ES2631879T3 - Uso de pimobendano para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca asintomática (oculta) - Google Patents
Uso de pimobendano para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca asintomática (oculta) Download PDFInfo
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Abstract
El uso de pimobendano para la preparación de un medicamento para la reducción del tamaño del corazón de un paciente que tiene una insuficiencia cardíaca asintomática (oculta) y/o para la preparación de un medicamento para la prolongación del tiempo hasta el inicio de los síntomas clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca asintomática (oculta).
Description
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DESCRIPCION
Uso de pimobendano para el tratamiento de la insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta)
Antecedentes de la invencion
1. CAMPO TECNICO
La invencion se refiere al uso de pimobendano para la preparacion de un medicamento para la remodelacion inversa del corazon de un paciente con insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta) y su retraso en el inicio de los smtomas clmicos.
2. ANTECEDENTES
La insuficiencia cardfaca se divide en diferentes etapas (ISACHC - Etapas - Clase I - III). La patologfa del corazon comienza con ISACHC Clase I en la que se produce el soplo cardfaco o la ampliacion de la camara cardfaca, pero no hay smtomas clmicos presentes (Clase I o etapa oculta). Se sabe que el progreso de la insuficiencia cardfaca se asocia con un aumento del tamano del corazon. En la miocardiopatfa dilatada (DCM) la relacion entre el grosor de la pared del ventnculo izquierdo y el diametro de la camara disminuye y las circunferencias de los anillos de las valvulas mitral y tricuspide aumentan en proporcion a la magnitud de la dilatacion de la camara. La DCM puede ser causado en primer lugar, por ejemplo, por anomalfas geneticas o, en segundo lugar, por ejemplo, debido a la insuficiencia valvular que resulta en una sobrecarga de volumen cardfaco. Sin embargo, implica generalmente la remodelacion cardfaca que se puede definir como expresion del genoma, cambios moleculares, celulares e intersticiales que se manifiestan clmicamente como cambios en el tamano, la forma y la funcion del corazon. La remodelacion cardfaca es generalmente un signo adverso y vinculado a la progresion de la insuficiencia cardfaca. La remodelacion cardfaca inversa es una meta del tratamiento de la terapia de la insuficiencia cardfaca.
El tratamiento de la insuficiencia cardfaca se ha centrado tradicionalmente en gran medida en el alivio sintomatico en lugar de tratar problemas de enfermedades subyacentes. Muchos perros con DCM sintomatica tienen un pronostico muy reservado (Monnet et al., 1995), y en particular, los dobermanns en general, solo experimentan tiempos de supervivencia cortos (Calvert et al., 1982; Calvert et al., 1997). Ha habido pocos estudios que examinaron la influencia del tratamiento sobre la supervivencia en perros con DCM sintomatica, aunque un subanalisis de los perros con DCM en el estudio LIVE mostro una mejora en el tiempo de fracaso del tratamiento en los perros que recibieron enalapril comparado con placebo (142.8 frente a 56.5 dfas, respectivamente) (Ettinger et al., 1998). En general, los agentes inotropicos positivos orales han perdido el atractivo en el tratamiento de la insuficiencia cardfaca cronica en pacientes humanos en los ultimos anos, despues de que varios ensayos revelaron efectos adversos sobre la supervivencia a pesar de los beneficios hemodinamicos a corto plazo (Packer et al., 1991; Cowley and Skene, 1994). Recientemente se ha sugerido que los agentes sensibilizantes al calcio pueden producir efectos inotropicos positivos sin producir algunos de los efectos adversos (incluyendo sobrecarga de calcio) asociados con los inotropicos positivos mas tradicionales como la dobutamina, la amrinona y la milrinona.
En la insuficiencia cardfaca etapa ISACHC Clase I, en la que se produce un soplo cardfaco o ampliacion de la camara cardfaca, pero no hay smtomas clmicos, la terapia tendra dos objetivos:
- reducir los cambios patologicos de las dimensiones del corazon (a los parametros normales - "remodelacion inversa")
- prolongar el tiempo hasta el inicio de los smtomas clmicos
Sin embargo, actualmente no hay ningun farmaco disponible que haya demostrado ser eficaz en la reduccion de los cambios patologicos de las dimensiones del corazon a los parametros normales "remodelacion inversa", en etapa asintomatica (ISACHC Clase I). Se ha publicado un estudio con el uso de los inhibidores de ACE en las etapas asintomaticas, pero no se mostro ningun efecto terapeutico (ensayo SVEP), ni una remodelacion inversa ni una prolongacion del tiempo hasta el inicio de los smtomas clmicos.
Cuando la patologfa avanza tambien se presentan smtomas clmicos (Clase II o III) y para esta etapa, varios farmacos mostraron un beneficio en calidad de vida y algunos tambien en tiempo de supervivencia. Uno de estos farmacos es inhibidor de la fosfodiesterasa tipo III (PDE III) o "agentes sensibilizantes de Ca2+", por ejemplo, cilostazol, pimobendano, milrinona, levosimendan, amrinona, enoximona y piroximona TZC-5665, etc. En lugar de aumentar la entrada de calcio en miocitos cardiacos, sensibilizadores del calcio consiguen su efecto inotropico positivo sensibilizando las protemas contractiles al calcio citosolico existente, alterando la union del calcio con la troponina-C. La produccion de un efecto inotropico positivo por sensibilizacion al calcio evita asf algunos de los efectos adversos de la sobrecarga de calcio citosolico. El aumento de los niveles de calcio citosolico se ha asociado con una mayor tendencia a las arritmias y la muerte subita. Los ensayos clmicos de uso prolongado de pimobendano oral en pacientes humanos con insuficiencia cardfaca han demostrado una mejora en la tolerancia al
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ejercicio y en la calidad de vida sin efectos adversos significativos sobre la supervivencia (Kubo et al., 1992; Katz et al., 1992).
Los documentos relevantes de la tecnica anterior que podnan identificarse son (i) EP 1 579 862, que esta dirigido al uso de inhibidores de PDE III para la reduccion del tamano del corazon en mai^eras que padecen insuficiencia cardfaca, (ii) WO 03/012030, que se dirige a las fosfodiesterasas de tipo 3 (PDE3), asf como (iii) Deneke T et al. (Herzschrittmachertherapie und Elektrophysiologie 2004, 15(suppl. 1): I/74 - I/80), que se dirige a la terapia medica para la insuficiencia cardfaca cronica, y O'Grady MR et al. (Journal of Veterinary Internal Medicine 1997, 11: 138), que se dirige al tratamiento con inhibidores de ACE en DCM oculta.
El problema subyacente a la presente invencion era proporcionar un medicamento que permitiera aumentar el tiempo sin smtomas clmicos y remodelar el tamano del corazon para reducir el riesgo de muerte en pacientes con cardiopatfa asintomatica (ISACHC Clase I).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Se ha encontrado sorprendentemente que el pimobendano se puede usar para la preparacion de un medicamento capaz de prolongar el tiempo hasta el inicio de los smtomas clmicos y para la reduccion del tamano del corazon en casos de insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta), por ejemplo, DCM asintomatica.
Ademas, se describe en este documento un artmulo de fabricacion que comprende material de envasado contenido dentro del cual esta una composicion eficaz para prolongar el tiempo hasta el comienzo de los smtomas y para reducir el tamano del corazon de un paciente que tiene una insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta), por ejemplo, DCM asintomatica y el material de envasado comprende una etiqueta que indica que la composicion se puede usar para prolongar el tiempo hasta el inicio de los smtomas y para reducir el tamano del corazon de un paciente que tiene una insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta), por ejemplo, DCM asintomatica, en el que dicha composicion comprende pimobendano.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La invencion se refiere al uso de pimobendano para la preparacion de un medicamento para la prolongacion del tiempo hasta el inicio de los smtomas clmicos de la enfermedad cardfaca y la reduccion del tamano del corazon de un paciente que tiene una insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta), por ejemplo, DCM asintomatica.
El termino “inhibidor de PDE III”, como se usa en este documento anteriormente y a continuacion, se refiere a inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) III, que evitan la degradacion de AMPc a 5'AMP y mantienen de este modo el efecto de AMPc sobre la protema quinasa y otra activacion de mensajero secundario.
Los efectos de los inhibidores de PDE III son, por regla general, inotropfa positiva y vasodilatacion, lo que reduce la poscarga de los pacientes con insuficiencia cardfaca que se sienten mejor.
El termino agente sensibilizante de Ca2+ se refiere a un compuesto que aumenta la sensibilidad de Ca2+ de las protemas contractiles cardfacas, esto es, incrementa la fuerza contractil desarrollada a una concentracion dada de Ca2+.
El pimobendano, conocido al publico como 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-1H-benzimidazol-5-il]-5-metil-3(2H)- piridazona, por ejemplo, se describe en el documento EP 008 391 B1. El levosimendan es un derivado piridazona- dinitrilo. En particular, el levosimendan es conocido por el publico como (R)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3- piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo y ha sido descrito anteriormente por ejemplo en los documentos GB 2228004, US 5,151,420 y US 5,569,657.
El termino "paciente" como se usa en este documento anteriormente y a continuacion se refiere a un animal o una persona que tiene una insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta), por ejemplo, DCM asintomatica. El termino "paciente" abarca mamfferos tales como primates incluyendo seres humanos.
Ademas de los primates, puede tratarse una diversidad de otros marnfferos de acuerdo con el uso de la presente invencion. Por ejemplo, se pueden tratar mairnferos, incluyendo, pero no limitandose a vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovina, ovina, equina, canina, felina, roedor o murina. Sin embargo, el uso tambien se puede practicar en otras especies, tales como las especies aviares.
Se prefieren pacientes humanos, perros, gatos y caballos. Los pacientes humanos son personas de sexo femenino o masculino, que tienen una insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta), por ejemplo, DCM asintomatica. Por regla general, estas personas son ninos, adultos jovenes, adultos o ancianos con edades comprendidas entre 6 y 80 anos, preferiblemente entre 30 y 65 anos.
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El termino "enfermedad cardfaca asintomatica", como se usa en este documento anteriormente y a continuacion, se refiere a cualquier trastorno contractil o enfermedad del corazon sin smtomas clmicos de insuficiencia cardfaca. En particular, se refiere a insuficiencia cardfaca de ISACHC - Etapas - Clase I., Se refiere a una DCM de ISACHC - Etapas - Clase I.
Se evaluo el grado de insuficiencia cardfaca usando una puntuacion de 5 clases adaptado del Sistema Internacional de Cardiologfa de Animales Pequenos (ISACHC) de Clasificacion de Insuficiencia Cardfaca:
Clase 1: El paciente asintomatico (enfermedad ca^aca asociada sin signos clmicos)
La enfermedad cardfaca es detectable (por ejemplo, el soplo cardfaco, la arritmia o la ampliacion de la camara ca^aca que se detecta mediante radiograffa o ecocardiograffa); sin embargo, el paciente no esta abiertamente afectado y no muestra signos clmicos de insuficiencia cardfaca. La necesidad de tratamiento en esta etapa es discutible pero no justificable con los datos actualmente disponibles.
La etapa se subdivide de la siguiente manera:
A. : Se presentan signos de enfermedad cardfaca, pero no son evidentes las senales de compensacion (hipertrofia ventricular de sobrecarga de volumen o presion) (Clase IA).
B. : Se presentan los signos de enfermedad cardfaca y se detectan radiograficamente o ecocardiograficamente senales de compensacion (hipertrofia ventricular sobrecarga de volumen o de presion) (Clase IB).
Clase II: Insuficiencia cardfaca leve a moderada
Los signos clmicos de insuficiencia cardfaca son evidentes en reposo o con ejercicio leve y afectan negativamente la calidad de vida. Los signos tfpicos de insuficiencia cardfaca incluyen intolerancia al ejercicio, tos, taquipnea, dificultad respiratoria leve (disnea) y ascitis de leve a moderada. La hipoperfusion en reposo generalmente no esta presente (Clase II). Tratamiento en el hogar se indica a menudo en esta etapa.
Clase III: Insuficiencia cardfaca avanzada
A. : Los signos clmicos de insuficiencia cardfaca congestiva avanzada son inmediatamente obvios. Estos signos clmicos pueden incluir dificultad respiratoria (disnea), ascitis marcada, intolerancia profunda al ejercicio o hipoperfusion en reposo. En los casos mas graves, el paciente esta moribundo y sufre de shock cardiogenico. La muerte o la debilitacion severa es probable sin terapia.
B. : Los pacientes con insuficiencia cardfaca avanzada se dividen en dos Subcategonas:
1. Es posible cuidado en el hogar (Clase IIIA).
2. Es obligatoria la hospitalizacion (choque cardiogenico, edema potencialmente mortal, o una gran efusion pleural) (Clase IIIB).
El termino "reduccion del tamano del corazon", como se usa en este documento anteriormente y a continuacion, se refiere a una reduccion del tamano del corazon del paciente, que se diagnostica utilizando la ecocardiograffa y que tiene una insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta), por ejemplo, DCM asintomatica.
El termino "prolongacion hasta el inicio de los smtomas clmicos", como se usa en este documento anteriormente y a continuacion, se refiere al tiempo transcurrido desde el diagnostico de los cambios del corazon hasta el comienzo de los smtomas clmicos de insuficiencia cardfaca. En particular, se refiere a la prolongacion de la insuficiencia cardfaca de ISACHC Clase I a Clase II y posterior Clase III. Se refiere mas particularmente a la prolongacion de la insuficiencia cardfaca de DCM de ISACHC Clase I a Clase II y con posterioridad a Clase III.
El termino “cantidad eficaz” como se utiliza en este documento significa una cantidad suficiente para conseguir una prolongacion del tiempo hasta el inicio de los smtomas clmicos y la reduccion del tamano del corazon cuando se administra pimobendano en una forma de dosificacion unica.
De acuerdo con una realizacion adicional de la presente invencion, el pimobendano se administra en combinacion con un segundo agente terapeutico activo. Dicho segundo agente terapeutico activo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de ACE, diureticos, inhibidores de plaquetas, bloqueadores beta y antagonistas de la angiotensina II, antagonistas de la aldosterona, glucosidos digitalicos, agentes antiarntmicos o diureticos en particular
• en el que el inhibidor del bloqueador del canal de calcio se selecciona del grupo que consiste en diltiazem, verapamilo y felodipina o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo; y/o
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• en el que el inhibidor de ACE se selecciona del grupo que consiste en omapatrilat, MDL100240, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, fosinoprilato, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, trandolaprilato,
• ceranapril, moexipril, quinaprilat y espirapril o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo; y/o
• en el que el betabloqueador se selecciona del grupo que consiste en bisoprolol, carvediol, metoprolol, propranolol y timolol o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, y/o
• en el que el antagonista de la angiotensina II se selecciona del grupo que consiste en acetato de saralasina, candesartan, cilexetilo, valsartan, candesartan, losartan potasico, eprosartan, irbesartan, tasosartan, pomisartan y telmisartan o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo y/o
• en el que el antagonista de aldosterona se selecciona del grupo que consiste en espironolactona, eplerenona, canrenona, canrenona de potasio o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, y/o
• en el que los agentes antiarntmicos se seleccionan del grupo que consiste en amiodarona, betrilio, disopiramida, dofetilida, flecainida, ibutilida, mexiletina, tocainida, procainamida, propafenona, quinidina, sotalol o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, y/o
• en el que el diuretico se selecciona del grupo que consiste en furosemida, torasemida, bumetanida, acido etacrmico, azosemida, muzolimina, piretanida, tripamida, bendroflumetazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclorometiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, etozolina, triamtereno, amiloruro, o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, y/o
• en el que los glucosidos digitalicos se seleccionan del grupo que consiste en digoxina, digitoxina, g-estrofantina, P-metildigoxina, p-acetildigoxina o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Mas preferiblemente, el pimobendano se administra junto con uno o mas medicamentos seleccionados del grupo que consiste en uno o mas inhibidores de ACE, uno o mas diureticos y uno o mas glucosidos digitalicos.
Los compuestos de esta invencion se pueden administrar en formas de dosificacion oral tales como comprimidos, capsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberacion sostenida o liberacion retardada), pfldoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Tambien se pueden administrar en forma intravenosa (en bolo o en infusion), intraperitoneal, subcutanea o intramuscular, todas ellas usando formas de dosificacion bien conocidas por los expertos en la materia farmaceutica. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administraran con un portador farmaceutico seleccionado sobre la base de la ruta de administracion elegida y de la practica farmaceutica estandar.
El regimen de dosificacion para los compuestos de la presente invencion, por supuesto, variara dependiendo de factores conocidos, tales como las caractensticas farmacodinamicas del agente particular y su modo y ruta de administracion; la especie, la edad, el sexo, la salud, la afeccion medica y el peso del receptor; la naturaleza y extension de los smtomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la ruta de administracion, la funcion renal y hepatica del paciente y el efecto deseado. Un medico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del farmaco necesario para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del trastorno.
A modo de orientacion general, la dosificacion oral diaria de cada ingrediente activo, preferiblemente de pimobendano, cuando se usa para los efectos indicados, oscilara entre aproximadamente 10) |ig/kg a 10 mg/kg, preferiblemente de 0.05 mg/kg a 5 mg/kg, en particular de 0.1 mg/kg a 2 mg/kg. Mas preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a 1.5 mg/kg de pimobendano se administran por dfa.
El pimobendano se puede administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dfa.
El pimobendano se puede administrar en forma intranasal mediante el uso topico de vehnculos intranasales apropiados, o mediante rutas transdermicas, usando parches cutaneos transdermicos. Cuando se administra en forma de un sistema de administracion transdermica, la administracion de la dosis sera, por supuesto, continua en vez de intermitente a lo largo del regimen de dosificacion.
El pimobendano se administra por lo general en mezcla con diluyentes, excipientes o portadores farmaceuticamente apropiados (denominados colectivamente en este documento portadores farmaceuticos) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administracion pretendida, es decir, comprimidos orales, capsulas, elixires, jarabes y similares, y consistentes con las practicas farmaceuticas convencionales.
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Por ejemplo, para administracion oral en forma de un comprimido o capsula, el componente de farmaco activo se puede combinar con un portador inerte, farmaceuticamente aceptable, oral, no toxico, tal como lactosa, almidon, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para administracion oral en forma lfquida, los componentes de farmaco orales se pueden combinar con cualquier portador inerte oral, no toxico, farmaceuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Ademas, cuando se desea o sea necesario, se pueden incorporar tambien en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes apropiados. Los aglutinantes apropiados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro sodico y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
El pimobendano tambien se puede administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesfculas unilamelares pequenas, vesfculas unilamelares grandes y vesfculas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolfpidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
El pimobendano tambien se puede acoplar con polfmeros solubles como portadores de farmacos que se pueden orientar. Tales polfmeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolfmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilenoxidopolilisina sustituido con residuos de palmitoilo.
Ademas, el pimobendano se puede acoplar a una clase de polfmeros biodegradables utiles para conseguir la liberacion controlada de un farmaco, por ejemplo, acido polilactico, acido poliglicolico, copolfmeros de acido polilactico y poliglicolico, poliepsilon caprolactona, acido polihidroxibutirico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianocacilatos y copolfmeros de bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.
Las formas de dosificacion (composiciones farmaceuticas) apropiadas para administracion pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificacion.
En estas composiciones farmaceuticas el ingrediente activo estara normalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0.5-95% en peso basado en el peso total de la composicion.
Las capsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, tales como lactosa, almidon, derivados de celulosa, estearato de magnesio, acido estearico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para preparar comprimidos. Tanto los comprimidos como las capsulas se pueden fabricar como productos de liberacion sostenida para proporcionar la liberacion continua del medicamento, durante un periodo de horas. Los comprimidos se pueden recubrir con azucar o recubrir con pelfcula para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmosfera o recubrirse con un revestimiento enterico para desintegracion selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral pueden contener colorantes y aromatizantes para aumentar la aceptacion del paciente.
En general, el agua, aceite apropiado, solucion salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azucar y glicoles relacionados tales como propilenglicol o polietilenglicoles son soportes apropiados para soluciones parenterales. Las soluciones para administracion parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes apropiados y, si es necesario, sustancias reguladoras. Los agentes antioxidantes, tales como el bisulfito de sodio, el sulfito de sodio o el acido ascorbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizantes apropiados. Tambien se usan acido dtrico y sus sales y EDTA de sodio. Ademas, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol.
Los portadores farmaceuticos apropiados se describen en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estandar en este campo. Cuando dos o mas de los dos agentes terapeuticos anteriores se administran con pimobendano, generalmente la cantidad de cada componente en una dosis diaria tfpica y forma de dosificacion tfpica puede reducirse con respecto a la dosis habitual del agente cuando se administra solo, en vista del aditivo o efecto sinergico de los agentes terapeuticos cuando se administran en combinacion.
Particularmente cuando se proporciona como una unidad de dosificacion unica, existe el potencial para una interaccion qmmica entre los ingredientes activos combinados. Por esta razon, cuando el agente activo y un segundo agente terapeutico se combinan en una unidad de dosificacion unica, se formulan de modo que, aunque los ingredientes activos se combinan en una unidad de dosificacion unica, se minimiza el contacto ffsico entre los ingredientes activos (es decir, reducido). Por ejemplo, un ingrediente activo puede ser recubierto enterico. Mediante el recubrimiento enterico de uno de los ingredientes activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino tambien, es posible controlar la liberacion de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de manera que uno de estos componentes no se libera en el estomago, sino que se libera en
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los intestinos. Uno de los ingredientes activos tambien se puede recubrir con un material que efectua una liberacion sostenida en todo el tracto gastrointestinal y tambien sirve para minimizar el contacto ffsico entre los ingredientes activos combinados.
Ademas, el componente de liberacion sostenida puede ser adicionalmente revestido enterico de manera que la liberacion de este componente se produce solo en el intestino. Incluso otro enfoque implicana la formulacion de un producto de combinacion en el que el componente se recubre con un polfmero de liberacion prolongada y/o enterica y el otro componente tambien se recubre con un polfmero tal como un grado de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad, u otros materiales apropiados como se conoce en la tecnica, con el fin de separar adicionalmente los componentes activos. El revestimiento de polfmero sirve para formar una barrera adicional para la interaccion con el otro componente.
Los procedimientos a modo de ejemplo para preparar las composiciones de acuerdo con la invencion se describiran con mas detalle a continuacion. Los Ejemplos que siguen sirven unicamente como una ilustracion detallada sin restringir el objeto de la invencion. El estudio se realizo en perros asintomaticos.
Ejemplos
El estudio que soporta la invencion se realiza con pimobendano (Vetmedin®) en perros que sufren de miocardiopatfa dilatada oculta.
Los criterios de inclusion fueron los perros a los que se les diagnostico insuficiencia cardfaca congestiva de clase I de acuerdo con la puntuacion ISACHC debido a la cardiomiopatfa dilatada (DCM). Los perros que tienen una insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta), por ejemplo, la DCM asintomatica debe tener una contractilidad reducida del corazon u otros signos de eficacia cardfaca reducida, tal como la sobrecarga de volumen o la dilatacion ventricular confirmada por la ecocardiograffa. Los perros permanecen bajo monoterapia hasta que se desarrollan signos de insuficiencia cardfaca congestiva, se deterioran hasta la clasificacion de insuficiencia cardfaca (ISACHC) clase II o III a o b. Despues de la confirmacion de la congestion por radiograffa de los rayos X, los perros reciben tratamiento con furosemida o si los resultados clmicos o ecocardiograficos hacen necesaria la adicion de otro tratamiento de insuficiencia cardfaca (criterio de valoracion primario). Los perros seran investigados en el dfa 0 antes del primer tratamiento y luego aproximadamente 3 meses despues de la iniciacion de la terapia. Con el fin de obtener datos de supervivencia a largo plazo, las visitas de control de los investigadores se repetiran cada 3-6 meses. Un Eco se realiza antes del inicio de la terapia (Dfa 0) y en las siguientes visitas para apoyar el diagnostico clmico y evaluar el efecto de los farmacos sobre la contractilidad del corazon. La ecocardiograffa se realiza de acuerdo con el formulario de informe cardiologico de los Wolfhounds irlandeses. El parametro primario investigado sera la puntuacion de insuficiencia cardfaca (ISACHC). Otros parametros seran la tolerancia al ejercicio, los hallazgos del sistema respiratorio y circulatorio, asf como los datos ecocardiograficos.
Resultados:
Despues de 4 anos, el analisis provisional mostro que menos perros significativos tratados con pimobendano entraron en el estado de los smtomas clmicos (Clase II).
Un remodelado inverso del ventnculo izquierdo (LVRR, = Normalizacion del tamano y funcion del ventnculo izquierdo) se ha demostrado en perros tratados con pimobendano (aproximadamente el 80%).
Dado que otros estudios en perros con insuficiencia cardfaca asintomatica con otros farmacos no pudieron mostrar una prolongacion hasta el comienzo de los smtomas clmicos, estos resultados eran inesperados y, de este modo, inventivos. Ademas, ningun otro estudio ha demostrado en perros con enfermedad cardfaca asintomatica una remodelacion inversa en la insuficiencia cardfaca y, de este modo, los resultados fueron inesperados y, de este modo, inventivos.
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10 Kubo, S.H., Gollub, S., Bourge, R., Rahko, P., Cobb, F., Jessup, M., Brozena, S., Brodsky, M., Kirlin, P., and Shanes, J. (1992) Beneficial effects of pimobendan on exercise tolerance and quality of life in patients with heart failure. Results of a multicenter trial. The Pimobendan Multicenter Research Group. Circulation 85: 942-949.
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Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. El uso de pimobendano para la preparacion de un medicamento para la reduccion del tamano del corazon de un paciente que tiene una insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta) y/o para la preparacion de un medicamento para5 la prolongacion del tiempo hasta el inicio de los smtomas clmicos en pacientes con insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta).
- 2. El uso segun la reivindicacion 1, en el que la insuficiencia cardfaca asintomatica (oculta) es una miocardiopatfa dilatada asintomatica (oculta) (DCM).10
- 3. El uso segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que pimobendano se utiliza en forma oral o parental.
- 4. El uso segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que pimobendano se administra en una 15 dosis diaria de 10 |ig/kg a 10 mg/kg.
- 5. El uso segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho paciente es un mairnfero seleccionado del grupo que consiste en primates incluyendo humanos, perros, gatos y caballos.
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