ES2632145T3 - Modo de predicción del desenlace de un cáncer analizando la expresión de miARN - Google Patents
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Abstract
Un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra tumoral obtenida de dicho paciente, en el que dicho grupo de miARN comprende miR.494.
Description
Modo de predicción del desenlace de un cáncer analizando la expresión de miARN
La presente invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer.
En los países desarrollados, el cáncer continúa siendo un problema preocupante relacionado con la salud pública. Por consiguiente el tratamiento más eficaz contra el cáncer no solo requiere la detección precoz y el tratamiento o la eliminación del tumor maligno, sino una evaluación fiable de la gravedad del mismo y una predicción de la probabilidad de la recurrencia del cáncer. El estadio de un cáncer indica hasta qué punto se ha propagado un cáncer 15 y las consecuencias que tendrá el desenlace del cáncer. La estadificación es importante porque a menudo el tratamiento se decide en función del estadio de un cáncer. Hasta ahora, los cánceres se clasifican generalmente de acuerdo con el sistema TNM de la UICC. El sistema de clasificación TNM (por “Tumor-Nodo-Metástasis”) usa el tamaño, la presencia o la ausencia del tumor en ganglios (nodos) linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis distante, para asignar un estadio y un desenlace para el tumor. El sistema TNM se desarrolló a partir de la observación de que los pacientes con tumores pequeños tenían mejor pronóstico que los que tenían tumores de mayor tamaño en el sitio primario. En general, los pacientes con tumores confinados en el sitio primario tienen mejor pronóstico que los que tienen una implicación en los ganglios linfáticos regionales, que a su vez es mejor que los que tienen una propagación de la enfermedad a otros órganos distantes. Por consiguiente, el cáncer puede dividirse generalmente en cuatro estadios. El estadio I es cáncer muy localizado sin cáncer en los ganglios linfáticos. En el
25 estadio II el cáncer se ha propagado a los ganglios linfáticos. En el estadio III el cáncer se ha propagado cerca de donde ha comenzado el cáncer. En el estadio IV el cáncer se ha propagado a otra parte del organismo. El estadio asignado se usa como base para la selección de la terapia apropiada y para fines de pronóstico.
Aunque las clasificaciones clínicas anteriores sean muy útiles, son imperfectas y no permiten realizar un pronóstico fiable del desenlace de los cánceres. Recientemente, un estudio ha sugerido que la densidad y la localización de las células inmunitarias en cáncer colorrectal tienen un valor de pronóstico que es superior e independiente al de los de la clasificación TNM de la UICC (Science. 2006 Sep 29; 313(5795): 1960-4). Sin embargo aún existe la necesidad de otros métodos que sean fiables que ayuden a los especialistas a predecir el desenlace de un cáncer en un paciente.
35 La utilidad de los miARN se ha sugerido para el diagnóstico y la predicción del desenlace de un cáncer. Por ejemplo Cummins et al. (2006) describen miARN que se expresan diferencialmente en cáncer de colon y algunos que están asociados con un desenlace clínico (Cummins et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103 (10): 3687-3692, 2006). Michael et al. (2003) describen miARN que están regulados negativamente en adenocarcinomas colorrectales en comparación con tejidos normales equivalentes, en particular miR.143 y miR145 (Michael et al, Mol. Cancer. Res., 1: 882-891, 2003). Bandres et al. (2006) describen miARN en tumor colorrectal y en tejido adyacente normal emparejados y describen la expresión diferencial de miR.31 en los Estadios II y IV de células de cáncer colorrectal (Bandres et al, Molec. Cancer, 5: 29, 2006. Xi et al. (2006a, 2006b)), evalúan el valor del pronóstico de diversos miARN en cáncer colorrectal y muestran que la mayor expresión de miR.200c se asociaba con un tiempo de supervivencia más corto (Xi et al, Biomarklnsights, 2: 113-121, 2006a. Xi et al, Clin Cancer Res., 12: 2014-2024,
45 2006b). Schetter et al., (2008) describieron que una mayor expresión de miR.21 estaba asociada con una mala supervivencia y una mala respuesta terapéutica en pacientes con cáncer colorrectal (Schetter et al, JAMA, 299(4): 425-436, 2008).
Sin embargo no hay ningún método actual basado en miARN que permita tener un valor de pronóstico que sea superior a, e independiente de, los de la clasificación del sistema TNM de la UICC.
La presente invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que
55 comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, en el que dicho grupo de miARN comprende:
-miR.609 o,
-miR.518c o,
-miR.520f o,
-miR.220a o,
-miR.362 o,
-miR.29a o,
-miR.660 o, 65 -miR.603 o,
-miR.558 o,
-miR519b o,
-miR.494 o,
-miR.130a o,
-miR.639. 5
A partir de una cohorte de 77 pacientes con Estadio I/II/III los autores de la invención han determinado diversos grupos de miARN que pueden ser adecuados para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente (Tabla 1 a
10 Tabla 17). Dichos autores demostraron, determinando las curvas ROC para cada uno de dichos grupos, que la mayoría de ellos proporcionan mayores sensibilidades y selectividades en comparación con los de la clasificación del sistema TNM de la UICC para predecir el desenlace de un cáncer.
Por consiguiente, la invención se refiere a métodos para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que 15 comprenden una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de dichos grupos de miARN en una muestra obtenida a partir de dicho paciente.
El término “miARN” se refiere a moléculas de microARN que en general tienen una longitud de 21 a 22 nucleótidos, incluso se han descrito longitudes de hasta 19 y 23 nucleótidos. Cada uno de los miARN se ha procesado a partir de 20 una molécula de ARN precursora más larga (“miARN precursor”). Los miARN precursores se transcriben de genes que no codifican proteínas. Los miARN precursores tienen dos regiones de complementariedad que los permite formar una estructura de tipo tallo–bucle o replegada, que en animales escinde una enzima nucleasa de tipo ribonucleasa III denominada Dicer. El miARN procesado es típicamente una parte del tallo. El miARN (también denominado “miARN maduro”) comienza a formar parte de un gran complejo para regular negativamente un gen
25 diana particular. Todos los miARN pertenecientes a la invención se conocen por sí mismos y las secuencias de los mismos se encuentran disponibles para el público en la base de datos http://microrna.sanger.ac.uk/sequences/. Los miARN de la invención se indican en la Tabla A:
30
Tabla A: listado de los miARN de acuerdo con la invención
- miARN
- miRBase
- miR.609
- MI0003622
- miR.519b
- MI0003151
- miR.520f
- MI0003146
- miR.558
- MI0003564
- miR.603
- MI0003616
- miR.220a
- MI0000297
- miR.376a*
- MI0000784
- miR.639
- MI0003654
- miR.130a
- MI0000448
- miR.338
- MI0000814
- miR.26a
- MI0000083
- miR.29a
- MI0000087
- miR.494
- MI0003134
- miR.518c
- MI0003159
- miR.660
- MI0003684
- miR.369-3p
- MI0000777
- miR.362
- MI0000762
La expresión “grupo de miARN” se refiere a un conjunto de al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en los miARN de la Tabla A. Por consiguiente, dicho grupo de miARN puede comprender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o 17 miARN de la Tabla A.
Como se usa en el presente documento, el término “paciente” significa un mamífero. En una realización preferida de la invención, un paciente de acuerdo con la invención es un ser humano.
Como se usa en el presente documento, el término “muestra” se refiere a una muestra que contiene materiales de 5 ácido nucleico.
Como se usa en el presente documento, la expresión “ácido nucleico” significa un compuesto polimérico que comprende nucleósidos o análogos de nucleósidos que tienen bases heterocíclicas nitrogenadas, o análogos de bases, unidas entre sí mediante uniones estructurales de ácidos nucleicos (por ejemplo, enlaces fosfodiester) para formar un polinucleótido. El ARN y ADN convencionales se incluyen en la expresión “ácido nucleico” al igual que sus análogos. La estructura del ácido nucleico puede incluir una variedad de uniones, por ejemplo, una cualquiera o más de las uniones entre azúcar-fosfodiester, enlaces entre péptido-ácido nucleico, uniones fosforotioato o metilfosfonato
- o mezclas de dichas uniones en un solo oligonucleótido. Los restos de azúcar en el ácido nucleico pueden de ribosa
- o de desoxirribosa, o compuestos similares con sustituciones conocidas. Las bases nitrogenadas convencionales (A,
15 G, C, T, U), los análogos de bases conocidos (por ejemplo inosina), los derivados de bases de purina o pirimidina y los restos “abásicos” (es decir, bases no nitrogenadas de una o más posiciones estructurales) se incluyen en el término ácido nucleico. Es decir, un ácido nucleico puede comprender únicamente azúcares, bases y uniones convencionales encontrados en el ARN y el ADN, o puede incluir componentes tanto convencionales como sustituciones (por ejemplo bases y análogos convencionales unidos mediante una estructura metoxi, o bases convencionales y uno o más análogos de bases unidos mediante una estructura de ARN o ADN).
Típicamente la “muestra” significa cualquier muestra de tejido procedente de un paciente. Dicha muestra de tejido se obtiene con la finalidad de realizar una evaluación in vitro. La muestra puede ser reciente, puede estar congelada, fijada (por ejemplo, fijada en formaldehída) o embebida (por ejemplo, embebida en parafina). En una realización
25 particular la muestra se obtiene por una biopsia realizada en la muestra tumoral del paciente. Por ejemplo una biopsia endoscópica realizada en el intestino del paciente afectado por un cáncer colorrectal.
Un aspecto de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, en el que dicho grupo de miARN comprende miR.609.
De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión
35 para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en miR.519b, miR.520f, miR.558, miR.603, miR.220a, miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, miR.26a, miR.29a, miR.494, miR.518c, miR.660, miR.369-3p y miR.362.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende 45 miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.29a.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.29a +
55 miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.29a
+ miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 +
65 miR.220a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
5 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
15 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
25 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660
35 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende
45 miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN puede seleccionarse de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.609. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
55 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a*+ miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.558.
65 De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
5 En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en miR.519b, miR.520f, miR.609, miR.603, miR.220a, miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, miR.26a, miR.29a, miR.494, miR.518c, miR.660, miR.369-3p y miR.362.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende
15 miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.29a
+ miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende 25 miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.29a
+ miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende
35 miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende 45 miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende
55 miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende 65 miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f +miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 +
miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende 5 miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.520f +miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660
- +
- miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
15 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.558. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338. 25
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.603.
De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en
35 comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en miR.519b, miR.520f, miR.609, miR.558, miR.220a, miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, miR.26a, miR.29a, miR.494, miR.518c, miR.660, miR.369-3p y miR.362.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.603 + miR.518c.
45 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.603 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.518c.
55 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.603 + miR.29a
- +
- miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
65 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.220a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo 5 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
15 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
25 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.520f + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
35 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c +
45 miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.603. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + 55 miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.518c.
De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión 65 para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en
comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en miR.519b, miR.520f, miR.609, miR.558, miR.220a, miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, 5 miR.26a, miR.29a, miR.494, miR.603, miR.660, miR.369.3p y miR.362.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.603 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.518c.
15 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
25 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
35 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
45 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
55 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660
65 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
5 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c
+ miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende
15 miR.518c. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338.
25 Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.520f.
De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
35 En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en miR.519b, miR.518c, miR.609, miR.558, miR.220a, miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, miR.26a, miR.29a, miR.494, miR.603, miR.660, miR.369.3p y miR.362.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.520f.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende
45 miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.520f + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.376a*.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende 55 miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.376a*.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende 65 miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
5 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
15 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
25 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660
+ miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 +
35 miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
- +
- miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c
- +
- miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
45 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.520f. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494
- +
- miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR,519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
- +
- miR.660 + miR.338.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.362.
De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
65 En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del
grupo que consiste en miR.519b, miR.518c, miR.609, miR.558, miR.220a, miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, miR.26a, miR.29a, miR.494, miR.603, miR.660, miR.369.3p y miR.520f.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo 5 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.362.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.603 + miR.362 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende 15 miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.362
- +
- miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.29a + miR.362
- +
- miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende 25 miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.29a
+ miR.362 + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende 35 miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.519b + miR.29a + miR.362 + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende 45 miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.220a + miR.519b + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende
55 miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660
+ miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
65 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
5 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.362. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
15 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra
25 obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.220a.
De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en miR.519b, miR.518c, miR.609, miR.558, miR.362, miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, miR.26a, miR.29a, miR.494, miR.603, miR.660, miR.369.3p y miR.520f.
35 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.220a + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.603 + miR.220a + miR.518c.
45 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
55 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
65 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
5 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
15 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
25 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660
- +
- miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
- +
- miR.660 + miR.338.
35 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c
+ miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.220a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + 45 miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494
- +
- miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
- +
- miR.660 + miR.338.
55 Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.29a.
De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del
65 grupo que consiste en miR.519b, miR.518c, miR.609, miR.558, miR.362, miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, miR.26a, miR.220a, miR.494, miR.603, miR.660, miR.369.3p y miR.520f.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.29a.
5 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.29a + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
15 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.29a
+ miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
25 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
35 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
45 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
55 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660
+ miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 +
65 miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c +
5 miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.29a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + 15 miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.519b.
De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión
25 para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en miR.29a, miR.518c, miR.609, miR.558, miR.362, miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, miR.26a, miR.220a, miR.494, miR.603, miR.660, miR.369.3p y miR.520f.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende 35 miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.519b + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.603 + miR.519b + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 +
45 miR.519b + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.519b + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 +
55 miR.519b + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.519b + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 +
65 miR.603 + miR.220a + miR.519b + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.519b + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
5 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.519b + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.519b + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
15 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR520f + miR.519b + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR520f + miR.519b + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 +
25 miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR520f + miR.519b + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende
35 miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR520f + miR.519b + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c
+ miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.519b. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR520f + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
45 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR520f + miR.220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.494.
55 De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en miR.29a, miR.518c, miR.609, miR.558, miR.362, miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, miR.26a, miR.220a, miR.519b, miR.603, miR.660, miR.369.3p y miR.520f.
65 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.603 + miR.494.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende 5 miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.603 + miR.494 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.494
+ miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende
15 miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.376a* + miR.494.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.29a
+ miR.376a* + miR.494 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende
25 miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.376a* + miR.494 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.376a* + miR.494 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende 35 miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende 45 miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende 55 miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660
+ miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
65 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
5 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.494. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338. 15
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.130a.
De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en
25 comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en miR.29a, miR.518c, miR.609, miR.558, miR.362, miR.376a*, miR.639, miR.494, miR.338, miR.26a, miR.220a, miR.519b, miR.603, miR.660, miR.369.3p y miR.520f.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.520f + miR.130a.
35 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.130a + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.130a + miR.518c.
45 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.130a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.130a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
55 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.130a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.130a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
65 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.130a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
5 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
15 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660
+ miR.338.
25 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c
35 + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494
+ miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende 45 miR.130a. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494
- +
- miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
- +
- miR.660 + miR.338.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.639.
De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
65 En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en miR.29a, miR.518c, miR.609, miR.558, miR.362, miR.376a*, miR.130a, miR.494, miR.338, miR.26a, miR.220a, miR.519b, miR.603, miR.660, miR.369.3p y miR.520f.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo 5 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.603 + miR.639.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.603 + miR.518c + miR.639.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende
15 miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.518c + miR.639.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.376a* + miR.518c + miR.639.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende 25 miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.29a
+ miR.376a* + miR.518c + miR.639.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.376a* + miR.518c + miR.639.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende
35 miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c + miR.639.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende 45 miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende
55 miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660
+ miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
65 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
+ miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
5 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.639. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
15 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra
25 obtenida de dicho paciente, donde dicho grupo de miARN comprende miR.660.
De hecho, los autores de la presente invención han demostrado que dicho miARN proporciona una mayor precisión para predecir el desenlace de un cáncer en comparación con la precisión de la clasificación del sistema TNM de la UICC (es decir, el miARN proporciona una curva ROC que da como resultado un área bajo la curva más grande en comparación con el área que se obtiene con el sistema TNM) (véase la Tabla 1).
En una realización particular, el grupo de miARN comprende adicionalmente al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en miR.29a, miR.518c, miR.609, miR.558, miR.362, miR.376a*, miR.130a, miR.494, miR.338, miR.26a, miR.220a, miR.519b, miR.603, miR.639, miR.369.3p y miR.520f.
35 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 2 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 2 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.603 + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 3 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 3 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.603 + miR.518c + miR.660.
45 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 4 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 4 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 5 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 5 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.29a
+ miR.518c + miR.660.
55 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 6 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 6 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.29a
+ miR.376a* + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 7 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 7 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
65 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 8 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 8 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 9 miARN. Por ejemplo, dicho grupo 5 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 9 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 10 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 10 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
- +
- miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.660.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 11 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
15 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 11 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 12 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 12 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 13 miARN. Por ejemplo, dicho grupo
25 de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 13 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660
+ miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 14 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 14 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
35 En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 15 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 15 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 16 miARN. Por ejemplo, dicho grupo de miARN se puede seleccionar de acuerdo con cualquier combinación descrita en la Tabla 16 que comprende miR.660. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603
45 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación de 17 miARN. En una realización particular, el grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639
+ miR.660 + miR.338.
55 La medición del nivel de expresión de los grupos de miARN de la invención en la muestra obtenida del paciente puede realizarse mediante diversas técnicas.
Por ejemplo, en primer lugar, el ácido nucleico contenido en las muestras (por ejemplo, células o tejidos preparados procedentes del paciente) se extrae de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo, usando enzimas líticas o soluciones químicas o extraído mediante resinas de unión a ácido nucleico siguiendo las instrucciones del fabricante. Los miARN extraídos se detectan después por hibridación (por ejemplo, análisis de transferencia de Northern) y/o amplificación (por ejemplo, RT-PCR). Preferentemente, se prefiere la RT-PCR cuantitativa o semicuantitativa. La RT-PCR cuantitativa o semicuantitativa en tiempo real es particularmente ventajosa. Otros métodos de amplificación incluyen, reacción en cadena de la ligasa (LCR), amplificación mediada por transcripción
65 (TMA), amplificación con desplazamiento de cadena (SDA) y amplificación basada en secuencias de ácido nucleico (NASBA).
En una realización particular, la determinación comprende poner en contacto la muestra con reactivos selectivos tales como sondas o cebadores y determinar de este modo la presencia, o medir la cantidad de los miARN originalmente en la muestra. La puesta en contacto puede realizarse en cualquier dispositivo adecuado, tal como una placa, una placa de microtitulación, un tubo de ensayo, un pocillo, un vaso, una columna, y etcétera. En
5 reacciones específicas, la puesta en contacto se realiza sobre un sustrato recubierto con el reactivo, tal como una matriz de miARN. El sustrato puede ser un sustrato sólido o semisólido, tal como cualquier soporte adecuado que comprenda vidrio, plástico, nylon, papel, metal, polímeros y similar. El sustrato puede tener diversas formas y tamaños, tal como un portaobjetos, una membrana, una perla, una columna, un gel, etc. La puesta en contacto puede realizarse en cualquier condición adecuada para un complejo detectable, tal como un miARN híbrido, para formar entre el reactivo y los miARN de la muestra.
Los ácidos nucleicos que presentan complementariedad u homología de secuencia con los miARN de interés en el presente documento, encuentran utilidad como sondas de hibridación o cebadores para amplificación. Se entiende que no es preciso que dichos ácidos nucleicos sean idénticos, pero que típicamente tengan una identidad de al
15 menos aproximadamente 80 % con la región homóloga de tamaño comparable, más preferentemente una identidad del 85 % e incluso más preferentemente una identidad del 90-95 %. En determinadas realizaciones, será ventajoso el uso de ácidos nucleicos en combinación con medios apropiados, tales como un marcador detectable, para detectar la hibridación. En la técnica se conoce una amplia variedad de indicadores apropiados, incluyendo ligandos fluorescentes, radioactivos, enzimáticos u otros (por ejemplo avidina/biotina).
Las sondas y cebadores son “específicos” para los miARN con los que se hibridan, es decir, se hibridan preferentemente en condiciones hibridación de alta rigurosidad (que corresponden a la temperatura de fusión Tf más elevada, por ejemplo, formamida al 50 %, SCC 5x o 6x. SCC es NaCl 0,15 M, Na-citrato 0,015 M).
25 Por consiguiente, la presente invención concierne a la preparación y al uso de matrices de miARN o de matrices de sondas de miARN, que son macromatrices o micromatrices de moléculas de moléculas de ácido nucleico (sondas) que son completamente o casi complementarias o idénticas a una pluralidad de moléculas de miARN dispuestas en un soporte o en un material de soporte en una organización separada espacialmente. Las macromatrices son típicamente láminas de nitrocelulosa o de nylon en las que se han aplicado sondas. La posición de las sondas de ácido nucleico en las micromatrices, con una densidad mayor, tal como de hasta 10.000 moléculas de ácido nucleico, puede ajustarse en una región de típicamente 1 a 4 centímetros cuadrados. Las micromatrices pueden fabricarse aplicando moléculas de ácido nucleico, por ejemplo, genes, oligonucleótidos etc. sobre sustratos o fabricando secuencias oligonucleotídicas in situ en un sustrato. Las moléculas de ácido nucleico aplicadas o fabricadas pueden aplicarse en un patrón de matriz de alta densidad de hasta aproximadamente 30 moléculas de
35 ácido nucleico no idénticas por centímetro cuadrado o mayor, por ejemplo, de hasta aproximadamente 100 o incluso 1000 por centímetro cuadrado. Las micromatrices típicamente usan vidrio recubierto como soporte sólido, a diferencia del material basado en nitrocelulosa de matrices de filtro. Teniendo una matriz ordenada de muestras de ácido nucleico de complementariedad con el miARN, la posición de cada muestra puede rastrearse y vincularse con la muestra original. Los expertos en la técnica conocen diversos dispositivos de matrices diferentes en los que una pluralidad de distintas sondas de ácido nucleico se asocia de manera estable con la superficie de un soporte sólido. Los sustratos útiles para las matrices incluyen, nylon, vidrio, metal, plástico, látex, silicio. Dichas matrices admiten diversas variaciones, incluyendo la longitud promedio de la sonda, la secuencia o los tipos de sondas, la naturaleza del enlace entre la sonda y la superficie de la matriz, por ejemplo, enlace covalente o no covalente, y variaciones similares.
45 Después de preparar una matriz o un conjunto de sondas de miARN y/o de marcar en la muestra el miARN o la sonda de miARN, la población de ácidos nucleico diana se pone en contacto con la matriz o con las sondas en condiciones de hibridación, pudiendo ajustar dichas condiciones, según se desee, para proporcionar un nivel de especificidad óptimo en función del ensayo particular que se esté realizando. Los expertos en la técnica conocen bien condiciones de hibridación adecuadas y estas se revisan en Sambrook et al. (2001). De particular interés en muchas realizaciones es el uso de condiciones rigurosas durante la hibridación. Los expertos en la técnica saben cuáles son las condiciones rigurosas.
Como alternativa, el método de cuantificación de los miARN puede realizarse usando cebadores en tallo-bucle para
55 la transcripción inversa (RT) seguido de una sonda TaqMan® en tiempo real. Típicamente, dicho método comprende una primera etapa en la que los cebadores tallo-bucle se hibridan con dianas de miARN y se extienden en presencia de transcriptasa inversa. Después, el cebador directo específico de miARN, la sonda TaqMan® y el cebador inverso se usan para reacciones de PCR. La cuantificación de los miARN se estima basándose en los valores de CT medidos.
Muchos ensayos de cuantificación de miARN se encuentran disponibles en el comercio de Qiagen (S. A. Courtaboeuf, Francia) o de Applied Biosystems (Foster City, USA).
El nivel de expresión de un miARN puede expresarse como un nivel de expresión absoluto o un nivel de expresión
65 normalizado. Típicamente, los niveles de expresión se normalizan corrigiendo el nivel de expresión absoluto de un miARN comparando su expresión con la expresión de un ARNm que no es relevante para determinar el desenlace del cáncer en el paciente, por ejemplo, un ARNm constitutivo que se expresa constitutivamente. Un ARNm adecuado para la normalización incluye los ARNm constitutivos, tales como los de U6, U24, U48 y S18. Esta normalización permite realizar la comparación del nivel de expresión en una muestra, por ejemplo, una muestra de un paciente, con otra muestra, o entre muestras de diferentes fuentes.
5
Se contempla específicamente que la invención pueda usarse para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente.
Por lo tanto los métodos de la invención comprenden adicionalmente una etapa que consiste en comparar el nivel de expresión de un grupo de miARN (como se ha descrito anteriormente) determinado en la muestra del paciente con un nivel de expresión de referencia de dicho grupo de miARN, en el que una diferencia entre dichos niveles de expresión es indicativa del desenlace del cáncer en el paciente.
15 Típicamente, los niveles de expresión de referencia de acuerdo con la invención, se correlacionan con un desenlace. Por tanto, los niveles de expresión de referencia pueden consistir en el nivel de expresión de dicho grupo de miARN en un tejido representativo de un desenlace. Por consiguiente, los niveles de referencia pueden predeterminarse llevando a cabo un método que comprenda las etapas de a) proporcionar al menos una colección de muestras de tejido tumoral seleccionadas del grupo que consiste en una colección de muestras de tejido tumoral de pacientes con cáncer que tienen diferentes desenlaces, b) determinar para cada muestra de tejido tumoral comprendida en una colección de muestras de tejido tumoral proporcionada en la etapa a), el nivel de expresión de dichos grupos de miARN.
25 Típicamente, el nivel de expresión determinado para un grupo de miARN también puede expresarse como una puntuación. Típicamente dicha puntuación puede obtenerse i) determinando, para cada gen del grupo, su nivel de expresión en la muestra ii) asignando a cada miARN un coeficiente positivo (por ejemplo +1) cuando el miARN se asocie con un buen pronóstico y un coeficiente negativo (por ejemplo -1) cuando el miARN se asocie con un mal pronóstico y iii) multiplicando el nivel de expresión de un miARN por el coeficiente asignado en la etapa ii) y iv) sumando todos los valores determinados en la etapa iii) para obtener dicha puntuación. Típicamente, se asigna un coeficiente de +1 a los miARN asociados con buen pronóstico, concretamente miR.609, miR.519b, miR.520f, miR.558, miR.603 y miR.220a y se asigna un coeficiente de -1 a los genes asociados con mal pronóstico, concretamente miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, miR.26a, miR.29a, miR.494, miR.518c, miR.660, miR.3693p y miR.362. Preferentemente, los niveles de expresión se expresan como niveles de expresión normalizados como
35 se ha descrito anteriormente.
La ventaja de dicha puntuación es facilitar la etapa de comparación con los niveles de referencia que pueden expresarse como “valores límite”. Por ejemplo, el valor de referencia (“límite”) representa la puntuación calculada para el grupo de miARN de interés en una muestra de tejido representativa de un desenlace de cáncer específico. Los valores límite también pueden predeterminarse realizando un método que comprenda las etapas de:
a) seleccionar un grupo de miARN para el cual se determine un valor de referencia; b) proporcionar una colección de muestras de tejido tumoral de pacientes con cáncer; c) proporcionar, para cada muestra de tumor proporcionada en la etapa b), información relacionada con el
45 desenlace clínico real para el paciente con cáncer correspondiente; d) proporcionar una serie de valores arbitrarios para dicho grupo de miARN obtenido en la etapa a) e) calcular la puntuación de dicho grupo de miARN proporcionado en la etapa a) para cada muestra de tejido de tumor contenida en la colección proporcionada en la etapa b) f) clasificar dichas muestras tumorales en dos grupos para un valor arbitrario específico proporcionado en la etapa c), respectivamente:
(i) comprendiendo un primer grupo muestras de tumor que presenten una puntuación para dicho grupo de miARN que sea menor que dicho valor arbitrario contenido en dicha serie de valores;
(ii) comprendiendo un segundo grupo muestras de tumor que presenten una puntuación para dicho grupo de 55 miARN que sea mayor que dicho valor arbitrario contenido en dicha serie de valores;
mediante lo cual, se obtienen dos grupos de muestras tumorales para dicho valor específico, en el que las muestras tumorales de cada grupo se enumeran por separado; g) calcular la significación estadística entre (i) la puntuación para dicho grupo de miARN obtenida en la etapa e) y
(ii) el desenlace clínico real de los pacientes a partir del cual proceden las muestras tumorales contenidas en el primer y segundo grupo definido en la etapa f); h) repetir las etapas f) y g) hasta ensayar cada uno de los valores arbitrarios proporcionados en la etapa d); i) establecer dicho valor de referencia (valor “límite”) que consiste en el valor arbitrario para el cual se ha calculado la significación estadística más alta (más significativa) en la etapa g). Como se desvela anteriormente,
65 dicho método permite establecer un solo valor “límite” que permite discriminar entre un pronóstico con desenlace bueno y malo. Prácticamente, los valores altos de significación estadística (por ejemplo, valores de P bajos) se obtienen por lo general, para un intervalo de valores arbitrarios sucesivos, y no solo para un único valor arbitrario. Por tanto, en una realización alternativa del método de determinación de valores “límite” anterior, un valor mínimo de significación estadística (umbral mínimo de significación, por ejemplo, valor de P de umbral mínimo) se establece arbitrariamente y el intervalo de valores arbitrarios para los cuales se calcula el valor de significación
5 estadística en la etapa g) es mayor (más significativo, por ejemplo, valor de P más bajo) y conservado, mediante el cual se proporciona un intervalo de valores. Dicho intervalo de valores consiste en un valor “límite” de acuerdo con la invención. De acuerdo con esta realización específica de un valor “límite”, puede determinarse un pronóstico de buen o mal desenlace clínico comparando la puntuación obtenida para el grupo de miARN con el intervalo de valores que delimitan dicho valor “límite”. En determinadas realizaciones, un valor límite consiste en un intervalo de valores para el grupo de miARN considerado, que consiste en un intervalo centrado en el valor para el cual se encuentra el valor de significación estadística más alto (por ejemplo generalmente el valor de P mínimo que se encuentra). Típicamente, los valores límite, como se describe anteriormente, se determinan de una cohorte de pacientes que tiene el suficiente tamaño para permitir realizar una discriminación reproducible y precisa entre pacientes con buen pronóstico y pacientes con mal pronóstico.
15 En una realización particular, los valores límite, como se describe anteriormente, pueden indicarse en una tabla, de tal manera que el especialista pueda comparar con dichos valores la puntuación obtenida para un paciente y pueda determinar fácilmente el desenlace del cáncer para dicho paciente.
Los métodos de la invención se pueden realizar para cualquier tipo de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer corticosuprarrenal, cáncer de ano, cáncer del conducto biliar (cáncer perihiliar, cáncer del conducto biliar distal, cáncer del conducto biliar intrahepático), cáncer de vejiga, cáncer de huesos (por ejemplo, 25 osteoblastoma, osteocondroma, hemangioma, fibroma condromixoide, osteosarcoma, condrosarcoma, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, tumor de células gigantes del hueso, cordoma, linfoma, mieloma múltiple), cáncer de cerebro y del sistema nervioso central (por ejemplo, meningioma, astrocitoma, oligodendrogliomas, ependimoma, gliomas, meduloblastoma, ganglioglioma, schwannoma, germinoma, craneofaringioma), cáncer de mama (por ejemplo, carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma lobular in situ, ginecomastia), enfermedad de Castleman (por ejemplo, hiperplasia de ganglio linfático gigante, hiperplasia angiofolicular de ganglios linfáticos), cáncer de cuello de útero, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio (por ejemplo, adenocarcinoma endometrial, adenoacantoma, adenocarcinoma seroso papilar, mesonefroma), cáncer de esófago, cáncer de la vesícula biliar (adenocarcinoma mucinoso, carcinoma microcítico), tumores carcinoides gastrointestinales (por ejemplo, coriocarcinoma, mola invasiva), enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, 35 sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón (por ejemplo, cáncer de células renales), cáncer de laringe e hipofaringe, cáncer de hígado (por ejemplo, hemangioma, adenoma hepático, hiperplasia nodular focal, carcinoma hepatocelular), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico), mesotelioma, plasmocitoma, cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal (por ejemplo, estesioneuroblastoma, granuloma de la línea media), cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer de la cavidad oral y orofaríngea, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de pene, cáncer de la hipófisis, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma (por ejemplo, rabdomiosarcoma embrionarios, rabdomiosarcoma alveolar,rabdomiosarcoma pleomórfico), cáncer de glándulas salivares, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma, cáncer de piel no melanómico), cáncer de estómago, cáncer de testículos (por ejemplo, seminoma, cáncer de células reproductoras no seminómico), cáncer de timo, cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma folicular, carcinoma anaplásico, carcinoma poco diferenciado, carcinoma
45 medular de tiroides, linfoma tiroideo), cáncer de vagina, cáncer de vulva y cáncer de útero (por ejemplo, leiomiosarcoma uterino). En una realización particular, el cáncer es un cáncer colorrectal.
En una realización particular, el cáncer está en el Estadio I, II, III o IV, determinado por la clasificación del sistema TNM, aunque, sin embargo, la presente invención es precisamente útil para predecir el desenlace del cáncer cuando dicho cáncer se ha clasificado como Estadio I, II o III mediante la clasificación del sistema TNM.
Los métodos de la invención pueden aplicarse para monitorizar el tratamiento (por ejemplo, compuestos farmacológicos) del paciente. Por ejemplo, la eficacia de un agente para afectar al nivel de expresión del grupo de miARN (como se describe después en el presente documento) de acuerdo con la invención, puede monitorizarse
55 durante los tratamientos de los pacientes que reciben tratamientos contra el cáncer.
El “tratamiento contra el cáncer” al que se hace referencia en la definición de la etapa a) anterior, se refiere a cualquier tipo de terapia contra el cáncer a la que se someten los pacientes con cáncer previamente a la recogida de las muestras de tejido tumoral, incluyendo radioterapia, quimioterapia y cirugía, por ejemplo, resección quirúrgica del tumor.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para monitorizar el tratamiento de un paciente afectado de cáncer, comprendiendo dicho método las etapas que consisten en:
65 i) predecir el desenlace de dicho cáncer antes de dicho tratamiento realizando el método de la invención ii) predecir el desenlace de dicho cáncer después de dicho tratamiento realizando el método de la invención y iii) comparar el desenlace predicho en la etapa i) con el desenlace predicho en la etapa ii) en el que una diferencia entre dichos desenlaces es indicativa de la eficacia del tratamiento.
La presente invención también se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente, en el
5 que dicho método puede usarse independientemente de los métodos clínico-patológicos convencionales de estadificación del cáncer, y cuyo método comprende determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN de acuerdo con la invención.
Un objeto adicional de la presente invención se refiere a kits para realizar los métodos de la invención, en donde dichos kits comprenden medios para medir el nivel de expresión de los grupos de miARN de la invención en la muestra obtenida del paciente. Los kits pueden incluir sondas, cebadores, macromatrices o micromatrices tal como se describe anteriormente.
15 Por ejemplo, el kit puede comprender un conjunto de sondas de miARN tal como se establece anteriormente, normalmente hechas de ADN, que pueden estar previamente marcadas. Como alternativa, las sondas pueden estar sin marcar y los ingredientes para el marcado se pueden incluir en el kit en envases separados. El kit puede incluir adicionalmente reactivos para la hibridación u otros reactivos y materiales envasados de manera adecuada, necesarios para el protocolo de hibridación particular, incluyendo matrices en fase sólida, si es aplicable, y patrones.
Como alternativa, el kit de la invención puede comprender cebadores de amplificación (por ejemplo, cebadores en tallo de bucle) que pueden estar previamente marcados o pueden contener un resto de purificación o de unión por afinidad. El kit puede comprender adicionalmente reactivos para la amplificación y también otros reactivos y
25 materiales envasados de manera adecuada, necesarios para el protocolo de hibridación particular.
En una realización particular, el kit de la invención comprende medios para determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, en donde dicho grupo de miARN comprende miR.609 o miR.558, o miR.603, o miR.518c, o miR.520f, o miR.362, o miR.220a, o miR.29a, o miR.519b, o miR.494, o miR.130a, o miR.639, o miR.660.
En una realización particular, el kit de la invención comprende medios para determinar el nivel de expresión de un miARN representado mediante cualquier combinación descrita en las Tablas 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 que comprende miR.609 o miR.558, o miR.603, o miR.518c, o miR.520f, o miR.362, o miR.220a, o miR.29a,
35 o miR.519b, o miR.494, o miR.130a, o miR.639, o miR.660.
La invención se ilustrará adicionalmente mediante las siguientes figuras y ejemplos. Si embargo, estos ejemplos y figuras no deben interpretarse de ningún modo como limitantes del alcance de la presente invención.
Figura 1: curvas KM de SLE para los dos grupos. Se combinan los Grupos 1 y 2 con buen desenlace. La razón de riesgos (RR) es de 10,1, el índice de concordancia (IC) es de 70,2 y la Puntuación de Brier (PB) es de 0,23.
Figura 3: curvas KM de SLE basadas en el indicador lineal dicotómico del modelo de Cox adaptado paralos 17 miARN a 0 meses del seguimiento. Todas las razones de riesgo (RR) son de 5,12 (rango logarítmico con un valor de P < 0,001) y la Puntuación de Brier (PB) es de 0,205.
Figura 4: curvas ROC para los 17 miARN finales seleccionados, miR609 y UICC.
Materiales y métodos
Pacientes y datos: los registros de pacientes con cáncer colorrectal (CCR) que se sometieron a resección primaria de su tumor en los Hospitales Laennec-HEGP entre 1996 y 2004 se revisaron y se describieron previamente (Galon et al. 2006). Se seleccionaron todas las muestras tumorales congeladas (n=77) procedentes de pacientes en Estadio I-III del sistema TNM de la UICC disponibles en los Hospitales Laennec-HEGP de 1996-2004, con suficiente calidad y cantidad de ARN. Las muestras de ARN analizadas eran de 77 pacientes diferentes. Estos pacientes se usaron para realizar experimentos de expresión de miARN (PCRc Taqman). El tiempo de observación en las cohortes
65 estaba en el intervalo entre el diagnóstico y el último contacto (muerte o último seguimiento). Los datos se censuraron en el último seguimiento para pacientes sin recaída, o fallecidos. Los valores mín:máx hasta la progresión/muerte o último seguimiento eran fueron de (0:136) meses respectivamente. Se excluyeron de los análisis ocho pacientes con registros de datos incompletos. El tiempo hasta la reincidencia o tiempo libre de enfermedad se definió como el intervalo desde la fecha de la cirugía hasta la fecha confirmada de recaída del tumor para los pacientes con recaída y desde la fecha de la cirugía hasta la fecha del último seguimiento para pacientes
5 libres de enfermedad.
Los hallazgos histopatológicos y clínicos se puntuaron de acuerdo con el sistema de estadificación TNM de la UICC Los datos del seguimiento se recogieron prospectivamente y se actualizaron. Se construyó una base de datos basada en una Web segura, TME.db (Tumor MicroEnvironment Database) sobre una arquitectura en 3 capas,
10 usando la Edición de Java-2 Enterprise (J2EE) para integrar los datos clínicos y los datos de tecnologías de alto rendimiento. Las implicaciones Éticas, Legales y Sociales fueron aprobadas por el comité de revisión ética.
Análisis estadísticos: todas las firmas se construyeron en base a 69 pacientes (8 pacientes se eliminaron debido a la desaparición de valores) de una cohorte de pacientes con CCR de Estadio I-III según el sistema TNM de la UICC 15 y a los 17 miR finales seleccionados. El comportamiento predictivo para cada combinación de miARN se evaluó mediante el índice de concordancia (índice c) de Harrel y el índice c dependiente del tiempo (índice C) (programa de análisis estadístico R risksetROC) y corresponde al área bajo la curva (ABC) del receptor operador (índice c (Harrell FE et al. 1996) e iABC (Heagerty PJ et al., 2005), respectivamente). Se creó una tabla sumario de cada longitud de combinación de modelos posibles de 1 a 16 miR y se ordenó mediante el índice C más alto.
20 Adicionalmente cada tabla muestra el número de miARN que permanece significativo en el modelo de Cox y un valor de P (estadística U, Pencina MJ et al., 2008) comparando el rendimiento de todos los modelos de un determinado número de miARN con el de mayor rendimiento (mayor índice C) (programa de análisis estadístico R risksetROC y Hmisc).
25 Área bajo la curva ROC(t) dependiente del tiempo (iABC): dado que la aparición del evento es dependiente del tiempo, las curvas ROC dependientes del tiempo son más apropiadas que las convencionales (Heagerty PJ et al., 2005). Heagerty PJ et al. propusieron resumir el potencial de discriminación de una puntuación de riesgo, estimado en el tiempo de diagnóstico/cirugía t=0, calculando las curvas ROC para una aparición acumulativa del evento por tiempo t. A partir de la curva ROC ROC(t) puede calcularse el área bajo la curva integrada sobre el tiempo (iABC).
30 Cuanto mayor es el iABC a un tiempo t, mejor es la previsibilidad del tiempo transcurrido hasta al evento (TTE, time to event) al tiempo t así como la previsibilidad promedio del TTE.
Índice de concordancia (índice c): el índice de concordancia (índice c) calcula la probabilidad de que, para un par de pacientes comparables seleccionados al azar, el paciente con la predicción riesgo más alta experimentará un evento
35 antes que el paciente con un riesgo más bajo. El índice c es una generalización del ABC(t) (iABC) y no puede representar la evolución del rendimiento con respecto al tiempo (Harrell FE et al., 1996). Cuanto mayor sea el índice c, mejor es la previsibilidad del tiempo transcurrido hasta el evento (TTE).
40 Selección de los miARN relevantes: En una cohorte de 77 pacientes en Estadio I/II/III para 365 micro-ARN (miARN) se determinó el rango logarítmico significativo de cada único marcador usando el enfoque del valor de P mínimo para la dicotomización. Los valores de P obtenidos se corrigieron usando Altman et al. (Altman, D. G., Lausen, B., Sauerbrei, W. & Schumacher, M. Dangers of using "optimal" cutpoints in the evaluation of prognostic
45 factors. J Natl Cancer Inst, 1994;86:829-35) y adicionalmente se efectuó una validaron cruzada. Las razones de riesgo obtenidas con la dicotomización del valor de P mínimo se corrigieron usando Hollaender et al. (Hollaender N, Sauerbrei W, Schumacher M. Confidence intervals for the effect of a prognostic factor after selection of an ’optimal’ cutpoint. Stat Med, 2004;23(11):1701-13.). La selección final de los miARN se basó en la mediana de la validación cruzada del valor de P. De la firma de miARN final se eliminaron los miARN que no se expresaban (ninguno de los
50 valores determinados eran mayores del deltaCt > 32 (Ct, Cycle threshold, umbral de ciclo delta)) aunque tenían un rango logarítmico significativo. Finalmente se encontraron 17 marcadores, de los cuales 6 mostraron un buen desenlace cuando se expresaban a altos niveles y 11 mostraron un mal desenlace cuando se expresaban a altos niveles (véase la Tabla B). Todos los análisis se realizaron usando el programa de análisis estadístico de supervivencia R.
55
Tabla B: miARN seleccionados finales
- Marcador
- mediana de mediana razón de razón de valor de P valor de P valor de P
- razón de riesgo (RR)
- del valor de P de rangologarítmico riesgo (RR)óptima riesgo óptima corregida de rango logarítmico óptimo de rango logarítmico óptimo corregido de rango logarítmico óptimo con validación cruzada
- miR.609
- 0,239 0,0057 0,194 0,24 0,0012 0,0576 0,0276
- miR.519b
- 0,312 0,0209 0,251 0,31 0,0033 0,1359 0,0431
- miR.520f
- 0,321 0,0217 0,252 0,31 0,0016 0,0731 0,0651
- miR.558
- 0,334 0,0198 0,137 0,19 0,0019 0,0866 0,0389
- miR.603
- 0,337 0,0213 0,132 0,18 0,0014 0,0682 0,0299
Marcador mediana de mediana razón de razón de valor de P valor de P valor de P razón de del valor riesgo (RR)riesgo óptima de rango de rango de rango riesgo (RR) de P de óptima corregida logarítmico logarítmico logarítmico rango óptimo óptimo óptimo con logarítmico corregido validación cruzada
miR.220a 0,351 0,029 0,144 0,20 0,0027 0,1162 0,0531 miR.376a* 1,199 0,6935 3,812 3,23 0,0023 0,1022 0,0336 miR.639 1,339 0,5253 6,338 4,55 0,0047 0,1774 0,0231 miR.130a 1,635 0,2868 6,545 4,76 0,0041 0,1596 0,0316 miR.338 1,687 0,2861 4,863 3,70 0,0005 0,0278 0,0146 miR.26a 1,861 0,1857 5,04 3,85 0,0045 0,1707 0,0416 miR.29a 2,562 0,0483 7,257 5,26 0,0019 0,0877 0,0547 miR.494 3,333 0,0149 4,415 3,57 0,0042 0,1616 0,0406 miR.518c 3,514 0,0103 4,694 3,85 0,0011 0,0563 0,0214 miR.660 3,743 0,0119 4,67 3,85 0,0026 0,1118 0,054: miR.369-3p 4,533 0,0033 5,934 4,76 0,0013 0,0649 0,012 miR.362 4,634 0,0028 4,899 4,00 0,0018 0,0818 0,0215
Seis miARN mostraron un buen desenlace (RR < 1) cuando se expresaban a altos niveles: miR.609, miR.519b, miR.520f, miR.558, miR.603 y miR.220a.
5 Once miARN mostraron un mal desenlace (RR > 1) cuando se expresaban a altos niveles: miR.376a*, miR.639, miR.130a, miR.338, miR.26a, miR.29a, miR.494, miR.518c, miR.660, miR.369-3p y miR.362.
Antes de la agrupación, se realizó la media centrada de los datos de la PCRc del deltaCt (umbral de ciclo delta) para
10 cada miARN y se dividió entre su desviación típica. Los miARN se agruparon jerárquicamente usando el algoritmo de relación completo y la correlación de Pearson como una medición de la distancia. Se definieron tres grupos principales de pacientes, dos con buen desenlace (Grupo 1-2) y uno con mal desenlace (Grupo 3) (Figura 1).
15 modelos de regresión de Cox para supervivencia libre de enfermedad (SLE): En las cohortes de los estadios I/II, estadios I/II/III y estadio III de pacientes usando los 17 micro-ARN (miARN) seleccionados finales, así como la Versión 1 y la Versión 2 de los datos agrupados, se determinó la precisión predictiva dependiente del tiempo (área bajo la curva integrada (iABC) y área bajo la curva ROC (Receptor Operador)) (Heagerty PJ, Zheng Y. Survival model predictive accuracy and ROC curves. Biometrics, marzo 2005; 61(1):92-105.)
20 Todas las firmas mostraron curvas ROC estables dependientes del tiempo y ninguna firma infringió la suposición de riesgo proporcional del modelo de Cox.
Las curvas ROC y ABC se trazaron basándose en el indicador lineal de un modelo de regresión de Cox ajustado
25 para el miARN respectivo o la combinación de miARN respectiva, donde los datos de miARN entraron no dicotomizados en el modelo. Cada círculo en la representación gráfica iAUC indica un evento (reincidencia) de un paciente (Figura 3). Las curvas ROC y ABC se calcularon basándose en el método de LocalCox en el caso de que el marcador estuviese infringiendo las suposiciones de riesgo, usando el método de Cox en caso contrario. Los análisis se realizaron usando los programas estadísticos de supervivencia R y risksetROC. En las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
30 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16 se describen todas ABC características de todas las combinaciones de los marcadores. En la tabla 17 se describen las mejores combinaciones.
Matriz de correlación del grupo para los 17 miARN de firma seleccionados de datos de PCRc agrupados en77 pacientes (Estadio I-III): La matriz de correlación del grupo muestra dos grupos principales (Figura 2). Un grupo 35 de alta correlación con los seis miR que mostraron un buen desenlace y un grupo de alta correlación con los 11 miARN que mostraron un mal desenlace. Puede observarse correlación negativa entre aquellos dos grupos que muestran una expresión inversa de aquellos miARN. Un patrón de alta correlación entre los miARN muestra una probable redundancia entre aquellos miARN. Por ejemplo, miR.29a y miR130a tienen un patrón de correlación muy similar así como miR.26a y miR.338, lo que podría sugerir un posible reemplazo por uno de ellos. En las siguientes
40 tablas se describen otros ejemplos:
Tabla C Tabla D
- Combinación de 4 marcadores todos miR
- c_tau
- miR.558 + miR.603 + miR.220a + miR.518c
- 0,7646
- miR.558 + miR.609 + miR.519b + miR.518c
- 0,7639
- Combinación de 4 marcadores todos miR
- c_tau
- miR.609 + miR.26a + miR.29a + miR.518c
- 0,7609
- Combinación de 4 marcadores todos miR
- c_tau
- miR.609 + miR.603 + miR.130a + miR.518c
- 0,7608
- Combinación de 5 marcadores todos miR
- c_tau
- miR.609 + miR.603 + miR.29a + miR.376a* + miR.518c
- 0,7983
- miR.609 + miR.558 + miR.29a + miR.376a* + miR.518c
- 0,7913
- Combinación de 6 marcadores todos miR
- c_tau
- miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.376a* + miR.518c
- 0,8060
- miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.376a* + miR.518c
- 0,8050
- Combinación de 7 marcadores en todos los pacientes
- c_tau
- miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.660 + miR.376a* + miR.518c
- 0,8066
- miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.130a + miR.376a* + miR.518c
- 0,8063
Tabla H
- Combinación de 8 marcadores en todos los pacientes
- c_tau
- miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c
- 0,8113
- miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.660 + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a* + miR.518c
- 0,8113
15 Algunos de los miARN son redundantes y pueden compartir funciones biológicas comunes que hacen que sean reemplazables entre sí. Esto es ventajoso en el caso de que algunos miARN no se expresen o no sean medibles debido a razones técnicas.
- Grupo de 1 miR
- nivel c_tau vp comparado con miR.609 de firma superior
- miR.609
- 0,66 NaN (Not a Number, no es un número)
- miR.558
- 0,66 0,418938974
- miR.603
- 0,66 0,190043508
- miR.518c
- 0,65 0,394113397
- miR.520f
- 0,64 0,483494013
- miR.362
- 0,64 0,432657709
- miR.220a
- 0,63 0,436890827
- miR.29a
- 0,62 0,312018624
- miR.519b
- 0,62 0,226161064
- miR.494
- 0,61 0,158371367
- miR.130a
- 0,6 0,189293501
- miR.639
- 0,6 0,168935983
- miR.660
- 0,59 0,170064551
- UICC
- 0,59 NaN
- miR.26a
- 0,57 0,059277098
- miR.369.3p
- 0,55 0,08341555
- miR.338
- 0,54 0,054392511
- miR.376a*
- 0,54 0,015577754
Tabla 2: Grupos de 2 miARN Tabla 3: Grupos de 3 miARN
Tabla 4: Grupos de 4 miARN
Tabla 5: Grupos de 5 miARN
Tabla 6: Grupos de 6 miARN
Tabla 7: Grupos de 7 miARN
Tabla 8: Grupos de 8 miARN
Tabla 9: Grupos de 9 miARN
5 A lo largo de esta solicitud, diversas referencias describen el estado de la técnica a la cual pertenece la presente invención. Las descripciones de estas referencias se incorporan en el presente documento a modo de referencia en la presente divulgación.
Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, Kirilovsky A, Mlecnik B, Lagorce-Pagès C, Tosolini M, Camus M, Berger A,
10 Wind P, Zinzindohoué F, Bruneval P, Cugnenc PH, Trajanoski Z, Fridman WH, Pages F. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science. 29 sep 2006; 313(5795): 1960-4.
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Claims (8)
-
imagen1 REIVINDICACIONES- 1.
- Un método para predecir el desenlace de un cáncer en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra tumoral obtenida de dicho paciente, en el que dicho grupo de miARN comprende miR.494.
-
- 2.
- El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a. + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
-
- 3.
- El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a. + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
-
- 4.
- El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a. + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
-
- 5.
- El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a. +miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
-
- 6.
- El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a* + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.
-
- 7.
- El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende además una etapa que consiste en comparar el nivel de expresión de dicho grupo de miARN determinado en la muestra del paciente con un nivel de expresión de referencia de dicho grupo de miARN.
-
- 8.
- El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que dicho cáncer es un cáncer colorrectal.
426
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