 3'-(3-Fenil-piperazin-1 -ilmetilo)-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
5 Preparado a partir del aldetndo del intermediario 14 (200mg, 0.54mmol), 2-fenilpiperazina (262mg, 1.62mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (343mg, 1.62mmol) en CHCI3 (12.0ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (200mg, 0.39mmol, 72%). 5H (CDCl3, 300K) 7.78 (2H, d J 8.5Hz), 7.69 (2H, d J 8.5Hz), 7.58 (1 H, s br), 7.49 (1 H, d J 7.4Hz), 7.42 (2H, t J 7.5Hz), 7.38 (2H, dd J 1.5Hz 7.3Hz), 7.31 (2H, t J 7.1 Hz) 7.27 (1 H, t J 1.3Hz), 5.80 (1 H, s br), 3.93 (1 H, dd J 2.3Hz 10.0Hz), 3.69 (3H, s), 10 3.63 (2H, s), 3.14-3.08 (2H, m), 2.94 (1 H, d J 10.6Hz), 2.89 (1H, d J 11.1Hz), 2.42 (1H, s br), 2.28 (1H, dt 3.5Hz 7.4Hz),
2.16 (1H, tJ 10.7Hz), 2.09 (3H, s), 1.61 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 515.2 (MH+).
Ejemplo DDD87755
N-(3-Hidroxi-propilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 21 (300mg, 0.7mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico 15 pinacol ester (216mg, 0.7mmol), fosfato tribasico de potasio (158mg, 0.7mmol), Pd(PPh3)4 (50mg, 0.04mmol) y agua (1.0ml) en DMF libre de oxigeno (5.0ml) a 130°C durante 1h, de acuerdo con el metodo del intermediario 11 excepto con el uso de Pd(PPh3)4 como catalizador de la reaccion, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (100mg, 0.2mmol, 26%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.36 (2H, s br), 8.26 (1H, d J 5.6Hz), 8.08 (2H, d J 8.4Hz), 7.81 (2H, d J 8.4Hz), 7.43 (1 H, s), 7.23 (1 H, d J 5.6Hz), 3.99-3.92 (4H, m), 3.68-3.63 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.46-3.41 (3H, m), 3.2720 3.21 (4H, m), 1.89 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.58-1.52 (2H, m), m/z (ES+, 70V) 485.2 (MH+).
Ejemplo DDD87756
4-[2-(3-Fenil-piperazin-1-ilo)-piridin-4-il]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir del compuesto del Intermediario 11 (250mg, 0.66mmol) y 2-fenilo piperazina (500mg, 3.1mmol) en EtOH (0.75ml) de acuerdo con el Metodo de DDD86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco 25 (182mg, 0.36mmol, 55%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.24 (1H, s br), 8.25 (1H, d J 5.2Hz), 8.01 (2H, d J 8.4Hz), 7.73 (2H, d J
8.4Hz), 7.54 (2H, d J 7.4Hz), 7.41 (2H, t J 7.35Hz), 7.34 (1H, t J 7.35Hz), 7.18 (1H, s), 7.03 (1H, d J 5.3Hz), 4.42-4.39 (3H, m), 3.81-3.78 1H, m), 3.60 (3H, s), 3.14 (1H, d J 8.8Hz), 2.93-2.89 (3H, m), 2.70 (1 H, t J 11.8Hz), 1.87 (3H, s), 1.63 (3H, s), m/z (ES+,70V) 503.1 (MH+).
Ejemplo DDD87758
30 Acido 2'-Dietilaminometil-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del aldehido del intermediario 17 (150mg, 0.41 mmol), dietilamina (127|jl 90mg, 1.23mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (261 mg, 1.23mmol) en CHCh (10.0ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (106mg, 0.25mmol, 62%). 5H (CDCh, 300K) 7.76 (2H, d J 8.2Hz), 7.63 (1H, s br), 7.47 (2H, d J 8.4Hz), 7.38 (1H, t J 7.0Hz), 7.31 (1H, t J 7.1 Hz), 7.15 (1H, d J 35 7.7Hz), 5.79 (1H, s br), 3.69 (3H, s), 3.41 (2H, m), 2.40 (4H, d J 5.6Hz), 2.13 (3H, s), 1.63 (3H, s), 0.90 (6H, t J 6.5Hz).
m/z (ES+,70V) 427.2 (MH+).
Ejemplo DDD87759
Acido 2'-Pirrolidin-1 -ilmetil-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del aldehido del intermediario 17 (150mg, 0.41 mmol), pirrolidina (101 jl, 87mg, 1.23mmol) y 40 triacetoxiborohidruro de sodio (261 mg, 1.23mmol) en CHCh (10.0ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (166mg, 0.39mmol, 95%). 5H (CDCh, 300K) 7.78 (2H, d J 8.2Hz), 7.54 (3H, d J 7.3Hz), 7.41 (1 H, d J 5.9Hz), 7.35 (1H, m), 7.21 (1 H, d J 7.5Hz), 5.81 (1 H, s br), 3.69 (3H, s), 3.55 (2H, s br), 2.45 (4H, s br), 2.13 (3H, s br), 1.76 (4H, s br), 1.62 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 454.1 (MH+).
Ejemplo DDD87761
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparado a partir del compuesto del Intermediario 11 (250mg, 0.66mmol) y 2,6-dimetilpiperazina (>95% isomero syn, 500mg, 4.38mmol) en EtOH (0.75ml) de acuerdo con el Metodo de DDD86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (211mg, 0.46mmol, 70%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.22 (1H, s), 8.18 (1H, d J 4.0Hz), 7.97 (2H, d J 7.7Hz), 7.70 (2H, d J 7.7Hz), 7.10 (1H, s), 6.95 (1 H, s), 4.30 (2H, d J 11.8Hz), 3.56 (3H, s), 2.76 (2H, s br), 2.26 (2H, t J 11.3Hz), 1.84 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.04 (6H, d J 4.8Hz). m/z (ES+, 70V) 455.2 (MH+).
Ejemplo DDD87763
N-Metil-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 18 (250mg, 0.7mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (202mg, 0.7mmol), fosfato tribasico de potasio (148mg, 0.7mmol), Pd(PPh3)4 (50mg, 0.04mmol) y agua (1.0ml) en DMF libre de oxigeno (5.0ml) a 130°C durante 1 h, de acuerdo con el metodo del intermediario 11 excepto con el uso de Pd(PPh3)4 como catalizador de la reaccion, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (148mg, 0.3mmol, 48%). 5H (CDCl3, 300K) 8.28 (1H, d, J 3.8Hz), 7.79 (2H, d, J 7.2Hz), 7.71 (2H, d, J 7.2Hz), 6.82 (1H, d, J 3.8Hz), 6.79 (1H, s), 3.69 (3H, s), 3.57-3.61 (4H, m), 3.21 (3H, s), 2.99-3.04 (4H, m), 2.13 (3H, s), 1.55 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 441.2 (MH+).
Ejemplo DDD87764
Acido 2'-(4-Metil-piperazin-1-ilmetilo)-bifenil-4-sulf6nico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del aldehido del intermediario 17 (150mg, 0.41mmol), N-metilpiperazina (136|jl, 123mg, 1.23mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (261 mg, 1.23mmol) en CHCh (10.0ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro (150mg, 0.33mmol, 81%). 5H (CDCb, 300K) 7.75 (2H, d J 8.4Hz), 7.58 (2H, d J 8.3Hz), 7.45 (1H, d J 5.9Hz), 7.39-7.33 (2H, m), 7.22 (1H, dd J 1.6Hz 7.3Hz), 5.79 (1H, s br), 3.69 (3H, s), 3.33 (2H, s), 2.42 (4H, s br), 2.31 (3H, s br), 2.11 (3H, s), 1.98 (4H, s br), 1.64 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 454.1 (MH+).
Ejemplo DDD87765
Acido 3'-(Bencilamino-metilo)-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del aldehido del intermediario 14 (200mg, 0.54mmol), bencilamina (176jl, 173mg, 1.62mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (343mg, 1.62mmol) en CHCb (12.0ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (105mg, 0.23mmol, 42%). 5H (CDCh, 300K) 7.78 (2H, d J 8.4Hz), 7.69 (2H, d J 8.4Hz), 7.60 (1H, s br), 7.50 (1H, d J 7.5Hz), 7.44 (1H, t J 7.5Hz), 7.40 (1H, d J 7.6Hz), 7.35 (4H, d J 4.8Hz), 7.29-7.28 (1H, m), 5.85 (1H, s br), 3.90 (2H, s br), 3.86 (2H, s br), 3.68 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.62 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 461.1 (MH+).
Ejemplo DDD87767
4-(2-[1,4]Diazepan-1-il-piridin-4-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado por calentamiento del compuesto del Intermediario 11 (250mg, 0.66mmol) y homopiperazina (500mg, 5.0mmol) en EtOH (1.0ml) a 155°C durante 2h, de acuerdo con el Metodo de DDD86213 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (207mg, 0.47mmol, 71%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.20 (1H, d J 5.8Hz), 7.99 (2H, d J 8.5Hz),
7.75 (2H, d J 8.5Hz), 6.90 (1 H, s), 6.89 (1 H, d J 5.8Hz), 3.80 (2H, t J 6.1 Hz), 3.75 (2H, t J 5.8Hz), 2.92 (2H, t J 5.2Hz), 2.72 (2H, t J 5.6Hz), 1.88 (3H, s), 1.83 (2H, p J 5.6Hz), 1.63 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 441.2 (MH+).
Ejemplo DDD87768
Acido 3'-Piperidin-4-il-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 32 (500mg, 1.28mmol), 4-(3-bromofenilo)piperidina clorhidrato, (425mg, 1.54mmol), fosfato tribasico de potasio (652mg, 3.0mmol), y Pd(dppf)Ch.DCM (100mg, 0.12mmol) en DMF (3.0ml) y agua (0.75ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanquecino (350mg, 0.82mmol, 64%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 7.90 (2H, d J 8.4Hz), 7.71 (2H, d 8.4Hz), 7.61 (1 H, s), 7.58 (1 H, d J 7.9Hz), 7.46 (1 H, t J 7.7Hz), 7.33 (1 H, d J 7.7Hz), 3.58 (3H, s), 3.10-3.07 (2H, m br), 2.70 (1H, tt J 12.1
Hz 3.3Hz), 2.63 (2H, td 10.8Hz 1.8Hz), 1.85 (3H, s), 1.79-1.73 (2H, m br), 1.63 (3H, s), 1.62 (qd J 12.2Hz 3.8Hz), m/z (ES+, 70V) 425.2 (MH+).
Ejemplo DDD87769
2.6- Dicloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilo)-propil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
5 El alquino del ejemplo DDD86469 (65mg, 0.14mmol) y paladio al 10% p/p sobre carbon (13mg, 20 % en peso) en MeOH (7.0ml) fue agitado a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla fue filtrada a traves de un lecho de celita, la torta del filtro fue lavada con DCM:MeOH (1:1, 2 x 10 ml), los filtrados combinados fueron concentrados in vacuo y sometidos a cromatografia (4-10 % MeOH/DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (28mg, 0.059mmol, 42%). 5H (CDCl3, 300K) 7.29 (2H, s), 6.58 (1 H, s), 3.66 (3H, s), 2.63 (2H, s br), 2.47 (6H, s), 2.31 (3H, s), 10 2.16 (3H, s) 1.79 (2H, s br), 1.72 (3H, s), 1.59 (4H, s br), m/z (ES+, 70V) 474.1 (MH+).
Ejemplo DDD87993
2.6- Dicloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 27 (100mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y Pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF 15 (1.6ml) y agua (0.6ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un
solido amarillo (32mg, 0.07mmol, 27%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.20 (1H, d J 5.2Hz), 8.02 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.04 (1H, d J 5.2Hz), 7.02 (1H, s), 3.64 (3H, s), 3.54 (4H, m), 2.82 (4H, m), 2.06 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 481.1 (MH+).
Ejemplo comparativo DDD87994
N-(2-Metil-piridin-3-ilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-bencenosulfonamida
20 Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 8 (82mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.6ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (13mg, 0.03mmol, 13%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.20 (1H, d J 5.3Hz), 8.01 (1 H, d J 4.2Hz), 7.90 (2H, d J 8.3Hz), 7.75 (2H, d J 8.3Hz), 7.36 (1H, dd J 8.1 Hz 1.1 Hz), 7.11 (1 H, s), 7.03 (1 H, dd J 8.0Hz 4.8Hz), 6.99 (1 H, d J 25 5.2Hz), 3.62 (4H, m), 2.96 (4H, m), 2.21 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 410.2 (MH+).
Ejemplo DDD87995
N-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 27 (83mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF 30 (1.6ml) y agua (0.6ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un
solido amarillo (22mg, 0.05mmol, 21%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.21 (1H, d J 5.2Hz), 7.96 (2H, d J 8.4Hz), 7.75 (2H, d 8.4Hz), 7.09 (1 H, s), 6.98 (1 H, d J 5.2Hz), 6.91 (1 H, s), 4.13 (1 H, s br), 3.63 (3H, s), 3.52 (4H, m), 2.82 (4H, m), 1.92 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 413.2 (MH+).
Ejemplo DDD87997
35 2,5-Difluoro-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de Intermediario 4 (200mg, 0.5mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (152mg, 0.5mmol), fosfato tribasico de potasio (112mg, 0.5mmol), Pd(PPh3)4 (45mg, 0.04mmol) y agua (0.8ml) en DMF libre de oxigeno (4.0ml) a 130°C durante 1 h, de acuerdo con el metodo del intermediario 11 excepto con el uso de Pd(PPh3)4 como catalizador de la reaccion, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (93mg, 0.2mmol, 38%). 40 5H (CDCl3, 300K) 8.28 (1H, d J 5.1 Hz), 7.52 (1H, dd J 5.7Hz 9.1 Hz), 7.34 (1H, dd J 5.6Hz 9.8Hz), 6.74-6.70 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.59-3.54 (4H, m), 3.03-2.99 (4H, m), 2.18 (3H, s), 1.81 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 463.2 (MH+).
Ejemplo DDD87999
4-[3-(4-Metil-piperazin-1-ilo)-prop-1-inil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 1 (526mg, 1.53mmol), 1-metil-4-prop-2-inil-piperazina (253mg, 1.83mmol), Cul (15mg, 0.077mmol) Pd(PPh3)4 (89mg, 0.o77mmol), in DMF (3.0ml) y NEt3 (2.0ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 36, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blancuzco (390mg, 0.97mmol, 64%).5H (CDCl3, 300K) 7.66 (2H, d J 7.2Hz),7.47 (2H, d J 7.6Hz), 5.85 (1H, s br), 3.67 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.58 (2H, s),
2.84 (4H, s br), 2.48 (4H, s br), 2.03 (3H, s br), 1.64 (3H, s br), 1.52 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 402.1 (MH+).
Ejemplo DDD88000
Acido 6-[2-(1-Metil-piperidin-4-ilo)-etilamino]-piridina-3-sulf6nico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 5 (528mg, 1.8mmol) y 2-(1-metilpiperidin-4-ilo)etanamina (500mg, 3.5mmol) de acuerdo con el Metodo 1 del EJEMPLO 86213, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (190mg, 0.5mmol, 27%). 5H (CDCh, 300K) 8.38 (1 H, d, J 2.3Hz), 7.60 (1 H, dd J 2.3Hz 9.0Hz), 6.31 (1 H, d J 9.0H), 5.80 (1 H, s), 4.97 (1 H, bs), 3.68 (3H, s), 3.38-3.32 (2H, m), 2.87-2.81 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.93
1.85 (2H, m), 1.73 (3H, s), 1.74-1.68 (2H, m), 1.63-1.54 (3H, m), 1.31-1.37 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 407.2 (MH+)
Ejemplo comparativo DDD88002
N-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilo)-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 6 (83mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y Pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.4ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un de un solido color bronce (11mg, 0.03mmol, 11%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.20, (1H, d J 5.3Hz), 7.99 (2H, d J 8.4Hz),
7.75 (2H, d J 8.4Hz), 7.10 (1H, s), 6.98 (1H, dd J 5.2Hz 1.1 Hz), 3.53 (4H, m), 2.83 (4H, m), 1.93 (3H, m), 1.80 (3H, s). m/z (ES+,70V) 482.1 (MH+).
Ejemplo comparativo DDD88003
Acido 3'-Piperidin-4-il-bifenil-4-sulfonico (2-metil-piridin-3-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 33 (230mg, 0.62mmol), 4-(3-bromofenilo)piperidina sal de clorhidrato, (204mg, 0.74mmol), fosfato tribasico de potasio (313mg, 1.48mmol), y Pd(dppf)Ch.DCM (50mg, 0.06mmol) en DMF (3.0ml) y agua (1.0ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanquecino (67mg, 0.16mmol, 26%). 8H (CDCb, 300K) 8.35 (1H, dd J 1.3Hz 4.7Hz), 7.76 (2H, d J 8.5Hz),
7.75 (1H, m), 7.43-7.38 (3H, m), 7.28 (1H, m), 7.15 (1H, dd J 4.7Hz 8.0Hz), 3.23-3.18 (2H, m), 2.76 (2H, td J 2.1 Hz 12.1 Hz), 2.68 (1H, tt J 3.6Hz 12.1 Hz), 2.22 (3H, s), 1.89-1.83 (2H, m br), 1.69 (2H, qd J 12.1 Hz 3.9Hz). m/z (ES+, 70V)
408.2 (MH+).
Ejemplo DDD88005
Acido 3'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del aldehido del intermediario 14 (150mg, 0.41mmol), solucion de dimetilamina 2M en THF (615ml, 1.23mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (261 mg, 1.23mmol) en CHCh (10.0ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (146mg, 0.37mmol, 90%). 5H (CDCl3, 300K) 7.78 (2H, d J 6.9Hz), 7.70 (2H, d J 7.5Hz), 7.60 (1 H, s br), 7.49 (1 H, d J 6.8Hz), 7.42 (1H, t J 7.8Hz), 7.36 (1H, d J 6.7Hz), 5.81 (1H, s br), 3.68 (3H, s), 3.59 (2H, s), 2.33 (6H, s), 2.08 (3H, s), 1.62 (3H, s). m/z (ES+, 70V)
399.3 (MH+).
Ejemplo DDD88006
Acido 3'-Imidazol-1 -ilmetil-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del ester boronico del Intermediario 32 (157mg, 0.38mmol), 1-(3-bromobencilo)-1H-imidazol (114mg, 0.48mmol), fosfato tribasico de potasio (144mg, 0.68mmol), y Pd(PPh3)4 (48mg, 0.042mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.4ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (157mg, 0.37mmol, 93%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 7.84 (3H, m), 7.73-7.60 (4H, m), 7.59 (1H, m), 7.50 (1H, t J 7.7Hz), 7.30 (1H, d J 7.7Hz), 7.27 (1H, s), 6.92 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.56 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.59 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 422.2 (MH+).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo DDD88007
Acido 3,5-Didoro-3'-dietilaminometil-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 15 (210mg, 0.52mmol), dietilamina (0.25ml), triacetoxiborohidruro de sodio (220mg, 1.04mmol) en cloroformo (3.0ml), de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD85612, para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanquecino (39mg, 0.08mmol, 15%). 5H (CDCh, 300K) 7.65 (2h, s), 7.53 (1H, s), 7.43-7.37 (3H, m), 6.62 (1 H, s), 3.64 (3H, s), 3.60 (2H, s), 2.52 (4H, q J 6.8Hz), 2.14 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.03 (6H, t J 6.8Hz). m/z (ES+, 70V) 495.1 (MH+).
Ejemplo DDD88009
Acido 3,5-Dicloro-3'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-sulf6nico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 15 (210mg, 0.52mmol), pirrolidina (0.25ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (220mg, 1.04mmol) en cloroformo (3.0ml), de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD85612, para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanquecino (172mg, 0.35mmol, 67%). 5H (CDCl3, 300K) 7.65 (2h, s), 7.52 (1H, s), 7.45-7.37 (3H, m), 6.72 (1 H, s br), 3.67 (2H, s), 3.64 (3H, s), 2.50 (4H, s br), 2.12 (3H, s), 1.77 (4H, s br), 1.73 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 493.1 (MH+).
Ejemplo DDD88186
2-Metil-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 20 (90mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.6ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (47mg, 0.11mmol, 43%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.20 (1H, d J 5.1Hz), 7.84 (1H, s), 7.70 (1H, dd J 8.3Hz 1.5Hz), 7.64 (1H, d J 8.3Hz), 7.10 (1H, s), 6.99 (1H, dd J 5.2Hz 1.2Hz), 3.55 (7H, m), 2.87 (4H, m), 2.65 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.58 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 441.2 (MH+).
Ejemplo DDD88187
Acido 5'-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetilo)-3'-propoxi-bifenil-4-sulfonico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir del aldehido del intermediario 24 (150mg, 0.35mmol), N-metilpiperazina (0.116ml, 105mg, 1.05mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (223mg, 1.05mmol) en CHCh (10.0ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (143mg, 0.28mmol, 80%). 5H (CDCh, 300K) 7.76 (2H, d J 8.4Hz), 7.67 (2H, d J 8.4Hz), 7.13 (1H, s br), 7.00 (1H, s br), 6.95 (1H, s br), 5.74 (1 H, s br), 3.98 (2H, t J 6.6Hz), 3.68 (3H, s), 3.54 (2H, s), 2.49 (4H, s br), 2.30 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.84 (2H, m), 1.60 (7H, s), 1.07 (3H, t J 7.4Hz). m/z (ES+, 70V) 512.2 (MH+).
Ejemplo DDD88188
2-Fluoro-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 10 (91 mg, 0.25mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (80mg, 0.28mmol), fosfato tribasico de potasio (60mg, 0.28mmol), y Pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (1.6ml) y agua (0.6ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo palido (25mg, 0.056mmol, 22%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.03 (1H, m), 7.57 (2H, m), 7.46 (1H, d J 7.7Hz), 6.90 (1H, s), 6.81 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.43 (4H, m), 2.78 (4H, m), 1.86 (3H, s), 1.65 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 445.2 (MH+)
Ejemplo comparativo DDD88189
Acido 3'-Piperidin-4-il-bifenil-4-sulfonico (3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 34 (151 mg, 0.4mmol), 4-(3-bromofenilo)piperidina clorhidrato, (133 mg, 0.48mmol), fosfato tribasico de potasio (144mg, 0.68mmol), y Pd(PPh3)4 (48mg, 0.042mmol) en DMF (3.2ml) y agua (0.8ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (19mg, 0.046mmol, 12%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 7.00, (4H, s), 6.76 (1H, s), 6.74 (1 H, d J 7.7 Hz), 6.64 (1 H, t J
5
10
15
20
25
30
35
40
6.6Hz), 6.53 (1 H, d J 6.9Hz), 2.46 (2H, d 12.0Hz), 2.05 (3H, m), 1.25 (1 H, s), 1.19 (3H, s), 1.15 (2H, m), 1.10 (3H, s), 0.99 (2H, q, J 12.2Hz). m/z (ES+, 70V) 412.2 (MH+).
Ejemplo DDD88191
4-[3-(4-Metil-piperazin-1-ilo)-propil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir del alquino del ejemplo DDD87999 (345mg, 0.86mmol) y paladio al 10% p/p sobre carbon (70mg, 20 % en peso) en MeOH (40mL) durante 2 h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD00087769 para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido amarillo palido (170mg, 0.42mmol, 49%). 5H (CDCh, 300K) 7.63 (2H, d J 8.3Hz), 7.277.26 (2H, m), 5.72 (1H, s br), 3.67 (3H, s), 2.71 (6H, t J 7.4Hz), 2.44 (6H, m), 2.08 (3H, s), 1.85 (2H, s br), 1.53 (6H, s), m/z (ES+, 70V) 406.2 (MH+).
Ejemplo DDD00088193
2,6-Dicloro-N-metil-4-(2-piperazin-1-il-piridin-4-ilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 19 (225mg, 0.5mmol), 2-(1-piperazinilo)piridina-4-acido boronico pinacol ester (153mg, 0.5mmol), fosfato tribasico de potasio (112mg, 0.5mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.03mmol) y agua (0.5ml) en DMF libre de oxigeno (3.0ml) a 120°C durante 20min, de acuerdo con el metodo del intermediario 11, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (173mg, 0.3mmol, 64%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 9.23 (2H, s br), 8.27 (1H, d J 5.3Hz), 8.15 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.27 (1H, d J 5.3Hz), 3.95-3.89 (4H, m br), 3.60 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.25-3.19 (4H, m br), 1.97 (3H, s), 1.76 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 509.1 (MH+).
Ejemplo DDD88194
Acido 3'-Isopropoxi-5'-(4-metil-piperazin-1-ilmetilo)-bifenil-4-sulf6nico (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- ilo)-amida
Preparado a partir del aldehido del intermediario 25 (150mg, 0.35mmol), N-metilpiperazina (0.116ml, 105mg, 1.05mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (223mg, 1.05mmol) en CHCh (10.0ml) a 50°C durante 24h de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro (120mg, 0.23mmol, 67%). 5H (CDCb, 300K) 7.76 (2H, d J 6.9 Hz), 7.66 (2H, d J 7.5 Hz), 7.11 (1 H, s br), 6.99 (1 H, s br), 6.94 (1 H, s br), 5.75 (1H, s br), 4.64 (1H, s br), 3.68 (3H, s), 3.54 (2H, s), 2.49 (4H, s), 2.31 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.66 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.37 (6H, d J 5.0Hz). m/z (ES+, 70V) 512.2 (MH+).
Ejemplo DDD88195
Acido 3'-Dietilaminometil-bifenil-4-sulfonico metil-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 22 (85mg, 0.2mmol), dietilamina (49mg, 0.7mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (141 mg, 0.7mmol) en CHCh (4ml), de acuerdo con el Metodo del ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (19mg, 0.043mmol, 22%). 5H (D-6 DMsO, 300K) 9.91 (1 H, s br), 8.06 (1 H, s), 8.00 (2H, d J 8.5Hz), 7.89-7.86 (1 H, m), 7.81 (2H, d J 8.5Hz), 7.66-7.61 (2H, m), 4.41 (2H, d J 5.6Hz), 3.62 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.17-3.08 (3H, m), 1.92 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.28 (6H, t J 7.3Hz). m/z (ES+, 70V) 441.2 (MH+).
Ejemplo DDD88196
Acido 3'-(4-Metil-piperazin-1-ilmetilo)-bifenil-4-sulf6nico metil-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-amida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 22 (85mg, 0.2mmol), N-metilpiperizina (67mg, 0.7mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (141mg, 0.7mmol) en CHCh (4ml), de acuerdo con el Metodo del Ejemplo DDD86212 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (65mg, 0.14mmol, 69%). 5H (D-6 DMSO, 300K) 8.13 (1H, s br), 8.02 (2H, d J 7.4Hz), 7.89-7.84 (1H, m br), 7.79 (2H, d J 7.4Hz), 7.69 (1H, s br), 7.62 (1H, s br), 4.57-4.34 (2H, m br), 3.62 (3H, s), 3.74-3.56 (4H, m br), 3.52-3.27 (4H, m br), 3.16 (3H, s), 2.83 (3H, s br), 1.91 (3H, s), 1.60 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 468.2 (MH+).
Ejemplo DDD86469
2.6- Dicloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilo)-prop-1-inil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)-bencenosulfonamida
Preparado a partir de la sulfonamida del intermediario 19 (1.3g, 3.06mmol), 4-(propin-3-ilo)-1-metilo piperazina (1.05g, 7.61 mmol), Cul (50mg, 0.26mmol) Pd(PPh3)4 (100mg, 0.08mmol), in DMF (15ml) y NEt3 (8ml) de acuerdo con el metodo del intermediario 36, para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (1.25g, 2.66mmol, 87%). 5H (CDCh, 5 300K) 7.43 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.40 (3H, s), 2.73-2.60 (4H, s br), 2.59-2.42 (4H, s br), 2.32 (3H, s), 2.06
(3H, s), 1.83 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 470.2 (MH+).
Ejemplo DDD99837
N-(3-isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ilo)propilo)bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-allil-1 -metilpiperidina (2.18g, 15.6mmol) y el compuesto del Intermediario 41 (2.0g, 5.2mmol) de 10 acuerdo con el Metodo del compuesto DDD100096 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (1.84g, 4.12mmol, 79%). 5H (CDCb, 300K), 7.55 (2H, d J 7.9Hz), 7.19 (2H, d J 7.9Hz), 5.80 (1H, br s), 3.61 (3H, s), 2.76 (2H, m), 2.58 (2H, t J 7.7Hz), 2.19 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.80 (3H, m), 1.62-1.51 (m, 4H), 1.22-1.11 (4H, m), 0.64 (6H, d J6.25Hz). m/z (ES+, 70V) 446.2 (MH+).
Ejemplo DDD100096
15 Sal de clorhidrato 2,6-Dicloro-N-(difluorometilo)-4-(3-(piperidin-4-ilo)propilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- ilo)bencenosulfonamida
Procedimiento prototipico para acoplamiento de un bromuro de arilo con un trialquilborano derivado de 9BBN bajo condiciones de Suzuki-Miyaura.
Una solucion de tert-butilo 4-allilpiperidina-1 -carboxilato (293mg, 1.29mmol, preparada de acuerdo con los metodos 20 citados por Billote, S. Synlett., 1998, 4, 379-380) en 1.0ml de THF, bajo argon a temperatura ambiente, fue tratada gota a gota con 9-BBN (0.5M en THF, 2.6ml, 1.3mmol). La reaccion fue calentada entonces en un microondas durante 30 minutos a 90°C. La solucion resultante fue transferida entonces a traves de una canula a una mezcla en agitacion del compuesto del intermediario 40 (300mg, 0.645mmol) y fosfato de potasio (272mg, 1.28mmol) en DMF (2.5ml) y agua (0.75ml) bajo argon. Despues de burbujear argon a traves de la reaccion durante 5 minutos a temperatura ambiente se 25 agrego Pd(PPh3)4 (20mg) se sello el recipiente de reaccion y luego se calento en un microondas a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion fue concentrada entonces in vacuo, diluida con DCM (50ml) y solucion acuosa de amoniaco (50ml), se separo la fase organica, se lavo con salmuera (2 x 25ml), se seco (MgSO4) y se concentro in vacuo. La cromatografia (SiO2, 4:6 EtOAc:hexanos) dio tert-butilo 4-(3-(3,5-dicloro-4-(N-(difluorometilo)-N-(1,3,5-trimetil- 1Hpirazol- 4-ilo)sulfamoilo)fenilo)propilo)piperidina-1-carboxilato en forma de una goma incolora. El compuesto antes 30 citado en DCM (10ml) fue tratado con acido trifluoroacetico (1ml), se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentro in vacuo. La goma residual fue diluida con DCM (25ml) y amoniaco acuoso (25ml), la fase organica fue separada, secada (MgSO4) y concentrada. La dilucion con DCM (10ml), tratamiento con HCl (1 M en dietil eter, 2ml) seguida por filtracion bajo una corriente de argon dio el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco higroscopico (210mg, 0.385mmol, 60%). 5H (D2O, 300K) 7.29 (1H, t J 60.0Hz), 7.22 (2H, s), 3.40 (3H, s), 3.13 (2H, d J 13.2Hz), 2.68 35 (2H, t J 11.7Hz), 2.36 (2H, s br), 1.66 (3H, s), 1.61 -0.95 (9H, complejo), 1.46 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 509.2 (MH+).
Ejemplo DDD100097
2.6- dicloro-N-(difluorometilo)-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ilo)propilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)bencenosulfonamida
Preparado a partir de 4-allil-1 -metilpiperidina (776mg, 5.54mmol) y el compuesto del Intermediario 40 (2.5g, 5.4mmol) de acuerdo con el Metodo del compuesto DDD100096 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (2.41g, 40 4.6mmol, 85%), 5H (D-6 DMSO 300K) 7.36 (1H, t J 59.6Hz), 7.58 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.35 (2H, dm), 3.2-3.0 (1H, m br),
2.86 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.66 (2H, t J 7.5Hz), 1.88 (3H, s), 1.83 (3H, m), 1.66 (3H, s), 1.65-1.57 (2H, m), 1.50-1.39 (2H, m), 1.24-1.17 (2H, m), m/z (ES+, 70V) 523.2 (MH+).
Ejemplo DDD100144
2.6- dicloro-N-(difluorometilo)-4-(4-(1-metilpiperidin-4-ilo)butilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)bencenosulfonamida
45 Preparado a partir de 4-(but-3-enilo)-1-metilpiperidina (320mg, 2.14mmol) y el compuesto del Intermediario 40 (500mg, 1.08mmol) de acuerdo con el Metodo del compuesto DDD100096 para dar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (197mg, 34%), 5H (D-6 DMSO 500K) 10.06 (1 H, bs); 7.69 (1 H, t, J 60Hz); 7.61 (2H, s); 3.64 (3H, s); 3.36 (2H,
m); 2.80 (5H, m); 2.65 (2H, m); 1.88 (3H, s); 1.79 (2H, m); 1.59 (3H, s); 1.57 (2H, m); 1.32 (7H, m), m/z (ES+, 70V) 537.2 (MH+).
Ejemplo DDD100153
2,6-dicloro-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ilo)propilo)-N-(2,2,2-trifluoroetilo)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)bencenosulfonamida
5 Preparado a partir de 4-allil-1 -metilpiperidina (448mg, 3.2mmol) y el compuesto del Intermediario 47 (790mg, 1.6mmol) de acuerdo con el Metodo de DDD100096 para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (784mg, 1.41 mmol, 88%). 6H (CDCla, 300K) 7.20 (2H, s), 4.87-4.73 (1H, m), 3.94-3.67 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.29 (2H, brd, J = 7.3 Hz), 2.63-2.52 (5H, m), 2.40 (2H, brs), 2.18 (3H, s), 1.79 (4H, brd, J = 13.5 Hz), 1.61 (3H, s), 1.56 (1H, brs), 1.34-1.29 (4H, m). m/z (ES+, 70V) 555.1 (MH+).
10 Ejemplo DDD100798
Clorhidrato de N-(3-isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-8- ilo)bencenosulfonamida
Preparada a partir del ester boronico del Intermediario 42 (321mg, 0.71mmol), 8-Bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2- benzazepine (160mg, 0.71mmol, preparada de acuerdo con los metodos citados por H. Stark et al, ChemBioChem, 15 2004, 5, 508-518 y G.L. Grunewald et al, Bioorg. Med. Chem., 9, 2001,1957-1965), fosfato tribasico de potasio (150mg,
0.71 mmol), y Pd(PPh3)4 (30mg, 0.026mmol) en DMF (5ml) y agua (1.5ml), de acuerdo con el metodo del intermediario 11, dilucion con DCM (10ml), tratamiento con HCl (1 M en dietil eter, 2ml) seguido por evaporacion, trituracion con eter y filtracion bajo una corriente de argon dio el compuesto del tftulo en forma de un polvo higroscopico blanco (300mg, 0.61 mmol, 87%).6H (D-6 DMSO, 500K) 9.15 (1 H, s), 9.04 (1 H, bs), 7.87 (2H, d J 8.6Hz), 7.85 (1H, d J 1.9 Hz), 7.72 (2H, d J 20 8.6Hz), 7.68 (1H, dd J 7.9Hz 1.9Hz), 7.41 (1H, d J 7.9Hz), 4.41 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.37 (2H, m), 3.04 (2H, m), 1.90
(4H, m), 1.77 (3H, s), 1.72 (1 H, m), 1.70 (6H, d J 6.6Hz). m/z (ES+, 70V) 453.3 (MH+).
Ejemplo100868
Clorhidrato de N-(3-isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)-4-(2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-8- ilo)bencenosulfonamida.
25 La amina del ejemplo DDD100798 (150mg, 0.31 mmol) fue tomada en acido formico (10ml) y se agrego paraformaldetudo (92mg, 3.10mmol). La mezcla de reaccion fue calentada a 85°C durante 18 horas luego se dejo enfriar y se concentro hasta sequedad. El residuo fue basificado con solucion acuosa de amoniaco (20ml), se extrajo con DCM (20ml) y las fases organicas fueron concentradas in vacuo para dar una goma la cual fue sometida a cromatograffa (SiO2, 94:5:1 DCM: MeOH: solucion acuosa saturada de amoniaco). La dilucion con DCM (10ml), tratamiento con HCl (1 30 M en dietil eter, 2ml) seguido por evaporacion, trituracion con eter y filtracion bajo una corriente de argon dio el compuesto del tftulo en forma de un polvo higroscopico blanco (60mg, 0.12mmol, 39%). 6H (D2O, 500K) 7.81 (2H, m), 7.77 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.42 (1 H, m), 4.56 (1 H, m), 3.71 (1 H, m), 3.69 (3H, s), 3.51 (1 H, m), 3.08 (2H, m), 2.88 (3H, bs), 2.15 (1 H, m), 1.98 (3H, s), 1.95 (1 H, m), 1.89 (2H, m), 1.64 (1H, m), 0.67 (6H, d J 6.7Hz). m/z (ES+, 70V) 467.3 (MH+).
35 Datos biologicos.
Tabla 1. Actividad enzimatica y celular de inhibidores de n-miristoiltransferasa.
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD16771 (comparativo)
jfY0} 4.0 >1 324.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD22988
V-oYT^ N.l °vJV) 0 rw'%t 8.3 >1 377.2
DDD48025 (comparative)
— 11.8 >1 266.1
DDD60006 (comparativo)
16.4 >1 349.1
DDD61393 (comparativo)
15.0 >1 401.2
DDD61495 (comparativo)
Cl 6.4 >1 340.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD64558 (comparative)
/ N'V V ^y=\ hnt>p 2.1 20.0 (HuNMT-1) 21.1 338.1
DDD64750 (comparativo)
i }Tzj-C HN~ryj 0 \ 30.0 >1 326.1
DDD64780 (comparativo)
/ M.N KVf 0 \ 30.0 >1 338.2
DDD71230 (comparativo)
tor°0 / H O’ 3.5 >1 338.2
DDD71231 (comparativo)
/ N'V 4.6 >1 293.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED5o(mM) T. brucei MH+
DDD71232 (comparative)
1 ^H<h 42.0 >1 308.1
DDD71233 (comparative)
i tV » 'Hd'-fi-o 6-N 2.6 >1 374.2
DDD71234 (comparative)
/ M-N Hv-y. HN“? 2.7 >1 350.1
DDD71235 (comparativo)
1 "'V / ? f~{, HN-SM7 y— Br 5.4 >1 359.1
DDD71237
V 8.8 >1 349.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD71238
1 N'V M /=\ 32.6 >1 291.2
DDD71239 (comparative)
1 ,N Cl 1.0 23.2 335.1
DDD71240 (comparative)
1 N'V ?+ /=\ Br 8.0 >1 344.1
DDD71241 (comparative)
1 „N 1.5 >1 308.2
DDD71242 (comparativo)
1 k,'Nv 4.3 >1 322.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD71243 (comparative)
1 N'V V i? V=\ V-vM 0.50 5.8 350.2
DDD71244
. H / H 0 15.9 >1 321.2
DDD71245 (comparative)
1 N'V /~w+/=\ HN1-M F 5.6 >1 284.1
DDD71246 (comparative)
8.4 >1 316.2
DDD71247
H 3.4 >1 335.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD71248 (comparative)
/ N'V- 62.5 >1 336.2
DDD71250
28.1 >1 291.2
DDD71251 (comparativo)
1 HN-fyj >100 >1 336.1
DDD71252 (comparativo)
1 n'nw ' h4-<>c' ' TV 17.4 >1 368.2
DDD71253 (comparativo)
»y(>jOC> 5,6 >1 306.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD71274
p NY -dVi 0° 2.0 >1 352.2
DDD71275 (comparative)
/ HN-S+-/ II 0 . 62.0 >1 354.2
DDD71276 (comparativo)
'ji-tu -‘"GU, 0J 9.5 >1 338.2
DDD71277 (comparativo)
O' VVh 0 I -6 Y] 1 95.0 >1 346.1
DDD71278
'cK>, 12.1 >1 363.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD71279 (comparative)
■ i 10.0 70.0 (HuNMT-1) >1 321.1
DDD71280 (comparativo)
'0 || T i >100 >1 307.1
DDD71281
>>41 p *^AX> 1 16.1 >1 337.2
DDD71282 (comparativo)
h 0 4.0 >1 310.2
DDD71283
H o 7.4 >1 317.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD71284 (comparative)
vCtf ,? I ' osvV i >100 >1 325.2
DDD71285 (comparativo)
N^\ H o , °AA0 i 19.3 >1 325.2
DDD71286 (comparativo)
>'Cu p- N,( ■^ 9.8 >1 296.1
DDD71287
nnh 0 ^ « xxx H 2.8 >1 323.1
DDD71288 (comparativo)
Crtzx, o' if T 1 >100 >1 307.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD71290 (comparative)
h o 1 41.0 >1 326.1
DDD71291 (comparativo)
>100 >1 320.2
DDD71292 (comparativo)
CKtv •o If y 1 >100 >1 306.1
DDD71293 (comparativo)
vCtL? \ -d >100 >1 280.1
DDD71294
-bC-o^tx N=/ 4.8 >1 332.1
DDD71295 (comparativo)
N^N / 30.0 >1 308.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD71296 (comparative)
> o W n^hn-|^-^K0x >100 >1 352.2
DDD71297 (comparativo)
N O' '—f N—f 10.5 >1 342.1
DDD71590
1 n'NV^ o o j^C ^ y~~ HN-S+-f V-NH 62.0 >1 352.1
DDD71593 (comparativo)
N N,' Cl Cl H4^ 3.2 >1 335.1
DDD00071594 (comparativo)
/ vc/>jr & o 9.9 >1 334.1
DDD71600 (comparativo)
Q-|^o/ w 7 51.0 >1 347.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD71601 (comparative)
nX 13'%^ry°\ >100 >1 324.2
DDD71607 (comparative)
i N'V o O' '— 0 >100 >1 399.2
DDD71608 (comparative)
1 N'Nw 6Ho HO >100 >1 338.1
DDD71622
/ N'V NH 41.0 >1 353.1
DDD71623
/ N'NW o i?+ /TV V" HN—S 7—NH o-A=( o . / 42.0 >1 353.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD71630 (comparative)
\ / v vh_ / N“S+“f VO h byr >100 >1 296.1
DDD71637
/ N'Nv mr<y^ 11.7 >1 335.2
DDD71644 (comparativo)
h2njvn;|*-^^.0/ >100 >1 296.1
DDD71645 (comparativo)
Y\- \ / /~\ M+ Vv_ / / hn-sM7 y—o 6-V" >100 >1 348.5
DDD73219
— N* V °> XVNH r-srs 69.0 >1 343.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD73220
Ns-/ — N A )rm_ 1 a+o- XI ^ N N ^ H 2.4 >1 353.1
DDD73221 (comparative)
-P&P" ' H 0 ' 6.6 >1 354.2
DDD73222
\ -N N r~ OH M Z /=V HNҤ VJ^NH 1.0 >1 340.1
DDD73223 (comparative)
H J^l -«3a-CJ tV* 1.4 >1 371.1
DDD73224
Cl tV Y hn|{Th3 1.5 >1 438.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD73225
0 ^ , N VNH >rv /=\ 0 0 >100 >1 378.1
DDD73226
-N'V O /h~\?' /=\^N^ 0 >100 >1 363.1
DDD73227
"N'V ^ ^-ocP 0.9 8.1 398.1
DDD73228
o N—' 13.5 >1 324.2
DDD73229 (comparative)
^m'Nv N V" HO Cl H fH HN-r\> Cl >100 >1 351.1
DDD73230
-N'V /W ?■ /=\ /—\ /=\ 10.7 >1 445.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73231 (comparative)
-N'V ?'/=\ 0.76 6.7 418.2
DDD73232
N 1.9 18.6 346.2
DDD73233
^N-y 2.7 >1 373.1
DDD73234 (comparativo)
^ ,N N ’V" Cl X pjk Cl 0.55 14.3 413.9
DDD73235 (comparativo)
-N'V X\ % /=\ 17.0 >1 301.1
DDD73236
-N'V M ? /=N HN-r\_^NwN- 11.9 >1 365.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73237 (comparative)
^ N ^ N )=( "9 / P • \\ ^o + ° ■° U 10.4 >1 412.2
DDD73238 (comparativo)
rT^i i-N 1 >=< o- I -fcnr^ 0.63 6.9 405.2
DDD73239
r-0 XN^( n>n§?/Vn{^ ' o' \=N 38.7 >50 395.1
DDD73240
X' Vnh n N^( 's+0 _ / 1.6 >1 359.1
DDD73241 (comparativo)
-N'V /H ?■ /=\ 9 O s—' O’ 4.2 >1 344.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD73242
/ ■ -n'V uA Ip H? jhMv HN-S+-d 1) 6 32.0 >1 420.2
DDD73243 (comparative)
}==\ 9" /=\ ^-r-O-7. 0 o — 5.8 >1 395.2
DDD73262
Ns-/ Cl I NH V-\ /=< 7 '°i+/j—\v // NH °CI 6.9 >1 450.1
DDD73263 (comparative)
Ns*/ -N'vA c\ r nh V—, l/=v '0-s+-<(^—{ />—\ & -W ^ OH Cl 0.92 3.4 441.2
DDD73264 (comparative)
N-/ o /—' '—^ Cl 7.0 >1 471.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73265
N'V Q Hi o- —' 22.5 >1 385.2
DDD73266
/ 1 Jk \ __J N NH >—v , >100 >1 339.1
DDD73267
H=y "N'vA cr f>H W /=\ Cl 44.5 >1 438.2
DDD73268
N=s/ -'V ci /NH W -o-s^—<fj] 6 ° Cl 3.6 >1 400.1
DDD73269 (comparative)
nA \ / >100 >1 339.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73271 (comparative)
N=/ 0 | —N A JU 1 0 ^ >100 >1 409.1
DDD73272 (comparativo)
ci7 35.0 >1 482.1
DDD73273 (comparativo)
j i >^£?=v_?=\ Cl 25.5 >1 483.1
DDD73274 (comparativo)
Ynhp'K ^ " 'T/-p-p Cl p—' 32.2 >1 455.2
DDD73277 (comparativo)
nA~ ciw jy~F ,n^n.hP>=w=< Cl 40.0 >1 478.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73278
/ /=\ ' 'O’-p-G Cl 269 >1 461.1
DDD73279
N J\ Cl Vnh2 " a / \J-\j 01 1.1 2.1 453.2
DDD73280 (comparative)
h<L c,v \ o' )=/ 0^"^ Cl 20.7 >1 450.1
DDD73319
N H 1.1 8.4 385.1
DDD73320
K-h?' y-6X\^ 2.6 16.3 415.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD73321 (comparative)
nn4 C,\ ,°“ i xVnho-V^v /t-L N^/ 's'+ J \__ff \ Cl 0— 4.3 >1 470.1
DDD73322
0.86 5.4 386.1
DDD73323 (comparative)
"ri Nna'w „ ' <?yw vf Cl F F 89.0 >1 495.1
DDD73324 (comparative)
—N T ''T 'NH Cl o^y\ c F F c F%i JL }} L J1 >F >100 >1 620.1
DDD73325
, Vnho-W ' Cl 12.8 >1 440.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73326
/ h rr°> A 1.4 >1 416.2
DDD73327
^ VNHP'^N N^( s+-/ v)—NH 2.8 >1 400.2
DDD73328
/ “0 ^ VNH°-^N /— 2.4 19.1 402.2
DDD73329
/ 0— 1.6 >1 402.1
DDD73330
A / ' N-/ YSh 0 OH 2.3 >1 402.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73331
Ato<p HO—' 6.0 >1 428.2
DDD73332
' ■< ^nco H 0.34 3.2 411.1
DDD73333
/ H >100 >1 402.1
DDD73475
1 0"s° ^n'hT1 \ N NH "a U> 0.88 10.5 457.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73476
/ N'V -0. 6' YY l 0.32 2.3 (HuNMT-1) 4.8 (^flNMT) 1.8 458.1
DDD73477
K °v° Y T) u" n>* "-6 0.46 6.0 429.2
DDD73478
Nk / Ynh r^O ■°!Y 0.36 4.5 398.1
DDD73479 (comparative)
ny" -N'vA Cl ci7 >100 >1 440.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD73480
\ / yC. P ' '0-S+-/ V~NH 0 4.5 22.1 358.2
DDD73481
'n^/' n\jf HrCK>0 6.9 >1 426.1
DDD73482
nT 1 -0-S+y x)~NH V-A '6'=' Q 60.0 >1 462.2
DDD73483
u ' 0 N >=\ K3 >100 >1 450.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73484
-N Cl HF0—car Cl 1 0.67 3.1 438.1
DDD73485 (comparative)
^N'Js Cl HF0—O Cl 34.3 >1 434.1
DDD73486
N^y N \ Y^NH O^V^N = h [ill 2.8 >1 436.2
DDD73487
\i~~y Njf 1 -o-s+-(f x)—NH s w VN\ 1.2 14.2 376.2
DDD73488
\ / riyx ^-oT ~0~S+~x —NH N'° 0.83 7.9 375.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73489
N=a/ —N \ / A.o- °"SY^ fT^T^i H 12.4 >1 436.2
DDD73490 (comparative)
^ ,N HiX. / ^ y=/ Cl 0.36 4.0 (HuNMT- 1) 3.9 (AfNMT) 2.8 427.9
DDD73491 (comparativo)
N=s/ C ^r-^v 28.4 >1 366.2
DDD73492
VR's*°' 'vc^rx n n >r h 13.6 >1 462.1
DDD73493
'ny VWN ^TWS ' -0-S+^f VnH N^\ 4.4 >1 453.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73494
0.71 8.8 452.2
DDD73495
o 0.96 7.8 400.2
DDD73496 (comparative)
% 1 >100 >1 428.1
DDD73497 (comparativo)
VyCy^ 7 ~°~^+y~}~q/ >100 >1 366.1
DDD73498
\ , ,n~y Nv^ /=\ CrfVN^Q . o N—' nh2 0,32 4.3 (HuNMT-1) 14.7 (A/NMT) 2.6 413.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73499 (comparative)
fT? \ °"f0" (^S ~V( fOr >100 >1 490.2
DDD73500
n=/-o 0y~0^n —N ,1 W TK '0 * 2.5 >1 425.1
DDD73501
-'Z'V H s/ P" '0-0 o o \ / 19.0 >1 461.2
DDD73502
N=/ 0 rafiQH 6 4.8 >1 463.2
DDD73503
2.5 10.5 422.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (jM) T. brucei MH+
DDD73504
N^N f'fb 4.2 >1 373.1
DDD73505
jfT^ rYv 9.7 >1 413.1
DDD73506
^vC^rO-G* / N \\ / H 0 10.0 >1 456.1
DDD73507
- V's'L^ N'^° XjL-o^^ 4.5 >1 411.2
DDD73508
fjpr (fj / H ° fl N 5.2 >1 448.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD73509
i, )>—NHO" r,—\ \ /-Ch^Q 3.8 >1 371.2
DDD73510
j-o v o ^—/ HN—<\ J 26.9 >1 390.1
DDD73511 (comparative)
^N/ NHo m >100 >1 436.2
DDD73512
^VO'Vv - & 6.1 >1 396.1
DDD73513
~“kX"»fVl - 1 5.7 >1 401.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD73514
)wN-s'P XJLs Jp 4.7 >1 420.1
DDD73515
- V's? N'^'° XXjty Br 1.9 >1 425.2
DDD73516 (comparative)
"H* 'tX«rY. 47.6 >1 438.2
DDD85591 (comparativo)
AXK-Br <f Sr Cl 0.59 5.3 452.2
DDD85592
44.0 >1 411.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD85593 (comparative)
OH 0.36 3.5 472.1
DDD85594 (comparativo)
ci 5> °c 3.2 21.0 456.1
DDD85595 (comparativo)
n0C V^NH 1 ~OS+~\ N)—Cl o \=/ 66.7 >1 286.2
DDD85596
'''N'Ny-"- / \___ /^ \ ? /=\ N—)> 0 '—' 41.7 >1 411.1
DDD85597
'"■N'Ny^ 8.0 >1 384.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD85598
"N'V /K ? /=N, HN-SM\ /)—N ■ ii NS__// V—^ o ^ 18.2 >1 384.1
DDD85599 (comparative)
-N'NV O O '— 2.4 >1 402.1
DDD85600 (comparativo)
"rfNV' Cl ? y~\ N-S+-(/ y—Br 1.9 5.9 482.2
DDD85601 (comparativo)
\ ,N \y[ 23.3 >1 503.1
DDD85602
u w //—NHO /=\ /N'Y x+A // NH ' O' ^-N N—\ N—\ O \ 0.14 9.5 (HuNMT-1) 2.9 (AfNMT) 0.63 408.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD85603
Ns/ -—N \ f'NH / i+o °*syi n off" 2.4 >1 477.1
DDD85604 (comparative)
\ ^ ,N O Pp- _ SM0 3.3 >1 448.2
DDD85605
\ / H~~y N'0O /=x C^yo-c o- \=/ N—/ nh2 0.57 2.4 427.2
DDD85606 (comparativo)
- ,,N A^^-er ) c,/ 4.9 3.6 518.2
DDD85607 (comparativo)
yyci yy ?■ y~\_ S4<K HO 1.1 7.1 458.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD85608 (comparative)
Yi—/ N Tf 1 "0~s+-\ y- ci 18.5 >1 314.2
DDD85609 (comparativo)
69.5 >1 444.2
DDD85610 (comparativo)
"N'V /=\ /H 9;/=\,sOci hn-s+-(v /)—7 y—y ii \_y «/ 0 Cl 61.6 >1 456.1
DDD85611 (comparativo)
nJK ^ o, 0 f\ f\ >; W/ N-( K °" Oh 7.2 >1 394.2
DDD85812 (comparativo)
-0 y= o N—' '— 9.3 >1 454.6
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD85613
\ Ho nA- SAnh <-0 6.6 >1 398.2
DDD85624
0.36 1.5 443.2
DDD85625 (comparative)
S ,N >rvv Cl 0.67 4.6 466.1
DDD85626
^N'V /—Il/ /M ?; /=v / x 0.61 1.9 381.1
DDD85627
"n'Ns^ /-V \|— ?; /=v ^ w O '—^ 0.12 0.62 422.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD85628
7»To- ^rO hn-S*^Cj^ 11.1 >1 390.1
DDD85629
^N'V H** }s \ % /=N\ / N 2.4 38.0 367.2
DDD85630 (comparative)
"N,N-'r' ci a 1.7 >1 451.1
DDD85631 (comparativo)
'^n'Nv^' ci 7 N-S+-\ XVBr 0 >=^ Cl 9.3 >1 465.1
DDD85632
Cl HN-S+_\ V—W />—v N-r o 57.5 >1 544.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD85633
x HN-S+~<f \—NH VK <^N /A ^n'n^ N\^n 2.0 >50 390.1
DDD85634 (comparative)
27.9 >1 335.1
DDD85635
N HN-S+-/~^— NH VK a ^=n ^ 11.2 48.1 393.1
DDD85636
Cl v71'AAb \ 75.5 >1 508.1
DDD85637 (comparativo)
^ ,N n ci 04-p-B, °CI 0.50 3.2 441.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD85638 (comparative)
^N'fV' Cl___ r1 v 01 0.90 >1 453.2
DDD85639
Cl HN~S+vf ^{ />—\ Vi oV ^ jV Cl <V IN N \ \ 11.7 >1 496.1
DDD85640
1 HN^ / N*f 3.3 >50 366.1
DDD85641 (comparative)
N V Cl Vo Cl o 1.7 16.3 499.1
DDD85642 (comparative)
0 ,-----v, N 5.2 >1 401.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD85643
0 ,-----V n'A 8.0 >1 406.2
DDD85644
ci\ HN-S+-f \—l />—\ N '—N \ \ 1.3 2.1 521.2
DDD85645
C'\ HN-S+-^ \—J)—N ^NH H-°cr w in'N \ 0.36 0.23 495.2
DDD85646
/ M'N HN-S+-^ h—f N O' )— Cl N—\ o x—NH 0.001 0.003 (HuNMT-1) 0.009 (AfNMT) 0.001 496.1
DDD85647
"N'V- }~k 9~ /=\ 9~\ 66.1 >1 381.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD85648
i 7—NHO' x=y 0^ N"( ^ ' N—\ o v_N \ 47.7 >1 436.2
DDD85649
0 y-----v VK 6-^=/ 0^ ^ ^N^N- 40.0 >1 422.1
DDD85650
"N'V M ?; /=\p^, m~r\^ v^_/ 0 N—' 52.6 >1 395.1
DDD85651
0 /= » -0-S+Yv V-NH /f-A -br 1.8 9.8 469.2
DDD86206
i N'V M o „ ^ HN-S+-^ h—^ N °CI N—v o '—NH 0.001 0.003 (HuNMT- 1) 0.001 461.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD86208 (comparative)
/ N'V- ™-r Cl 3.5 >1 379.9
DDD86209
/ ' HN-S+H^ h—(/ N Cl Cl 1.0 >1 447.0
DDD86210 (comparativo)
/ ^1:^X3 H 6.0 >1 370.2
DDD86211
/ HN-S+-^ h—V N °C! N—\ Q \ 0.69 0.19 509.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD86212
i N'V }jr□ _ hn-|;^Cj^O O N—' / 0.011 0.008 (HuNMT-1) 0.015 (AfNMT) 0.03 453.1
DDD86213
1 N'V HN-S+h^^>— 0 o '—NH 0.001 0.007 (HuNMT- 1) 0.01 (A/NMT) 0.003 426.1
DDD86291
0 /—\ x HN-S+^f y—NH 0 d> 1.0 >1 484.9
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD86292
Cl \ -°-f ^D^Cn X/Nh M —N / Cl y 1.0 >1 523.2
DDD86293
0 .—, v HN-S+y 7—NH VK o-^n^ ^ 0H 1.0 >1 326.2
DDD86294
'X) 1.0 >1 441.9
DDD86295
H ' Vo jfV^ a O' 1.0 >1 498.1
DDD86296
O .—. . HN-S+-f 7—NH " b N N H 1.2 >1 350.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD86297
XN 'i Cl\ 1 ^NHO-W ^ \ /^p^Q1 Cl NH s HN \ 1.0 >1 483.1
DDD86298
(N^> '—N 1.0 >1 436.1
DDD86299
H' vCO "X " A V-t n N-N N ' o’ 1.0 >1 498.2
DDD86300
. HN-S*-/-V- NH N ^N- / 0.07 1.73 435.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD86301
O' ,-----. . HN-S+-/ y—NH V< 0 W ^ '—N & 1.0 >1 469.1
DDD86302
Cl __ \ ^'-0-Q1 X^nh J—' M N ^ Cl NH N^\ ( HN v) 1.0 >1 546.1
DDD86303
Cl___ \ H'-O-O1 v nh y-* M ~-N 7 Cl NH ■ N^\ < h2n 1.0 >1 469.2
DDD86304
HN-S+-^~"^-NH f~} o '—N \ 1.0 >1 484.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD86305
\ / V o N. 11 U+ 1 N N ^ H 0.87 >1 393.1
DDD86306
i, xVnho- i /O-Cv / 1.0 >1 378.2
DDD86307
"N'V- OH /^ \ ?’ /=\ r-t 1.0 >1 339.1
DDD86308
\ ‘0_f ■'^DrQ? \ NH f-' M —N j Cl NH o N 1.0 >1 534.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD86309
Cl \ 0=!h-O-O \ nh m -N 7 Cl NH N^\ ^ —N \ 1.0 >1 497.1
DDD86310
0 HN-S+~7 )>— NH O' ^—\ 'H'rh /N"> '—N °hv 1.0 >1 494.2
DDD86311
HN~S+-/~A—NH 1.0 >1 400.2
DDD86312
O' /=, /=. M ° M ,N.. -7—■ / N ,—N r) 0.03 0.07 427.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD86314
0 =v / N . . /—N O 1.0 >1 441.1
DDD86315
0 =. /=x \jy-HJHu> M °- w M "N'n^ ,-*? o N-/ 0=^ 0 1.0 >1 540.1
DDD86316
\JH+ >K 0_ M / N H-N l N— / 0.61 5.0 442.1
DDD86317
0 =v ,=v r={ °‘ M. o HN—' 0.01 0.02 440.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD86318
' 0 ' ,= vT-rHi) V< o- W M N —N o 0.08 0.21 425.1
DDD86467
Cl___ 0 Cl N~\ N o '—NH 0.01 0.003 537.2
DDD86468
C\ 9. . HN-SM/ x)—<( N >1 oVm Sf" C1 M '—NH 0.01 0.20 482.1
DDD86469
ci. \yN-r\>^^w ML°cr o N '—N \ 0.17 0.55 470.2
DDD86470
Cl O' )-----\ /-----V HN~S+^f^>— VK ° )=/\=/ cl ) \ N \ ) X—NH 0.01 0.02 (HuNMT- 1) 0.007 (AfNMT) 0.02 493.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD86471
O' ,-----. .-----^ HN-S+H^ y—^ XN -n^~° ”o '—NH 0.01 0.009 413.2
DDD86472
"vN'rV-' M S./=\ ^ '—N . o 10.0 >1 483.2
DDD86473
o^N 10.0 >1 523.2
DDD86474
O' /-----, ,—v HN-^Q—^ ° _(N^) '—NH 0.07 0.65 399.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD86475
Cl '—NH 0.001 0.01 (HuNMT-1) 0.003 481.1
DDD86476
0Clv hn S+-(\—=—s ,Vk8cV o 5.9 >1 455.2
DDD86477
" o 7.2 >1 418.2
DDD86478
Cl 0* V-x HN-S+-/^>— °CI ~~ _(N^ '—NH 0.04 0.06 (HuNMT-1) 0.24 467.1
DDD86479
Cl °CI o '—NH 0.01 0.016 (HuNMT- 1) 0.005 494.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD86480 (comparative)
Cl\ 9 /T^s \ HN-S y—K N K N J Cl N—\ '—NH 0.02 0.08 (HuNMT-1) 0.33 478.1
DDD86481
Cl\ HN-S+^ i^ XN N \ ^ N—\ o 0.001 0.003 (HuNMT- 1) 0.002 537.2
DDD87748
\ °=f ^>A=/N yC o / )—NH 0.001 0.008 (HuNMT- 1) 0.001 441.2
DDD87749
9’ /=\ /T^ \ °=f ;A . o 0.79 9.3 (HuNMT-1) 9.3 (AfNMT) 1.28 426.2
DDD87751 (comparative)
Yi°- M "t/- ( ' OH 5.0 >1 386.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD87753
H. 9 /=\ ' O V_n \ 0.23 0.18 (HuNMT-1) 0.80 (A/NMT) >1 464.1
DDD87754
H. ff./=Wr\ ? Q H o 0.34 1.6 515.2
DDD87755
HO—^ ^ ¥- 0 0.05 0.98 485.2
DDD87756
5? /=w^ \ '°“f'yX=/n L^nh w M O / y—NH O 0.76 >1 503.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD87757
° /--\ /--\ vT^Q "Y~ O ' '—NH 0.003 0.01 (HuNMT-1) 0.09 (A/NMT) 0.003 434.2
DDD87758
H ?' /=\ /S~\ \r-r\j^L) ri° (. N'N N—v ’ o 40.1 >1 427.2
DDD87759
H. r ” 0 0.91 >1 454.1
DDD87760
V H po ' N d 34.4 >1 510.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD87761
?,/=VjR \\_r^=/N yK o 0.01 0.04 (HuNMT-1) 0.11 (A/NMT) 0.02 455.2
DDD87762
Cl\ -n,VNHc^ O ' NH 2.6 >1 465.1
DDD87763
\ ? /^\ /T~^ o ' '—NH 0.003 0.02 (HuNMT-1) 0.003 441.2
DDD87764
H 0 ,—. ,—. \Y-^\j-x=) ns r ' o '—N \ 0.97 >1 454.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD87765
H' °+/=\T\ ri°- w M. N H-N d 2.8 >1 461.1
DDD87766 (comparative)
^isi" \ 10.0 >1 404.1
DDD87767
°xx P /^\ //~\ jO-L? -A' o M-M VHJ H 0.002 0.008 (HuNMT-1) 0.008 (AfNMT) 0.003 441.2
DDD87768
V-O-O Vv" O N-N '—NH 0.01 0.06 425.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD87769
ci ^S~°a n ' W \ 0.003 0.27 (A/NMT) 0.008 474.1
DDD87993
Cl o )—v /—, HN-S+-V J—C N -V °CI ~ '—NH 0.005 0.009 (HuNMT- 1) 0.01 481.1
DDD87994 (comparative)
\ HN~S -C V—C N O ° ~/N"^ '—NH 0.01 0.23 (A/NMT) 0.11 410.2
DDD87995
HN-S+-f ^—C N -V 0 "O ''—NH 0.06 0.02 413.2
DDD87997
F o- ,—/ ,—. /7\\ /T'S . HN-SM7 V>—<7 N s^°F ~ (-) \ Wh 0.03 0.013 (HuNMT- 1) 0.02 (A/NMT) 0.003 463.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD87999
0 ,-----V HN—S+~^ \ ~—\ YV6'^ o N '—N \ ' \ 0.21 >1 402.1
DDD88000
, HN-S+-<x /)—NH VK ° N \ ) '—N \ 0.03 1.5 (AfNMT) 0.77 407.2
DDD88002 (comparative)
n /r\ hn-s y—f N <rv. N (_> '—NH 0.02 0.65 (HuNMT- 1) ) 0.79 (A/NMT) 0.14 482.1
DDD88003 (comparativo)
O' ,-----v ,—v \ HN-S+-^ \—({~\ b*^b '—NH 0.16 1.9 408.2
DDD88004 (comparativo)
F , HN-S+-f 7—Br ° F \ 6.2 >1 380.0
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD88005
o ,-----, ,-----, HN~S+-^ \ N -N \ \ 0.23 0.1 399.3
DDD88006
9 fi \ fi \ HN-S+-^ J—C y N r—N o N 0.35 4.2 (AfNMT) 3.9 422.2
DDD88007
Cl O' )-----v ,—. V( 8 HM Cl J r) 0.02 0.13 (HuNMT- 1) 0.14 (AfNMT) 0.08 495.1
DDD88008
. hn-s+h{ Vn^ VK ° ^ -N-N^ Onh 0.11 18.0 420.2
DDD88009
Cl O' \—v ,—. V( SV'M ^N, Cl ) N ,—N o 0.02 0.10 493.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD88186
?;/=w^ YL° / ^» o ^—NH 0.003 0.006 (HuNMT- 1) 0.003 441.2
DDD88187
°~Y„ On'^hO_Q >K 0 M -N'N^ o N—t / 0.37 2.15 512.2
DDD88188
O' /=x -----N . HN-S+h{ \—VN \ / ii v*. (/ V—/ r '—NH 0.003 0.009 (HuNMT- 1) 0.005 445.2
DDD88189 (comparative)
° /=\ /—\ V=v° n / y '—NH 0.43 >1 412.2
DDD88190 (comparativo)
N-o^ /N^ \ 1.1 31.0 393.1
Numero de referenda
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD88191
H' /=\ '—N \ 0.12 10.0 (A/NMT) 0.67 406.2
DDD88193
Cl V XN-S+-/ }—C XN N ^—0 Cl N—v ^« o '—NH 0.003 0.005 (HuNMT-1) 0.007 (A/NMT) 0.005 509.1
DDD88194
o-/ H O' /=( \ VK0 M / N /—N O / 0.48 2.0 512.2
DDD88195
x 0 \vN^+ M °- M -N'N^ rd r) 0.05 0.51 441.2
Numero de referenda
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD88196
>K 0 \ ^'K\ " / N /—N O / 0.02 0.01 (HuNMT-1) 0.035 (A/NMT) 0.05 468.2
DDD88197 (comparativo)
N V- Cl Br °ci 13.8 45.9 456.0
DDD88198 (comparativo)
HN~S+^ —Br Cl 0.71 2.3 456.0
DDD88315 (comparativo)
-t/S 0CI\ Cl 20.0 70.8 (HuNMT- 1) >10 399.9
DDD88316 (comparativo)
N^Nj.^yBr H ^ \=/ 12.7 107 (HuNMT- 1) >10 358.0
DDD88317 (comparativo)
F F . 10 >100 (HuNMT-1) >10 379.0
Numero de referenda
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD88318 (comparativo)
'N^ F H ^ \=/ 10.0 87.0 (HuNMT- 1) >10 362.0
DDD88319 (comparativo)
Cl V >--. Cl N—\ n o '—NH 0.045 0.77 (HuNMT- 1) 0.69 492.1
DDD88320 (comparativo)
N-SM; t—Br H ^ \=/ 44.1 >100 (HuNMT-1) >10 330.0
DDD88321 (comparativo)
,Nn N"S+i 7—Br H ^ W >100 >100 (HuNMT-1) >10 316.0
DDD88322 (comparativo)
Cl >YT)>V n o '—NH 0.182 1.5 (HuNMT- 1) 1.93 478.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD88323
F. ' H ? )=\ /T\ WN~"+ -v^ ° y '—NH 0.004 0.29 (HuNMT-1) 0.005 463.2
DDD88324 (comparative)
-N'VcA ci 75.4 3.36 (HuNMT-1) >10 399.9
DDD88325 (comparative)
oCIW p^Br °CI >100 >100 (HuNMT-1) >10 385.9
DDD88326 (comparative)
H ^ \=/ >100 >100 (HuNMT-1) >10 330.0
DDD88523
Or /=, s HN-S+-{ V-N V< 6 mLVnh '—NH 0.61 6.3 (HuNMT-1) >1 415.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD88533
O' s HN-S+-<( V-N >1 a^-0-° -n-n^ 5.98 17.7 (HuNMT-1) >10 351.1
DDD88549
O' r> V-NH 0.025 0.24 (HuNMT-1) 0.11 468.2
DDD88557
Cl vOfc0-^ N V h cr \—v ^—N \ 0.002 0.301 (HuNMT-1) 0.001 (LmNMT) 0.002 472.2
DDD88558
Cl H ?' W /=\ nscT M ' o N— / 0.006 0.007 (HuNMT- 1) 0.009 522.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD88559
H- °.J=\ \yN“f-V>A o '—N \ 0.008 0.175 (HuNMT- 1) 0.038 405.2
DDD88560
/ ° /=\ /=\ WbiHi H N^( H '—N ' H 0.054 0.272 (HuNMT- 1) 2.15 371.1
DDD88580
~~*X o '—NH 0.077 1.0 (HuNMT-1) 1.13 391.2
DDD88636
Cl OHhO-O -T 0.92 3.7 (HuNMT-1) 1.89 537.2
DDD88638
? /=\ ^ ^ /-i) 0.009 0.047 (HuNMT- 1) 0.084 469.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD88640
O' /= \JJN^+A> ° N '—__N— >1 >1 (HuNMT-1) 18.7 406.2
DDD88641
Cl jr^cT M N ,—N r) 0.029 0.31 (HuNMT-1) 0.31 509.2
DDD88642
Cl \Jn-s+^0~Q Xf-°a j b 0.39 4.48 (HuNMT-1) 0.89 535.2
DDD88643
\ ? /=\ \,n|\KJ -sK 1} ^ O 0.063 0.144 (HuNMT- 1) 0.49 483.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD88644
Cl JO—°ci />-\ N O ■ \ 0.003 0.188 (HuNMT- 1) 0.012 488.2
DDD88645
R F , N-SMv /)—(' N \ / ii \\__// \__/ n '—NH 0.003 0.021 (HuNMT- 1) 0.021 509.2
DDD88646
/ Ck < ?; v N-SM\ />—(' N \ / n V__\—/ "S^~~°ci n '—NH 0.002 0.003 (HuNMT- 1) 0.002 523.2
DDD90022
oC| \M+- JnTS— c| N ( ) '—N \ H 0.002 0.004 (HuNMT- 1) 0.002 473.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD90023
\ ?; /=\ \,N-r\>A o '—N \ 0.016 0.397 (HuNMT- 1) 0.20 419.2
DDD90057
R F ^7=W^ ' o N—' / 0.085 0.075 (HuNMT- 1) 0.73 536.2
DDD90058
Cl H 0 \ 0.027 0.740 (HuNMT- 1) 0.20 440.2
DDD90059
N if F N—i A ( > / x—N \ 0.054 0.548 (HuNMT- 1) 0.48 442.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD90060
Cl ° )=\ k.NH —\ —N Cl N—V N \ \ / J ^N\ 0.006 0.180 (HuNMT- 1) 0.02 516.2
DDD90086
Cl . 0 )—\ \ L^nh y-J ^ N j Cl )—v n:\ \ ) X NH 0.004 0.01 (HuNMT-1) 0.006 501.2
DDD90091
\?A A uNtm] N— / 0.009 0.009 (HuNMT- 1) 0.063 467.2
DDD90098
V( 0 M. x HN—' 0.008 0.047 (HuNMT- 1) 0.060 453.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD90106
7y-NH \ N T ) N"\ < / N- / 0.024 0.064 (HuNMT- 1) 0.251 413.2
DDD90107
x HN—S+-(\ /)—(7 X> \ / ii V // \__/ >K 0 \ N—7 / 0.004 0.005 (HuNMT- 1) 0.040 453.2
DDD90111
x ■ N-S /)—(7 N \ / " \v // \__/ 77 x—NH 0.003 0.019 (HuNMT- 1) 0.005 491.2
DDD90112
0 /-----\ N J /\ N"\ \ 7 / '—NH 0.017 0.164 (HuNMT- 1) 0.270 405.2
DDD90115
0 /7TT~\ H 0 \ 0.260 6.1 (HuNMT-1) 2.21 420.1
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD90118
Cl vJn-?*-0-Q N /—N O / 0.004 0.005 (HuNMT- 1) 0.015 536.2
DDD90142
\ ?' /=\ '—N \ 0.012 0.234 (HuNMT- 1) 0.168 461.3
DDD90143
Y-A^~0~A_ \ -/ Q ’-- -J <-----^ -srv O '—N \ 0.082 1.37 (HuNMT-1) 0.81 462.3
DDD90144
0 /=\ (> /" ^—NH 0.006 0.088 (HuNMT- 1) 0.034 433.3
DDD90145
v/Ni\h H° v_ N n— / 0.09 0.76 (HuNMT-1) 1.00 393.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD90146
Cl __ 01 (^> '—N \ 0.002 0.018 (HuNMT- 1) 0.002 487.2
DDD90147
o '—N \ 0.034 0.939 (HuNMT- 1) 0.20 448.3
DDD90152
0 /—\ n;J )~\ N"\. \ ) / — N d 0.50 >1 (HuNMT-1) >1 495.3
DDD90153
0 /=\ \ N J /\ N'~J\ { / 0.31 >1 (HuNMT-1) >1 447.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD90154
Clv ^n:s'‘h0hA_a r> N-N \—N 7 \ 0.003 0.352 (HuNMT- 1) 0.023 502.5
DDD90155
° /—\ H Q </ >1 >1 (HuNMT-1) 4.0 459.3
DDD99735
V(°A=/^A N N^, o N 0.83 2.9 (HuNMT-1) >1 416.2
DDD99736
o- . -N'N^\ -1 “N O / 0.068 0.25 (HuNMT-1) 0.41 496.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD99739
? /=\ r\ 1} ^ O 0.005 0.12 (HuNMT-1) 0.058 467.3
DDD99741
o- ,= ,—. ""N'N V —N ^ ; 0.005 0.021 (HuNMT- 1) 0.047 455.3
DDD99742
O' =y .-----y ---Is/ 0.003 0.015 (HuNMT-1) 0.035 (LmNMT) 0.019 441.3
DDD99743
Cl H' ?; )=\ -srV s' '—N \ 0.003 0.016 (HuNMT- 1) 0.005 515.3
DDD99745
XN-S+-^r^>----y ■ N\ 2.1 >10 (HuNMT- 1) >1 379.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD99746
\ ?' r\ 2.0 >10 (HuNMT- 1) >1 402.3
DDD99747
^ Cl __ 'VV I) ^ r) 0.008 0.81 (HuNMT-1) 0.067 537.2
DDD99748
O' y= HNx 0.006 0.019 (HuNMT- 1) 0.036 427.2
DDD99749
/N 0.45 >1 (HuNMT-1) >1 365.3
DDD99750
"N'N^ "1 N >1 >1 (HuNMT-1) >1 388.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD99751
Cl ___ Vnh 0.003 0.141 (HuNMT- 1) 0.021 502.2
DDD99752
Cl__ /N^> '—NH 0.003 0.051 (HuNMT- 1) 0.019 474.2
DDD99753
NN-f-fVA HsA=rV \ 0.029 0.076 (HuNMT- 1) 0.406 407.3
DDD99754
HsV/\ \^N 0.105 2.1 (HuNMT-1) >1 (AfNMT) >1 430.3
DDD99755
ci___ \}-r\y-\ 'V'8 - H 0.003 0.011 (HuNMT- 1) 0.002 488.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD99756
h, ?■ K V=( & /='^ /N^> '—N \ 0.011 0.98 (HuNMT-1) 0.121 343.3
DDD099757
?' /=v ' '—NH 0.006 0.054 (HuNMT- 1) 0.061 467.3
DDD99758
?' /=\ HN-S+-^. /)—y "■/- o ' '—NH 0.009 0.127 (HuNMT- 1) 0.110 391.3
DDD99759
Cl \Jn-£+-0“\ lUcT N ( \ ' '—NH 0.002 0.008 (HuNMT- 1) 0.003 459.0
DDD99760
°- .-----V liS Mf> N '—f \ ■ 0.005 0.029 (HuNMT- 1) 0.010 405.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD99761
0 /—V hn s+-f^ \ VT^ ^3- 0.028 0.250 (HuNMT- 1) 0.240 415.3
DDD99763
Cl 3 'o-?*-O^Q L^.NH — —( N^\ / N ' O 0.007 0.058 (HuNMT- 1) 0.053 503.3
DDD99815
\ m /=\ /r\ ' '—NH 0.025 0.19 (HuNMT-1) 0.123 481.3
DDD99816
O' ~=v n y—i F ) 0.016 0.153 (HuNMT- 1) 0.031 459.2
DDD99817
—nx 0.014 0.56 (HuNMT-1) 0.047 455.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD99818
/N^) '—N \ 0.011 0.85 (HuNMT-1) 0.047 448.3
DDD99819
O' =v =v ^n'n/jv~— — 0.008 0.041 (HuNMT- 1) 0.043 455.2
DDD99820
0 /=\ VT~"* ^ Vo \ 0.005 0.052 (HuNMT- 1) 0.020 421.2
DDD99821
0- /=r, /=, \vNi+ ""N'n V r"N >- 9 0.16 3.8 (HuNMT-1) 0.59 510.3
DDD99822
O' F F — 0.006 0.017 (HuNMT- 1) 0.051 509.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD99823
O' =v \4Ni+ Cl N V_ — 0.006 0.033 (HuNMT- 1) 0.041 475.3
DDD99824
0- ,—. ,—. N —i / ' _N\ 0.004 0.013 (HuNMT- 1) 0.014 455.2
DDD99825
'n-S+-/_\—v nl°A=rvA N— / 0.011 0.036 (HuNMT-1) 0.039 (LmNMT) 0.054 421.3
DDD99826
Cl O' /=, \= "^ry^ 1} 0.016 0.094 (HuNMT- 1) 0.104 475.2
DDD99827
R °- ,—, \—> 0.007 0.029 (HuNMT- 1) 0.019 459.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD99830
\ h ?; /=\ N7! 0 \ 'n-V 0.003 0.032 (HuNMT-1) 0.011 (LmNMT) 0.020 419.3
DDD99832
O' .-----V .-----> 0.003 0.011 (HuNMT-1) 0.044 (AfNMT) 0.010 459.2
DDD99833
C‘\ W-O—, V< °V^A Cl / W*! \^N 0.003 0.168 (HuNMT-1) 0.009 (LmNMT) 0.018 498.2
DDD99834
Cl\ V^-0-. Jri—° a N o N 0.019 0.47 (HuNMT-1) 0.225 484.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD99835 (comparative)
\ H O Cl 0.38 >1 (HuNMT-1) >1 442.0
DDD99836
Cl v O' >----y N~S+-^ ^ nHk0 c/ o o ' '—N \ 0.003 0.15 (HuNMT-1) 0.013 516.2
DDD99837
,VN-h ^ / ' ^—N \ 0.007 0.12 (HuNMT-1) 0.20 (A/NMT) 0.036 447.3
DDD99838
v^nfy-. V{°A=rVA .N.. / N \ o M 0.17 0.37 (HuNMT-1) >1 444.25
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100086
F Cl ° )=\ vvNi:ih Cl N—y ^ n o '—N \ 0.003 0.145 (HuNMT- 1) 0.012 524.2
DDD100088
/ Cl\ < ?' )=\ JnTjS-0 Cl /-A N ( \ '—N \ 0.002 0.024 (HuNMT- 1) 0.003 501.2
DDD100091
/ Clv < ? >=\ JiTl—° Cl N / } '—NH 0.002 0.009 (HuNMT- 1) 0.004 487.2
DDD100093
H«v\ —N \ 0.162 0.021 (HuNMT- 1) 0.106 435.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100094
O' YyT~i+' \° r\ HN— 0.003 0.025 (HuNMT- 1) 0.008 481.3
DDD100095
?' /=\ \J .N, #—\ ) N \ HN ^ ; 0.005 0.022 (HuNMT- 1) 0.055 441.3
DDD100096
F Cl F—( 0 V=. N ( \ '—NH 0.003 0.009 (HuNMT- 1) 0.003 509.2
DDD100097
F Cl -v~°° '—N \ 0.002 0.021 (HuNMT- 1) 0.001 523.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD100139
O' /=x / N \ /—NH \_J 1.4 2.3 (HuNMT-1) >1 517.3
DDD100140
VK 0 ^ M Vf N ^ ) F F 0.12 0.74 (HuNMT-1) >1 525.3
DDD100141
V-F Cl /—/ ^NH 0.003 0.033 (HuNMT-1) 0.003 (LmNMT) 0.003 537.2
DDD100142
Hv V/N'<l/V 0 H 0.004 0.081 (HuNMT- 1) 0.014 538.0
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100143
o- /=. /=, —1/ 0.003 0.01 (HuNMT-1) 0.017 475.2
DDD100144
F Cl F~i °+)r\_ . N-S+-<f X>—\ . VK ci 0.002 0.006 (HuNMT-1) 0.001 (LmNMT) 0.001 537.0
DDD100145
H°k v/N-r\>A h ' '—NH 0.011 0.148 (HuNMT-1) 0.035 (LmNMT) 0.02 523.2
DDD100146
°" /—\ /==\ / N \ HN 0.36 2.3 (HuNMT-1) >1 481.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD100147 (comparative)
F . CIv Cl 3.2 >10 (HuNMT- 1) >1 477.9
DDD100148
yFC, Cl o V_n-h 0.008 0.21 (HuNMT-1) 0.018 558.2
DDD100149
yrp VK -N'»T'Cl (N^> '—N \ . 0.014 2.4 (HuNMT-1) 0.132 556.2
DDD100150
O' y-----. .-----. ) N V HN d 1.3 4.0 (HuNMT-1) >1 503.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100151
F, F V-F Cl V( Cl M '—N H 0.011 0.134 (HuNMT- 1) 0.034 541.1
DDD100153
F. F ^CIK \ ii // \ N_f+ \ /—\ Cl ^ N / ) ^—N \ 0.005 0.323 (HuNMT- 1) 0.023 555.2
DDD100156
F Cl f~( ?’_y~%. . N-SM7 X)—v VK ° Cl \^N 0.016 1.1 (HuNMT- 1) 0.048 (LmNMT) 0.148 534.2
DDD100157
F. F V-F Cl "N ,hCl (N^ 0.006 0.21 (HuNMT-1) 0.014 570.2
Numero de referencia
Estructura
IC50 (mM) Enzima NMT
ED50 (mM) T. brucei
MH+
DDD100158
imagen16
0.006
0.056 (HuNMT- 1)
0.048
447.0
DDD100159
imagen17
0.004
0.06 (HuNMT-1
0.009
551.0
DDD100160
imagen18
0.003
0.345 (HuNMT- 1)
0.013
537.0
DDD100161
imagen19
0.002
0.034 (HuNMT- 1)
0.006
553.0
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100162
HN-S+-T y—v N V \—/ 0.01 0.173 (HuNMT- 1) 0.093 461.4
DDD100163
)—F C! < ?+>\ N-S+y —v N^°Cl - 'N O \ 0.014 1.7 (HuNMT-1) 0.125 538.2
DDD100164
F Cl F—( 9 }=\ X£~a 1 0.002 0.007 (HuNMT-1) 0.005 (LmNMT) 0.001 538.2
DDD100165
yFC, -N>r~ Cl ( N—' _ / 0.004 0.11 (HuNMT-1) 0.020 569.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100166
F Cl F~( N^°Cl ( ) 0.005 0.008 (HuNMT- 1) 0.002 524.2
DDD100167
F-I Cl\ F^S s n-sm7 y-v H Cl ( n y HN—' 0.004 0.071 (HuNMT- 1) 0.014 555.2
DDD100168
\ 0 /=\ nVnh vr>- N"\. S—7 / 0.009 0.168 (HuNMT- 1) 0.110 463.2
DDD100169
F Cl .34-0-a v"'- °-0~ 0.003 0.005 (HuNMT-1) 0.001 (LmNMT) 0.001 539.1
DDD100790
O' =v Vn ^ Q- 0.043 0.52 (HuNMT-1) 0.35 (LmNMT) 0.269 495.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100791
F Cl F~U:>y^ tin 0.21 2.1 (HuNMT- 1) 0.044 (LmNMT) 0.344 576.2
DDD100792
O' ,= ) N \ N /" o 0.01 0.076 (HuNMT- 1) 0.23 (LmNMT) 0.143 481.3
DDD100793
O’ 3 ^=N 0.026 0.33 (HuNMT-1) 1.4 (LmNMT) 0.54 504.3
DDD100794
F Cl y~\ . n-s+p Y-^ -N'N^ Cl ' \—' ~\^u 0.013 0.49 (HuNMT- 1) 0.024 (LmNMT) 0.160 562.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100795
F Cl F—( O' )-----. 01 ' \—N7^ y> n 0.003 0.042 (HuNMT-1) 0.002 (LmNMT) 0.005 548.2
DDD100796
' O' /=v /==v \JT~f — N ^=N 0.86 >1 (HuNMT-1) >1 (LmNMT) >1 518.3
DDD100797
' O' /=v \JyN“|+\J^v) hn 0 / 0.023 0.077 (HuNMT- 1) 0.27 (LmNMT) 0.492 471.3
DDD100798
O' /= y=v N V H 0.003 0.004 (HuNMT-1) 0.025 (LmNMT) 0.006 453.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDDD100799
O' /=. /=> \JyN“g+ hn ^ y~ 0.02 0.24 (HuNMT-1) 0.47 (LmNMT) 0.293 455.3
DDD100800
0- /=x \JyN"t+ ^ ( 0.006 0.021 (HuNMT-1) 0.073 (LmNMT) 0.052 455.3
DDD100801
O' /=v \JT~t N ^NH 'N v 0.004 0.011 (HuNMT-1) 0.011 (LmNMT) 0.014 439.2
DDD100802
Fv W Cl -N-/~ Cl 1 0.003 0.101 (HuNMT-1) 0.005 (LmNMT) 0.004 552.0
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD100803
F. F V-F Cl < ?; >=\_ nc5~-° ci °yy~ \ 0.002 0.046 (HuNMT-1) 0.005 (LmNMT) 0.008 571.2
DDD100804
o- /=, /=. \J r-n ^ o- 0.006 0.061 (HuNMT-1) 0.077 (LmNMT) 0.035 481.3
DDD100805 (comparative)
F Cl ° )=\ V<n1-M /Nv - Cl N 0.27 >1 (HuNMT-1) >1 (LmNMT) >1 463.2
DDD100806
O’ /=v /=v \jNi+ ^ O 0.004 0.057 (HuNMT-1) 0.224 (LmNMT) 0.033 485.3
DDD100807
F Cl F^ 9" lU Cl N ^VMH 'N \-----f \ 0.002 0.004 (HuNMT-1) 0.001 (LmNMT) 0.001 523.2
DDD100862
0 /==. \J N— 0.358 0.174 (HuNMT-1) >1 mM (LmNMT) >1 mM 441.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD100863
0 /=, /=v 0.006 0.051 (HuNMT-1) 0.091 (LmNMT) 0.015 469.3
DDD100865
. \ vr|-Q-Q-yN" 0.097 0.314 (HuNMT-1) 1.9 (LmNMT) 7.3 441.2
DDD100866
. HN'S+-^ \—V % ^N'N 0.010 0.047 (HuNMT-1) 0.054 (LmNMT) 3.2 441.2
DDD100867
0.006 0.039 (HuNMT-1) 0.074 (LmNMT) 0.048 427.2
DDD100868
0 /=v /==v 0.015 0.002 (HuNMT-1) 0.004 (LmNMT) 0.0009 467.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100869
' ' O' /=v /==S \J '^r{ J k N—^ 0.004 0.006 (HuNMT-1) 0.019 (LmNMT) 5.7 518.3
DDD100870
O' —. /==v 0.005 0.018 (HuNMT-1) 0.045 (LmNMT) 0.013 441.2
DDD100871 (comparative)
>vw,N. J /^ \ ft /—\ HN-S+^ y—Br 7.95 >1mM (HuNMT-1) >1mM (LmNMT) 51.0 374.0
DDD100872
F Cl Cl N 0.003 0.017 (HuNMT-1) 0.005 (LmNMT) 0.002 551.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100873
HN“S+“^ \ /=\ N >Vn^ 13.8 >1mM (HuNMT- 1) >1mM (LmNMT) >1mM 422.2
DDD100874
HN-S+-^ \ M^o-7 N 0.740 >1mM (HuNMT- 1) >1mM (LmNMT) >1mM 422.2
DDD100875 (comparative)
,N N Y^Bu HN-S+-^^KBr 2.68 >1mM (HuNMT- 1) >1mM (LmNMT) 20.5 386.1
DDD100876
O' /=, vT"!*'xjTXJT} -sK 0.006 0.020 (HuNMT-1) 0.059 (LmNMT) 0.014 453.3
DDD100B77 (comparativo)
NH / A+0‘ ' XX 123.0 >1mM (HuNMT-1) >1mM (LmNMT) 33.9 420.0
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100878
0 /-----V vri'A=rM / N 0.262 2.4 (HuNMT- 1) 0.906 (LmNMT) >1mM 422.2
DDD100879
0 ,----V y-----V )=\ N IV^JH 0.803 2.6 (HuNMT-1) 1.59 (LmNMT) >1mM 408.2
DDD100880 (comparative)
x / X-N A> HN \ 'J "0—S+:0 0 Br >1mM >1mM (HuNMT- 1) >1mM (LmNMT) 21.4 436.0
DDD100881
\ , N—/ nJ, r mh q+0’ Or X)_________G 0.020 0.233 (HuNMT-1) 0.778 (LmNMT) 0.234 481.3
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD100882
o- /=, /==. NH ■b v/ 0.305 0.769 (HuNMT- 1) >1mM (LmNMT) 2.45 518.3
DDD100883
o HN-S+-^ ^ ^ ^ ^ 0.023 >1mM (HuNMT- 1) 0.672 (LmNMT) 0.427 495.3
DDD100884
0 /—V ,-----\ ^hQ—<VV> v^h N Nv^ 1.08 >1mM (HuNMT- 1) >1mM (LmNMT) >1mM 408.2
DDD100885
°- /=, .—. \^r\L=) ^N'l\rA — 0.032 0.096 (HuNMT-1) 0.211 (LmNMT) 9.72 489.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD100886
/ z' N-S+-<\ \—XN F \ 0 / F Cl N—v o '—NH 0.016 0.019 (HuNMT- 1) 0.16 (LmNMT) 0.004 587.2
DDD100887
1 nci N-S+r>—<f^N F \ o- —\ F Cl N—\ o '—NH 0.010 0.018 (HuNMT-1) 0.005 (LmNMT) 0.005 545.1
DDD100888
1 N'V y /=K ,—. F N—\ o '—NH 0.004 0.012 (HuNMT-1) 0.005 (LmNMT) 0.003 477.2
DDD100889 (comparative)
\ V N-N \ ? °vVF XjC'o f 5.3 1.3 (HuNMT-1) 1.2 (LmNMT) >1mM 506.0
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD100891
1 m'Nv Ct'cT „ „ QhK>Q F F 0 ^—NH 0.020 0.100 (HuNMT-1) 0.045 (LmNMT) 0.129 474.2
DDD100965
^—nh 'N 0.025 0.037 (HuNMT-1) 0.026 (LmNMT) nd 452.2
DDD100966
0 /=v \JyN_| \ / '—N \ 0.012 0.22 (HuNMT- 1) 0.012 (LmNMT) nd 432.2
DDD100968
0 /=\ 'Kr^ ^Q~ 0.016 0.14 (HuNMT- 1) 0.045 (LmNMT) nd 446.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (mM) T. brucei MH+
DDD100969
, H 9 /=\ -A -) 0.010 0.019 (HuNMT-1) 0.044 (LmNMT) nd 438.2
DDD100971
0 /===. ^N'|sfA )—\ O x 0.04 0.63 (HuNMT-1) 0.55 (LmNMT) nd 494.2
DDD100972
\jNj d3c-n / CDs 0.005 0.014 (HuNMT-1) 0.005 (LmNMT) nd 446.2
DDD100974
^n'n 1 V o N ■ 0.026 0.11 (HuNMT- 1) 0.028 (LmNMT) nd 474.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (|jM) T. brucei MH+
DDD100978
F Cl F~( 9 )=\ >pSy'-'o^,: 0.019 >1.0 (HuNMT- 1) 0.04 (LmNMT) nd 594.2
DDD100979
"N'n,!V 1 \ 0.20 0.20 (HuNMT-1) >1.0 (LmNMT) nd 454.2
DDD100980
0 /=\ ^N'N —\ / \ b> \ 0.028 0.15 (HuNMT-1) 0.13 (LmNMT) nd 444.2
DDD100985
0 /=\ '—N \ 0.10 0.62 (HuNMT-1) 0.38 (LmNMT) nd 460.2
DDD100986
° /=\ \ ^N\ 0.018 0.33 (HuNMT-1) 0.16 (LmNMT) nd 446.2
Numero de referencia
Estructura IC50 (mM) Enzima NMT ED50 (pM) T. brucei MH+
DDD100990
° /=\ ^O- 0.024 0.40 (HuNMT-1) 0.13 (LmNMT) nd 460.2
DDD100991
f—N ^ o 0.005 0.03 (HuNMT-1) 0.05 (LmNMT) nd 494.2
Las actividades enzimaticas son para NMT de T. brucei. Los datos de inhibicion enzimatica, cuando estan presentes de, (HuNMT-l)humana, (AfNMT) de Aspergillus fumigatus, de (LmNMt) de Leishmania mayor estan dados en parentesis. Las actividades celulares son para inhibicion de T. brucei brucei (forma en corriente sangumea, variante 221).
5 Tabla 2. Actividad de inhibidores de n-miristoiltransferasa contra lmeas celulares de cancer humano
IC50 (mM)
Referencia
HT29 HCT116 SkBr3 RT112 C6 H460 MRC5 HT1080 A549
DDD85646
0.112 0.234 0.108 0.330 1.16 1.32 0.123 0.06 0.157
DDD86206
0.154 0.422 0.141 0.425 1.89 2.53 0.209 0.086 0.213
Tabla 3. Actividad de inhibidores de N-miristoiltransferasa contra lmeas celulares de cancer humano
IC50 (mM)
Referencia
NCI-H1299 MDA-MB-231 OE19 OE21
DDD85646
0.57 0.23 0.66 0.29
DDD86212
1.08 0.64 4.37 1.39
DDD86470
3.71 0.89 4.57 1.20
DDD86481
0.096 0.047 0.132 0.057
Tabla 4. Actividad de inhibidores de N-miristoiltransferasa contra lmeas celulares de cancer humano
Referencia
IC50 (^M)
MDA-MB-231
HT-29 HCT116
DDD85646
0.23 0.112 0.234
DDD88558
0.448 0.176 0.629
DDD90086
0.537 0.281 0.921
DDD90149
2.23 >10 1.91
DDD100144
0.218 n.d. 0.282
DDD100169
0.249 n.d. 0.419
El establecimiento de la penetracion de CNS de los inhibidores NMT fue determinado en raton NMRI hembra despues de dosificacion i.v (n= 3 por grupo de dosis, concentracion medida despues de t= 5 min).
5 Tabla 5. Concentracion del farmaco en sangre y cerebro en raton NMRI hembra a t= 5 min despues de dosificacion i.v.
sencilla (promedio de tres animales)
Referencia
Dosis Conc (ng/ml en sangre) Conc (ng/ml en cerebro) Cerebro:Sangre
DDD73490
0.33mg/kg 52 314 6.0
DDD88195
1.0mg/kg 116 93 0.8
DDD88638
2.0mg/kg 281 378 1.35
DDD90154
2.0mg/kg 455 608 1.34
DDD99742
2.0mg/kg 642 422 0.66
DDD99837
3.0mg/kg 388 99 0.26
DDD100097
2.0mg/kg 224 335 1.50
DDD100144
2.0mg/kg 413 545 1.32
DDD100153
2.0mg/kg 269 171 0.64
El establecimiento de la eficacia antitripanosomica en DDD85646 en un modelo agudo de tripanosomiasis fue determinada a seis niveles de dosis en el raton NMRI hembra (n=3 por grupo de dosis). El compuesto fue dosificado 10 durante cuatro dias b.i.d. al nivel establecido comenzando tres dias despues de la infeccion con 1 x 104 de tripanosomas (Tbrucei brucei, forma en corriente sanguinea, variante 221).

Claims (11)

  1. 53
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (III)
    imagen1
    en donde:
    5 n es 0,1,2, 3, 4, 5 o 6;
    el anillo B es un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido en donde cada carbono o heteroatomo sustituible en el anillo B esta opcional e independientemente sustituido por uno o mas R3;
    W es seleccionado de un hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R11, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y un carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas de grupos halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 10 alquilo yC1-6 alcoxi;
    X es seleccionado de un hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R11 y un carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas de grupos halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;
    en donde uno de W y X puede estar ausente;
    R1, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrogeno, R12, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 15 R12 , y -(CH2)l-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12; en donde R1 y R2 tomados juntos con los atomos a los cuales estan unidos pueden formar un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o mas R12; en donde R1 y/o R2 tomados juntos con W o X pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o mas R12; y en donde uno o mas de R3 y R5 tomados juntos con los atomos a los cuales estan unidos pueden formar un carbociclo, por ejemplo heterociclilo, opcionalmente sustituido con R12; I es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
    20 en donde cada R11 y R12 es seleccionado independientemente de halogeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, =NR13,- OR13, -SR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13COR14, -NR13CONR132, -NR13COR14, -NR13CO2R14, -S(O)R13, - S(O)2R13, -SONR132, -NR13S(O)2R14; -CSR13, -N(R13)R14, -C(O)N(R13)R14, -SO2N(R13)R14 y R15;
    en donde R13 y R14 son seleccionados cada uno independientemente de hidrogeno o R15;
    en donde R15 es seleccionado de hidrocarbilo, carbociclilo y -(CH2)m-heterociclilo, y cada R15 esta opcional e 25 independientemente sustituido con uno o mas de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;
    158
    15
    5
    10
    15
    20
    25
    m es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
    p es 0, 1,2, 3 o 4; en donde los valores de R4 pueden ser el mismo o diferente; q es 0, 1,2, 3 o 4; en donde los valores de R5 pueden ser el mismo o diferente; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 en donde el anillo B es un es un grupo arilo de 6 miembros.
  3. 3. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en donde n es 0.
  4. 4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el compuesto es de formula (V):
    imagen2
    en donde t es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
    el anillo D es un heterociclo de 6 o 7 miembros que contiene nitrogeno opcionalmente sustituido, por ejemplo piperidina, en donde cada carbono o nitrogeno sustituible en el anillo D es opcional e independientemente sustituido por uno o mas
    R7;
    R7 es seleccionado independientemente de hidrogeno, R20, hidrocarbilo (por ejemplo (C1-6 alquilo, alquenilo, alquinilo, o haloalquilo) opcionalmente sustituido con R20, y -(CH2)v-heterociclilo opcionalmente sustituido con R20, v es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
    en donde cada R20 es seleccionado independientemente de halogeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, =NR21, -OR21, -SR21, -C(O)R21, -C(O)OR21, - OC(O)R21, -NR21COR22, -NR21CONR222, -NR21COR22, -NR21CO2R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, - SONR212, -NR21S(O)2R22; -CSR21,-N(R21)R22, -C(O)N(R21)R22, -SO2N(R21)R22 y R23;
    en donde R21 y R22 son seleccionados cada uno independientemente de hidrogeno o R23;
    en donde R23 es seleccionado de hidrocarbilo, (por ejemplo C1-6 alquilo, alquenilo, alquinilo, o haloalquilo) carbociclilo y - (CH2)w-heterociclilo, y cada R23 esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;
    w es 0,1,2, 3, 4, 5 o 6;
    R8 es seleccionado de la lista de sustituyentes opcionales representados por el grupo R4.
  5. 5. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 4 que tiene la estructura:
    imagen3
    en donde n' es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; y E se selecciona independientemente de E y N.
  6. 6. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 5 en donde E es C.
    5 7. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 que tiene la estructura:
    imagen4
    en donde R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente de hidrogeno, R12, hidrocarbilo (por ejemplo, C1-6 alquilo, alquenilo, alquinilo o haloalquilo) opcionalmente sustituido con R12, y- (CH2)l-heterociclilo opcionalmente sustituido con
    R12;
    en donde R3a y R3b se seleccionan independientemente de hidrogeno, R12, hidrocarbilo (por ejemplo, C1-6 alquilo, 5 alquenilo, alquinilo o haloalquilo) opcionalmente sustituido con R12, y- (CH2)l-heterociclilo opcionalmente sustituido con
    R12; y
    en donde R1 y R2 se unen con N para formar un heterociclo saturado que contiene N de 5-7 miembros protonable.
  7. 8. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 7, en donde R5a, R5b y R5c representan independientemente C1-6 alquilo.
    10 9. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 que tiene la estructura:
    imagen5
    n'es 0,1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; t es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
    E es C o N.
    15 10. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, 4, 7 y 8 en donde W es C1-6 alquilo
    o cilcoalquilo.
  8. 11. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 que tiene la estructura:
    imagen6
    en donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; el anillo C es un grupo ciclico opcionalmente sustituido en donde cada carbono o heteroatomo sustituible en anillo C es opcional e independientemente sustituido por uno o mas R6;
    R6 es seleccionado independientemente de hidrogeno R20, hidrocarbilo (por ejemplo Ci-6 alquilo, alquenilo, alquinilo, o 5 haloalquilo) opcionalmente sustituido con R20, y -(CH2)v-heterociclilo opcionalmente sustituido con R20; v es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
    en donde cada R20 es seleccionado independientemente de halogeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, =NR21, -OR21, -SR21, -C(O)R21, -C(O)OR21, - OC(O)R21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -N(R21)R22, -C(O)N(R21)R22, - SO2N(R21)R22 y R23;
    en donde R21 y R22 son seleccionados cada uno independientemente de hidrogeno o R23;
    10 en donde R23 es seleccionado de hidrocarbilo, (por ejemplo C1-6 alquilo, alquenilo, alquinilo, o haloalquilo), carbociclilo y - (CH2)w-heterociclilo, y cada R23 esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;
    n' es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
    w es 0,1,2, 3, 4, 5 o 6;
    15 12. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 11, en donde el anillo C es un grupo arilo.
  9. 13. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12 que tiene la estructura:
    imagen7
  10. 14. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 se selecciona de hidrogeno o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con halogeno, en particular fluor.
  11. 15. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste de:
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