ES2632420T3 - Composiciones implantables de administración de fármacos y procedimientos de tratamiento de las mismas - Google Patents

Abstract

Una composición de administración de fármaco basada en depósito para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con estrógenos mediante implantación en un sujeto, en la que la composición de administración de fármaco administra al sujeto sistémicamente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la aromatasa durante un período de tiempo de al menos un mes, preferentemente 3 meses.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

DESCRIPCION

Composiciones implantables de administracion de farmacos y procedimientos de tratamiento de las mismas Campo de la invencion

La invencion se refiere a composiciones de administracion de farmacos basada en deposito que son implantables en un sujeto para administrar cantidades terapeuticamente eficaces de un farmaco, por ejemplo, a una velocidad del orden pseudocero, durante periodos prolongados de tiempo (por ejemplo, al menos un mes, un ano, etc.).

Antecedentes de la invencion

Las composiciones de farmacos vienen en muchas formas diferentes y se pueden administrar a un paciente por varias vfas diferentes, tales como soluciones o suspensiones orales, parenteral, topica, intravenosa, subcutanea, intranasal, etc. Dependiendo del agente activo y el tratamiento deseados, pueden ser preferentes diferentes vfas de administracion.

Algunas enfermedades y afecciones pueden ser de larga duracion, que requieren tratamiento durante muchas semanas, meses o incluso anos. Tfpicamente, puede ser necesario que un paciente que toma una forma farmaceutica oral tradicional (por ejemplo, comprimidos o capsulas) tome la dosis oral al menos una vez al dfa a lo largo de la duracion del tratamiento. Por ejemplo, puede ser necesario que un paciente tome una dosis oral dos veces al dfa durante un ano o mas. El problema con los tratamientos que requieren una dosificacion continua durante un periodo de tiempo largo es que a menudo el paciente puede no cumplir la ingesta de los medicamentos. En otras palabras, el paciente se puede olvidar, creer que el tratamiento no es necesario o cansarse de tener que tomar muchas pastillas durante un periodo de tiempo extremadamente largo. Por consiguiente, se necesitan tratamientos que puedan aliviar estos problemas de cumplimiento, al tiempo que sigan proporcionando un tratamiento eficaz y eficiente al paciente.

Como ejemplo, el cumplimiento de los medicamentos para cancer de mama ha constituido un problema. El cancer de mama es el principal cancer potencialmente mortal que afecta a mujeres y todos los anos se diagnostican 200.000 casos nuevos de cancer de mama. En EE.UU. hay 2,5 millones de mujeres vivas con antecedentes de cancer de mama, de los que el 75 % son positivos para receptores estrogenicos (ER+) y positivos para receptores de progesterona (PR+), y el 88 % estan en periodo posmenopausico. El tratamiento tfpico es intervencionista (por ejemplo, quimioterapia/radiacion/cirugfa), seguido de tratamiento adyuvante (por ejemplo, utilizado con o despues del tratamiento principal), cuando sea adecuado. Despues del tratamiento intervencionista, a casi todas las pacientes (por ejemplo, aproximadamente el 95 %) posmenopausicas con enfermedad positiva a receptores hormonales, se les prescribe un inhibidor de aromatasa para suprimir los estrogenos y prevenir la recurrencia. En los ultimos anos, los inhibidores de la aromatasa han sustituido al tamoxifeno como los productos de eleccion en las mujeres posmenopausicas. ARIMIDEX™ anastrozol de Astra Zeneca, FEMARA® letrozol de Novartis' y AROMaSiN® exemestano de Pfizer son los principales inhibidores de la aromatasa oral en el mercado.

Los estudios han demostrado que existe una fatiga significativa del tratamiento entre los pacientes que se supone que deben seguir el regimen de tratamiento con inhibidores orales de la aromatasa oral, sin embargo. Los estudios han documentado el bajo cumplimiento, la baja adherencia y la baja persistencia, por ejemplo, con pacientes a los que se ha prescrito un tratamiento de cinco anos con inhibidor de la aromatasa. En un estudio, Adherence to Initial Adjuvant Anastrozole Therapy Among Women With Early-Stage Breast Cancer, Partridge et al., Journal of Clinical Oncology, Volumen 26, N.° 4, 1 de febrero de 2008, que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad para todos los fines, la adherencia media disminuyo cada ano para las mujeres con 36 meses de elegibilidad continua de 78 % a 86 % de adherencia en el primer ano a de 62 % a 79 % de adherencia en el tercer ano. Se definio la adherencia como la proporcion de dfas elegibles durante los 360 dfas posteriores a la primera prescripcion de anastrozol del paciente para la cual el paciente habfa solicitado recetas de anastrozol o terapia endocrina alternativa. En el estudio se descubrio que aproximadamente una de cada cuatro mujeres con cancer de mama en etapa temprana puede cumplir de forma suboptima el tratamiento con anastrozol adyuvante durante el primer ano y se observo que la adherencia disminma con el tiempo.

En otro estudio, Early Discontinuation and Nonadherence to Adjuvant Hormonal Therapy in a Cohort of 8,769 Early- Stage Breast Cancer Patients, Hershman et al., Journal of Clinical Oncology, Volumen 26, N.° 27, lunes, 20 de septiembre de 2010, que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad para todos los fines, se descubrio que las mujeres menores de cuarenta anos teman el riesgo mas alto de retirada. En particular, las mujeres en los extremos del intervalo de edad (es decir, aquellas <40 anos o >75 anos) no cumplieran el tratamiento. Las barreras a la adherencia pueden incluir la falta de comunicacion entre el medico y el paciente, no apreciar los posibles efectos adversos y el coste, por ejemplo.

Como un segundo ejemplo, el cumplimiento de los medicamentos para la esquizofrenia tambien ha constituido un problema. La esquizofrenia es un trastorno mental complejo, que afecta tanto a mujeres como a varones. A menudo comienza en la adolescencia o en la edad adulta joven, pero tambien puede comenzar mas tarde en la vida. Las personas con cualquier tipo de esquizofrenia pueden tener dificultad para mantener amigos y trabajar, y tambien pueden tener problemas con ansiedad, depresion y pensamientos o comportamientos suicidas. La esquizofrenia se

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

encuentra entre las diez principales causas de discapacidad en los pafses desarrollados de todo el mundo, y hasta 51 millones de personas en todo el mundo sufren esquizofrenia. Aunque no hay cura para la esquizofrenia, la tasa de exito del tratamiento con medicamentos antipsicoticos y terapias psicosociales puede ser alta. La risperidona de Janssen Pharmaceuticals' RISPERDAL® es uno de los antipsicoticos orales en el mercado. Sin embargo, se estima que un 40 % de todas las recafdas sufridas por los pacientes esquizofrenicos se debe al incumplimiento relacionado con la ingesta la medicina prescrita. La recafda del paciente por el incumplimiento tambien puede dar lugar en el retorno de smtomas psicoticos mas graves y peligrosos y el incumplimiento persistente puede empeorar el pronostico y hacer que el paciente tenga menos probabilidades de responder a la medicacion.

Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad de formas de dosificacion eficaces que proporcionen cantidades terapeuticamente eficaces de un farmaco durante un largo penodo de tiempo, especialmente para farmacos en los que el incumplimiento es un problema importante.

Sumario de la invencion

Los aspectos de la presente invencion incluyen composiciones de administracion de farmacos basadas en un deposito, que pueden implantarse en un sujeto con el fin de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un farmaco (tal como inhibidores de aromatasa o risperidona) al sujeto durante largos penodos de tiempo (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.). La cantidad terapeuticamente eficaz del farmaco se puede administrar a una velocidad de orden pseudocero. Por consiguiente, la presente invencion se refiere a composiciones farmacologicas, procedimientos de tratamiento (por ejemplo, tratamiento de trastornos relacionados con estrogenos, tales como cancer de mama, endometriosis, fibromas uterinos, baja estatura en un nino o adolescente, etc. o trastornos psicoticos, tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, autismo, etc.), procedimientos para administrar el farmaco, sistemas de administracion subcutanea y kits con respecto a los mismos.

De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con estrogenos comprende implantar una composicion de administracion de farmacos a base de deposito en un sujeto para administrar por via sistemica al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la aromatasa durante un penodo de tiempo de al menos un mes. La composicion de administracion de farmacos puede comprender al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende al menos un inhibidor de la aromatasa rodeado por un excipiente que comprende al menos un polfmero. La cantidad terapeuticamente eficaz del al menos un inhibidor de la aromatasa se puede administrar a una velocidad de orden pseudocero.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con estrogenos incluye implantar una composicion de administracion de farmacos basada en deposito en un sujeto para administrar por via sistemica al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de anastrozol a una velocidad de orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes. La composicion de administracion de farmacos basada en deposito comprende al menos una forma de dosificacion solida separada rodeada por un excipiente que comprende al menos un polfmero y la al menos una forma de dosificacion solida separada comprende 75-97 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 88 % en peso) de anastrozol o una sal farmaceuticamente eficaz del mismo segun en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada y 1-25 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 10 % en peso) de al menos un potenciador de la sorcion basado en la al menos una forma de dosificacion solida separada.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un procedimiento de administracion sistemica de un inhibidor de la aromatasa a un sujeto incluye liberar una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la aromatasa a partir de una composicion basada en un deposito que comprende un excipiente polimerico de control de la velocidad que define un deposito que contiene al menos una forma de dosificacion separada que comprende al menos un inhibidor de la aromatasa para proporcionar al sujeto una velocidad de elucion de orden pseudocero durante un periodo de tiempo de al menos un mes.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, una composicion de administracion de farmacos comprende un excipiente de control de la velocidad de elucion del farmaco que comprende un polfmero elastomerico que define un deposito y el deposito contiene al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende al menos un inhibidor de la aromatasa.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un sistema de administracion subcutanea comprende un implante de deposito elastomerico que comprende al menos una forma de dosificacion solida separada rodeada por un excipiente polimerico que controla la velocidad. La al menos una forma de dosificacion solida separada comprende al menos un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol). El sistema de administracion subcutanea proporciona la liberacion del inhibidor de la aromatasa a una velocidad de elucion adecuada para proporcionar una cantidad terapeuticamente eficaz del inhibidor de la aromatasa a un sujeto a un orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, Un kit para introducir por via subcutanea una composicion de administracion de farmacos basada en deposito que comprende un excipiente polimerico de control de la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

velocidad que define un deposito que contiene al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende al menos un inhibidor de la aromatasa; y un implantador para insertar la composicion de administracion de farmacos basada en deposito debajo de la piel y, opcionalmente, instrucciones para realizar la implantacion y explantacion de la composicion de administracion de farmacos.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un procedimiento para liberar una cantidad terapeuticamente eficaz de un principio farmaceutico activo desde una composicion de administracion de farmacos implantable comprende implantar en un sujeto una composicion de administracion de farmacos basada en deposito para administrar por via sistemica al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un principio farmaceutico activo a una velocidad de orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes. La composicion de administracion de farmacos comprende al menos una forma de dosificacion solida separada rodeada por un excipiente que comprende al menos un polfmero y la al menos una forma de dosificacion solida separada comprende el principio farmaceutico activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El polfmero comprende un polfmero elastomerico sustancialmente no poroso que comprende segmentos blandos y duros y el contenido relativo de los segmentos blandos y duros proporcionan una velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para el principio farmaceutico activo.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, Una composicion de administracion de farmacos incluye un excipiente de control de la velocidad que define un deposito que contiene al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende un principio farmaceutico activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El excipiente de control de la velocidad comprende un polfmero elastomerico sustancialmente no poroso que comprende segmentos blandos y duros seleccionados segun el contenido relativo de los segmentos blandos y duros del polfmero para obtener una velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para el principio farmaceutico activo. La al menos una forma de dosificacion solida separada comprende al menos un potenciador de la sorcion en una cantidad eficaz para modular la velocidad de elucion diaria promedio del principio farmaceutico activo, para proporcionar la administracion del principio farmaceutico activo a un orden pseudocero dentro del intervalo objetivo a la cantidad terapeuticamente eficaz durante un penodo de tiempo de al menos un mes. La cantidad de potenciador de la sorcion es directamente proporcional a la velocidad de elucion diaria promedio.

De acuerdo con otra realizacion, un procedimiento para tratar los smtomas de un trastorno psicotico comprende implantar una composicion de administracion de farmacos basada en deposito en un sujeto para administrar por via sistemica al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma a una velocidad de orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes, En el que la composicion de administracion de farmacos comprende al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y al menos un potenciador de la sorcion rodeado por un excipiente que comprende un poliuretano a base de polieter alifatico o una polieter-amida. Una velocidad de elucion diaria promedio de la risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma vana en proporcion directa con la cantidad de potenciador de la sorcion en la composicion de administracion de farmacos.

De acuerdo con otra realizacion, un procedimiento para tratar los smtomas de un trastorno psicotico comprende implantar una composicion de administracion de farmacos basada en deposito en un sujeto para administrar por via sistemica al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de risperidona a una velocidad de orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes. La composicion de administracion de farmacos comprende al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma rodeada por un poliuretano a base de polieter alifatico que comprende poli(oxido de tetrametileno) y 4,4'-diisocianato diciclohexilmetano (H12MDI) polimerizado y 1,4-butanodiol. Como alternativa, la al menos una forma de dosificacion solida separada puede comprender risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma rodeada por un polieter-amida. La al menos una forma de dosificacion solida separada comprende 75-97 % en peso de risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma segun el peso de la al menos una forma de dosificacion solida separada y 1-25 % en peso de al menos un potenciador de la sorcion basado en el peso de la al menos una forma de dosificacion solida separada. Una velocidad de elucion diaria promedio de la risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma vana en proporcion directa con la cantidad de potenciador de la sorcion en la composicion de administracion de farmacos.

De acuerdo con otra realizacion, una composicion de risperidona comprende un excipiente de control de la velocidad de elucion del farmaco que consiste en un poliuretano a base de polieter alifatico que comprende poli(oxido de tetrametileno) y 4,4'-diisocianato diciclohexilmetano (H12MDI) polimerizado y 1,4-butanodiol que definen un deposito. El deposito contiene al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende 75-97 % de risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma basada en el peso de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 1-25 % en peso de al menos un potenciador de la sorcion basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso de lubricante basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada. La composicion de risperidona administra a un sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de risperidona a un intervalo objetivo de aproximadamente 1000 microgramos/dfa a aproximadamente 6000 microgramosMa.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un sistema de administracion subcutanea para administrar

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

un principio farmaceutico activo a un orden pseudocero comprende un implante de deposito elastomerico que comprende un excipiente de control de la velocidad que define un deposito. El excipiente de control de la velocidad comprende un polfmero elastomerico sustancialmente no poroso que tiene un contenido relativo de segmentos duros y de segmentos blandos para proporcionar una velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para el principio farmaceutico activo. El deposito que contiene al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende el principio farmaceutico activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de al menos un potenciador de la sorcion para modular la velocidad de elucion del principio farmaceutico activo para administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del principio farmaceutico activo dentro del intervalo objetivo a un orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes. La cantidad de potenciador de la sorcion es directamente proporcional a la velocidad de elucion diaria promedio.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un kit para introducir por via subcutanea una composicion de administracion de farmacos incluye una composicion de administracion de farmacos basada en deposito que comprende un excipiente de control de la velocidad que define un deposito que contiene al menos una forma de dosificacion solida separada y un implantador para insertar la composicion de administracion de farmacos basada en deposito debajo de la piel.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un procedimiento de elegir una composicion de administracion de farmacos implantable comprende seleccionar un excipiente de control de la velocidad que comprende un polfmero elastomerico sustancialmente no poroso que comprende segmentos blandos y duros para definir un deposito basado en el contenido relativo de los segmentos blandos y duros del polfmero para ajustar la velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para un principio farmaceutico activo; y seleccionar y formular el principio farmaceutico activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un potenciador de la sorcion con el fin de modular la velocidad de elucion a una cantidad terapeuticamente eficaz del principio farmaceutico activo en orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes, en el que La cantidad de potenciador de la sorcion es directamente proporcional a la velocidad de elucion diaria promedio.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un procedimiento de fabricar una composicion de administracion de farmacos implantable incluye: (a) seleccionar un polfmero elastomerico sustancialmente no poroso que comprende segmentos blandos y duros segun el contenido relativo y los pesos moleculares de los segmentos blandos y duros del polfmero para proporcionar una velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para el principio farmaceutico activo; (b) formar un tubo hueco a partir del polfmero elastomerico (vease, por ejemplo, la figura 2); (c) seleccionar y formular el principio farmaceutico activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un potenciador de la sorcion con el fin de producir una velocidad de elucion a una cantidad terapeuticamente eficaz del principio farmaceutico activo en orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes, en el que La cantidad de potenciador de la sorcion es directamente proporcional a la velocidad de elucion diaria promedio; (d) cargar la al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende el principio farmaceutico activo y el al menos un potenciador de la sorcion en el tubo; Y (e) sellar ambos extremos del tubo para formar una composicion de administracion de farmacos basada en deposito cilmdrico sellado.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, una composicion de administracion de farmacos basada en deposito implantable comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, Etc.) cuando se administra por via subcutanea a un sujeto, en la que la concentracion plasmatica valle del resto activo no es inferior a aproximadamente 50 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.).

Otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento de tratamiento de uno o mas smtomas de un trastorno psicotico, que comprende implantar en un sujeto una composicion de administracion de farmacos basada en deposito, en el que la composicion comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en el que la composicion da una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.), en la que la concentracion plasmatica valle del resto activo no es inferior a aproximadamente 50 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.).

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, una composicion de administracion de farmacos basada en deposito implantable comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) cuando se administra por via subcutanea a un sujeto, en la que la concentracion plasmatica maxima del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) no es superior a 1,5 veces la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

concentracion plasmatica mmima del resto activo alcanzada con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento de tratamiento de uno o mas smtomas de un trastorno psicotico, que comprende implantar en un sujeto una composicion de administracion de farmacos basada en deposito, en el que la composicion comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) cuando se administra por via subcutanea al sujeto, en la que la concentracion plasmatica maxima del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) no es superior a 1,5 veces la concentracion plasmatica minima del resto activo alcanzada con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, una composicion de administracion de farmacos basada en deposito implantable comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) cuando se administra por via subcutanea a un sujeto, en la que la concentracion plasmatica maxima del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) no es superior a aproximadamente el 50 % de la concentracion plasmatica maxima del resto activo alcanzada con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona. Por ejemplo, una concentracion plasmatica maxima del resto activo durante el al menos un mes puede no ser superior a aproximadamente el 40 % de la concentracion plasmatica maxima del resto activo alcanzada con la dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento de tratamiento de uno o mas smtomas de un trastorno psicotico, que comprende implantar en un sujeto una composicion de administracion de farmacos basada en deposito, en el que la composicion comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.), en la que la concentracion plasmatica maxima del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) no es superior a aproximadamente el 50 % de la concentracion plasmatica maxima del resto activo alcanzada con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, una composicion de administracion de farmacos basada en deposito implantable comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) cuando se administra por via subcutanea a un sujeto, en la que la diferencia entre las concentraciones plasmaticas maxima y minima del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, durante el al menos un mes, al menos dos meses o al menos tres meses) es al menos 2 veces menos que (es decir, no es superior a aproximadamente el 50 % de) la diferencia entre las concentraciones plasmaticas maxima y minima del resto activo alcanzadas con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento de tratamiento de uno o mas smtomas de un trastorno psicotico, que comprende implantar en un sujeto una composicion de administracion de farmacos basada en deposito, en el que la composicion comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) cuando se administra por via subcutanea a un sujeto, en el que la diferencia entre las concentraciones plasmaticas maxima y minima del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, Etc.) es al menos 2 veces menos que (es decir, no es superior a aproximadamente el 50 % de) la diferencia entre las concentraciones plasmaticas maxima y minima del resto activo alcanzadas con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona (en el mismo sujeto).

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un kit para introducir por via subcutanea un implante de elucion de farmaco en un sujeto, incluye al menos un implante de elucion de farmaco y al menos un instrumento de insercion para introducir en un sujeto por via subcutanea el al menos un implante de elucion de farmaco. En una realizacion, el instrumento de insercion puede incluir una canula que tiene un nucleo y un eje hueco y un rodillo de detencion que se extiende a traves del nucleo y en el eje hueco, siendo la canula desplazable de forma deslizable sobre el rodillo de detencion. El nucleo puede incluir una parte de mango que se desplaza sobre un lado del eje

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

longitudinal del eje hueco. El eje hueco puede incluir un extremo distal abierto y una luz interior adaptada para recibir y almacenar el al menos un implante de elucion de farmaco. El extremo distal del eje hueco puede incluir una punta biselada. El rodillo de detencion puede incluir una parte de mango y una cara de tope dispuesta dentro del eje hueco. El eje hueco puede precargarse con el al menos un implante de elucion de farmaco. La cara de tope del rodillo de detencion puede estar colocada dentro del eje hueco para acoplar el al menos un implante de elucion de farmaco dentro del eje hueco y evitar el movimiento del al menos un implante de elucion de farmaco en una direccion proximal con respecto al rodillo de detencion cuando la canula se desplaza de forma deslizable sobre el rodillo de detencion en una direccion proximal con respecto al rodillo de detencion. El rodillo de detencion puede rotar axialmente con respecto al eje hueco entre una orientacion desbloqueada, en la que la canula puede desplazarse axialmente sobre el rodillo de detencion, y una orientacion bloqueada, en la que se evita que la canula se desplace axialmente sobre el rodillo de detencion.

Se puede proporcionar una primera caractenstica de bloqueo sobre el rodillo de detencion y se puede proporcionar una segunda caractenstica de bloqueo sobre la canula. La primera y la segunda caractensticas de bloqueo pueden estar alineadas axialmente entre sf cuando el rodillo de detencion rota a la orientacion desbloqueada y la primera y la segunda caractensticas de bloqueo pueden estar alineadas de forma incorrecta entre sf cuando el rodillo de detencion rota a la orientacion bloqueada. La primera caractenstica de bloqueo puede incluir una ranura longitudinal que se extiende a lo largo del rodillo de detencion y la segunda caractenstica de bloqueo puede incluir un saliente que se extiende radialmente hacia dentro hacia el eje horizontal. La ranura puede estar adaptada para recibir el saliente en una disposicion deslizable cuando el rodillo de detencion se hace girar a la orientacion desbloqueada. El al menos un implante de elucion de farmaco puede estar envasado aparte del instrumento de insercion. El al menos un implante de elucion de farmaco puede estar en forma de un excipiente polimerico de control de la velocidad que define un deposito que contiene al menos una forma de dosificacion solida separada. El al menos un implante de elucion de farmaco puede incluir una pluralidad de excipientes polimericos de control de la velocidad, definiendo cada excipiente polimerico de control de la velocidad un deposito que contiene al menos una forma de dosificacion solida separada.

El kit puede incluir, ademas, al menos un instrumento de tunelizacion para preparar una cavidad subcutanea en un sujeto. En una realizacion, el instrumento de tunelizacion puede incluir tambien un eje horizontal, que corresponde a una direccion de insercion, y un eje vertical que es normal a la direccion de insercion. El instrumento de tunelizacion puede incluir tambien una cuchilla que tiene un extremo proximal y un extremo distal, teniendo cuchilla una dimension con respecto al eje vertical que aumenta gradualmente desde el extremo distal de la cuchilla hacia el extremo proximal de la cuchilla. El instrumento de tunelizacion puede incluir ademas un mango que tiene un extremo proximal y un extremo distal, estando el extremo distal del mango unido al extremo proximal de la cuchilla. La cuchilla puede incluir una superficie superior y una superficie inferior opuesta a la superficie superior. La superficie inferior de la cuchilla puede extenderse entre los extremos proximal y distal de la cuchilla y presentar una parte sustancialmente plana que se extiende paralelamente al eje horizontal. La superficie superior de la cuchilla puede formar una superficie inclinada que se extiende en un angulo agudo con respecto a la parte plana de la superficie inferior de la cuchilla. El mango del instrumento de tunelizacion puede incluir una parte de base y una parte de agarre alargada que se extiende desde la parte de base. Una superficie inferior de la parte de base puede extenderse sustancialmente coplanar con la parte plana de la superficie inferior de la cuchilla para formar una superficie sustancialmente continua entre la cuchilla y la parte de base. La parte de agarre puede extenderse hacia arriba desde la parte de base con respecto al eje vertical del instrumento de tunelizacion. a parte de agarre puede incluir una empunadura sobremoldeada que se extiende sobre la superficie superior de la parte de agarre.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un procedimiento para colocar por via subcutanea en un sujeto un implante de elucion de farmaco incluye la etapa de realizar una incision en el sujeto. El procedimiento tambien puede incluir la etapa de insertar una canula en la incision, incluyendo la canula un nucleo y un eje hueco, un rodillo de detencion que se extiende a traves del nucleo y dentro del eje hueco y al menos un implante de elucion de farmaco precargado dentro del eje hueco. El procedimiento puede incluir ademas la etapa de mantener el rodillo de detencion en una posicion fija con respecto al sujeto y retirar la canula de la incision y sobre el rodillo de detencion para depositar al menos un implante de elucion de farmaco dentro del sujeto. La etapa de insertar una canula en la incision puede incluir la etapa de insertar la canula en el tejido subcutaneo. La etapa de retirar la canula de la incision y sobre el rodillo de detencion para depositar al menos un implante de elucion de farmaco dentro del paciente puede incluir la etapa de retirar parcialmente el eje hueco de la canula de la incision. Como alternativa, la etapa de retirar la canula de la incision y sobre el rodillo de detencion para depositar el al menos un implante de elucion de farmaco dentro del paciente puede incluir la etapa de retirar parcialmente el eje hueco de la canula de la incision. La etapa de retirar la canula de la incision y sobre el rodillo de detencion para depositar al menos un implante de elucion de farmaco dentro del paciente puede incluir la etapa de desplazar el implante de elucion de farmaco con respecto al rodillo de detencion hasta que el implante de elucion de farmaco se apoya sobre un extremo distal del rodillo de detencion.

El procedimiento puede incluir tambien la etapa de preparar una cavidad subcutanea adyacente a la incision antes de la etapa de insertar una canula en la incision. La etapa de preparar una cavidad subcutanea adyacente a la incision incluye la etapa de insertar una cuchilla en la incision y hacer avanzar la cuchilla en el tejido subcutaneo para crear un tunel alargado mediante diseccion roma del tejido inmediatamente debajo del cutis del sujeto. El procedimiento puede incluir ademas la etapa de mover el rodillo de detencion desde una posicion bloqueada hasta

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

una posicion desbloqueada, antes de la etapa de retirar la canula de la incision y sobre el rodillo de detencion para depositar el al menos un implante de elucion de farmaco dentro del paciente. La etapa de retirar la canula de la incision y sobre el rodillo de detencion para depositar el al menos un implante de elucion de farmaco dentro del paciente puede incluir la etapa de agarrar una parte de mango sobre el nucleo de la canula y aplicar una fuerza sobre la parte de mango en una direccion alejada de la incision. Ademas, la etapa de retirar la canula de la incision y sobre el rodillo de detencion para depositar al menos un implante de elucion de farmaco dentro del sujeto puede incluir la etapa de liberar solo un unico implante de elucion de farmaco de la canula y depositar el unico implante de elucion de farmaco en el sujeto. Como alternativa, la etapa de retirar la canula de la incision y sobre el rodillo de detencion para depositar al menos un implante de elucion de farmaco dentro del sujeto puede incluir la etapa de liberar una pluralidad de implantes de elucion de farmaco de la canula y depositar la pluralidad de implantes de elucion de farmaco en el sujeto.

Breve descripcion de los dibujos

La invencion se entendera adicionalmente con referencia a los dibujos, en los que:

la figura 1 representa el papel del excipiente en una composicion de administracion de farmaco basada en deposito segun un aspecto de la presente invencion;

la figura 2 representa la forma cilmdrica de una composicion de administracion de farmaco basada en deposito segun un realizacion de la presente invencion;

la figura 3 representa la diferencia entre un deposito de farmaco y un implante de matriz;

la figura 4 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de anastrozol desde un implante de uretano a base de polieter alifatico a lo largo de aproximadamente 400 dfas, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion descrita en el ejemplo 2;

la figura 5 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (pg/dfa) de anastrozol desde un implante de uretano alifatico a base de policarbonato a lo largo de aproximadamente 100 dfas, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion descrita en el ejemplo 3;

la figura 6 es un grafico que muestra la concentracion plasmatica (ng/dfa) de anastrozol eluida desde un implante uretano a base de polieter alifatico en perros sabuesos, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion descrita en el ejemplo 4;

la figura 7 es un grafico que muestra la elucion in vitro de anastrozol desde implantes de uretano alifatico a base de policarbonato que contienen 0 % en peso y 10 % en peso de croscarmelosa sodica, de acuerdo con realizaciones de la presente invencion descritas en el ejemplo 5;

la figura 8 es un grafico que muestra la elucion in vitro de anastrozol desde un implante de uretano a base de polieter alifatico a lo largo de aproximadamente 400 dfas, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

la figura 9 es un grafico que compara la concentracion plasmatica (ng/ml) de anastrozol desde una forma de dosificacion oral y un implante de acuerdo con una realizacion de la presente invencion;

la figura 10 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de anastrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que tienen cantidades diferentes de granulos dentro del deposito;

la figura 11 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jg/dfa) de anastrozol desde un implante a base de poliuretano de acuerdo con una realizacion de la invencion, que tiene un segmento blando de policarbonato;

la figura 12 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jg/dfa) de anastrozol desde polfmeros de polieter- bloque de poliamida de acuerdo con realizaciones de la invencion, que tienen valores variables de dureza Shore;

la figura 13 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jg/dfa) de anastrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que tienen cantidades variables de un potenciador de la sorcion;

la figura 14 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jg/dfa) de anastrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen diferentes tipos de potenciadores de la sorcion;

la figura 15 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jg/dfa) de letrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen diferentes grados de poliuretano TECOFLEX® para el excipiente;

la figura 16 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jg/dfa) de anastrozol desde un implante de acuerdo con una realizacion de la invencion que contiene un poliuretano CARBOTHANE® para el excipiente;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

la figura 17 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de anastrozol desde un implante de acuerdo con una realizacion de la invencion que contiene un poliuretano ELAST-EON™ para el excipiente;

la figura 18 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de anastrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen un numero diferente de granulos y la correspondiente carga de API diferente;

la figura 19 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de anastrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen diferentes tipos de potenciadores de la sorcion;

la figura 20 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de anastrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen poliuretano CARBOTHANE® como excipiente y una cantidad variable del potenciador de la sorcion tal como se expone en el ejemplo 13;

la figura 21 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de anastrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen grosores variables de la pared, como se expone en el ejemplo 14;

la figura 22 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de anastrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen cantidades variables del potenciador de la sorcion, como se expone en el ejemplo 15; y

la figura 23 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de risperidona desde un implante a lo largo de aproximadamente 40 dfas, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion descrita en el ejemplo 16.

La figura 24 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de anastrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen cantidades variables de croscarmelosa sodica, como se expone en el ejemplo 17;

la figura 25 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de anastrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen cantidades variables de poliacrilato sodico, como se expone en el ejemplo 18;

la figura 26 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de risperidona desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen cantidades variables de croscarmelosa sodica, como se expone en el ejemplo 19;

la figura 27 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de risperidona desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen oxido de polietileno, poliacrilato de sodio o condroitmsulfato como potenciadores de la sorcion, como se expone en el ejemplo 20;

la figura 28 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jg/dfa) de risperidona desde un implante de acuerdo con realizaciones de la invencion que contiene carboximetilcelulosa, como se expone en el ejemplo 21;

la figura 29 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jg/dfa) de guanfacina desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen PEBAX® 2533 o PEBAX® 3533 como excipiente, como se expone en el ejemplo 23;

la figura 30 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jg/dfa) de paliperidona desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen PEBAX® 2533 o PEBAX® 3533 como excipiente, como se expone en el ejemplo 24;

la figura 31 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jg/dfa) de letrozol desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion que contienen PEBAX® 2533 o PEBAX® 3533 como excipiente, como se expone en el ejemplo 25;

la figura 32 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de fingolimod en base libre y fingolimod HCl desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion, como se expone en el ejemplo 27;

la figura 33 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de tartrato de varenicilina desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion, como se expone en el ejemplo 28;

la figura 34 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jg/dfa) de la base libre de varenicilina desde un implante de acuerdo con realizaciones de la invencion, como se expone en el ejemplo 29;

la figura 35 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de oxibutinina HCl desde implantes de acuerdo con realizaciones de la invencion, como se expone en el ejemplo 30;

la figura 36 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (jgMa) de la base libre de oxibutinina desde un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

implante de acuerdo con realizaciones de la invencion, como se expone en el ejemplo 31;

la figura 37 es un grafico que muestra la velocidad de elucion (|jg^a) de risperidona desde un implante de acuerdo con realizaciones de la invencion, como se expone en el ejemplo 32;

la figura 38 es un grafico que muestra la concentracion plasmatica media del resto activo de risperidona (ng/ml) para seis sujetos durante 24 horas, despues de la administracion oral de 4 mg de risperidona, como se expone en el ejemplo 33;

la figura 39 es un grafico que muestra las concentraciones plasmaticas medias (ng/ml) del resto activo total de risperidona, 9-OH-risperidona (es decir, risperidona + 9-OH-risperidona) para seis sujetos a lo largo de 90 dfas, despues de la administracion subcutanea de un implante de acuerdo con realizaciones de la invencion, como se expone en el ejemplo 33;

la figura 40 muestra los graficos de (i) la concentracion plasmatica media del resto activo de risperidona (ng/ml) para seis sujetos a lo largo de 24 horas, Despues de la administracion oral de 4 mg de risperidona y (ii) las concentraciones plasmaticas medias (ng/ml) del resto activo de risperidona (es decir, risperidona + 9-OH- risperidona) para seis sujetos a lo largo de 90 dfas, despues de la administracion subcutanea de un implante de acuerdo con realizaciones de la invencion, como se expone en el ejemplo 33;

la figura 41 es una vista en perspectiva de un kit para la colocacion subcutanea de un implante de elucion de farmaco en un sujeto de acuerdo con realizaciones de la invencion;

la figura 42 es una vista en perspectiva de un instrumento de insercion utilizado en el kit de la figura 41;

la figura 42A es una vista en seccion transversal tomada a lo largo de la lmea A-A de la figura 42;

la figura 43 es otra vista en perspectiva del instrumento de insercion de la figura 41;

la figura 44 es una vista desde el extremo distal del instrumento de insercion de la figura 41;

la figura 45 es una vista desde el extremo proximal del instrumento de insercion de la figura 41;

la figura 46 es una vista en alzado lateral del instrumento de insercion de la figura 41;

la figura 47 es otra vista en alzado lateral del instrumento de insercion de la figura 41;

la figura 48 es una vista en planta desde arriba del instrumento de insercion de la figura 41;

la figura 49 es una vista en planta desde abajo del instrumento de insercion de la figura 41;

la figura 50 es una vista en seccion transversal alrededor de la lmea de seccion B-B en las figuras 43 y 48 del instrumento de insercion de la figura 41;

la figura 51 es una vista en perspectiva de otro kit para la colocacion subcutanea de un implante de elucion de farmaco en un sujeto, de acuerdo con otro aspecto de la invencion;

la figura 52 es una vista en alzado lateral de un instrumento de tunelizacion utilizado en el kit de la figura 51;

la figura 53 es otra vista en alzado lateral del instrumento de tunelizacion de la figura 51;

la figura 54 es una vista en perspectiva del instrumento de tunelizacion de la figura 51;

la figura 55 es otra vista en perspectiva del instrumento de tunelizacion de la figura 51;

la figura 56 es una vista en planta desde arriba del instrumento de tunelizacion de la figura 51;

la figura 57 es una vista desde abajo del instrumento de tunelizacion de la figura 51;

la figura 58 es una vista en seccion transversal alrededor de la lmea de seccion C-C en las figuras 55 y 56 del instrumento de tunelizacion de la figura 51; la figura 59 es una vista desde el extremo distal del instrumento de tunelizacion de la figura 51;

la figura 60 es una vista desde el extremo proximal del instrumento de tunelizacion de la figura 51;

la figura 61 es un grafico que muestra las concentraciones plasmaticas medias de anastrozol (pg/ml) a lo largo del tiempo, despues de la administracion subcutanea de un implante de acuerdo con realizaciones de la invencion, como se expone en el ejemplo 34; y

la figura 62 es un grafico que muestra las concentraciones plasmaticas medias de estradiol (pg/ml) a lo largo del tiempo, despues de la administracion subcutanea de un implante de acuerdo con realizaciones de la invencion,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

como se expone en el ejemplo 34.

Descripcion detallada de la invencion

Los aspectos de la presente invencion incluyen procedimientos de tratamiento, tales como procedimientos para tratar un trastorno relacionado con estrogenos, tales como cancer de mama, procedimientos para tratar un trastorno psicotico, tal como esquizofrenia; procedimientos para administrar un agente farmaceutico activo desde una composicion implantable en una cantidad terapeuticamente eficaz, tal como la administracion un inhibidor de la aromatasa o risperidona a un paciente; composiciones de administracion de farmacos basadas en deposito; sistemas de administracion subcutanea; y kits para administracion subcutanea.

Tal como se usa en el presente documento, La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere las cantidades que, cuando se administran a un sujeto en particular en vista de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad o afeccion de dicho sujeto, tendran un efecto terapeutico deseado, por ejemplo, una cantidad que curara, prevendra, inhibira o, al menos, detendra parcialmente, retrasara la aparicion prevendra parcialmente una enfermedad o afeccion objetivo o uno o mas de sus smtomas.

Las expresiones "principio farmaceutico activo", "API," "farmaco" o "principio activo" se pueden usar en el presente documento de forma intercambiable para hacer referencia al o los compuestos farmaceuticamente activos en la composicion de administracion de farmacos. Esto contrasta con otros principios en la composicion de administracion de farmacos, tales como excipientes, que son substancialmente o completamente farmaceuticamente inertes. Un API adecuado de acuerdo con la presente invencion es aquel con el que hay o es probable que haya problemas de cumplimiento con el paciente para tratar una determinada enfermedad o afeccion.

La expresion "farmaceuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, significa aprobado por un organismo regulador, Por ejemplo, una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales y, mas particularmente, en seres humanos.

Los terminos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a un individuo mairnfero, tal como un ser humano.

Cada compuesto usado en el presente documento puede tratarse indistintamente con respecto a su formula qmmica, nombre qmmico, abreviatura, etc. Por ejemplo, El PTMO se puede usar indistintamente con poli(oxido de tetrametileno). Adicionalmente, cada polfmero descrito en el presente documento, a menos que se designe lo contrario, incluye homopolfmeros, copolfmeros, terpolfmeros y similares.

Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, las expresiones "que comprende/n" y "que incluye/n" son inclusivos o abiertos y no excluyen elementos, componentes de la composicion o etapas del procedimiento no citados adicionales. Por consiguiente, las expresiones "que comprende/n" y "que incluye/n" abarcan los terminos mas restrictivos "que consiste/n esencialmente en" y "que consiste/n en". A menos que se especifique lo contrario, todos los valores proporcionados en el presente documento incluyen hasta los puntos extremos dados, e incluidos ambos, y los valores de los constituyentes o componentes de las composiciones se expresan en porcentaje en peso de cada principio en la composicion.

Tratamiento de un trastorno relacionado con estrogenos

El tratamiento de un trastorno relacionado con estrogenos o un trastorno relacionado con los receptores de estrogenos puede incluir el tratamiento de cualquier trastorno, enfermedad o afeccion relacionado con estrogenos o con los receptores de estrogenos, conocidos por un experto en la materia, tales como cancer de mama, endometriosis, fibromas uterinos (tambien denominados leiomiomas), baja estatura en ninos o adolescentes y similares. Los trastornos relacionados con los estrogenos pueden incluir niveles altos de estrogenos o niveles normales de estrogenos que tienen que reducirse. Los trastornos de los receptores de estrogenos pueden incluir trastornos positivos para receptores de estrogenos (ER +) y/o positivos para receptores de progesterona (PR +).

En una realizacion de la presente invencion, el trastorno relacionado con los estrogenos es cancer de mama. Como se ha tratado en lo que antecede, el tratamiento del cancer de mama puede requerir un tratamiento de larga duracion, a menudo del orden de muchos anos, y el cumplimiento con los medicamentos para el cancer de mama ha sido un problema continuo. El tratamiento del cancer de mama de acuerdo con la presente invencion esta dirigido a la terapia adyuvante (usada con o despues del tratamiento primario, tal como quimioterapia). El tratamiento es especialmente adecuado para los pacientes que son positivos para receptores hormonales (positivos para receptores de estrogenos y/o de progesterona) y posmenopausicos (el penodo de tiempo despues de la menopausia).

Por "tratamiento", se pretende que una cantidad farmaceuticamente eficaz de un inhibidor de la aromatasa se administre a traves de la composicion de administracion de farmaco, que inhiba, o al menos detenga parcialmente o prevenga parcialmente o suprima los estrogenos. Por ejemplo, el tratamiento puede incluir el tratamiento que puede suprimir o retrasar la recurrencia del cancer de mama. El tratamiento es particularmente eficaz en que una vez que

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

el implante se administra al paciente, el paciente continuara recibiendo una dosis terapeuticamente eficaz para la duracion prevista del implante (por ejemplo, un ano). Esto contrasta con la dosis oral, que requiere el cumplimiento por parte del paciente y la administracion oral continua de forma constante durante la misma duracion de tiempo. El tratamiento es especialmente beneficioso para mujeres jovenes (por ejemplo, <40 anos) y mayores (por ejemplo, > 75 anos) que presentan un mayor riesgo de incumplimiento y tambien para aquellas que puedan tener un mayor riesgo de recurrencia del cancer de mama.

De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con estrogenos, tales como cancer de mama, por ejemplo, comprende implantar una composicion de administracion de farmacos a base de deposito en un sujeto para administrar por via sistemica al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la aromatasa durante un penodo de tiempo de al menos un mes, etc. La composicion de administracion de farmacos comprende al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende al menos un inhibidor de la aromatasa rodeado por un excipiente que comprende al menos un polfmero.

En otra realizacion de la presente invencion, el trastorno relacionado con estrogenos es la estatura baja en ninos o adolescentes. Se ha descubierto que los estrogenos son importantes para la maduracion osea, la fusion de las placas de crecimiento y el cese del crecimiento longitudinal en ninos y adolescentes. La tasa de crecimiento lineal se acelera durante la pubertad, seguida por la desaceleracion y el cese del crecimiento. Los hallazgos clmicos en pacientes con insensibilidad a los estrogenos o deficiencia de estrogenos sugieren que los estrogenos son esenciales para estos cambios en la pubertad. Se cree que prolongar el penodo de crecimiento durante la pubertad al disminuir la accion biologica de los estrogenos y, por lo tanto, retrasar la senescencia de la placa de crecimiento, puede aumentar la altura del adulto. Por lo tanto, bloqueando la biosmtesis de estrogenos en varones con el uso de inhibidores de la aromatasa, se cree que la maduracion osea se puede retrasar con el fin de mejorar la altura final del sujeto. La estatura baja es una afeccion para la cual los inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol o letrozol) han sido beneficiosos para reducir signos clmicos de estrogenizacion y/o maduracion esqueletica mediada por estrogenos.

De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, un procedimiento de tratar la estatura baja en un nino o adolescente (por ejemplo, un nino o adolescente varon) comprende implantar una composicion de administracion a un sujeto de farmaco basada en deposito para administrar por via sistemica una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol o letrozol) al sujeto durante un penodo de tiempo de al menos un mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, etc. La composicion de administracion de farmacos comprende al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende al menos un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol o letrozol) rodeado por un excipiente, que comprende al menos un polfmero. De acuerdo con realizaciones preferidas, el tratamiento de la estatura baja en un nino o adolescente (por ejemplo, un nino o adolescente varon) con un inhibidor de la aromatasa es eficaz para aumentar la altura adulta prevista del sujeto. La altura adulta prevista de un sujeto se puede determinar examinando la edad osea del sujeto de acuerdo con procedimientos conocidos.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, un procedimiento de administracion sistemica de un inhibidor de la aromatasa a un sujeto incluye liberar una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la aromatasa a partir de una composicion basada en un deposito que comprende un excipiente polimerico de control de la velocidad que define un deposito que contiene al menos una forma de dosificacion separada que comprende al menos un inhibidor de la aromatasa para proporcionar al sujeto una velocidad de elucion de orden pseudocero durante un periodo de tiempo de al menos un mes.

Tratamiento de los smtomas de un trastorno psicotico

El tratamiento de los smtomas de un trastorno psicotico (tal como esquizofrenia, trastorno bipolar o autismo) puede requerir un tratamiento duradero, a menudo del orden de muchos anos, incluso durante toda la vida del paciente. El cumplimiento de los medicamentos antipsicoticos tambien ha constituido un problema continuo. El tratamiento de un trastorno psicotico de acuerdo con la presente invencion puede estar dirigido a hombres o mujeres. Por "tratamiento", se pretende que una cantidad farmaceuticamente eficaz de risperidona se administre a traves de la composicion de administracion de farmaco, que curara, prevendra, inhibira o al menos detendra parcialmente o impedira parcialmente o suprimira los smtomas del trastorno psicotico. El tratamiento es particularmente eficaz en que una vez que el implante se administra al paciente, el paciente continuara recibiendo una dosis terapeuticamente eficaz a lo largo de la duracion prevista del implante (por ejemplo, un ano). Esto contrasta con la forma de dosificacion oral, que requiere el cumplimiento por parte del paciente y la administracion oral continua de forma constante durante la misma duracion de tiempo.

Tal como se usa en el presente documento, los terminos "trastorno psicotico" o "psicosis" pueden usarse indistintamente para hacer referencia a un trastorno en el que la psicosis es un smtoma reconocido. Los smtomas de la psicosis pueden incluir, pero no se limitan a los mismos, alucinaciones, delirios, paranoia, mama, depresion, cambios emocionales, cambios de personalidad, cambios de comportamiento y falta de conocimiento de los cambios mentales. El termino "antipsicotico" se refiere a los farmacos utilizados para tratar la psicosis. Entre las afecciones habituales para las cuales se prescriben antipsicoticos se incluyen esquizofrenia, mama y trastornos delirantes. Los antipsicoticos tambien actuan como estabilizantes del estado de animo, lo que los hace adecuados para el

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

tratamiento del trastorno bipolar (incluso cuando no hay smtomas de psicosis).

El trastorno psicotico puede incluir, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno bipolar, autismo, o cualquier variacion de los mismos. La esquizofrenia puede incluir varios tipos, incluyendo el subtipo paranoico, el subtipo desorganizado, el subtipo catatonico, el subtipo indiferenciado o el subtipo residual. Por ejemplo, el subtipo paranoico (tambien conocido como esquizofrenia paranoide) puede incluir la presencia de alucinaciones auditivas o pensamientos delirantes prominentes sobre persecucion o conspiracion. El trastorno bipolar puede incluir diferentes versiones, incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotfmico, trastorno bipolar no especificado de otra manera (NOS) o trastorno bipolar con ciclos rapidos. Por ejemplo, el trastorno bipolar I puede estar caracterizado por al menos un episodio mamaco o episodio mixto (smtomas de mama y depresion simultaneamente) y uno o mas episodios depresivos que duran al menos 7 dfas. El autismo incluye trastornos del desarrollo que aparecen en los primeros 3 anos de vida y afecta el desarrollo normal en el cerebro de habilidades sociales y de comunicacion.

En una realizacion de la presente invencion, un metodo para tratar los smtomas de un trastorno psicotico comprende implantar una composicion de administracion de farmacos basada en deposito en un sujeto para administrar por via sistemica al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma a una velocidad de orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes. La composicion de administracion de farmacos comprende al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y al menos un potenciador de la sorcion rodeado por un excipiente que comprende un poliuretano a base de polieter alifatico o una polieter-amida. Una velocidad de elucion diaria promedio de la risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma vana en proporcion directa con la cantidad de potenciador de la sorcion en la composicion de administracion de farmacos.

De acuerdo con otra realizacion, una composicion de risperidona comprende un excipiente de control de la velocidad de elucion del farmaco que consiste en un poliuretano a base de polieter alifatico que comprende poli(oxido de tetrametileno) y 4,4'-diisocianato diciclohexilmetano (H12MDI) polimerizado y 1,4-butanodiol que definen un deposito. El deposito contiene al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende 75-97 % de risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma basada en el peso de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 1-25 % en peso de al menos un potenciador de la sorcion basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso de lubricante basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada. La composicion de risperidona administra a un sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de risperidona a un intervalo objetivo de aproximadamente 1000 microgramos/dfa a aproximadamente 6000 microgramos/dfa.

Composicion de administracion de farmacos basada en deposito

La composicion de administracion de farmacos es una composicion de administracion de farmacos basada en deposito. Tal como se usa en el presente documento, la "composicion basada en deposito" pretende abarcar una composicion que tiene un espacio hueco o deposito sustancialmente o completamente cerrado, rodeado o encajado, donde el espacio hueco o deposito esta lleno, al menos en parte, con al menos una forma de dosificacion solida separada.

En una realizacion de la presente invencion, una composicion de administracion de farmacos comprende un excipiente de control de la velocidad de elucion del farmaco que comprende un polfmero elastomerico que define un deposito y el deposito contiene al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende al menos un API.

Una composicion basada en deposito, tal como se usa en el presente documento, es lo contrario a una composicion basada en la matriz. Tal como se representa en la figura 3, un deposito de farmaco incluye una parte de deposito 120 y una parte de control de la velocidad (excipiente 110), mientras que un implante a base de matriz consiste solamente en el material de matriz 130 con el farmaco incorporado en la misma. En otras palabras, en un sistema de deposito, el farmaco esta contenido dentro o esta rodeado por algun tipo de material que controla la velocidad (por ejemplo, una pared, membrana o envoltura). En un sistema de matriz, el farmaco se combina dentro de algun tipo de matriz, a menudo polimerica, que a menudo se erosiona o degrada para administrar el principio activo al sujeto.

Por lo tanto, hay algunas distinciones importantes entre los dos tipos de sistemas. El sistema basado en deposito permite una carga de farmaco mucho mayor (por ejemplo, del orden del 98 % maximo), mientras que un sistema basado en matriz contiene una cantidad mucho menor (por ejemplo, del orden del 25 % maximo). Aunque una mayor carga de farmaco puede ser beneficiosa, tambien puede ser peligrosa debido al mayor riesgo de sobredosis o vertido del farmaco al sujeto si el material circundante se rompiera o se produjera una rotura del mismo. Adicionalmente, la composicion basada en deposito de la presente invencion permite una velocidad de orden cero o pseudocero de administracion del principio activo. Un sistema basado en matriz, por el contrario, proporciona una velocidad de administracion de primer orden. Una velocidad de primer orden puede caracterizarse por una velocidad de administracion inicial alta, que disminuye o se reduce rapidamente con el tiempo.

Tal como se usa en el presente documento, La expresion "orden pseudocero" o "velocidad de orden pseudocero" se refiere a un orden cero, orden casi cero, Orden sustancialmente cero o a una administracion controlada o sostenida

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

de un API. Un perfil de administracion de orden cero puede caracterizarse por la administracion de una cantidad constante del API por unidad de tiempo. Un perfil de administracion de orden pseudocero puede caracterizarse por aproximarse a una administracion de orden cero mediante la administracion de una cantidad relativamente constante del API por unidad de tiempo (por ejemplo, en el 40 %, 30 %, 20 % o 10 % del valor promedio). En una velocidad del orden pseudocero, La composicion puede administrar inicialmente una cantidad del API que produzca el efecto terapeutico deseado y administrar de forma gradual y continua otras cantidades del API para mantener el nivel del efecto terapeutico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, al menos un mes, seis meses o un ano). Con el fin de mantener un nivel casi constante del API en el cuerpo, el API puede administrarse desde la composicion a una velocidad que reemplace la cantidad de API que se este metabolizando y/o se excretando del cuerpo. Un experto en la materia apreciara que puede haber algun periodo inicial de tiempo antes de que se alcance el equilibrio (por ejemplo, una subida antes de alcanzar el intervalo objetivo), que sigue satisfaciendo la definicion de "orden pseudocero".

Sin desear quedar ligado a ninguna teona concreta, se cree que se produce un gradiente de concentracion cuando la concentracion del API dentro del deposito es "infinita" (por ejemplo, el deposito actua como un suministro infinito, pero la concentracion esta practicamente limitada por la cantidad de principio activo a lo largo de la duracion dada de administracion) y la concentracion fuera de la composicion de administracion del farmaco es cero (por ejemplo, el sujeto actua como un sumidero infinito donde el principio activo esta constantemente siendo extrafdo de la composicion por el cuerpo del sujeto, tales como los sistemas circulatorio, linfatico, etc.). Adicionalmente, el excipiente 1l0 (por ejemplo, la pared a traves de la cual pasa el principio activo) se satura totalmente con el principio activo en equilibrio. Por consiguiente, este gradiente permite que el suministro "infinito" de API se adsorba en el excipiente, se disuelva y se difunda a traves de la pared polimerica, y, despues, se desabsorba para su liberacion en el sujeto. La seleccion del excipiente 110 puede ayudar a proporcionar la liberacion de orden pseudocero del farmaco. Sin pretender estar limitado, se cree que la administracion del farmaco no depende de la desorcion del excipiente.

Forma(s) de dosificacion

La composicion de administracion de farmaco comprende al menos una forma de dosificacion que comprende al menos un API. En una realizacion de la presente invencion, La composicion de administracion de farmaco comprende al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende al menos un API rodeado por un excipiente que comprende al menos un polfmero.

Tal como se usa en el presente documento, la expresion "forma de dosificacion solida separada" pretende abarcar cualquier forma de dosificacion que este en forma de un solido. La forma de dosificacion solida puede incluir cualquier forma solida cohesiva (por ejemplo, formulaciones comprimidas, granulos, comprimidos, etc.) La forma de dosificacion solida puede incluir un cuerpo o masa solida que comprende el API, que puede prepararse de cualquier manera adecuada conocida por un experto en la materia (por ejemplo, comprimido, sedimentado, extrudido).

Las formas de dosificacion solidas son "separadas" en cuanto a que hay una o mas formas de dosificacion contenidas dentro del deposito. En otras palabras, la forma de dosificacion solida separada incluye una o mas formulaciones solidas que estan separadas y son diferentes del excipiente polimerico de control de la velocidad. En una realizacion de ejemplo, la(s) forma(s) de dosificacion solidas separadas no llenan todo el deposito o cavidad (por ejemplo, las formas de dosificacion solidas son sustancialmente esfericas y el deposito es sustancialmente cilmdrico). Por ejemplo, la forma de dosificacion solida no tiene que extruirse junto con el excipiente circundante, de tal manera que la forma de dosificacion solida llena toda la cavidad.

Las formas de dosificacion solidas separadas puede tener cualquier forma adecuada y cualquier cantidad adecuada. En una realizacion de la presente invencion, las formas de dosificacion solidas separadas tienen una forma sustancialmente esferica. La (s) forma (s) de dosificacion solida(s) separada(s) pueden ser "sustancialmente esfericas" en cuanto a que las formas de dosificacion solidas son esfericas o casi esfericas en cuanto a que la longitud del radio mas largo es aproximadamente igual al radio mas corto de la forma de dosificacion. Por ejemplo, la forma de la forma de dosificacion no puede desviarse de una esfera perfecta en mas de aproximadamente un 10 %. En otra realizacion, las formas de dosificacion solidas separadas comprenden mas de un granulo (por ejemplo, 2-9 granulos). El numero de formas de dosificacion solidas separadas puede ser proporcional a la velocidad de elucion. En otras palabras, un numero mayor de formas de dosificacion puede dar como resultado una velocidad de elucion promedio mas alta que un numero mas pequeno de formas de dosificacion. Por lo tanto, puede ser preferible incluir mas formas de dosificacion solidas separadas para dar una velocidad de elucion mas alta (por ejemplo, 7-9 granulos).

La forma de dosificacion solida separada puede comprender uno o mas principios farmaceuticos activos. Un API adecuado de acuerdo con la presente invencion es aquel con el que hay o es probable que haya problemas de cumplimiento para tratar una determinada enfermedad o afeccion.

En una realizacion, la forma de dosificacion solida separada comprende al menos un inhibidor de la aromatasa. Tal como se usa en el presente documento, "inhibidores de la aromatasa" incluyen sustancias que inhiben la enzima aromatasa (sintetasa de estrogenos), que es responsable de convertir los androgenos en estrogenos. Los

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

inhibidores de la aromatasa pueden tener una estructura qmmica esteroidea o no esteroidea. Un experto versado en la materia puede seleccionar cualquier inhibidor de la aromatasa adecuado. Entre los inhibidores de la aromatasa particularmente adecuados se pueden incluir, por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano, sales farmaceuticamente aceptables y combinaciones de los mismos. En una realizacion de ejemplo, el inhibidor de la aromatasa es anastrozol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La cantidad de inhibidor de la aromatasa no esta particularmente limitada, pero puede ser, preferentemente, del orden de aproximadamente 75-97 % en peso de la forma de dosificacion solida o de 85-95 % en peso de la forma de dosificacion solida (por ejemplo, de aproximadamente 88 % en peso).

En otra realizacion, la forma de dosificacion solida separada comprende risperidona y, opcionalmente, otro(s) principio(s) farmaceutico(s) activo(s). la risperidona es un agente antipsicotico tambien conocido como 4- [2- [4- (6- fluorobenzo [d] isoxazol-3-il) -1 -piperidil] etil] -3-metil-2,6-diazabiciclo [4.4.0 ]deca-1,3-dien-5-ona y puede tener la siguiente formula general:

imagen1

La referencia a "risperidona" en el presente documento puede incluir risperidona per se, metabolitos activos de la misma (por ejemplo, 9-hidroxi-risperidona (paliperidona)), y/o sales farmaceuticamente aceptables de la misma. La cantidad de risperidona no esta particularmente limitada, pero puede ser, preferentemente, del orden de aproximadamente 75-97 % en peso de la forma de dosificacion solida o de 85-95 % en peso de la forma de dosificacion solida (por ejemplo, de aproximadamente 88 % en peso).

La forma de dosificacion solida separada tambien se puede administrar con al menos otro u otros principios farmaceuticos activos. En el caso de la risperidona, por ejemplo, la administracion de otros principios activos puede mejorar o potenciar el tratamiento del trastorno psicotico. En el caso del tratamiento del trastorno bipolar (tal como, trastorno bipolar I), por ejemplo, el al menos otro principio farmaceutico activo puede comprender litio o valproato.

La forma de dosificacion solida separada puede comprender tambien un lpotenciador de la sorcion. Tal como se usa en el presente documento, la expresion "potenciador de la sorcion" pretende abarcar compuestos que mejoran la administracion del API desde la composicion de administracion de farmaco. Sin desear quedar ligado a ninguna teona concreta, los potenciadores de la sorcion pueden mejorar la administracion del API desde la composicion de administracion de farmaco extrayendo agua u otros fluidos en el deposito del sujeto, disgregando o fragmentando la o las formas de dosificacion solida separadas y/o permitiendo que el API entre en contacto o permanezca en contacto con las paredes internas del excipiente. Tal mecanismo puede representarse, por ejemplo, en la figura 1. La figura 1 representa el excipiente de control la velocidad 110. El API, situado en el deposito en el lado izquierdo del diagrama, es absorbido 112 desde el deposito hasta el excipiente. A continuacion, el API atraviesa el excipiente 110. Despues, el API se desorbe 114 del excipiente al sujeto.

Un experto versado en la materia puede seleccionar cualquier potenciador o potenciadores de la sorcion adecuados. El o los potenciadores de sorcion particularmente adecuados pueden incluir, por ejemplo, polfmeros cargados negativamente, tales como croscarmelosa sodica, almidon de carboximetil sodio, glicolato sodico de almidon, derivados de acido acnlico sodico, sulfato de condroitina, acido poliglutamico, acido poliaspartico y combinaciones de los mismos. En una realizacion de ejemplo, el potenciador de la sorcion es croscarmelosa sodica. La cantidad del potenciador de la sorcion puede estar presente en el orden de aproximadamente 1-25 % en peso de la forma de dosificacion solida, de aproximadamente 2-20 % en peso de la forma de dosificacion solida, de aproximadamente 212 % en peso de la forma de dosificacion solida, de aproximadamente 5-10 % en peso de la forma de dosificacion solida (por ejemplo, de aproximadamente 5 % o de aproximadamente 10 % en peso de la forma de dosificacion solida).

La cantidad de potenciador de la sorcion puede ser proporcional a la velocidad de elucion. En otras palabras, un porcentaje en peso mayor del potenciador de la sorcion en la composicion de farmaco puede dar lugar a una velocidad de elucion promedio mas alta que un porcentaje en peso menor. Por lo tanto, puede ser preferible incluir un mayor porcentaje en peso del potenciador de la sorcion, para dar una velocidad de elucion mas alta (por ejemplo, 8-25 % en peso).

La forma de dosificacion solida separada puede comprender tambien otros principios, siempre y cuando no afecten negativamente a la velocidad de elucion. Otros principios adecuados pueden incluir, por ejemplo, lubricantes, excipientes, conservantes, etc. Se puede usar un lubricante en el proceso de granulacion o formacion de comprimidos para formar la o las formas de dosificacion solidas separadas, como reconocera un experto versado en

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

la materia. Entre los lubricantes adecuados se pueden incluir, pero no se limitan a los mismos, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, acido estearico, polietilenglicol y similares. La cantidad de principios adicionales no esta particularmente limitada, ero es, preferentemente, del orden de menos de aproximadamente 5 % en peso de la forma de dosificacion solida y, mas preferentemente, de menos de aproximadamente 3 % en peso de la forma de dosificacion solida, particularmente preferentemente de aproximadamente 2 % o menos de la forma de dosificacion solida.

En una realizacion de la presente invencion, La al menos una forma de dosificacion solida separada comprende: 7597 % en peso de inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, Anastrozol) segun el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 1-25 % en peso de al menos un potenciador de la sorcion basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso de lubricante basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada. Por ejemplo, 85-95 % en peso de inhibidor de la aromatasa basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 5-20 % en peso de croscarmelosa sodica basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso de acido estearico basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada. Preferentemente, cada componente de la composicion de administracion de farmaco se proporciona en una cantidad eficaz para el tratamiento de un trastorno relacionado con estrogenos, tales como cancer de mama.

En otra realizacion de la presente invencion, La al menos una forma de dosificacion solida separada comprende: 7597 % en peso de risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 1-25 % en peso de al menos un potenciador de la sorcion basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso de lubricante basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada. Por ejemplo, 85-95 % en peso (por ejemplo, 88 % en peso de risperidona basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 5-20 % en peso (por ejemplo, 10 % en peso de croscarmelosa sodica basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso (por ejemplo, 2 % en peso) de acido estearico basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada. De acuerdo con otra realizacion, la al menos una forma de dosificacion solida separada comprende 89,25 % de risperidona, aproximadamente 10 % de croscarmelosa sodica y aproximadamente 0,75 % de estearato de magnesio. Preferentemente, cada componente de la composicion de administracion de farmaco se proporciona en una cantidad eficaz para el tratamiento de un trastorno psicotico.

Excipiente

La forma o formas de dosificacion solidas separadas estan rodeadas por un excipiente. En otras palabras, la forma o formas de dosificacion solidas separadas estan sustancialmente o completamente rodeadas, Encajadas o encerradas por el excipiente. En la presente invencion, no hay agujeros o poros en el excipiente para permitir la salida del APl o la entrada de fluidos corporales, a diferencia de un sistema osmotico, que requiere un agujero para permitir la administracion del API. Ademas, no hay acumulacion (o esta es despreciable) de presion dentro de una composicion de administracion de farmaco de acuerdo con la presente invencion, a diferencia de un sistema osmotico, que requiere presion para forzar la salida del API del dispositivo.

En una realizacion de la presente invencion, el excipiente es sustancialmente o completamente no poroso. "Sustancialmente no poroso" puede hacer referencia a un material que tiene una porosidad o un porcentaje de huecos inferior a aproximadamente 10 %, aproximadamente 5 % o aproximadamente 1 %, por ejemplo. En particular, el excipiente es sustancialmente no poroso en el sentido de que no hay poros ffsicos o macroporos, lo que permitina la salida del API de la composicion de administracion de farmaco. En otra realizacion, el excipiente es practicamente insoluble en agua. La solubilidad es la concentracion de un soluto cuando el disolvente ha disuelto todo el soluto que puede a una temperatura dada (por ejemplo, la concentracion de soluto en una solucion saturada en equilibrio). Tal como se usa en el presente documento, la expresion "practicamente insoluble en agua" es consistente con la definicion de la definicion de la Farmacopea de Estados Unidos - Formulario Nacional (USP - NF), que proporciona mas de 10.000 partes de disolvente a una parte de soluto (por ejemplo, un gramo del excipiente en mas de 10.000 ml de agua).

Sin desear quedar ligado a ninguna teona concreta, se cree que un gradiente de concentracion a traves del excipiente (por ejemplo, una pared, una membrana, Una capa) permite la administracion continua del API. Tal como se representa en la figura 1, la sorcion 112 del API se produce desde el deposito sobre el excipiente 110 que controla la velocidad. A continuacion, el API se disuelve y satura completamente el excipiente 110, se difunde a traves de el y, despues, el API se desorbe 114 del excipiente al sujeto. Por consiguiente, este gradiente permite que el suministro "infinito" de API se adsorba en el excipiente, se difunda a su traves y se desorba al sujeto, que, basado en el excipiente seleccionado, puede ayudar a proporcionar la liberacion de orden pseudocero del farmaco. Por lo tanto, el excipiente tambien puede denominarse en el presente documento excipiente de control de la velocidad de elucion del farmaco o de control de la velocidad. El "excipiente de control de la velocidad" pretende abarcar materiales que controlan la velocidad de elucion del API. En otras palabras, un excipiente polimerico, que cuando encierra la composicion de administracion de farmaco, proporciona una velocidad de administracion diferente, a saber, una velocidad controlada de administracion (por ejemplo, orden pseudocero) en comparacion con la administracion de un API desde una composicion identica sin un excipiente de control de la velocidad.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

El excipiente define la forma del deposito. El deposito puede tener cualquier tamano y forma adecuados. En una realizacion de ejemplo, el excipiente tiene forma sustancialmente cilmdrica. Tal como se usa en el presente documento, los terminos "cilmdrico" o "de forma cilmdrica" pueden usarse indistintamente para decir que al menos sustancialmente tiene la forma de un cilindro. Tal como se usa en el presente documento, el termino "cilindro" incluye y se refiere a, pero no esta limitado a los mismos: cilindros circulares, que tienen una seccion transversal circular; cilindros elfpticos, que tienen una seccion transversal elfptica; cilindros generalizados, que tienen cualquier forma en seccion transversal; cilindros oblicuos, en los que las superficies de los extremos no son paralelas entre sf y/o no son normales con respecto al eje del cilindro; y analogos conicos y troncoconicos de los mismos. De acuerdo con un aspecto de la invencion, un tubo hueco puede incluir un area de seccion transversal sustancialmente consistente y dos extremos circulares de tamano sustancialmente igual. La forma cilmdrica define la forma del excipiente que define el deposito (por ejemplo, La parte externa de la composicion de administracion de farmaco). Una realizacion del excipiente de forma cilmdrica se representa, por ejemplo, en la figura 2. Preferentemente, las dimensiones del tubo cilmdrico hueco deben ser lo mas precisas posible (por ejemplo, una forma y una dimension consistentes a lo largo de la longitud del tubo, en particular, una seccion transversal circular consistente). El deposito puede tener cualquier tamano adecuado dependiendo del principio activo y de la localizacion de la administracion. Por ejemplo, la composicion puede tener un tamano variable de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 4 mm de diametro (por ejemplo, De aproximadamente 2,7 mm de diametro) y de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 50 mm de longitud, por ejemplo de aproximadamente 45 mm de longitud.

El excipiente comprende ademas al menos un polfmero. Un experto versado en la materia puede seleccionar cualquier polfmero adecuado, siempre y cuando el polfmero permita la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de la API al sujeto, por ejemplo, a una velocidad del orden pseudocero, durante el penodo de tiempo previsto que el implante reside en un paciente. En una realizacion, el polfmero comprende un elastomero termoplastico. Tal como se usa en el presente documento, "termoplasticos", "elastomeros termoplasticos (TPE)" o "cauchos termoplasticos" se pueden usar para designar una clase de copolfmeros o una mezcla ffsica de polfmeros (por ejemplo, un plastico y un caucho), que consisten en materiales con propiedades tanto termoplasticas como elastomericas. La reticulacion en polfmeros elastomericos termoplasticos puede incluir un enlace de dipolo o de hidrogeno mas debil o la reticulacion se produce en una de las fases del material. La clase de copolfmero puede incluir, por ejemplo, copolfmeros de bloque estirenicos, mezclas de poliolefina, aleaciones elastomericas, poliuretanos termoplasticos, copoliester termoplastico y poliamidas termoplasticas.

Tal como se usa en el presente documento, se pretende que "elastomero" o "polfmero elastomerico" abarque polfmeros (homopolfmeros, copolfmeros, terpolfmeros, oligomeros y mezclas de los mismos) que tienen propiedades elastomericas (por ejemplo, la tendencia a volver a su forma original despues de la extension). En otras palabras, el esqueleto polimerico puede contener una o mas subunidades elastomericas (por ejemplo, un segmento o bloque blando elastomerico). En una realizacion, el polfmero elastomerico comprende poliuretano, polieter, poliamida, policarbonato, polisilicona, o copolfmeros de los mismos. Por lo tanto, el polfmero elastomerico puede incluir polfmeros a base de poliuretano, polfmeros a base de polieter, polfmeros a base de polisilicona, polfmeros a base de policarbonato o combinaciones de los mismos.

El polfmero puede formarse por cualquier medio o tecnica adecuados conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, el polfmero puede estar formado a partir de monomeros, precursores de polfmeros, prepolfmeros, polfmeros, etc. Los precursores de polfmeros pueden incluir sustancias monomericas, asf como oligomericas, capaces de reaccionar o curarse para formar polfmeros. Los polfmeros se pueden sintetizar usando cualquier componente adecuado.

En una realizacion de la presente invencion, el polfmero comprende poliuretanos (por ejemplo, que comprende un enlace uretano, -RNHCOOR'-). Los poliuretanos pueden incluir poliuretanos a base de polieter, poliuretanos a base de policarbonato, poliuretanos a base de poliamida, poliuretanos a base de polisilicona, o similares. Los poliuretanos pueden formarse, por ejemplo, a partir de polioles (por ejemplo, que comprende dos o mas grupos funcionales hidroxilo o alcohol, -OH), isocianatos (por ejemplo, que comprende un grupo isocianato, -N=C=O), y, prolongadores de cadena opcionales, catalizadores y otros aditivos.

Entre los polioles adecuados se pueden incluir, por ejemplo, polioles de polieter, polioles a base de policarbonato, y similares, que pueden incluir dioles, trioles, etc. Los polioles de polieter pueden incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles (por ejemplo, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, polibutilenglicoles), polioles de poli(oxido de etileno) (por ejemplo, dioles y trioles de polioxietileno), dioles y trioles de polioxipropileno, y similares. Entre los polioles alternativos se pueden incluir, por ejemplo, 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,12-dodecanodiol y similares.

Por ejemplo, el segmento o segmentos de poliol pueden estar representados por una o mas de las siguientes formulas:

O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O- (Formula 1) -[O-(CH2)n]x-O- (Formula 2) O-[(CH2)6-COa]n-(CH2)-O- (Formula 3)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

La formula (1) puede representar un poliol a base de polieter adecuado, que puede ser representativo de un poliol para producir poliuretanos TECOFLEX®. La formula (2) puede representar un poliol a base de polieter adecuado, que puede ser representativo de un poliol para producir poliuretanos TECOPHILIC®. La formula (3) puede representar un poliol a base de policarbonato adecuado, que puede ser representativo de un poliol para producir poliuretanos CARBOTHANE® (todos los cuales se pueden obtener de la Corporacion Lubrizol con oficinas en Wickliffe, Ohio). Los polioles tambien pueden incluir mezclas de uno o mas tipos de segmentos de poliol.

Entre los isocianatos adecuados se pueden incluir, por ejemplo, isocianatos alifaticos y cicloalifaticos, tales como diisocianato de 1,6-hexametileno (HDI), 1-isocianato-3-isocianatometil-3,5,5-trimetilciclohexano (diisocianato de isoforona, IPDI) y 4,4'- diisocianato diciclohexilmetano (H12MDI).

Entre los prolongadores de cadena adecuados se pueden incluir, por ejemplo, etilenglicol, 1,4-butanodiol (1,4-BDO o BDO), 1,6-hexanodiol, ciclohexano-dimetanol e hidroquinona bis (2-hidroxietil)eter (HQEE).

En una realizacion de la presente invencion, el poKmero comprende un poliuretano a base de polieter. Por ejemplo, el polfmero puede ser un poliuretano alifatico a base de polieter que comprende poli(oxido de tetrametileno) y 4,4'- diisocianato diciclohexilmetano (H12MDI) polimerizado y 1,4-butanodiol. Un tipo de ejemplo de poliuretanos a base de polieter adecuados incluye polfmeros TECOFLEX® disponibles en la Corporacion Lubrizol. Por ejemplo, Los polfmeros TECOFLEX® incluyen un copolfmero de bloque alifatico con un segmento duro que consiste en 4,4'- diisocianato diciclohexilmetano (H12MDI) polimerizado y 1,4-butanodiol, y un segmento blando que consiste en macrodiol poli (oxido de tetrametileno). En una realizacion, el polfmero TECOFLEX® comprende poliuretano TECOFLEX® EG-93A. En otra realizacion, el polfmero TECOFLEX® comprende poliuretano TECOFLEX® EG-80A.

En otra realizacion de la presente invencion, el polfmero comprende polieter-amidas (por ejemplo, poli(eter-amidas de bloque), por ejemplo, PEBA, PEB, TPE-A y conocidos comercialmente como polieter-amidas PEBAX® que se pueden obtener en Arkema Chemicals Inc., con sede en Filadelfia, PA). La smtesis puede llevarse a cabo, por ejemplo, en estado fundido mediante policondensacion entre bloques de polieter (por ejemplo, un diol, tal como polioxialquilenglicoles) y bloques de poliamida (por ejemplo, bloques de amida terminados en acido carboxflico, tales como bloques dicarboxflicos), que da como resultado un copolfmero termoplastico. Las moleculas de cadena larga pueden consistir en numerosos bloques en los que la poliamida proporciona rigidez y el polieter proporciona flexibilidad al polfmero. Por lo tanto, las polieter-amidas pueden consistir en cadenas lineales de bloques de poliamida (PA) dura unidas covalentemente a bloques de polieter (PE) blando mediante grupos ester. Las polieter- amidas tambien pueden sintetizarse a traves de un catalizador (por ejemplo, Ti(OR)4 metalico), que facilita la policondensacion en estado fundido de los bloques de polieter y poliamida. La formula estructural general de estos copolfmeros de bloques se puede representar como sigue:

imagen2

(Formula 4)

El bloque de poliamida puede incluir diversas amidas, que incluyen nilones (tales como nilon 6, nilon 11, nilon 12, etc.). El bloque de polieter tambien puede incluir diversos polieteres, tales como oxido de politetrametileno (PTMO), oxido de polipropileno (PPO), polietilenglicol (PEG), poli(oxido de hexametileno), oxido de polietileno (PEO) y similares. La relacion entre los bloques de polieter y poliamida puede variar de 80:20 a 20:80 (PE:PA). A medida que aumenta la cantidad de polieter, puede dar lugar a un material mas flexible y mas blando.

Por ejemplo, el elastomero termoplastico se puede seleccionar del grupo que consiste en poliuretanos TECOFLEX®, poliuretanos CARBOTHANE®, polieter-amidas PEBAX® y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el elastomero puede incluir poliuretano TECOFLEX® EG-93A, poliuretano TECOFLEX® EG-80A, poliuretano TECOFLEX® EG-85A, polieter-amida PEBAX® 2533, polieter-amida PEBAX® 3533, poliuretano CARBOTHANE® PC-3585A y combinaciones de los mismos.

Se describen poliuretanos TECOFLEX® y poliuretanos CARBOTHANE®, por ejemplo, en el folleto de Lubrizol para Engineered Polymers for Medical & Healthcare de 2011, cuya divulgacion se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad, a todos los efectos. Por ejemplo, los poliuretanos de polieter alifaticos TECOFLEX® pueden tener las siguientes caractensticas:

Tabla 1

Producto

Dureza Modulo de flexion Caractenstica

EG80A

72A 1.000 Transparente

EG85A

77A 2.300 Transparente

EG93A

87A 3.200 Transparente

(continuacion)

Producto

Dureza Modulo de flexion Caractenstica

EG100A

94A 10.000 Transparente

EG60D

51D 13.000 Transparente

EG65D

60D 37.000 Transparente

EG68D

63D 46.000 Transparente

EG72D

67D 92.000 Transparente

EG80A B20/B40

73A/78A 1.200/1.500 Radiopaco

EG85A B20/B40

83A/86A 2.700/3.700 Radiopaco

EG93A B20/B40

90A/95A 5.000/4.700 Radiopaco

EG100A B20/B40

93A/98A 17.000/14.000 Radiopaco

EG60D B20/B40

55D/65D 27.000/27.000 Radiopaco

EG65D B20/B40

63D/78D 82.000/97.000 Radiopaco

EG68D B20

73D 76.600 Radiopaco

EG72D B20/B40

75D/82D 125.000/179.000 Radiopaco

Los poliuretanos de policarbonato alifaticos CARBOTHANE® pueden tener las siguientes caractensticas, por ejemplo:

5 Tabla 2

Producto

Dureza Modulo de flexion Caractenstica

PC-3575A

71A 620 Transparente

PC-3585A

78A 1.500 Transparente

PC-3595A

91A 4.500 Transparente

PC-3555D

52D 24.000 Transparente

PC-3572D

71D 92.000 Transparente

PC-3575A-B20

79A 860 Radiopaco

PC-3585A-B20

81A 1.700 Radiopaco

PC-3595A-B20

90A 8.600 Radiopaco

PC-3555D-B20

54D 25.000 Radiopaco

PC-3572D-B20

TBD 141.000 Radiopaco

Los polfmeros se pueden procesar usando cualquier tecnica adecuada, tal como extrusion, moldeo por inyeccion, moldeo por compresion, fundicion por centrifugacion. Por ejemplo, el polfmero puede ser extrudido o moldeado por inyeccion para producir tubos huecos que tienen dos extremos abiertos (vease por ejemplo, la figura 2). El tubo 10 hueco puede cargarse con la o las formas de dosificacion solidas separadas. Los extremos abiertos se sellan para formar la composicion de administracion de farmaco basada en deposito. Un primer extremo abierto puede sellarse antes de llenar el tubo con la forma o formas de dosificacion solidas separadas y el segundo extremo abierto puede sellarse despues de que el tubo se llene con todas las formas de dosificacion solidas separadas. El tubo puede sellarse por cualquier medio o tecnica adecuados conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, los extremos 15 pueden estar taponados, llenados con polfmeros adicionales, termosellados o similares. Los tubos deben estar

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

sellados permanentemente de tal manera que la forma o formas dosificacion solidas separadas no puedan salirse. Asimismo, los extremos deben estar adecuadamente sellados de manera que no haya agujeros o aberturas que permitan la salida del principio activo una vez implantado.

El grosor de la pared del excipiente puede seleccionarse para proporcionar la velocidad de elucion deseada. El grosor de la pared puede ser inversamente proporcional a la velocidad de elucion. Por lo tanto, un grosor mayor de la pared puede dar lugar a una menor velocidad de elucion. El excipiente puede formar una pared que tiene un grosor promedio de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mm, o de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,3 mm (por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mm, aproximadamente 0,2 mm, o aproximadamente 0,3 mm). La figura 21 muestra un ejemplo de velocidades de elucion de anastrozol desde implantes que tienen grosores de la pared variables (es decir, 0,15 mm, 0,2 mm y 0,25 mm, respectivamente).

En una realizacion de la presente invencion, la composicion de administracion de farmaco no requiere erosion o degradacion del excipiente in vivo con el fin de administrar el API en una cantidad terapeuticamente eficaz. Como alternativa, el excipiente no es sustancialmente erosionable y/o no es sustancialmente degradable in vivo durante vida prevista de la composicion implantable. Tal como se usa en el presente documento, "erosion" o "erosionable" se usan indistintamente para querer decir que pueden degradarse, desmontarse y/o digerirse, por ejemplo, por accion de un entorno biologico. Un compuesto que no es "sustancialmente erosionable" no se degrada, desmonta y/o digiere sustancialmente en el tiempo (por ejemplo, durante toda la vida del implante). Como alternativa, el material puede ser "no sustancialmente erosionable" o "no requiere erosion" in vivo con el fin de proporcionar la administracion del API. En otras palabras, el compuesto puede erosionarse con el tiempo, pero el API no se libera sustancialmente debido a la erosion del material. Con respecto a "degradacion" o "degradable", se pretende que signifique que pueden disolverse o descomponerse parcial o totalmente, por ejemplo, en tejido vivo, tal como tejido humano. Los compuestos degradables pueden degradarse mediante cualquier mecanismo, tal como hidrolisis, catalisis y accion enzimatica. Por consiguiente, un compuesto que "no es sustancialmente degradable" no se disuelve ni descompone sustancialmente con el tiempo (por ejemplo, durante toda la vida del implante) in vivo. Como alternativa, el material puede ser "no sustancialmente degradable" o "no requiere erosion" con el fin de proporcionar la administracion del API. En otras palabras, el compuesto puede degradarse con el tiempo, pero el API no se libera sustancialmente debido a la erosion del material.

Implantacion

El procedimiento para tratar un trastorno relacionado con estrogenos incluye implantar una composicion de administracion de farmaco basada en deposito en un sujeto. Los terminos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a un individuo mairnfero, tal como un ser humano. Dependiendo del API en cuestion, el sujeto puede variar. En el caso del tratamiento de un trastorno relacionado con estrogenos, el sujeto, probablemente, sena una mujer humana. En particular, el sujeto puede ser una mujer posmenopausica. En el caso del tratamiento de un trastorno psicotico, el sujeto puede incluir un ser humano varon o mujer.

La composicion de administracion de farmaco puede implantarse en el sujeto en cualquier area adecuada del sujeto usando cualquier medio y tecnicas adecuados conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, la composicion puede implantarse por via subcutanea, por ejemplo, en la parte posterior del brazo o la parte superior de la espalda (por ejemplo, en la region escapular). Tal como se usa en el presente documento, los terminos "subcutaneo" o "por via subcutanea" o "administracion subcutanea" significan depositar directamente en o por debajo de la piel, una capa de grasa subcutanea o intramuscularmente. La composicion de administracion de farmaco puede administrarse por via subcutanea usando cualquier equipo o tecnicas adecuadas. En una realizacion, la composicion de administracion de farmaco se coloca subcutaneamente en el brazo del sujeto. Pueden utilizarse tambien sitios alternativos de administracion subcutanea, siempre y cuando se administre al sujeto una cantidad farmaceuticamente aceptable del API de acuerdo con la presente invencion. Preferentemente, la composicion de administracion de farmaco no debe migrar significativamente desde el sitio de implantacion. Los procedimientos para implantar o colocar de otro modo las composiciones en el cuerpo son bien conocidos en la tecnica. La retirada y/o sustitucion tambien se puede llevar a cabo utilizando herramientas y procedimientos adecuados conocidos en la tecnica.

Una vez implantada, la composicion de administracion de farmaco basada en deposito puede administrar al sujeto sistemicamente una cantidad terapeuticamente eficaz del API a una velocidad de orden pseudocero durante una larga duracion (por ejemplo, un penodo de tiempo de al menos un mes). Tal como se usa en el presente documento, el termino "sistemico" o "sistemicamente" se refiere a la introduccion del API en el sistema circulatorio, vascular y/o linfatico (por ejemplo, el cuerpo entero). Esto contrasta con un tratamiento localizado en el que el tratamiento solo se proporcionana a un area limitada y localizada dentro del cuerpo. Por lo tanto, el API se administra al sujeto sistematicamente al sujeto implantando la composicion de administracion de farmaco por via subcutanea.

Una cantidad terapeuticamente eficaz del API se administrar al sujeto a una velocidad de orden pseudocero. El orden pseudocero se refiere a un orden cero, orden casi cero, orden sustancialmente cero o a una administracion controlada o sostenida del API. Un perfil de administracion de orden pseudocero puede caracterizarse por aproximarse a una administracion de orden cero mediante la administracion de una cantidad relativamente constante del API por unidad de tiempo (por ejemplo, dentro de aproximadamente el 30% del valor promedio). Por lo tanto, la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

composicion puede administrar inicialmente una cantidad del API que produzca el efecto terapeutico deseado y administrar de forma gradual y continua otras cantidades del API para mantener el nivel del efecto terapeutico a lo largo de la duracion prevista (por ejemplo, aproximadamente un ano). Con el fin de mantener un nivel casi constante del API en el cuerpo, el API puede administrate desde la composicion a una velocidad que reemplace la cantidad de API que se este metabolizando y/o se excretando del cuerpo.

Sin desear quedar ligado a ninguna teona concreta, se cree que la composicion de farmaco basada en deposito funciona administrando el principio activo (por ejemplo, inhibidor de la aromatasa) a traves de la membrana o pared del excipiente. En otras palabras, el principio activo se difunde a traves del excipiente, por ejemplo, tal como se representa en la figura 1. Por lo tanto, la sorcion 112 del principio activo se produce desde el deposito sobre el excipiente de control de la velocidad 110. El principio activo satura completamente el excipiente 110 en equilibrio y el principio activo se difunde a traves del excipiente y luego se desorbe 114 del excipiente al sujeto a una velocidad de orden pseudocero.

La cantidad terapeuticamente eficaz del principio activo puede administrarse al sujeto en un intervalo objetivo entre un valor maximo y un valor mmimo de la velocidad de elucion diaria promedio para el API. Tal como se usa en el presente documento, la expresion "velocidad de elucion" se refiere a una velocidad de administracion del API, que, en una realizacion, se basa en la velocidad de la dosis oral multiplicada por la biodisponibilidad oral fraccionada, que se puede representar de la siguiente manera:

Dosis oral x biodisponibilidad oral fraccionada %= velocidad de elucion objetivo (mg/dfa)

La velocidad de elucion puede ser una velocidad promedio, por ejemplo, Basada en el promedio medio para un periodo de tiempo dado, tal como un dfa (es decir, la velocidad de elucion diaria promedio). Por lo tanto, una velocidad de elucion diaria o una velocidad de elucion diaria promedio se puede expresar como la dosis oral diaria objetivo multiplicada por la biodisponibilidad oral. Por ejemplo, cabna esperar que una dosis diaria deseada de 1 mg/dfa para un farmaco que tiene un 85 % de biodisponibilidad oral administrana aproximadamente 850 microgramos al dfa.

Los valores maximos y mmimos se refieren a una velocidad de elucion promedio maxima y una velocidad de elucion diaria promedio minima, respectivamente. El valor mmimo requerido para una dosis farmaceuticamente eficaz puede correlacionarse con un valor mmimo para una version de dosificacion oral del API o determinarse a partir del mismo (por ejemplo, basado en las concentraciones en sangre/plasma para formulaciones orales). De forma similar, el valor maximo requerido puede correlacionarse con un valor maximo para una version de dosificacion oral del API o determinarse a partir del mismo (por ejemplo, la concentracion maxima en sangre/plasma cuando se administra por primera vez una dosis oral o una cantidad farmaceuticamente toxica). En otras palabras, el intervalo objetivo es un intervalo entre las velocidades de elucion diarias promedio maxima y minima, respectivamente, que se pueden determinar basandose en las concentraciones en sangre/plasma para formas de dosificacion oral equivalentes que contienen el mismo principio activo. La tabla 3 proporciona dos ejemplos de inhibidores de la aromatasa (anastrozol y letrozol), incluyendo las velocidades de elucion objetivo calculadas y los valores maximos y mmimos para la velocidad de elucion diaria promedio.

Tabla 3

API

Dosis oral Biodisponibilidad Velocidad de elucion objetivo Velocidad de elucion diaria promedio minima Velocidad de elucion diaria promedio maxima

Anastrozol

1 mg/dfa 80-85 % 800 - 850 |jg/dfa 100 jg/dfa 10.000 jg/dfa

Letrozol

2,5 mg/dfa 99 % 2.500 jg/dfa 100 jg/dfa 10.000 jg/dfa

En una realizacion de la presente invencion, el anastrozol se administra al sujeto en un intervalo objetivo de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 microgramos/dfa (por ejemplo, de aproximadamente 300 a aproximadamente 1500 microgramosMa o de aproximadamente 500 a aproximadamente 1100 microgramos al dfa). El letrozol tambien se puede administrar a un sujeto en un intervalo objetivo de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 microgramos/dfa (por ejemplo, de aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000 microgramosMa o de aproximadamente 1500 a aproximadamente 3500 microgramosMa).

La tabla 4 proporciona cuatro ejemplos de diferentes dosis de risperidona, incluyendo las velocidades de elucion objetivo calculadas y los valores maximos y mmimos propuestos para la velocidad de elucion diaria promedio.

5

10

15

20

25

30

35

40

Tabla 4

API

Dosis oral Biodisponibilidad Velocidad de elucion objetivo Velocidad de elucion diaria promedio minima Velocidad de elucion diaria promedio maxima

Risperidona

2 mgMa 70 % 1400 jg/dfa 700 jg/dfa 2100 jg/dfa

Risperidona

4 mgMa 70 % 2800 jg/dfa 2100 3500

jg/dfa jg/dfa

Risperidona

6 mgMa 70 % 4200 jg/dfa 3500 jg/dfa 4900 jg/dfa

Risperidona

8 mgMa 70 % 5600 jg/dfa 4900 jg/dfa 6300 jg/dfa

En una realizacion de la presente invencion, la risperidona se administra al sujeto en una amplia ventana terapeutica, por ejemplo, en un intervalo objetivo de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 microgramosMa. Para una dosis de 2 mg/dfa, el intervalo objetivo puede ser de aproximadamente 700 a aproximadamente 2100 pg/dfa, de aproximadamente 900 a aproximadamente 1900 jgMa, de aproximadamente 1100 a aproximadamente 1700 pg/dfa, de aproximadamente 1200 a aproximadamente 1600 pg/dfa o de aproximadamente 1300 a aproximadamente 1500 pg/dfa. Para una dosis de 4 mg/dfa, el intervalo objetivo puede ser de aproximadamente 2100 a aproximadamente 3500 jgMa, de aproximadamente 2300 a aproximadamente 3300 jgMa, de aproximadamente 2500 jgMa a aproximadamente 3100 jgMa, de aproximadamente 2600 jgMa a aproximadamente 3000 jgMa o de aproximadamente 2700 jgMa a aproximadamente 2900 jgMa. Para una dosis de 6 mgMa, el intervalo objetivo puede ser de aproximadamente 3500 a aproximadamente 4900 jgMa, de aproximadamente 3700 a aproximadamente 4700 jgMa, de aproximadamente 3900 jgMa a aproximadamente 4500 jgMa, de aproximadamente 4000 jgMa a aproximadamente 4400 jgMa o de aproximadamente 4100 jgMa a aproximadamente 4300 jg/dfa. Para una dosis de 8 mgMa, el intervalo objetivo puede ser de aproximadamente 4900 a aproximadamente 6300 jg/dfa, de aproximadamente 5100 a aproximadamente 6100 jg/dfa, de aproximadamente 5300 jg/dfa a aproximadamente 5900 jg/dfa, de aproximadamente 5400 jg/dfa a aproximadamente 5800 jg/dfa o de aproximadamente 5500 jg/dfa a aproximadamente 5700 jg/dfa.

El procedimiento de ensayo expuesto en los ejemplos para determinar las velocidades de elucion para los principios activos respectivos incluyeron la colocacion de los implantes en un bano de elucion consistente en 50 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC en las duraciones dadas.

La composicion de administracion del farmaco es de larga duracion. En otras palabras, El API se entrega al sujeto (por ejemplo, a una velocidad de orden pseudocero) durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el API se administra al sujeto durante al menos aproximadamente un mes (aproximadamente un mes o mas), al menos aproximadamente tres meses (aproximadamente tres meses o mas), al menos aproximadamente seis meses (aproximadamente seis meses o mas), al menos aproximadamente un ano (aproximadamente un ano o mas) o cualquier penodo de tiempo dentro de esos intervalos. Se puede preferir una duracion de un ano porque las pacientes mujeres suelen acudir a una consulta anual con el medico. Por consiguiente, el implante podna retirarse y/o sustituirse anualmente, lo que coincide con las visitas anuales preexistentes.

Antes de la implantacion, la composicion de administracion de farmacos puede someterse a cualquier procesamiento adecuado, tal como esterilizacion (tal como por radiacion gamma), tratamiento termico, moldeo y similares. Adicionalmente, la composicion de administracion de farmaco puede acondicionarse o cebarse mediante tecnicas conocidas en la materia. Por ejemplo, la composicion de administracion de farmaco puede colocarse en un medio (por ejemplo, un medio acuoso, tal como solucion salina). El medio, la temperatura de cebado y el penodo de cebado pueden controlarse para optimizar la administracion del principio activo despues de la implantacion.

Eficacia del tratamiento de los trastornos relacionados con los estrogenos

Los procedimientos de tratamiento descritos en el presente documento pueden tratar, retrasar el inicio o inhibir la recurrencia de la enfermedad o afeccion. Una cantidad farmaceuticamente eficaz o terapeutica de principio activo debe administrarse suficiente para afectar o producir la terapia deseada. Para el caso de los inhibidores de la aromatasa como principios activos, la administracion de una cantidad de inhibidor de la aromatasa eficaz para inhibir o retardar la aparicion o recurrencia de un trastorno relacionado con los estrogenos, tales como cancer de mama (por ejemplo, niveles de estrogenos mas bajos), si se desea. Un medico podna determinar la eficacia del tratamiento

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

(es dedr, conocer que el inhibidor de la aromatasa funcionaba para tratar el cancer de mama) utilizando tecnicas conocidas por un experto versado en la materia. Los inhibidores de la aromatasa pueden ser particularmente eficaces para tratar el cancer de mama en una mujer humana posmenopausica. Esto puede ser especialmente cierto para una mujer femenina posmenopausica que ha sufrido al menos un tratamiento para cancer de mama antes de recibir el inhibidor de la aromatasa. El medico podna determinar la eficacia terapeutica del inhibidor de la aromatasa en el tratamiento del trastorno relacionado con estrogenos (por ejemplo, cancer de mama), por ejemplo, evaluando in vitro (por ejemplo, cultivos celulares) o in vivo (por ejemplo, dentro del cuerpo de un sujeto) procedimientos conocidos en la materia, que miden en que medida las concentraciones sericas de estradiol (por ejemplo, niveles de estrogeno) estan disminuidas en un sujeto.

Por ejemplo, un procedimiento para evaluar la eficacia de inhibidor o inhibidores de la aromatasa en el tratamiento de un trastorno relacionado con estrogenos, tales como cancer de mama, comprende medir las concentraciones sericas medias de estradiol en un sujeto en el tiempo. En otras palabras, la eficacia del inhibidor de la aromatasa para reducir las concentraciones sericas de estradiol de un sujeto puede comprender una reduccion de la concentracion serica media en al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 70 % en aproximadamente 24 horas, o en varios dfas (por ejemplo, aproximadamente 7 dfas o aproximadamente 14 dfas) despues de la implantacion, y continuando, por ejemplo, durante el penodo de tiempo que el implante reside en un paciente. Adicionalmente, las concentraciones sericas de estradiol de un sujeto comprenden, preferentemente, una reduccion de la concentracion serica media en al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 50 % o al menos aproximadamente un 70 % a lo largo de la duracion del implante.

Un procedimiento para evaluar la efectividad del inhibidor o inhibidores de la aromatasa en el tratamiento de la baja estatura en ninos o adolescentes puede comprender examinar la edad osea de un sujeto de acuerdo con procedimientos conocidos con el fin de predecir la altura adulta del sujeto antes del tratamiento con el inhibidor de la aromatasa. Despues del tratamiento con el inhibidor de la aromatasa, la edad osea del sujeto puede examinarse de nuevo para determinar si la altura prevista del adulto ha aumentado, lo que indicana que el inhibidor de la aromatasa ha sido eficaz en lo que respecta a aumentar la altura adulta prevista del sujeto. Otro procedimiento puede comprender la monitorizacion de la aceleracion de la edad osea del sujeto antes, durante y despues del tratamiento con un inhibidor de la aromatasa.

Asimismo, un experto en la materia apreciana que el regimen de tratamiento para tratar un trastorno relacionado con estrogenos, tal como cancer de mama, con un inhibidor de la aromatasa (o anastrozol, espedficamente), puede depender de diversos factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado medico del paciente, y consideraciones farmacologicas, tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocineticos y toxicologicos del principio activo concreto empleado. Por lo tanto, el regimen de tratamiento utilizado realmente puede variar ampliamente de un sujeto a otro.

Tratamiento de trastornos relacionados con estrogenos con anastrozol

Aunque las realizaciones de la invencion se han descrito con respecto a los inhibidores de aromatasa en general, el tratamiento de trastornos relacionados con estrogenos o trastornos de receptores de estrogenos (especialmente cancer de mama) puede ser particularmente eficaz con anastrozol seleccionado como principio activo o uno de los agentes farmaceuticos activos. Tal como se representa en la figura 4, las velocidades de elucion de anastrozol estan a una velocidad de orden pseudocero durante mas de 400 dfas. De forma similar, la figura 8 representa velocidades de elucion in vitro de anastrozol desde una composicion que comprende un excipiente de poliuretano a base de polieter a una elucion de orden pseudocero durante mas de un ano. La figura 9 muestra las concentraciones plasmaticas (ng/ml) in vivo durante mas de 280 dfas. La figura 9 tambien incluye la concentracion plasmatica para una dosis oral de anastrozol (ARIMIDEX™ es una forma oral de anastrozol vendida por Astra Zeneca).

En una realizacion de acuerdo con la presente invencion, un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con estrogenos (tal como cancer de mama) incluye implantar una composicion de administracion de farmaco basada en deposito en un sujeto para administrar por via sistemica al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de anastrozol durante un penodo de tiempo de al menos un mes. Por ejemplo, la administracion se puede producir a una velocidad de orden pseudocero. La composicion de administracion de farmaco basada en deposito comprende al menos una forma de dosificacion solida separada rodeada por un excipiente que comprende al menos un polfmero y la al menos una forma de dosificacion solida separada comprende 75-97 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 88 % en peso) de anastrozol o una sal farmaceuticamente eficaz del mismo segun el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada y 1-25 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 10 % en peso) de al menos un potenciador de la sorcion basado en la al menos una forma de dosificacion solida separada. En una realizacion, el polfmero es un polfmero TECOFLEX® (por ejemplo, poliuretano TECOFLEX® EG-93A).

Un medico podna determinar la eficacia del tratamiento (es decir, conocer que el anastrozol funcionaba para tratar el cancer de mama) utilizando tecnicas conocidas por un experto versado en la materia mencionadas anteriormente. Por ejemplo, se pueden verificar las concentraciones sericas de estradiol para determinar la eficacia del tratamiento. La eficacia terapeutica del anastrozol puede evaluarse in vitro o in vivo para medir la cantidad de reduccion de las concentraciones sericas de estradiol en un sujeto. Por ejemplo, as concentraciones sericas medias de estradiol en

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

un sujeto pueden evaluarse con el tiempo y la eficacia del anastrozol en la reduccion de las concentraciones sericas de estradiol del sujeto puede comprender una reduccion de la concentracion serica media en al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 50 % o al menos aproximadamente un 70 % dentro de un penodo limitado despues de la implantacion y durante toda la vida de la composicion implantada.

Eficacia del tratamiento de trastornos psicoticos

Los procedimientos de tratamiento descritos en el presente documento pueden tratar, retrasar el inicio o inhibir la recurrencia de la enfermedad o afeccion. Una cantidad farmaceuticamente eficaz o terapeutica de principio activo debe administrarse suficiente para afectar o producir la terapia deseada. En el caso de la risperidona, se desea administrar una cantidad de risperidona eficaz para inhibir, estabilizar o retardar el inicio o la recurrencia de afecciones psicoticas, tal como esquizofrenia o smtomas de la misma. Un medico podna determinar la eficacia del tratamiento (es decir, conocer que la risperidona funcionaba para tratar el trastorno psicotico) utilizando tecnicas conocidas por un experto versado en la materia.

Por ejemplo, despues de que un sujeto ha comenzado un regimen de risperidona, un clmico puede usar una escala de evaluacion que evalua los smtomas psiquiatricos de la esquizofrenia, por ejemplo, para determinar si ha habido una mejora en esos smtomas con el tiempo. La escala breve de evaluacion psiquiatrica (BPRS) es un inventario de multiples puntos de psicopatologfa general que se puede utilizar para evaluar los efectos del tratamiento con risperidona, por ejemplo, en un paciente con esquizofrenia. El grupo de psicosis BPRS (desorganizacion conceptual, comportamiento alucinatorio, desconfianza y contenido de pensamiento inusual) se considera un subconjunto particularmente util para evaluar a los pacientes esquizofrenicos. Otra evaluacion tradicional, la Impresion Clmica Global (CGI), refleja la impresion de un observador experto que esta completamente familiarizado con las manifestaciones del trastorno psicotico (por ejemplo, esquizofrenia), sobre el estado clmico general del paciente. Ademas, se puede emplear la Escala de Smdrome Positivo y Negativo (PANSS) y la Escala de Evaluacion de Smtomas Negativos (SANS). La mejora de los smtomas de un sujeto, medida por un medico de acuerdo con cualquiera de las evaluaciones mencionadas anteriormente u otras evaluaciones usadas en la tecnica para evaluar los smtomas de un trastorno psicotico, se puede usar para indicar si la cantidad de risperidona que se esta usando es eficaz. Por ejemplo, la eficacia de la risperidona en el tratamiento de los smtomas psicoticos de un sujeto (por ejemplo, esquizofrenia) puede comprender una mejora de al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 % o al menos aproximadamente un 30 % a la puntuacion de BPRS, CGI, PANSS y/o SANS durante un periodo de entre aproximadamente 4 semanas y aproximadamente 8 semanas despues del comienzo de un regimen con risperidona (por ejemplo, despues de la implantacion,).

De forma similar, pueden usarse varios procedimientos para evaluar la eficacia de la risperidona en el tratamiento de la mama bipolar. Por ejemplo, despues de que un sujeto ha comenzado un regimen de risperidona, un clmico puede usar una escala de evaluacion que evalua los smtomas psiquiatricos de la mama bipolar, para determinar si ha habido una mejora en esos smtomas con el tiempo. Un instrumento de evaluacion que puede usarse para evaluar smtomas mamacos es la Escala de Young para la Evaluacion de la Mama (YMRS), una escala de 11 puntos de evaluacion por el medico que tradicionalmente se utiliza para evaluar el grado de sintomatologfa mamaca (irritabilidad, comportamiento disruptivo/agresivo, sueno, estado de animo elevado, habla, actividad aumentada, interes sexual, trastorno del lenguaje/pensamiento, contenido del pensamiento, aspecto e intuicion) en un intervalo de 0 (sin rasgos de mama) a 60 (puntuacion maxima). La mejora de los smtomas de un sujeto, medida por un medico de acuerdo con la escala YMRS u otras evaluaciones usadas en la tecnica para evaluar los smtomas de mama bipolar, se puede usar para indicar si la cantidad de risperidona que se esta usando es eficaz para tratar la mama bipolar. Por ejemplo, la eficacia de risperidona en el tratamiento de los smtomas de la mama bipolar de un sujeto puede comprender una mejora de al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 % o al menos aproximadamente un 30 % a la puntuacion de YMRS durante un periodo de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 8 semanas despues del inicio de un regimen con risperidona (por ejemplo, despues de la implantacion).

Tambien pueden usarse varios procedimientos para evaluar la eficacia de la risperidona en el tratamiento del autismo. Por ejemplo, despues de que un sujeto ha comenzado un regimen de risperidona, un clmico puede usar una escala de evaluacion que evalua los smtomas del autismo, para determinar si ha habido una mejora en esos smtomas con el tiempo. Los instrumentos de evaluacion que pueden usarse para evaluar los smtomas del autismo incluyen la subescala de irritabilidad de la Lista de Comportamiento Aberrante (ABC-I) y la escala de Cambio de la Impresion Global del Clmico (CGI-C). La subescala ABC-I, por ejemplo, mide los smtomas emocionales y conductuales del autismo, incluyendo la agresion hacia los demas, la autolesion deliberada, los berrinches y los estados de animo rapidamente cambiantes. La mejora de los smtomas de un sujeto, medida por un clmico de acuerdo con ABC-I, CGI-C u otras evaluaciones usadas en la materia para evaluar los smtomas de autismo, se puede usar para indicar si la cantidad de risperidona que se esta usando es eficaz para tratar el autismo. Por ejemplo, la eficacia de risperidona en el tratamiento de los smtomas de autismo de un sujeto puede comprender una mejora de al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 % o al menos aproximadamente un 30 % a la puntuacion del paciente en las escalas ABC-I o CGI-C durante un periodo de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 12 semanas despues del inicio de un regimen con risperidona (por ejemplo, despues de la implantacion).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

La actividad terapeutica de la risperidona puede estar mediada por una combinacion de antagonismo de los receptores de dopamina de tipo 2 (D2) y de serotonina de tipo 2 (SHT2). Por lo tanto, la eficacia terapeutica de la risperidona en el tratamiento de un trastorno psiquiatrico/psicotico puede evaluarse, como alternativa, mediante procedimientos in vitro o in vivo conocidos en la tecnica que miden el efecto de la risperidona sobre los receptores de dopamina de tipo 2 (D2) y/o de serotonina tipo 2 (SHT2).

Asimismo, un experto en la materia apreciana que el regimen de tratamiento para tratar un trastorno psicotico con risperidona puede depender de varios factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado medico del paciente, y consideraciones farmacologicas, tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocineticos y toxicologicos del principio activo concreto empleado. Por lo tanto, el regimen de tratamiento utilizado realmente puede variar ampliamente de un sujeto a otro.

Sistemas de administracion subcutanea y kits

En un aspecto de la presente invencion, un sistema de administracion subcutanea comprende un implante de deposito elastomerico que comprende al menos una forma de dosificacion solida separada rodeada por un excipiente polimerico que controla la velocidad. La al menos una forma de dosificacion solida separada comprende al menos un API (por ejemplo, inhibidor de la aromatasa). El sistema de administracion subcutanea proporciona la liberacion del API a una velocidad de elucion adecuada para proporcionar una cantidad terapeuticamente eficaz del API a un sujeto a un orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes. En otro aspecto de la presente invencion, un kit para introducir por via subcutanea una composicion de administracion de farmacos basada en deposito que comprende un excipiente polimerico de control de la velocidad que define un deposito que contiene al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende al menos un API; y un implantador para insertar la composicion de administracion de farmaco basada en deposito debajo de la piel.

La composicion de administracion de farmaco puede implantarse en el sujeto en cualquier area adecuada del sujeto usando cualquier medio y tecnicas adecuados conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, la composicion puede implantarse por via subcutanea, por ejemplo, en la parte posterior del brazo, depositando directamente en o debajo de la piel. una capa de grasa subcutanea o intramuscularmente.

La composicion de administracion de farmaco puede administrarse por via subcutanea usando cualquier equipo o tecnicas adecuadas, por ejemplo, un implantador conocido por un experto versado en la materia. Los kits pueden comprender la composicion de administracion de farmaco precargada en el implantador o la composicion de administracion de farmaco puede ser cargada por el medico u otro usuario. El implantador puede ser un dispositivo de implantacion, tal como una jeringuilla, una canula, un trocar o cateter, que puede insertarse en una incision realizada en el punto de administracion del sujeto. Los dispositivos de implantacion y los procedimientos de implantacion adecuados incluyen el trocar y los procedimientos descritos en los documentos US 7.214.206 y US 7.510.549, cuyas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad, a todos los efectos. Otros procedimientos adecuados para implantar o colocar de otro modo las composiciones en el cuerpo, por ejemplo, por un medico, son bien conocidos en la materia. La retirada y/o sustitucion tambien se puede llevar a cabo utilizando herramientas y procedimientos adecuados conocidos en la tecnica. Los kits tambien pueden comprender otros equipos bien conocidos en la materia, tales como bistunes, pinzas, herramientas de sutura, fluido de hidratacion y similares.

Composiciones implantables de administracion de farmacos con el (los) excipiente(s) polimerico(s)

Aunque las realizaciones de la invencion se han descrito anteriormente con respecto a inhibidores de la aromatasa y risperidona en general, el procedimiento de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un principio farmaceutico activo a partir de una composicion de administracion de farmaco implantable puede expandirse a otros principios farmaceuticos activos adecuados y ciertos procedimientos de tratamiento basado en la seleccion de ciertos parametros. Sin desear quedar ligado a ninguna teona concreta, se cree que seleccionando polfmeros espedficos con ciertos contenidos o relaciones entre segmentos duros y blandos, se pueden conseguir ciertas velocidades de elucion deseadas. Ademas, mediante la adicion de ciertos potenciadores de la sorcion en ciertas cantidades con el API a las formulaciones de dosificacion solidas separadas dentro del deposito, las velocidades de elucion pueden modificarse o modularse adicionalmente (por ejemplo, ("sintonizarse" o "marcarse") desde la composicion de administracion de farmaco a los valores farmaceuticamente eficaces deseados.

De acuerdo con un aspecto de la invencion, un procedimiento para liberar una cantidad terapeuticamente eficaz de un principio farmaceutico activo desde una composicion de administracion de farmacos implantable comprende implantar en un sujeto una composicion de administracion de farmacos basada en deposito para administrar por via sistemica al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un principio farmaceutico activo a una velocidad de orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes. La composicion de administracion de farmacos comprende al menos una forma de dosificacion solida separada rodeada por un excipiente que comprende al menos un polfmero y la al menos una forma de dosificacion solida separada comprende el principio farmaceutico activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El polfmero comprende un polfmero elastomerico sustancialmente no poroso que comprende segmentos blandos y duros y el contenido relativo de los segmentos blandos y duros proporcionan una velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo entre un valor maximo y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

mmimo de una velocidad de elucion diaria promedio deseada para el principio farmaceutico activo.

De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, Una composicion de administracion de farmacos incluye un excipiente de control de la velocidad que define un deposito que contiene al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende un principio farmaceutico activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El excipiente de control de la velocidad comprende un poftmero elastomerico sustancialmente no poroso que comprende segmentos blandos y duros seleccionados segun el contenido relativo de los segmentos blandos y duros del poftmero para obtener una velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para el principio farmaceutico activo. La al menos una forma de dosificacion solida separada comprende al menos un potenciador de la sorcion en una cantidad eficaz para modular la velocidad de elucion diaria promedio del principio farmaceutico activo, para proporcionar la administracion del principio farmaceutico activo a un orden pseudocero dentro del intervalo objetivo a la cantidad terapeuticamente eficaz durante un penodo de tiempo de al menos un mes. La cantidad de potenciador de la sorcion puede ser directamente proporcional a la velocidad de elucion diaria promedio.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un procedimiento de elegir una composicion de administracion de farmacos implantable comprende seleccionar un excipiente de control de la velocidad que comprende un poftmero elastomerico sustancialmente no poroso que comprende segmentos blandos y duros para definir un deposito basado en el contenido relativo de los segmentos blandos y duros del poftmero para ajustar la velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para un principio farmaceutico activo; y seleccionar y formular el principio farmaceutico activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un potenciador de la sorcion con el fin de modular la velocidad de elucion para alcanzar una cantidad terapeuticamente eficaz del principio farmaceutico activo en orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes, en el que la cantidad de potenciador de la sorcion puede ser directamente proporcional a la velocidad de elucion diaria promedio.

Seleccion del poftmero

El excipiente comprende al menos un poftmero que tiene segmentos blandos y duros. Tal como se usa en el presente documento, el termino "segmento" puede hacer referencia a cualquier parte del poftmero que incluye una unidad monomerica, o un bloque del poftmero, o una secuencia del poftmero, etc. Los "segmentos blandos" pueden incluir una fase blanda del poftmero, que es amorfa con una temperatura de transicion vftrea por debajo de la temperatura de uso (por ejemplo, gomosa). Los "segmentos duros" pueden incluir una fase dura del poftmero que es cristalina a la temperatura de uso o amorfa con una temperatura de transicion vftrea por encima de la temperatura de uso (por ejemplo, vftrea). La temperatura de uso puede incluir un intervalo de temperaturas, incluidas la temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) y la temperatura corporal (aproximadamente 37 °C). Sin desear quedar ligado a ninguna teona concreta, el segmento blando puede proporcionar el mayor impacto sobre la sorcion sobre el excipiente y el segmento duro puede afectar a la difusion sobre o a traves del excipiente. Vease, por ejemplo, la figura 1 que muestra la sorcion 112 del API desde el deposito al excipiente 110 y la desorcion 114 del API desde el excipiente al sujeto. Un experto versado en la materia puede seleccionar cualquier poftmero adecuado que comprenda segmentos duros y blandos, siempre y cuando el poftmero permita la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz del API al sujeto a una velocidad de orden pseudocero durante el periodo de tiempo previsto del implante. En una realizacion de la presente invencion, el excipiente polimerico seleccionado es hidrofobico.

En una realizacion, el poftmero es un elastomero termoplastico o poftmero elastomerico, que abarca poftmeros (homopoftmeros, copoftmeros, terpoftmeros, oligomeros y mezclas de los mismos) que tienen propiedades elastomericas y que contienen una o mas subunidades elastomericas (por ejemplo, un segmento o bloque blando elastomerico). Los elastomeros termoplasticos pueden incluir copoftmeros (por ejemplo, copoftmeros de bloque estirenicos, mezclas de poliolefina, aleaciones elastomericas, poliuretanos termoplasticos, copoliester termoplastico y poliamidas termoplasticas) o una mezcla ffsica de poftmeros (por ejemplo, un plastico y un caucho), que consisten en materiales con propiedades tanto termoplasticas como elastomericas, por ejemplo, que comprenden un enlace de dipolo o de hidrogeno mas debil o reticulacion en una de las fases del material. El poftmero elastomerico puede comprender poliuretanos, polieteres, poliamidas, policarbonatos, polisiliconas o copoftmeros de los mismos. Por lo tanto, el poftmero puede incluir poftmeros elastomericos que comprende poftmeros a base de poliuretano, poftmeros a base de polieter, poftmeros a base de polisilicona, poftmeros a base de policarbonato o combinaciones de los mismos. En una realizacion de ejemplo, el poftmero comprende un poftmero a base de poliuretano o un poftmero de polieter-bloque-poliamida.

Un experto versado en la materia puede seleccionar los segmentos duros y blandos adecuados del poftmero. Un experto en la tecnica apreciara que aunque se describen ciertos tipos de poftmeros en el presente documento, los segmentos duros y blandos pueden derivarse de monomeros, poftmeros, porciones de poftmeros, etc. En otras palabras, los poftmeros enumerados pueden cambiarse o modificarse durante la polimerizacion, pero los poftmeros o porciones de dichos poftmeros en forma polimerizada constituyen los segmentos duros y blandos del poftmero final.

Entre los ejemplos de segmentos blandos adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, los derivados de (poli)eteres, policarbonatos, (poli)siliconas, o similares. Por ejemplo, los segmentos blandos pueden derivarse de poftmeros de oxido de alquileno seleccionados del grupo que consiste en poli(oxido de tetrametileno) (PTMO),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

polietilenglicol (PEG), poli(oxido de propileno) (PPO), poli(oxido de hexametileno) y combinaciones de los mismos. El segmento blando tambien puede derivarse de segmentos blandos de policarbonato (obtenibles en Lubrizol) o segmentos blandos de silicona (obtenibles en Aortech).

Entre los ejemplos de segmentos duros adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, los derivados de poliuretanos o poliamidas. Por ejemplo, los segmentos duros pueden derivarse de isocianatos y amidas, tales como nilones, derivados de nilon (tales como nilon 6, nilon 11, nilon 12, etc.), bloques de amida terminados en acido carboxflico, y similares.

El polfmero puede formarse por cualquier medio o tecnica adecuados conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, el polfmero puede estar formado a partir de monomeros, precursores de polfmeros, prepolfmeros, polfmeros, etc. Los precursores de polfmeros pueden incluir sustancias monomericas, asf como oligomericas, capaces de reaccionar o curarse para formar polfmeros. Los polfmeros se pueden sintetizar usando cualquier componente adecuado.

En una realizacion de la presente invencion, el polfmero comprende poliuretanos (por ejemplo, que comprende un enlace uretano, -RNHCOOR'-). Los poliuretanos pueden incluir poliuretanos a base de polieter, poliuretanos a base de policarbonato, poliuretanos a base de poliamida, poliuretanos a base de polisilicona, o similares, como se ha tratado con detalle anteriormente.

Los poliuretanos pueden contener tanto segmentos blandos como segmentos duros. Los segmentos blandos pueden derivarse de polioles, incluyendo polioles de polieter, polioles a base de policarbonato, y similares. Por ejemplo, los segmentos blandos pueden derivarse de polioles de polieter, tales como polialquilenglicoles (por ejemplo, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, polibutilenglicoles), polioles de poli(oxido de etileno) (por ejemplo, dioles y trioles de polioxietileno), dioles y trioles de polioxipropileno, y similares. Los segmentos blandos pueden derivarse de polioles, tales como 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,12-dodecanodiol y similares. En la figura 11 se proporciona una velocidad de elucion para una composicion que comprende un poliuretano de segmento blando de policarbonato. El segmento blando derivado de los polioles puede estar representado por las siguientes formulas o mezclas de los mismos, por ejemplo:

O-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-O- (Formula 1)

-[O-(CH2)n]x-O- (Formula 2)

O-[(CH2)6-COa]n-(CH2)-O- (Formula 3)

Los segmentos duros pueden derivarse de isocianatos, Tales como isocianatos alifaticos y cicloalifaticos, tales como diisocianato de 1,6-hexametileno (HDI), 1-isocianato-3-isocianatometil-3,5,5-trimetilciclohexano (diisocianato de isoforona, IPDI) y 4,4'- diisocianato diciclohexilmetano (H12MDI).

En otra realizacion de la presente invencion, el polfmero puede comprender un poliuretano a base de polieter. Por ejemplo, el polfmero puede ser un poliuretano alifatico a base de polieter que comprende poli(oxido de tetrametileno) como el segmento blando y 4,4'-diisocianato diciclohexilmetano (H12MDI) polimerizado y 1,4-butanodiol como el segmento duro. Un polfmero adecuado incluye TECOFLEX®, un copolfmero de bloque alifatico con un segmento duro que consiste en 4,4'-diisocianato diciclohexilmetano (H12MDI) polimerizado y 1,4-butanodiol, y un segmento blando que consiste en macrodiol poli (oxido de tetrametileno).

En otra realizacion de la presente invencion, el polfmero comprende polieter-amidas (por ejemplo, poli(eter-amidas de bloque), por ejemplo, PEBA, PEB, TPE-A, y comercialmente conocido como PEBAX® polieter-amidas). El segmento duro puede comprender los bloques de poliamida (por ejemplo, bloques de amida terminados en acido carboxflico, tales como bloques dicarboxflicos) y los segmentos blandos pueden comprender los bloques de polieter (por ejemplo, un diol, tal como polioxialquilenglicoles). La formula estructural general de estos copolfmeros de bloques se puede representar como sigue:

imagen3

(Formula 4)

en la que PA representa el segmento duro y PE representa el segmento blando. El bloque de poliamida puede incluir diversas amidas, que incluyen nilones (tales como nilon 6, nilon 11, nilon 12, etc.). El bloque de polieter tambien puede incluir diversos polieteres, tales como poli(oxido de tetrametileno)(PTMO), polietilenglicol (PEG), poli(oxido de propileno) (PPO), poli(oxido de hexametileno), oxido de polietileno (PEO) y similares. La relacion entre los bloques de polieter y poliamida puede variar de 80:20 a 20:80 (PE:PA). A medida que aumenta la cantidad de polieter, puede dar lugar a un material mas flexible y mas blando.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

En una realizacion, el poKmero elastomerico se selecciona del grupo que consiste en poliuretanos TECOFLEX®, poliuretanos CARBOTHANE®, polieter-amidas PEBAX® y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el polfmero elastomerico puede incluir poliuretano TECOFLEX® EG-93A, poliuretano TECOFLEX® eG-80a, poliuretano TECOFLEX® EG-85A, polieter-amida PEBAX® 2533, polieter-amida PEBAX® 3533, poliuretano CARBOTHANE® PC-3585A y combinaciones de los mismos.

El contenido relativo de los segmentos blandos y duros proporcionan una velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para el principio farmaceutico activo. El contenido relativo de los segmentos blandos y duros se refiere a la cantidad o contenido de segmentos blandos a segmentos duros en el polfmero. El contenido relativo tambien puede definirse como una relacion de segmentos blandos y segmentos duros (por ejemplo, al menos aproximadamente 2:1 o al menos aproximadamente 4:1 de segmentos blandos a duros). Por ejemplo, el contenido blando puede ser un 50 % o mas, un 60 % o mas, un 70 % o mas o un 80 % o mas con respecto al contenido duro. En una realizacion, el contenido relativo es aproximadamente 70 % de segmentos blandos y aproximadamente 30 % de segmentos duros o al menos aproximadamente 2,3:1 de blandos: duros (por ejemplo, polieter-amida PEBAX® 2533). En otra realizacion, el contenido relativo es de aproximadamente 80 % de segmentos blandos y de aproximadamente 20 % de segmentos duros o al menos aproximadamente 4:1 de blandos:duros (por ejemplo, polieter-amida PEBAX® 3533).

La relacion entre segmentos blandos y duros puede variar dependiendo de la velocidad de elucion deseada. Sin desear quedar ligado a ninguna teona concreta, se cree que los segmentos blandos pueden contribuir a la sorcion del API en el excipiente y/o el segmento duro puede contribuir a la velocidad de difusion (por ejemplo, la rapidez con la que se difunde el principio activo a traves del excipiente). La velocidad de difusion a traves del excipiente probablemente no importa mucho, sin embargo, una vez que el implante alcanza el equilibrio (por ejemplo, una velocidad de elucion constante o casi constante). Por lo tanto, puede ser deseable tener una proporcion mas alta de segmentos blandos en relacion con los segmentos duros (por ejemplo, al menos aproximadamente 2:1, al menos aproximadamente 3:1 o al menos aproximadamente 4:1). El contenido relativo de los segmentos blandos y duros tambien se puede considerar directamente proporcional sobre los pesos moleculares de los segmentos blandos y duros. En otras palabras, para una proporcion dada, un polfmero de mayor peso molecular para el segmento blando da como resultado un mayor contenido relativo de segmentos blandos con respecto a los segmentos duros.

Los pesos moleculares de cada uno de los segmentos blandos y duros pueden seleccionarse dependiendo de los segmentos blandos y duros espedficos seleccionados. En particular, el tamano (por ejemplo, el peso molecular) del segmento blando puede afectar a la velocidad de elucion. Por ejemplo, los pesos moleculares del bloque blando (por ejemplo, polieter) pueden oscilar entre aproximadamente 1000-12.000 dalton (los dalton pueden usarse indistintamente con g/mol para el peso molecular). Para el caso de PTMO como segmento blando, los pesos moleculares pueden oscilar entre aproximadamente 1000 y 3000 dalton. En algunos casos, se puede preferir un peso molecular mas alto (por ejemplo, aproximadamente 2000 - 2900 dalton) con el fin de elevar la elucion, en comparacion con menos de aproximadamente 1000 dalton. Para el caso de PPO como segmento blando, el peso molecular puede oscilar entre aproximadamente 2000 y 12.000 dalton y, de nuevo, se puede preferir un peso molecular mas alto para elevar las velocidades de elucion. Para el caso de las amidas de bloque-polieter, el peso molecular del bloque de polieter puede variar de aproximadamente 400 a aproximadamente 3000 dalton y el del bloque de poliamida puede variar de aproximadamente 500 a aproximadamente 5000 dalton. Sin desear quedar ligado a ninguna teona concreta, se cree que aumentando el peso molecular de segmentos blandos en el polfmero se reduce el contenido de segmentos duros proporcionando una mejor disolucion y difusion del API a traves del excipiente.

La dureza Shore D o la dureza Shore de los segmentos polimericos tambien pueden tener un impacto sobre las velocidades de elucion. En algunos casos, la dureza Shore puede ser inversamente proporcional a la velocidad de elucion (por ejemplo, una dureza Shore mas alta da lugar a una velocidad de elucion mas baja). Por ejemplo, en el caso de las amidas de bloque-polieter, una dureza Shore de 35 proporciona una velocidad de elucion mas baja en comparacion con una dureza Shore de 25. Esto se representa, por ejemplo, en la figura 12, que muestra las velocidades de elucion para una composicion de anastrozol que comprende polieter-amida PEBAX® 2533 (una dureza Shore de 25) y polieter-amida PEBAX® 3533 (una dureza Shore de 35).

En una realizacion de la presente invencion, el excipiente es sustancialmente o completamente no poroso, en que el polfmero tiene porosidad o porcentaje de huecos menor que aproximadamente 10 %, aproximadamente 5 % o aproximadamente 1 %, por ejemplo. En particular, el excipiente es sustancialmente no poroso en el sentido de que no hay poros ffsicos o macroporos que permitan la salida del API de la composicion de administracion de farmaco. En otra realizacion, el excipiente es practicamente insoluble en agua, lo que equivale a un gramo en> 10.000 ml de agua. En otra realizacion de la presente invencion, la composicion de administracion de farmaco no requiere erosion o degradacion del excipiente in vivo con el fin de administrar el API en una cantidad terapeuticamente eficaz. Como alternativa, el excipiente no es sustancialmente erosionable y/o no es sustancialmente degradable in vivo durante vida prevista de la composicion implantable (por ejemplo, el API no se libera debido a la erosion o degradacion del material in vivo).

El excipiente de control de la velocidad puede comprender un polfmero elastomerico sustancialmente no poroso que comprende segmentos blandos y duros seleccionados segun el contenido relativo de los segmentos blandos y duros

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

del poKmero para obtener una velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para el principio farmaceutico activo. Una cantidad terapeuticamente eficaz del API se administra al sujeto a una velocidad de orden pseudocero dentro de un intervalo objetivo entre un valor maximo y mmimo de una velocidad de elucion diaria promedio deseada para el principio farmaceutico activo. El orden pseudocero se refiere a un orden cero, orden casi cero, orden sustancialmente cero o a una administracion controlada o sostenida del API. La composicion puede administrar inicialmente una cantidad del API que produzca el efecto terapeutico deseado y administrar de forma gradual y continua otras cantidades del API para mantener el nivel del efecto terapeutico a lo largo de la duracion prevista tratamiento (por ejemplo, aproximadamente un ano).

Como se ha indicado anteriormente, el excipiente define la forma del deposito, que puede tener cualquier tamano y forma adecuados. En una realizacion de ejemplo, el excipiente tiene forma sustancialmente cilmdrica. Una realizacion de un excipiente de forma cilmdrica se representa, por ejemplo, en la figura 2. El deposito puede tener cualquier tamano adecuado dependiendo del principio activo y de la localizacion de la administracion, por ejemplo, una relacion de aproximadamente 1:1,5 a 1:5 de entre el diametro y la longitud.

El grosor de la pared del excipiente tambien puede seleccionarse para proporcionar la velocidad de elucion deseada. El grosor de la pared puede ser inversamente proporcional a la velocidad de elucion. Por lo tanto, un grosor mayor de la pared puede dar lugar a una menor velocidad de elucion. El excipiente puede formar una pared que tiene un grosor promedio de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mm, o de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,3 mm (por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mm, aproximadamente 0,2 mm, o aproximadamente 0,3 mm). La figura 21 muestra un ejemplo de velocidades de elucion de anastrozol desde implantes que tienen grosores de la pared variables (es decir, 0,15 mm, 0,2 mm y 0,25 mm, respectivamente).

Los polfmeros se pueden procesar usando cualquier tecnica adecuada, tal como extrusion, moldeo por inyeccion, moldeo por compresion, fundicion por centrifugacion. En una realizacion, un procedimiento de fabricar una composicion de administracion de farmacos implantable incluye: (a) seleccionar un polfmero elastomerico sustancialmente no poroso que comprende segmentos blandos y duros segun el contenido relativo y los pesos moleculares de los segmentos blandos y duros del polfmero para proporcionar una velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para el principio farmaceutico activo; (b) formar un tubo hueco a partir del polfmero elastomerico (vease, por ejemplo, la figura 2); (c) seleccionar y formular el principio farmaceutico activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un potenciador de la sorcion con el fin de producir una velocidad de elucion a una cantidad terapeuticamente eficaz del principio farmaceutico activo en orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes, en el que La cantidad de potenciador de la sorcion es directamente proporcional a la velocidad de elucion diaria promedio; (d) cargar la al menos una forma de dosificacion solida separada que comprende el principio farmaceutico activo y el al menos un potenciador de la sorcion en el tubo; Y (e) sellar ambos extremos del tubo para formar una composicion de administracion de farmacos basada en deposito cilmdrico sellado. El tubo puede sellarse por cualquier medio o tecnica adecuados conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, los extremos pueden estar taponados, llenados con polfmeros adicionales, termosellados o similares. Los tubos deben estar sellados permanentemente de tal manera que las formas dosificacion solidas separadas no puedan salirse. Asimismo, los extremos deben estar adecuadamente sellados de manera que no haya agujeros o aberturas que permitan la salida del principio activo una vez implantado.

principios farmaceuticos activos

Los principios farmaceuticos activos adecuados de acuerdo con la presente invencion incluyen principios farmaceuticos activos en formas de dosificacion orales en las que el cumplimiento supone un problema, se necesita un tratamiento a largo plazo y/o una dosis constante (por ejemplo, de orden cero), por ejemplo, para minimizar los efectos secundarios. En otras palabras, se pueden seleccionar principios activos para el tratamiento de enfermedades y afecciones que son duraderas (por ejemplo, que requieren tratamiento durante muchas semanas, meses o incluso anos). Las enfermedades y afecciones pueden incluir, pero no se limitan a los mismos, el tratamiento de trastornos relacionados con estrogenos (por ejemplo, cancer de mama, baja estatura en ninos o adolescentes, trastornos psicoticos (por ejemplo, esquizofrenia, trastorno bipolar), hiperplasia prostatica benigna, vejiga hiperactiva, enfermedad de Parkinson, relajante muscular, abandono del habito de fumar, enfermedad de Alzheimer, anemia falciforme, hipertension arterial pulmonar, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, esclerosis multiple, enfermedad de Crohn, Lupus), y similares.

Los principios activos adecuados se pueden seleccionar basandose en las formas de dosificacion orales tradicionales, que requieren dosificacion continuada durante un largo penodo de tiempo, especialmente cuando el paciente puede no cumplir con la toma de los medicamentos. Por ejemplo, el principio farmaceutico activo se puede seleccionar del grupo que consiste en anastrozol, exemestano, dutasterida, oxibutinina, letrozol, selegilina, tolterodina, tizanidina, vareniclina, rivastigmina, rasagilina, asenapina, paliperidona, aripiprazol, rotigotina, acido folico, vardenafilo, fingolimod, laquinimod, risperidona, nicergolina, guanfacina y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos (por ejemplo, HCl, tartrato, mesilato, maleato, palmitato y similares). El principio farmaceutico activo se puede seleccionar, de forma alternativa, del grupo que consiste en anastrozol, exemestano, dutasterida, oxibutinina, letrozol, selegilina, tolterodina, vareniclina, rivastigmina, asenapina, paliperidona, aripiprazol, rotigotina, acido folico, vardenafilo, fingolimod, laquinimod, risperidona, nicergolina, guanfacina y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos (por ejemplo, HCl, tartrato, mesilato, maleato, palmitato y similares). Por ejemplo, las sales

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

farmaceuticamente aceptables pueden incluir, pero no se limitan a las mismas, oxibutinina HCl, selegilina HCl, tartrato de tolterodina, tartrato de rivastigmina y maleato de asenapina. En una realizacion de la presente invencion, el API seleccionado es hidrofobo.

De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, el principio farmaceutico activo es la base libre de

fingolimod. Como se describe en los ejemplos que figuran a continuacion, se ha demostrado que la base libre de

fingolimod tiene mayores velocidades de elucion in vitro, en comparacion con fingolimod HCl. De acuerdo con una realizacion, la al menos una forma de dosificacion solida separada comprende 75-97 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 88 %) en peso de la base libre de fingolimod basada en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 1-25 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 10 %) en peso de al menos un potenciador de la sorcion basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 2 %) de lubricante basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, el principio farmaceutico activo es la base libre de

vareniclina. Como se describe en los ejemplos que figuran a continuacion, se ha demostrado que la base libre de

vareniclina tiene velocidades de elucion in vitro mas altas y estables, en comparacion con el tartrato de vareniclina. De acuerdo con una realizacion, la al menos una forma de dosificacion solida separada comprende 75-97 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 88 %) en peso de la base libre de vareniclina basada en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 1-25 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 10 %) en peso de al menos un potenciador de la sorcion basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 2 %) de lubricante basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, el principio farmaceutico activo se selecciona del grupo que consiste en oxibutinina HCl y la base libre de oxibutinina. Como se describe en los ejemplos que figuran a continuacion, tanto la oxibutinina HCl como la base libre de oxibutinina mostraron velocidades de elucion adecuadas in vitro. Tambien se observo que la oxibutinina HCl y la base libre de oxibutinina demostraron velocidades de elucion adecuadas in vitro dependiendo del tipo de polfmero utilizado. Por ejemplo, la oxibutinina HCl tema velocidades de administracion adecuadas de los implantes TECOFLEX® EG-80A y tEcOFLEX® EG-85A, mientras que la base libre de oxibutinina tema velocidades de administracion adecuadas de los implantes de TECOFLEX® EG-93A, TECOPHILIC® HP-60D-05 y TECOPHILIC® HP-60D-10. De acuerdo con una realizacion, la al menos una forma de dosificacion solida separada comprende 75-97 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 88 %) en peso de la base libre de oxibutinina basada en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 1-25 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 10 %) en peso de al menos un potenciador de la sorcion basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 2 %) de lubricante basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada.

Para el tratamiento de trastornos relacionados con estrogenos, el principio activo puede incluir inhibidores de la aromatasa, tales como anastrozol, letrozol, exemestano, etc. Para el tratamiento de trastornos psicoticos, incluyendo esquizofrenia, el principio activo puede incluir risperidona, asenapina (por ejemplo, maleato de asenapina), paliperidona, etc. Para el tratamiento del trastorno bipolar, el principio activo puede incluir risperidona, aripiprazol, etc. Para el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna, el principio activo puede incluir dutasterida, etc. Para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, el principio activo puede incluir oxibutinina HCl, base de oxibutinina, tolterodina (por ejemplo, tartrato de tolterodina), etc. Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el principio activo puede incluir inhibidores de la monoamina oxidasa B, tales como selegilina (por ejemplo, selegilina HCl) o rotigotina, etc. Para proporcionar un relajante muscular, el principio activo puede incluir tizanidina, etc. Para dejar de fumar, el principio activo puede incluir vareniclina, etc. Para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el principio activo puede incluir rivastigmina (por ejemplo, tartrato de rivastigmina), Etc. Para el tratamiento de la anemia falciforme, el principio activo puede incluir acido folico, etc. Para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar, el principio activo puede incluir vardenafilo, etc. Para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, incluyendo esclerosis multiple, enfermedad de Crohn o lupus, el principio activo puede incluir fingolimod, laquinimod, etc.

Potenciador(es) de la sorcion y la forma de dosificacion separada

En otro aspecto de la presente invencion, la al menos una forma de dosificacion solida separada, dentro del deposito, puede tambien comprender al menos un potenciador de la sorcion en una cantidad eficaz para modular la velocidad de elucion diaria promedio del principio farmaceutico activo, para proporcionar la administracion del principio farmaceutico activo a un orden pseudocero dentro del intervalo objetivo a la cantidad terapeuticamente eficaz durante un penodo de tiempo de al menos un mes. Tal como se usa en el presente documento, los terminos "modular" o "modulacion" pueden usarse para describir un cambio en la actividad de la composicion de administracion de farmaco. Esto puede equivaler a un cambio en la velocidad de elucion (por ejemplo, un aumento o una disminucion en una velocidad o intervalo de elucion dado).

Los potenciadores de la sorcion pueden incluir compuestos que mejoran la administracion del API de la composicion de administracion de farmaco. Sin desear quedar ligado a ninguna teona concreta, los potenciadores de la sorcion pueden mejorar la administracion del API desde la composicion de administracion de farmaco extrayendo agua u

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

otros fluidos en el deposito del sujeto, disgregando o fragmentando la o las formas de dosificacion solida separadas y/o permitiendo que el API entre en contacto o permanezca en contacto con las paredes internas del excipiente. Tal mecanismo puede representarse, por ejemplo, en la figura 1.

La cantidad de potenciador de la sorcion no esta particularmente limitada, pero, cuando esta presente, es, preferentemente, del orden de aproximadamente 1-25 % en peso de la forma de dosificacion solida, mas preferentemente de aproximadamente 5-20 % en peso de la forma de dosificacion solida y, mas preferentemente, aproximadamente 10 % en peso. La cantidad de potenciador de la sorcion puede ser directamente proporcional a la velocidad de elucion. En otras palabras, un porcentaje en peso mayor del potenciador de la sorcion en la composicion de puede dar lugar a una velocidad de elucion promedio mas alta que un porcentaje en peso menor. Por lo tanto, puede ser preferible incluir un mayor porcentaje en peso del potenciador de la sorcion, para dar una velocidad de elucion mas alta (por ejemplo, aproximadamente 8 - 25 % en peso o aproximadamente 10 - 20 % en peso). La figura 13 representa las velocidades de elucion para una composicion de anastrozol que comprende 0 % de potenciador de la sorcion y 10 % del potenciador de la sorcion (por ejemplo, croscarmelosa), respectivamente. Tal como se muestra en la Figura 13, la composicion de anastrozol que comprende un 10 % de potenciador de la sorcion proporciono una velocidad de elucion de orden pseudocero durante mas de 80 dfas.

Un experto versado en la materia puede seleccionar cualquier potenciador o potenciadores de la sorcion adecuados. El o los potenciadores de sorcion particularmente adecuados pueden incluir, por ejemplo, polfmeros cargados negativamente, tales como croscarmelosa sodica, almidon de carboximetil sodio, glicolato sodico de almidon, derivados de acido acnlico sodico (por ejemplo, poliacrilato de sodio), acido poliacnlico reticulado (por ejemplo, CARBOPOL®), sulfato de condroitina, acido poli-D-glutamico, acido poli-aspartico, carboximetil celulosa de sodio, polfmeros neutros, tales como polietilenglicol, oxido de polietileno, polivinilpirrolidona y combinaciones de los mismos. En una realizacion de ejemplo, el potenciador de la sorcion es croscarmelosa sodica. La cantidad de potenciador de la sorcion no esta particularmente limitada, pero, cuando esta presente, es, preferentemente, del orden de aproximadamente 1-25 % en peso de la forma de dosificacion solida, de aproximadamente 2-20 % en peso de la forma de dosificacion solida, de aproximadamente 2-12 % en peso de la forma de dosificacion solida, de aproximadamente 5-10 % en peso de la forma de dosificacion solida (por ejemplo, de aproximadamente 5 % o de aproximadamente 10 % en peso de la forma de dosificacion solida). La seleccion del potenciador de la sorcion espedfico puede tener un impacto en la velocidad de elucion. La figura 14 representa las velocidades de elucion para una composicion de anastrozol que comprende un potenciador de la sorcion al 10 % de tres tipos diferentes: almidon de carboximetil sodico (EXPLOTaB® obtenible en JRS PHARMA Gmbh & Co.KG con oficinas en Rosenberg, Alemania), glicolato de almidon sodico (VIVASTAR® P tambien obtenible en JRS PHARMA GmbH & Co.KG), y polivinilpirrolidona (POLYPLASDONE® ULTRA 10 disponible en Ashland Inc. con oficinas en Wayne, New Jersey), respectivamente. Tal como se muestra en la figura 14, las composiciones de anastrozol que comprenden un 10 % de almidon de carboximetil sodico o glicolato de almidon sodico proporcionaron una velocidad de elucion de orden pseudocero durante mas de 80 dfas.

En una realizacion de la presente invencion, La al menos una forma de dosificacion solida separada comprende: 7597 % en peso del API basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 1-25 % en peso de al menos un potenciador de la sorcion basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso de lubricante basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada. Por ejemplo, 85-95 % en peso (por ejemplo, Aproximadamente 88 % en peso) del API basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 5-20 % en peso (por ejemplo, aproximadamente 10 % en peso) de al menos un potenciador de la sorcion (por ejemplo, croscarmelosa sodica) basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso (por ejemplo, 2%) de lubricante (por ejemplo, acido estearico) basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada. En otro ejemplo, la al menos una forma de dosificacion solida separada comprende 89,25 % de API, aproximadamente 10 % de al menos un potenciador de la sorcion (por ejemplo, croscarmelosa sodica) y aproximadamente 0,75 % de lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio). Preferentemente, cada componente de la composicion de administracion de farmaco se proporciona en una cantidad eficaz para el tratamiento de la enfermedad o afeccion que se esta tratando.

La cantidad terapeuticamente eficaz del API puede administrarse al sujeto en un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para el API. La velocidad de elucion objetivo (mg/dfa) se basa en la velocidad de la dosis oral multiplicada por la biodisponibilidad oral fraccionada. La velocidad de elucion puede ser una velocidad promedio, por ejemplo, basada en el promedio medio para un periodo de tiempo dado, tal como un dfa (es decir, la velocidad de elucion diaria promedio). La velocidad de elucion diaria promedio del principio farmaceutico activo puede variar en proporcion directa con la cantidad de potenciador de la sorcion en la composicion de administracion de farmaco (por ejemplo, mas potenciador de la sorcion puede proporcionar una velocidad de elucion diaria promedio mas alta).

Como se ha tratado en lo que antecede, el valor o valores mmimos para una velocidad de elucion diaria promedio puede correlacionarse con el valor mmimo para una version de dosificacion oral del API (por ejemplo, basado en las concentraciones en sangre/plasma para formulaciones orales). De forma similar, el o los valores maximos pueden correlacionarse con un valor maximo para una version de dosificacion oral del API (por ejemplo, la concentracion maxima en sangre/plasma cuando se administra por primera vez una dosis oral o una cantidad farmaceuticamente toxica). En otras palabras, el intervalo objetivo esta entre las velocidades de elucion maxima y minima,

respectivamente, que se pueden determinar basandose en las concentraciones en sangre/plasma para formas de dosificacion oral equivalentes que contienen el mismo principio activo. La tabla 5 proporciona ejemplos de API adecuados, incluidos la velocidad de elucion objetivo calculada y los valores objetivo maximos y mmimos.

Tabla 5

API

Dosis oral Biodisponibilidad Velocidad de elucion objetivo Velocidad de elucion minima Velocidad de elucion maxima

Anastrozol

1 mgMa 80-85 % 800 jgMa 100 jgMa 1.500 jgMa

Risperidona

2, 4, 6, y 8 mgMa ~ 70 % 1400 -5600 jgMa 1000 jgMa 6000 jgMa

Dutasterida

0,5 mgMa ~ 60% 300 jgMa 100 jgMa 1.000 jgMa

Oxibutinina HCl

5, 10, 15, 20 mgMa ~ 6 % 300, 600 y 900 jgMa 100 jgMa 1.500 jgMa

base de oxibutinina

5, 10, 15, 20 mgMa ~ 6 % 300, 600 y 900 jgMa 100 jgMa 1.500 jgMa

Letrozol

2,5 mgMa 99 % 2.000 -2.500 jgMa 100 jgMa 10.000 jgMa

Selegilina HCl

Bucal 1,25 mgMa 90 % 1.100 - 1.400 jgMa 100 jqMa 3.000 jgMa

Tartrato de tolterodina

1 y 2 mgMa ~ 75 % 750 y 1.500 jgMa 100 jgMa 5.000 jgMa

Tartrato de rivastigmina

2x al dfa 1,5 - 6 mgMa 35 % 1.000 -4.200 jgMa 100 jgMa 10.000 jgMa

Maleato de asenapina

Sublingual 5 y 10 mg, 2x al dfa 35 % 1.750 -3.500 jgMa 100 jgMa 10.000 jgMa

Paliperidona

1,5; 3; 6 y 9 mgMa 28 % 425; 850; 1.700 y 2.550 jgMa 100 jgMa 10.000 jgMa

Aripiprazol

2, 5, 10, 15, 20 y 30 mgMa 85 % 1.700 -12.750 jgMa 1000 jgMa 15.000 jgMa

Rotigotina

2, 4 y 6 mg transdermica Transdermica 35 % 700; 1.400 y 2.100 jgMa 100 jgMa 5.000 jgMa

Acido folico

1 mgMa 60 % 600 jgMa 100 jgMa 1.500 jgMa

Vardenafilo HCl

5 mg 2x dfa 15% 1.500 jgMa 100 jgMa 5.000 jgMa

Fingolimod HCl

0,5 mgMa 93 % 450 jgMa 100 jgMa 2.000 jgMa

5

El numero y la forma de la forma o formas de dosificacion separadas se pueden optimizar para proporcionar las velocidades de elucion deseadas. Por ejemplo, las formas de dosificacion solidas separadas pueden tener una forma adecuada para no llenar toda la cavidad del deposito. En una realizacion, la al menos una forma de dosificacion separada tiene una forma sustancialmente esferica en que las formas de dosificacion solidas son esfericas o casi 10 esfericas. Por ejemplo, la forma de la forma de dosificacion no puede desviarse de una esfera perfecta en mas de aproximadamente un 10 %. El numero de formas de dosificacion separadas puede seleccionarse de modo que proporcione una velocidad de elucion dada. Las formas de dosificacion solidas separadas pueden comprender mas de un granulo (por ejemplo, 2-9 granulos). El numero de formas de dosificacion solidas separadas puede ser directamente proporcional a la velocidad de elucion o esta relacionado con la misma. En otras palabras, un numero

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

mayor de formas de dosificacion puede dar como resultado una velocidad de elucion promedio mas alta que un numero mas pequeno de formas de dosificacion. Por lo tanto, puede ser preferible incluir mas formas de dosificacion solidas separadas para dar una velocidad de elucion mas alta (por ejemplo, 7-9 granulos). Vease, por ejemplo, La figura 10 que muestra las velocidades de elucion (|jg/dfa) para anastrozol con depositos que contienen 7 o 9 granulos, donde una composicion que contiene 9 granulos produjo un perfil de elucion mas alto que una composicion que contiene 7.

Administracion subcutanea de risperidona in vivo

Los procedimientos para dosificar eficazmente los farmacos antipsicoticos implican una gran variabilidad e impredecibilidad en la respuesta individual. Hay muchos efectos secundarios adversos asociados con los farmacos antipsicoticos, tales como los smtomas extrapiramidales, de modo que las estrategias de dosificacion a menudo se basan en la prevencion de estos efectos. Esto a menudo conduce a extensos penodos de ensayo y error, asf como el sufrimiento del paciente, mientras que los medicos buscan estrategias optimas de dosificacion, particularmente para las formas de dosificacion oral. Ademas, los mecanismos de accion de los farmacos antipsicoticos no se entienden del todo.

Los solicitantes han descubierto que cuando una composicion de administracion de farmaco que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se implanta en un sujeto de acuerdo con realizaciones de la presente invencion, el perfil de concentracion plasmatica del resto activo resultante en el sujeto es significativamente diferente del perfil de la concentracion plasmatica del resto activo alcanzado por una dosis oral de risperidona en el mismo sujeto o en uno o mas sujetos diferentes. Por ejemplo, el perfil de concentracion plasmatica de resto activo conseguido con una composicion de administracion de farmaco implantable de acuerdo con realizaciones de la presente invencion puede compararse con el perfil de la concentracion plasmatica alcanzado con una o mas dosis orales de risperidona como se mide en el mismo sujeto, en un sujeto diferente, o como se mide en dos o mas sujetos diferentes. Para perfiles de concentracion plasmatica obtenidos con una o mas dosis orales de risperidona, segun se miden en dos o mas sujetos diferentes, el perfil de la concentracion plasmatica puede representarse, por ejemplo, como un promedio de una o mas mediciones. A pesar de la diferencia en los perfiles de la concentracion plasmatica, las composiciones implantables de risperidona de la presente invencion permanecen terapeuticamente eficaces en el tratamiento de uno o mas smtomas de un trastorno psicotico.

Tal como se usa en el presente documento, una "concentracion plasmatica de resto activo" de risperidona se refiere a las concentraciones plasmaticas sumadas de risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona. Una concentracion plasmatica "pico" se refiere a la concentracion plasmatica mas alta observada durante un periodo de tiempo especificado. Una concentracion plasmatica "valle" se refiere a la concentracion plasmatica mas baja observada durante un periodo de tiempo especificado.

Como se ha descrito, por ejemplo, en el Ejemplo 33 a continuacion, se ha observado que las composiciones implantables de la presente invencion son eficaces para proporcionar una diferencia mucho menor entre las concentraciones plasmaticas pico y valle del resto activo de risperidona un periodo prolongado (por ejemplo, durante al menos 30 dfas, de al menos 60 dfas o al menos 90 dfas, al menos seis meses o al menos un ano) cuando se compara con la diferencia entre las concentraciones plasmaticas pico y valle del resto activo proporcionadas por una dosis oral diaria (por ejemplo, 4 mg) de risperidona durante un dfa. Tambien se ha descubierto que las composiciones implantables de la presente invencion pueden proporcionar una concentracion plasmatica pico del resto activo durante un periodo de tiempo prolongado que es sustancialmente equivalente, o no significativamente mayor que, la concentracion plasmatica valle del resto activo obtenida por la dosis oral durante un dfa.

A diferencia del pico significativo en una concentracion plasmatica del resto activo proporcionada por una forma de dosificacion oral en horas desde la administracion (vease, por ejemplo, la figura 38, que muestra que no se observo una concentracion plasmatica pico del resto activo de aproximadamente 50 ng/ml en aproximadamente 3 horas despues de la administracion), las composiciones implantables de la presente invencion proporcionan concentraciones plasmaticas del resto activo que generalmente permanecen estables a lo largo del tiempo sin un pico significativo despues de la administracion del implante (vease, por ejemplo, la figura 39, que muestra que no se observo una concentracion plasmatica pico del resto activo de solo aproximadamente 20 ng/ml hasta aproximadamente 4 semanas despues de la administracion). Aunque las composiciones implantables de risperidona de la presente invencion no proporcionan una concentracion plasmatica pico del resto activo inmediatamente despues de la administracion (por ejemplo, en 3 horas, en 6 horas, en 12 horas, en 18 horas o en 24 horas), y las concentraciones plasmaticas pico del resto activo son menores en comparacion con las proporcionadas por las formas de dosificacion oral, las composiciones de la presente invencion permanecen terapeuticamente eficaces en el tiempo.

De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, una composicion de administracion de farmacos basada en deposito implantable comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) cuando se administra por via subcutanea a un sujeto, en la que la concentracion plasmatica valle del resto activo no es inferior a aproximadamente 50 % de la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

concentracion plasmatica maxima del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.). De acuerdo con realizaciones concretas, la concentracion plasmatica valle del resto activo puede ser no inferior a aproximadamente el 60% o no inferior a aproximadamente el 70 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes. Por ejemplo, si una concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes es aproximadamente 20 ng/ml, la concentracion del resto activo se mantiene entre aproximadamente 10 ng/ml (aproximadamente 50 % de 20 ng/ml) a aproximadamente 20 ng/ml durante el transcurso de al menos un mes (es decir, la concentracion valle del resto activo no disminuye por debajo de aproximadamente 10 ng/ml). De acuerdo con otro ejemplo, si una concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes es aproximadamente 30 ng/ml, la concentracion del resto activo se mantiene entre aproximadamente 15 ng/ml (aproximadamente 50 % de 30 ng/ml) a aproximadamente 30 ng/ml durante al menos un mes. De acuerdo con otro ejemplo, si una concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes es aproximadamente 40 ng/ml, la concentracion del resto activo se mantiene entre aproximadamente 20 ng/ml (aproximadamente 50 % de 40 ng/ml) a aproximadamente 40 ng/ml durante al menos un mes.

De acuerdo con realizaciones concretas, la formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma comprende al menos una forma de dosificacion solida separada. La al menos una forma de dosificacion solida separada puede comprender, por ejemplo, 75-97 % en peso de risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; 1-25 % en peso de al menos un potenciador de la sorcion basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y 0-5 % en peso de lubricante basado en el peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada. Por ejemplo, la al menos una forma de dosificacion solida separada puede comprender aproximadamente 88 % en peso de risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, aproximadamente 10 % en peso de croscarmelosa sodica y aproximadamente 2 % en peso de acido estearico basado en el peso total de al menos una forma de dosificacion solida separada. De acuerdo con otro ejemplo, la al menos una forma de dosificacion solida separada puede comprender aproximadamente 89,25 % en peso de risperidona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, aproximadamente 10 % en peso de croscarmelosa sodica y aproximadamente 0,75 % en peso de estearato de magnesio basado en el peso total de al menos una forma de dosificacion solida separada.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento de tratamiento de uno o mas smtomas de un trastorno psicotico, que comprende implantar en un sujeto una composicion de administracion de farmacos basada en deposito, en el que la composicion comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en el que la composicion da una concentracion plasmatica sistemica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.), en el que la concentracion plasmatica valle del resto activo no es inferior a aproximadamente 50 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.). Dicho de otro modo, un procedimiento para la administracion subcutanea de una cantidad terapeuticamente eficaz de risperidona a un sujeto comprende proporcionar al sujeto una concentracion plasmatica sistemica terapeuticamente eficaz del resto activo de risperidona durante al menos un mes, en el que la concentracion plasmatica valle del resto activo no es inferior a aproximadamente 50 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes.

Por ejemplo, tal como se ha tratado anteriormente, la concentracion plasmatica valle del resto activo puede ser no inferior a aproximadamente el 60 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes. Como alternativa, la concentracion plasmatica valle del resto activo puede ser no inferior a aproximadamente el 70 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes. Dicho de otro modo, la composicion da una relacion de la concentracion plasmatica pico-valle del resto activo en un sujeto que no excede de aproximadamente 2:1 durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.). Por ejemplo, la composicion puede dar una relacion de la concentracion plasmatica pico-valle del resto activo entre aproximadamente 1,4:1 a aproximadamente 2:1 durante al menos un mes.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, una composicion de administracion de farmacos basada en deposito implantable comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) cuando se administra por via subcutanea a un sujeto, en la que la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) no es superior a 1,5 veces la concentracion plasmatica minima del resto activo alcanzada con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona. Por ejemplo, si la concentracion plasmatica valle del resto activo alcanzada por una dosis oral de risperidona una vez al dfa es de aproximadamente 20 ng/ml, la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada por la composicion implantable no es superior a aproximadamente 1,5 x 20 ng/ml = 30 ng/ml durante al menos un mes. Como otro ejemplo, si la concentracion plasmatica valle del resto activo alcanzada por una dosis oral de risperidona una vez al dfa es de aproximadamente 30 ng/ml, la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada por la composicion implantable no es superior a aproximadamente 1,5 x 30 ng/ml = 45 ng/ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

durante al menos un mes.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento de tratamiento de uno o mas smtomas de un trastorno psicotico, que comprende implantar en un sujeto una composicion de administracion de farmacos basada en deposito, en el que la composicion comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) cuando se administra por via subcutanea al sujeto, en la que la concentracion plasmatica maxima del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) no es superior a 1,5 veces la concentracion plasmatica minima del resto activo alcanzada con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona. Dicho de otro modo, un procedimiento para la administracion subcutanea de una cantidad terapeuticamente eficaz de risperidona a un sujeto comprende proporcionar al sujeto una concentracion plasmatica sistemica terapeuticamente eficaz del resto activo de risperidona durante al menos un mes, en la que la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes no es superior al 50 % de la concentracion plasmatica valle del resto activo en el sujeto que recibe una dosis oral una vez al dfa de risperidona.

Por ejemplo, a composicion puede alcanzar una concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes que no es mas de aproximadamente 1,25 veces, o no mas de aproximadamente 1,1 veces la concentracion plasmatica valle del resto activo alcanzada por una dosis oral de una vez al dfa de risperidona. Como alternativa, la composicion puede alcanzar una concentracion plasmatica pico del resto activo durante al menos un mes que es equivalente, o sustancialmente equivalente, A la concentracion plasmatica valle del resto activo alcanzada por una dosis oral de risperidona una vez al dfa.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, una composicion de administracion de farmacos basada en deposito implantable comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) cuando se administra por via subcutanea a un sujeto, en la que la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) no es superior a aproximadamente el 50 % de la concentracion plasmatica maxima del resto activo alcanzada con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona. Por ejemplo, si la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada por una dosis oral de risperidona una vez al dfa es de aproximadamente 50 ng/ml, la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada por la composicion implantable durante el al menos un mes no es mas que aproximadamente 25 ng/ml. En otra realizacion, una concentracion plasmatica maxima del resto activo durante el al menos un mes puede no ser superior a aproximadamente el 40 % de la concentracion plasmatica maxima del resto activo alcanzada con la dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona. Por ejemplo, si la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada por una dosis oral de risperidona una vez al dfa es de aproximadamente 50 ng/ml, la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada por la composicion implantable durante el al menos un mes no es mas que aproximadamente 20 ng/ml.

De acuerdo con otras realizaciones, la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) no es superior a aproximadamente el 60% de la concentracion plasmatica maxima del resto activo alcanzada con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona (por ejemplo, si la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada por una dosis oral de risperidona una vez al dfa es de aproximadamente 50 ng/ml, la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada por la composicion implantable durante el al menos un mes no es mas que aproximadamente 30 ng/ml); o no mas que aproximadamente el 70 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona (por ejemplo, si la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada por una dosis oral de risperidona una vez al dfa es de aproximadamente 50 ng/ml, la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada por la composicion implantable durante el al menos un mes no es mas que aproximadamente 35 ng/ml). De acuerdo con realizaciones concretas, la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, esta entre aproximadamente 40 % y aproximadamente 70 % (por ejemplo, aproximadamente 50 % a aproximadamente 60 %) de la concentracion plasmatica pico del resto activo alcanzada con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento de tratamiento de uno o mas smtomas de un trastorno psicotico, que comprende implantar en un sujeto una composicion de administracion de farmacos basada en deposito, en el que la composicion comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.), en la que la concentracion plasmatica pico del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) no es superior a aproximadamente el 50 % de la concentracion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

plasmatica maxima del resto activo alcanzada con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona. Dicho de otro modo, un procedimiento para la administracion subcutanea de una cantidad terapeuticamente eficaz de risperidona a un sujeto comprende proporcionar al sujeto una concentracion plasmatica sistemica terapeuticamente eficaz del resto activo durante al menos un mes, en el que la concentracion plasmatica pico del resto activo en el sujeto durante el al menos un mes no es superior a aproximadamente el 50 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo en el sujeto despues de recibir una dosis oral una vez al dfa de risperidona.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, una composicion de administracion de farmacos basada en deposito implantable comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) cuando se administra por via subcutanea a un sujeto, en la que la diferencia entre las concentraciones plasmaticas maxima y minima del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, durante el al menos un mes, al menos dos meses o al menos tres meses) es al menos 2 veces menos que (es decir, no es superior a aproximadamente el 50 % de) la diferencia entre las concentraciones plasmaticas maxima y minima del resto activo alcanzadas con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona. Por ejemplo, si la diferencia entre las concentraciones plasmaticas pico y valle del resto activo alcanzadas por una dosis oral de risperidona una vez al dfa es de aproximadamente 30 ng/ml, la diferencia entre las concentraciones plasmaticas pico y valle del resto activo alcanzadas con la composicion implantable durante el al menos un mes no es mas que aproximadamente 15 ng/ml.

Otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento de tratamiento de uno o mas smtomas de un trastorno psicotico, que comprende implantar en un sujeto una composicion de administracion de farmacos basada en deposito, en el que la composicion comprende una formulacion que comprende risperidona o una sal farmaceuticamente aceptables de la misma, en la que la composicion da (es decir, es eficaz para proporcionar) una concentracion plasmatica del resto activo sistemica terapeuticamente eficaz durante al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, etc.) cuando se administra por via subcutanea a un sujeto, en el que la diferencia entre las concentraciones plasmaticas maxima y minima del resto activo durante el al menos un mes (por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un ano, Etc.) es al menos 2 veces menos que (es decir, no es superior a aproximadamente el 50 % de) la diferencia entre las concentraciones plasmaticas maxima y minima del resto activo alcanzadas con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona (en el mismo sujeto). Dicho de otro modo, un procedimiento para la administracion subcutanea de una cantidad terapeuticamente eficaz de risperidona a un sujeto comprende proporcionar al sujeto una concentracion plasmatica sistemica terapeuticamente eficaz del resto activo de risperidona durante al menos un mes, en el que la diferencia en las concentraciones plasmaticas pico-valle del resto activo en el sujeto durante al menos un mes es al menos 2 veces menos (es decir, no es superior a aproximadamente el 50 % de) que la diferencia entre las concentraciones plasmaticas pico-valle del resto activo en el sujeto despues de recibir una dosis oral una vez al dfa de risperidona.

Por ejemplo, la diferencia entre las concentraciones plasmaticas pico y valle del resto activo durante al menos un mes puede ser al menos 3 veces menos (es decir, aproximadamente 3,75 veces menos) que la diferencia entre las concentraciones plasmaticas pico y valle del resto activo alcanzadas con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona. Por ejemplo, si la diferencia entre las concentraciones plasmaticas pico y valle del resto activo alcanzadas por una dosis oral de risperidona una vez al dfa es de aproximadamente 30 ng/ml, la diferencia entre las concentraciones plasmaticas pico y valle del resto activo alcanzadas con la composicion implantable durante el al menos un mes no es mas que aproximadamente 10 ng/ml (al menos 3 veces menos que aproximadamente 30 ng/ml). Como alternativa, la diferencia entre las concentraciones plasmaticas pico y valle del resto activo durante al menos un mes puede ser al menos 4 veces o al menos 5 veces (es decir, aproximadamente 6 veces) menos que la diferencia entre las concentraciones plasmaticas pico y valle del resto activo alcanzadas con una dosis oral una vez al dfa (por ejemplo, una dosis de 4 mg) de risperidona.

Composiciones de administracion de farmaco, sistemas de administracion subcutanea y kits

Como se ha indicado anteriormente, la composicion de administracion de farmaco es de larga duracion y el API puede administrarse al sujeto a una velocidad de orden pseudocero durante un penodo prolongado de tiempo (por ejemplo, al menos aproximadamente un mes (aproximadamente un mes o mas), al menos aproximadamente tres meses (aproximadamente tres meses o mas), al menos aproximadamente seis meses (aproximadamente seis meses o mas), al menos aproximadamente un ano (aproximadamente un ano o mas) o cualquier penodo de tiempo dentro de esos intervalos).

De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, un sistema de administracion subcutanea para administrar un principio farmaceutico activo a un orden pseudocero comprende un implante de deposito elastomerico que comprende un excipiente de control de la velocidad que define un deposito. El excipiente de control de la velocidad comprende un polfmero elastomerico sustancialmente no poroso que tiene un contenido relativo de segmentos duros y de segmentos blandos para proporcionar una velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para el principio farmaceutico activo. El deposito que contiene al menos una forma de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

dosificacion solida separada que comprende el principio farmaceutico activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de al menos un potenciador de la sorcion para modular la velocidad de elucion del principio farmaceutico activo para administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del principio farmaceutico activo dentro del intervalo objetivo a un orden pseudocero durante un penodo de tiempo de al menos un mes. La cantidad de potenciador de la sorcion puede ser directamente proporcional a la velocidad de elucion diaria promedio.

La composicion de administracion de farmaco puede implantarse en el sujeto en cualquier area adecuada del sujeto usando cualquier medio y tecnicas adecuados conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, la composicion puede implantarse por via subcutanea, por ejemplo, en la parte posterior del brazo o la parte superior de la espalda (por ejemplo, la region escapular), depositando directamente en o debajo de la piel, una capa de grasa subcutanea o intramuscularmente.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, un kit para introducir por via subcutanea una composicion de administracion de farmacos incluye una composicion de administracion de farmacos basada en deposito que comprende un excipiente de control de la velocidad que define un deposito que contiene al menos una forma de dosificacion solida separada y un implantador para insertar la composicion de administracion de farmacos basada en deposito debajo de la piel y, opcionalmente, instrucciones para la implantacion y explantacion de la composicion de administracion de farmaco. El excipiente de control de la velocidad comprende un polfmero elastomerico sustancialmente no poroso que comprende segmentos blandos y duros y el contenido relativo de los segmentos blandos y duros del polfmero se seleccionan para obtener una velocidad de elucion dentro de un intervalo objetivo de la velocidad de elucion diaria promedio para el principio farmaceutico activo. La al menos una forma de dosificacion solida separada comprende un principio farmaceutico activo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un potenciador de la sorcion en una cantidad eficaz para modular la velocidad de elucion del principio farmaceutico activo, para proporcionar la administracion del principio farmaceutico activo a un orden pseudocero dentro del intervalo objetivo a la cantidad terapeuticamente eficaz durante un penodo de tiempo de al menos un mes y la cantidad del potenciador de la sorcion puede ser directamente proporcional a la velocidad de elucion diaria promedio.

La composicion de administracion de farmaco puede administrarse por via subcutanea usando cualquier equipo o tecnicas adecuadas, por ejemplo, un implantador conocido por un experto versado en la materia. Los kits pueden comprender la composicion de administracion de farmaco precargada en el implantador o la composicion de administracion de farmaco puede ser cargada por el medico u otro usuario. El implantador puede ser un dispositivo de implantacion, tal como una jeringuilla, una canula, un trocar o cateter, que puede insertarse en una incision realizada en el punto de administracion del sujeto. Los dispositivos de implantacion y los procedimientos de implantacion adecuados incluyen el trocar y los procedimientos descritos en los documentos US 7.214.206 y US 7.510.549, cuyas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad, a todos los efectos. Otros procedimientos adecuados para implantar o colocar de otro modo las composiciones en el cuerpo, por ejemplo, por un medico, son bien conocidos en la materia. La retirada y/o sustitucion tambien se puede llevar a cabo utilizando herramientas y procedimientos adecuados conocidos en la tecnica. Los kits tambien pueden comprender otros equipos bien conocidos en la materia, tales como bistunes, pinzas, herramientas de sutura, fluido de hidratacion y similares.

Realizaciones de kits y procedimientos de uso de los mismos

Tal como se usa en el presente documento, los terminos "proximal" y "distal" se refieren, respectivamente, a las direcciones mas cercanas y mas alejadas del cirujano que implanta el implante que eluye el farmaco. Con fines de claridad, la parte distal del instrumento de insercion se inserta en un sujeto y la parte proximal del instrumento permanece fuera del sujeto. Para el marco de referencia en las figuras, las flechas marcadas con "P" se refieren, generalmente, a la direccion proximal y las flechas marcadas con "D" se refieren, generalmente, a la direccion distal con respecto a la orientacion de los artfculos representados en las figuras.

Con referencia a la figura 41, se muestra un kit 10 para colocar por via subcutanea un implante que eluye el farmaco en un sujeto de acuerdo con una realizacion de ejemplo de la invencion. El kit 10 incluye un implante de elucion de farmaco 100 y un instrumento de insercion 200 para colocar por via subcutanea el implante de elucion de farmaco en un sujeto. El instrumento de insercion 200 se envasa con el implante 100 precargado en el instrumento de insercion 200. Aunque el instrumento de insercion 200 se muestra con un solo implante de elucion de farmaco 100, el instrumento puede cargarse previamente con dos o mas implantes de elucion de farmaco para su implantacion en un sujeto. Ademas, pueden proporcionarse uno o mas implantes de elucion de farmaco 100 en el kit 10 que estan envasados por separado del instrumento de insercion 200.

Con referencia a las figuras 42 -50, el instrumento de insercion 200 incluye una canula 210 que tiene un eje hueco 230 en el que la canula 210 se conecta a una parte del nucleo frontal 223 de una parte de mango 224 del instrumento de insercion 200. La canula y, por lo tanto, el eje hueco 230 tiene un eje longitudinal 240 y forma un agujero interior o luz 232 que se extiende a traves del eje hueco. La canula 210 tiene un extremo distal afilado 234 que puede estar cubierto por una funda protectora 231, que se muestra en la figura 42, cuando el instrumento de insercion 200 no esta en uso. El instrumento de insercion 200 incluye tambien una rodillo de detencion 250 que puede extenderse a traves de (i) una parte de nucleo trasero 220 de la parte de mango 224, (ii) la parte de mango

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

224, (iii) la parte del nucleo frontal 223 de la parte de mango 224 y (iv) en el eje hueco 230. La canula 210 puede desplazarse de forma deslizante sobre el rodillo de detencion 250, como se describira con mayor detalle.

De acuerdo con realizaciones de la invencion, la parte de mango 224 puede estar formada por una serie de construcciones diferentes. Por ejemplo, la parte de mango 224 se puede construir a partir de dos partes moldeadas por inyeccion 220a y 220b. Las partes 220a y 220b pueden conectarse entre sf con, por ejemplo, una pluralidad de pasadores (no mostrados) que se acoplan con una pluralidad correspondiente de conectores 228 (mostrados en la figura 50). Cuando las partes 220a y 220b estan conectadas entre sf, forman colectivamente la parte del nucleo trasero 220 y la parte del nucleo frontal 223 de la parte de mango 224 y la parte de mango 224. Como sera facilmente evidente para los expertos en la materia, son posibles otras construcciones para la parte de mango 224. La parte del nucleo frontal 223 esta adaptada para recibir la canula 210 y el rodillo de detencion 250 en su interior. La parte de mango 224 esta desplazada a un lado del eje longitudinal 240 del eje hueco 230, formando una extension lateral que puede agarrar el usuario. Un par de pestanas 221 se proyectan hacia fuera desde la parte de mango 224 para acoplarse con los dedos de un usuario.

El extremo distal 234 del conducto hueco 230 proporciona un paso a la luz 232. La luz 232 esta adaptada para recibir y almacenar el implante de elucion de farmaco 100 dentro del eje hueco 230. El implante de elucion de farmaco 100 se puede cargar en la luz 232 insertando el implante a traves del extremo distal abierto 234 y dentro del eje hueco 230. En esta disposicion, el fabricante puede precargar implante de elucion de farmaco 100 puede precargarse en el instrumento de insercion 200 despues de ensamblar el instrumento 200. Como alternativa, el usuario puede cargar el implante de elucion de farmaco 100 en el instrumento de insercion 200.

Con referencia a la figura 50, el instrumento de insercion 200 se muestra en un estado listo para usar, con el implante de elucion de farmaco 100 precargado en el eje hueco 230 de la canula 210. El rodillo de detencion 250 incluye un extremo proximal 252 y un extremo distal 254. El extremo proximal 252 del rodillo de detencion 250 incluye una perilla o parte de mango 256. El extremo distal 254 del rodillo de detencion 250 incluye una cara de tope 259. La cara de tope 259 esta dispuesta dentro del eje hueco 230 en proximidad cercana al implante de elucion de farmaco 100.

La canula 210 puede desplazarse de forma deslizante sobre el rodillo de detencion 250, como se ha indicado anteriormente. El instrumento de insercion 200 tiene dos ajustes, uno que permite el desplazamiento axial de la canula 210 sobre el rodillo de detencion 250 y otro que evita el desplazamiento axial. Los ajustes son controlados por la orientacion relativa del rodillo de detencion 250 con respecto a la canula 210. El rodillo de detencion 250 puede rotar axialmente con relacion al eje longitudinal 240 del eje hueco 230 entre una orientacion desbloqueada y una orientacion bloqueada. En la orientacion desbloqueada, se permite que la canula 210, el nucleo frontal 223 y el nucleo trasero 220 se deslicen sobre el rodillo de detencion 250. En la orientacion bloqueada, se evita que la canula 210, el nucleo frontal 223 y el nucleo trasero 220 se deslicen sobre el rodillo de detencion 250.

El rodillo de detencion 250 incluye una primera caractenstica de bloqueo definida por dos ranuras longitudinales 236, como se ve mejor en la figura 42A. Las ranuras 236 se extienden a lo largo de una parte de la longitud del rodillo de detencion 250. La parte de mango 224 incluye una segunda caractenstica de bloqueo definida por un par de salientes 216 situados en el nucleo trasero 220, como se ve mejor en la figura 50. Cada saliente 216 se extiende radialmente hacia dentro hacia el eje horizontal 240 del eje hueco 230. Cuando se rota el rodillo de detencion 250 en la orientacion bloqueada, las ranuras 236 no estan en alineacion radial con los salientes 216. Como tales, los salientes 216 se acoplan al rodillo de detencion 250, impidiendo que la canula 210 se deslice sobre el rodillo de detencion hacia el extremo proximal 252 del rodillo de detencion. Cuando se gira el rodillo de detencion 250 a la orientacion desbloqueada, las ranuras 236 estan colocadas en alineacion radial con los salientes 216. Cada ranura 236 esta dimensionada para recibir uno de los salientes 216. Por lo tanto, en la posicion desbloqueada, cada saliente 216 se recibe dentro de una ranura 236, lo que permite que la canula 210 se deslice sobre el rodillo de detencion 250 hacia el extremo proximal 252 del rodillo de detencion 250. El rodillo de detencion 250 puede incluir marcas espaciadas sobre el mismo a para indicar la distancia que se ha desplazado la canula 210 proximalmente con respecto al extremo proximal 252 del rodillo de detencion 250.

El instrumento de insercion 200 se envasa en el kit 10 con el implante de elucion de farmaco 100 precargado en la canula 210. En realizaciones alternativas, el kit puede estar provisto de un instrumento de insercion 200 y un implante de elucion de farmaco 100, con el implante envasado por separado del instrumento (es decir, el instrumento esta contenido en un envase del kit y el implante esta contenido en un envase aparte que contiene el instrumento). Esta opcion de envasado permite al usuario retirar el implante de elucion de farmaco de su envase, inspeccionar el implante y cargar el implante en el instrumento inmediatamente antes de insertar el implante en el paciente. Esta opcion tambien proporciona al usuario la flexibilidad para sustituir el implante proporcionado en el kit por otro implante que pueda ser mas adecuado. Se pueden utilizar envases separados con kits que contienen varios implantes multiples que tienen propiedades diferentes. En tales kits, los diferentes implantes se pueden envasar individualmente y el usuario puede seleccionar y abrir el implante apropiado y cargar dicho implante en el instrumento.

Los kits de acuerdo con la invencion pueden contener uno o mas implantes que difieren entre sf en terminos de la composicion de farmaco que contienen u otra caractenstica. Por ejemplo, el kit 10 esta provisto de un solo implante

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

de elucion de farmaco 100. El implante 100 consiste en un excipiente polimerico de control de la velocidad, definiendo el excipiente un deposito que contiene al menos una forma de dosificacion solida separada. Otras realizaciones del kit pueden proporcionarse con dos o mas implantes que consisten en excipientes polimericos de control de la velocidad. Aunque las figuras muestran esquematicamente un unico implante 100 precargado en el instrumento de insercion 200, otras realizaciones de acuerdo con la invencion pueden presentar instrumentos de insercion precargados con dos o mas implantes 100. Los kits de acuerdo con realizaciones de la invencion pueden estar provistos de un instrumento de insercion precargado con uno o mas implantes, y uno o mas implantes envasados por separado que no estan precargados en el instrumento de insercion. Cualquier numero, tipo o combinacion de implantes e instrumentos, ya sea envasados juntos o por separado, se pueden proporcionar en kits de acuerdo con realizaciones de la invencion. Por lo tanto, se pueden implantar multiples implantes con diferentes efectos terapeuticos en un unico procedimiento de administracion.

En algunos casos, es deseable preparar una cavidad subcutanea debajo del cutis, antes de insertar el instrumento de insercion 200 en el sujeto. La cavidad subcutanea proporciona una hueco que es lo suficientemente grande como para recibir toda la longitud del eje hueco de la canula, lo que facilita el deposito del implante en el lugar apropiado. Por esta razon, los kits de acuerdo con realizaciones de la invencion pueden incluir, opcionalmente, un instrumento separado para preparar una cavidad subcutanea en un sujeto. Con referencia a la figura 51, se muestra un kit 10' alternativo de acuerdo con realizaciones de la invencion. El kit 10' incluye el mismo instrumento de insercion 200 precargado con un implante de elucion de farmaco 100 como se muestra en las figuras anteriores. El kit 10' incluye tambien un segundo instrumento, denominado instrumento de tunelizacion 300, para preparar una cavidad subcutanea en un sujeto. Ademas, el kit 10 'incluye otro implante de elucion de farmaco 100' que se envasa por separado de los instrumentos.

Con referencia a las figuras 52 -60, el instrumento de tunelizacion 300 tiene un perfil alargado caracterizado por un eje horizontal H que es paralelo a una direccion de insercion I y un eje vertical V que es normal al eje horizontal. El instrumento de tunelizacion 300 incluye una cuchilla 310 y un mango 350 unido a la cuchilla. La cuchilla 310 tiene un extremo proximal 312 y un extremo distal 314. El mango 350 tambien tiene un extremo proximal 352 y un extremo distal 354. En la presente realizacion, el extremo distal 354 del mango 350 esta unido al extremo proximal 312 de la cuchilla 310 mediante un par de tornillos 311. Como sera facilmente evidente para los expertos en la materia, la cuchilla 310 puede estar unida al mango 350 por cualquier otro medio conocido en la materia. Cuando la hoja 310 es vista desde un lado, tal como se muestra en la Figura 52, la altura vertical o dimension de la cuchilla 310 con respecto al eje vertical V aumenta gradualmente desde el extremo distal 314 hacia el extremo proximal 312. La cuchilla 310 incluye una superficie superior 316 y una superficie inferior 318 opuesta a la superficie superior. La superficie inferior 318 se extiende entre los extremos proximal y distal 312, 314 de la cuchilla 310 e incluye una parte sustancialmente plana 322 que se extiende paralela al eje horizontal H. La superficie superior 316 de la cuchilla 310 forma una superficie inclinada 324. La superficie inclinada 324 se extiende en un angulo agudo 0 (como se ve mejor en la figura 53) con respecto a la parte plana 322. Con referencia a la figura 56, la cuchilla 310 tiene un perfil ahusado con una anchura maxima en el extremo proximal 312. La anchura de la cuchilla 310 se estrecha hasta una anchura minima en el extremo distal 314. Cada lado de la cuchilla 310 sigue una curva gradual. La cuchilla 310 puede estar cubierta por una funda protectora 315, tal como se muestra en la figura 55, cuando el instrumento de tunelizacion 300 no esta en uso.

El mango 350 incluye una parte base 356 y una parte de agarre alargada 358 que se extiende desde la parte base. La parte base 356 incluye una superficie superior 362 y una superficie inferior 364 opuesta a la superficie superior. La superficie inferior 364 se extiende sustancialmente coplanar con la parte plana 322 de la cuchilla 310 para formar una superficie sustancialmente continua entre la cuchilla 310 y la parte base 356. La parte de agarre 358 se extiende hacia arriba desde la parte base 356 con respecto al eje vertical V y presenta una superficie superior 366 y una superficie inferior 368. Un agarre sobremoldeado 372 se extiende sobre la superficie superior 366 de la parte de agarre 358 y la superficie superior 362 de la parte base 362. El agarre sobremoldeado 372 puede estar formado por caucho u otro material que proporcione un area amortiguada suave para agarrar el instrumento.

A continuacion se describira un procedimiento para la colocacion subcutanea de un implante de elucion de farmaco en un sujeto de acuerdo con realizaciones de la invencion con referencia a los instrumentos en el kit 10'. En este ejemplo, el procedimiento se utiliza para colocar por via subcutanea el implante en el brazo de un sujeto humano. El procedimiento comienza colocando al paciente de modo que el cirujano tenga acceso al lugar en el que va a colocarse el implante. Por ejemplo, el paciente puede colocarse acostado sobre su espalda, con un brazo flexionado y girado para dar al cirujano acceso al lado interno del brazo. A continuacion, se localiza el sitio de insercion sobre el brazo. Un posible sitio de insercion se localiza aproximadamente a medio camino entre el hombro y el codo del paciente, y en el pliegue entre el biceps y el triceps. Una vez seleccionado el sitio de insercion, se limpia el area alrededor del sitio y se administra un anestesico local. usando un bistun esteril, el cirujano realiza una incision en el sitio de insercion en una direccion transversal al eje largo del brazo. La longitud de la incision debe ser lo mas corta posible, pero lo suficientemente larga como para permitir la insercion de la cuchilla 310 del instrumento de tunelizacion 300 en la incision y debajo de la piel. En realizaciones alternativas, el implante de elucion de farmaco puede colocarse sin la ayuda de un instrumento de tunelizacion. En tales casos, la longitud de la incision debe ser lo mas corta posible, pero lo suficientemente larga como para permitir la insercion de la canula 210 del instrumento de insercion 200 en la incision y debajo de la piel.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Para los casos en los que se utiliza un instrumento de tunelizacion 300, el instrumento de tunelizacion 300 se retira de su envase (si no se ha hecho ya) y se coloca cerca de la incision, con la parte plana 322 de la cuchilla 310 apoyada o colocada justo por encima de la piel y el extremo distal 314 de la cuchilla alineado con la incision. La superficie inferior 364 de la parte base 356 del mango 350 tambien debe estar apoyada o colocada justo por encima de la piel, de manera que la parte plana 322 de la cuchilla 310 este sustancialmente paralela al eje largo del brazo del paciente. El extremo distal 314 de la cuchilla 310 se inserta a continuacion a traves de la incision y se introduce en el brazo del paciente en una direccion sustancialmente paralela al eje largo del brazo, con la cuchilla avanzando inmediatamente por debajo del cutis hasta el tejido subcutaneo. A medida que la cuchilla 310 avanza dentro del brazo, la parte de la cuchilla que entra en el brazo se hace gradualmente mas ancha y mas ancha en las direcciones horizontal y vertical debido a la geometna de la cuchilla 310 expuesta anteriormente para expandir la cavidad creada por la cuchilla, de modo que se forma un hueco o tunel mediante diseccion roma. Durante la insercion, el cirujano mantiene, preferentemente, la trayectoria de la insercion justo debajo del cutis y levanta visiblemente la piel con la cuchilla 310 hasta que se crea un tunel subcutaneo de longitud y anchura suficientes. A continuacion, se retira la cuchilla 310 del brazo del paciente. Para los kits de uso unico, el instrumento de tunelizacion 300 puede desecharse.

A continuacion, se extrae el instrumento de insercion 200 de su envase (si no se ha hecho ya). Como se ha indicado anteriormente, el instrumento de insercion 200 se envasa en el kit 10' con el implante de elucion de farmaco 100 precargado en la canula 210. El instrumento de insercion 200 se envasa, preferentemente, con el rodillo de detencion 250 fuera de la parte de mango 224 y en la posicion bloqueada como se muestra en la figura 41. Antes de usar, el cirujano puede desear comprobar que el instrumento de insercion 200 esta acoplado al rodillo de detencion 250 girado a la posicion bloqueada, para evitar que la canula 210 avance inadvertidamente sobre el rodillo de detencion 250. El cirujano puede determinar si el rodillo de detencion 250 esta bloqueado de varias maneras. Por ejemplo, el cirujano puede intentar deslizar la canula 210 sobre el rodillo de detencion 250 para ver si el rodillo de detencion esta bloqueado o desbloqueado. Ademas, o como alternativa, el cirujano puede comprobar marcas visibles en el instrumento de insercion 200 para determinar si el rodillo de detencion 250 esta bloqueado o desbloqueado. En el ejemplo ilustrado, la parte del nucleo trasero 220 tiene una primera marca 222 en forma de una pequena lmea horizontal (como se ve mejor en las figuras 46 y 47). El rodillo de detencion 250 tiene una segunda marca 251 y una tercera marca 253 en forma de dos lmeas horizontales que estan radialmente desplazadas una de otra en el penmetro del rodillo de detencion (como se ve mejor en la figura 46). El rodillo de detencion 250 puede girar con relacion al nucleo 220 a una primera orientacion que alinea la segunda marca 251 con la primera marca 222. Esta primera orientacion corresponde a la posicion bloqueada. El rodillo de detencion 250 tambien puede girar con relacion al nucleo 220 a una segunda orientacion que alinea la tercera marca 253 con la primera marca 222. Esta segunda orientacion corresponde a la posicion desbloqueada. En realizaciones preferidas, el instrumento incluye un mecanismo que proporciona una realimentacion tactil al cirujano cuando el rodillo de detencion 250 se hace girar a las posiciones bloqueada y desbloqueada. Por ejemplo, el instrumento puede incluir un pestillo de resorte interno que engancha un reten dentro del nucleo para hacer un chasquido audible despues de girar el rodillo de detencion a la posicion bloqueada y/o a la posicion desbloqueada. La segunda y tercera marcas tambien pueden estar codificadas por color (por ejemplo, lmeas verdes y rojas) para sugerir que orientacion es la posicion desbloqueada y que orientacion es la posicion bloqueada.

Una vez confirmada la posicion bloqueada, el extremo distal 234 de la canula 210 se inserta en la incision y se hace avanzar en el tejido subcutaneo. La canula 210 se hace avanzar en el tunel hasta que un extremo distal 229 del nucleo 220 llega a la incision. En esta etapa, el eje hueco 230 y, por tanto, el implante 100, esta situado en el tunel. A continuacion, se gira el rodillo de detencion 250 hasta la posicion desbloqueada en preparacion para retirar la canula 210 de la incision. La posicion desbloqueada se puede confirmar mediante un chasquido audible o mediante referencia visual usando la primera marca 222 y la tercera marca 253. El cirujano aplica una suave presion hacia abajo sobre la parte superior del rodillo de detencion 250, preferentemente en o cerca del extremo proximal 252, para fijar la posicion del rodillo de detencion con respecto al brazo del paciente. Una vez fijado el rodillo de detencion 250, el cirujano sostiene el rodillo de detencion 250 en la posicion fija con una mano y agarra la parte de mango 224 del instrumento de insercion 200 con la otra mano. A continuacion, el cirujano aplica una fuerza de traccion sobre la parte de mango 224 en una direccion alejada de la incision para retirar la canula 210 de la incision. Esto puede realizarse en un solo movimiento rapido para retirar la canula 210 del tunel mientras se deja el implante 100 en su lugar en el tunel. Dependiendo de la longitud del implante 100 respecto a la longitud de la canula 210 y otros factores, el implante puede liberarse completamente del eje hueco 230 cuando la canula 210 se retira parcialmente de la incision (es decir, cuando se retira una parte de la canula 210 del tunel, mientras la parte restante de la canula 210 permanece todavfa en el tunel). En otros escenarios, el implante 100 puede liberarse completamente del eje hueco 230 solo despues de que se ha retirado completamente toda la canula 210 de la incision (es decir, no queda ninguna parte de la canula 210 en el tunel).

Dependiendo de factores tales como la friccion, el implante 100 puede recorrer una pequena distancia con la canula 210 cuando la canula se retira del tunel. En el caso en el que el implante 100 se desplace con la canula 210, el implante puede desplazarse lo suficiente para entrar en contacto con la cara de tope 259 del rodillo de detencion 250. La cara de tope 259 permanece fija dentro del tunel a medida que se retira la canula 210, lo que impide que se tire del implante del tunel cuando se retira la canula 210 y se extrae de la incision.

En otra realizacion, el implante 100 puede liberarse del siguiente modo. Una vez confirmada la posicion bloqueada, el extremo distal 234 de la canula 210 se inserta en la incision y se hace avanzar en el tejido subcutaneo. La canula

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

210 se hace avanzar en el tunel hasta que el extremo distal 234 de la canula 210 se encuentra en la posicion deseada de liberacion del implante en el tunel. En esta etapa, el rodillo de detencion 250 se hace girar a continuacion hasta la posicion desbloqueada en preparacion para hacer avanzar el implante 100 hacia el extremo distal 234 de la canula 210. Similar a la realizacion anterior, la posicion desbloqueada se puede confirmar mediante un chasquido audible o mediante referencia visual usando la primera marca 222 y la tercera marca 253. El cirujano empuja seguidamente el rodillo de detencion 250 distalmente, haciendo avanzar asf el implante 100 en el eje hueco 230 hacia el extremo distal 234 de la canula 210. Una vez que el implante esta en el extremo distal 234, el cirujano aplica una suave presion hacia abajo sobre la parte superior del rodillo de detencion 250, preferentemente en o cerca del extremo proximal 252, para fijar la posicion del rodillo de detencion con respecto al brazo del paciente. Una vez fijado el rodillo de detencion 250, el cirujano sostiene el rodillo de detencion 250 en la posicion fija con una mano y agarra la parte de mango 224 del instrumento de insercion 200 con la otra mano. A continuacion, el cirujano aplica una fuerza de traccion sobre la parte de mango 224 en una direccion alejada de la incision para retirar la canula 210 de la incision. El movimiento de la parte de mango 224 y, por lo tanto, de la canula 210 de esta manera mientras se mantiene el rodillo de detencion 250 y, por lo tanto, el implante 100, inmovil, hace que el implante 100 sea liberado del eje hueco 230 y hacia el sujeto.

Una vez que se retira la canula 210 del tunel, el cirujano puede comprobar la posicion del implante 100 dentro del tunel. El cirujano puede confirmar la colocacion correcta del implante 100 mediante palpacion e inspeccion de la incision. Una vez confirmada la colocacion correcta, el cirujano u otro profesional medico debe cubrir el sitio de la insercion con gasa esteril, aplicar presion al sitio de la insercion y seguir cualquier otro procedimiento postoperatorio que se requiera.

Para retirar el implante 100, se realiza una incision transversal al eje largo del brazo adyacente a un extremo del implante. La incision debe ser de un tamano adecuado para permitir que las puntas de un hemostato entren en el tunel. Las puntas del hemostato se insertan en la incision y se colocan en lados opuestos del implante 100 en una posicion para agarrar el implante. A continuacion, se coge el implante 100 y se saca cuidadosamente del hueco. Una vez retirado el implante 100, el cirujano u otro profesional medico debe cubrir el sitio de la insercion con gasa esteril, aplicar presion al sitio de la insercion y seguir cualquier otro procedimiento postoperatorio que se requiera.

Muchos elementos ilustrados en las realizaciones ilustradas son elementos decorativos. El aspecto de cada elemento decorativo no esta dictado por ninguna funcion que pueda realizar la caractenstica. Mas bien, el aspecto de cada caractenstica decorativa se selecciona sobre la base de consideraciones esteticas. Estos elementos decorativos pueden tener una gran variedad de formas, colores, dimensiones y texturas de superficie que se seleccionan individualmente o en combinacion, para conseguir una aspecto deseado del producto. Por ejemplo, la forma, los contornos y las dimensiones relativas de las pestanas 221 en el instrumento de insercion 200 no tienen que ser como se muestra en las figuras 41-49, que muestran las pestanas como elementos en forma de media luna. Las pestanas 221 pueden ser mayores o menores, y/o tener otras formas, tales como formas triangulares o rectangulares, sin cambiar ningun aspecto funcional del instrumento de insercion 200. Otros aspectos decorativos del instrumento de insercion 200 incluyen, pero no se limitan a los mismos, el penmetro circular de la parte de mango 224 (que puede tener cualquier forma), el borde comun entre el penmetro circular de la parte de mango y el penmetro de cada pestana, las transiciones redondas entre la parte de mango y el nucleo frontal 223, la posicion axial descentrada de la parte de mango con respecto al nucleo frontal 223 y las diferencias de longitud y diametro entre las diversas partes del nucleo y el rodillo de detencion. La herramienta de tunelizacion 300 tambien tiene muchas caractensticas decorativas, incluyendo, pero sin limitaciones, las curvaturas compuestas en la superficie superior 366 de la parte de agarre 358, las curvaturas compuestas sobre la superficie inferior 368 de la parte de agarre, el perfil en forma de reloj de arena de la parte de agarre (figura 56), los lados curvados y las esquinas redondeadas del agarre sobremoldeado 372 (figuras 52 y 53), la forma en U de la seccion de base 356 (figuras 5456) y la textura de la superficie de contraste entre el agarre sobremoldeado 372 y la parte de agarre 358. Estos aspectos decorativos de las realizaciones, que son solo algunos de los aspectos decorativos mostrados en las realizaciones, no influyen en los aspectos utilitarios de los instrumentos o en los fines funcionales de ninguna parte y, por lo tanto, pueden reemplazarse por un numero infinito de otros disenos decorativos.

Ejemplos

Las realizaciones de la presente invencion pueden entenderse adicionalmente con referencia a los ejemplos proporcionados a continuacion.

Ejemplo 1: Anastrozol + potenciador de la sorcion

Se siguio el procedimiento general siguiente para la fabricacion de un implante que contema un API (anastrozol, en este ejemplo). El tubo se recibio en rollos de longitud continua y se corto a una longitud de inicio apropiada usando una cuchilla de afeitar de un solo filo (o un bistun de tamano adecuado). Un extremo de cada seccion de tubo se sello termicamente, impartiendo un cierre semiesferico a la punta de la seccion de tubo.

Se preparo una forma de dosificacion solida separada del siguiente modo. Anastrozol(88 % en peso), croscarmelosa sodica (10 % en peso) y acido estearico (2 % en peso) se mezclaron previamente en un mezclador Turbula, se batieron, se trituraron, Se pasaron a traves de un tamiz de 500 micrometros y se recogieron en un tamiz de 212

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

micrometros, para conseguir un tamano de partfcula de entre 212 y 500 micrometros. La mezcla de anastrozol se compacto usando una prensa de comprimidos de punzon unico.

A continuacion, los granulos de anastrozol se colocaron anualmente dentro de cada seccion sellada del tubo. Cada seccion de tubo que contema granulos se sello como se ha descrito anteriormente, que impartio un sellado semiesferico a la punta abierta de la seccion de tubo y sello completamente el implante. La esterilizacion se realizo mediante irradiacion gamma de los implantes.

Ejemplo 2: Anastrozol + poliuretano a base de polieter

Se fabrico un implante de farmaco como se describe en el Ejemplo 1 usando un poliuretano alifatico a base de polieter (poliuretano TECOFLEX® EG-93A) como el material del tubo. Las dimensiones del implante fueron: una longitud total del implante de aproximadamente 45 mm, un diametro exterior (DE) de 4,0 mm, un diametro interno (DI) de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Nueve granulos de la mezcla de anastrozol se colocaron despues dentro del tubo. Se utilizo un total de aproximadamente 370 mg de anastrozol por implante. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de solucion salina al 0,9 % (50 ml) a 37 °C. Los intercambios regulares de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 400 dfas. La figura 4 es un grafico representa la velocidad de elucion de anastrozol desde un implante de uretano a base de polieter alifatico a lo largo de aproximadamente 400 dfas.

Ejemplo 3: Anastrozol + poliuretano a base de policarbonato

Se fabrico un implante de farmaco como se describe en el Ejemplo 1 usando un poliuretano alifatico a base de policarbonato (poliuretano CARBOTHANE® PC-3585A) como el material del tubo. Las dimensiones del implante fueron: una longitud total del implante de aproximadamente 45 mm, un diametro exterior (DE) de 4,0 mm, un diametro interno (DI) de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se utilizo un total de aproximadamente 370 mg de anastrozol por implante para la mezcla de anastrozol. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de solucion salina al 0,9 % (50 ml) a 37 °C. Los intercambios regulares de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante aproximadamente 100 dfas. La figura 5 representa la velocidad de elucion de anastrozol desde un implante de uretano a base de policarbonato a lo largo de aproximadamente 100 dfas.

Ejemplo 4: Ensayos in vivo del implante

Se administraron a tres perros sabuesos dosis orales de ARIMIDEX® Anastrozol durante 2 semanas para establecer los niveles pico y valle de anastrozol en perros sabuesos. Estas curvas se muestran en la figura 6 en el lado izquierdo del grafico. Los niveles pico fueron de aproximadamente 37 ng/ml y los niveles valle fueron de aproximadamente 7 ng/ml. Despues de un penodo de lavado de 1 semana, Se implanto a los mismos sabuesos, que sirvieron como sus propios controles, un implante de anastrozol hecho segun el ejemplo 2, que contema aproximadamente 375 mg de anastrozol, fabricado con material de poliuretano TECOFLEX® EG-93A.

El analisis de las muestras de plasma hasta 335 dfas de implantacion indico que el anastrozol elma del implante de anastrozol. Despues de un tiempo de retardo inicial de aproximadamente 1 semana, los niveles plasmaticos de anastrozol estaban constantemente por encima de los niveles valle para el penodo evaluado, como se muestra en la figura 6. Al final del experimento, se retiraron los implantes fueron retirados y los niveles de anastrozol volvieron a niveles indetectables en el plazo de una semana.

Ejemplo 5: Potenciador de la sorcion (croscarmelosa sodica) + excipiente de poliuretano a base de policarbonato

Se prepararon implantes con cantidades variables de croscarmelosa sodica de acuerdo con el Ejemplo 1 usando un poliuretano alifatico a base de policarbonato (poliuretano CARBOTHANE® PC-3585A) como el material del tubo. En el implante D, se omitio la croscarmelosa sodica y se sustituyo por anastrozol adicional. Por lo tanto, la composicion del implante D era anastrozol al 98 %, en lugar del 88 %. El implante E contema 10 % en peso de croscarmelosa sodica, tal como se describe en el ejemplo 1.

A continuacion, se analizaron los implantes D y E para determinar la elucion in vitro, tal como se describe en el ejemplo 2. De media, menos de 200 pg/dfa de anastrozol eluyeron del implante D. En comparacion, el implante E eluyo, en promedio, mas de 500 pg/dfa de anastrozol despues de 20 dfas desde la implantacion. Los resultados se ilustran graficamente en la figura 7. Por lo tanto, la figura 7 representa la elucion in vitro de anastrozol desde implantes de uretano a base de policarbonato que contienen 0 % y 10 % en peso de croscarmelosa sodica.

Ejemplo 6: Variacion de potenciador de la sorcion

Se prepararon implantes de acuerdo con el ejemplo 1, pero con los siguientes potenciadores de la sorcion a 10 % en peso en lugar del 10 % en peso de croscarmelosa sodica: carboximetil almidon sodico (EXPLOTAB®), almidon glicolato sodico (VIVASTAR® P) y polivinilpirrolidona (POLYPLASDONE® ULTRA 10), respectivamente. La figura 14 representa las velocidades de elucion para una composicion de anastrozol que comprende 10 % de potenciador de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

la sorcion de los tres tipos diferentes. Tal como se muestra en la figura 14, las composiciones de anastrozol que comprenden un 10 % de almidon de carboximetil sodico o glicolato de almidon sodico proporcionaron una velocidad de elucion de orden pseudocero durante mas de 80 dfas.

Tambien se pueden ensayar variaciones adicionales de los potenciadores de la sorcion, incluyendo los tipos de glicolato de almidon sodico (por ejemplo, VIVASTAR® PSF y EXPLOTAB® CLV) y polivinilpirrolidona (por ejemplo, POLYPLASDONE® ULTRA, POLYPLASDONE® XL y POLYPLASDONE® XL 10).

Ejemplos 7: Poliuretanos con segmento blando de polieter para la administracion de letrozol

Los implantes de farmaco se prepararon como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando poliuretano TECOFLEX® EG-80A y poliuretano TECOFLEX® EG-85A, poliuretanos con un segmento blando de polieter, como material de tubo y letrozol, como el inhibidor de la aromatasa. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 45 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 370 mg de letrozol en los implantes con 10 % en peso de croscarmelosa y 2 % en peso de acido estearico. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 50 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 120 dfas. El grafico se muestra en la figura 15.

Ejemplo 8: Poliuretano con segmento blando de policarbonato para la administracion de anastrozol

El implante de farmaco se fabrico como se describe en el ejemplo 1 usando poliuretano CARBOTHANE® MPD00311D, un poliuretano con un segmento blando de policarbonato, como material de tubo y anastrozol, como inhibidor de la aromatasa. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 45 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 370 mg de anastrozol en el implante con 10 % en peso de croscarmelosa y 2 % en peso de acido estearico. El implante se esterilizo mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 50 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 100 dfas. El grafico se muestra en la figura 16.

Ejemplo 9: Poliuretano con segmento blando de polisilicona para la administracion de anastrozol

El implante de farmaco se fabrico como se describe en el ejemplo 1 usando poliuretano ELAST-EON™, un poliuretano con un segmento blando de polisilicona, como material de tubo y anastrozol, como inhibidor de la aromatasa. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 45 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 370 mg de anastrozol en el implante con 10 % en peso de croscarmelosa y 2 % en peso de acido estearico. El implante se esterilizo mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 50 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante aproximadamente 50 dfas. El grafico se muestra en la figura 17.

Ejemplo 10: Poliamida con segmento blando de polieter para la administracion de anastrozol

Los implantes de farmaco se fabricaron como se describe en el ejemplo 1 usando dos tipos de polieter-amida PEBAX®, una poliamida con un segmento blando de polieter que tiene diferentes valores de dureza Shore, como material de tubo y anastrozol, como inhibidor de la aromatasa. Los dos primeros numeros indican la dureza Shore (es decir, La polieter-amida PEBAX® 2533 tiene una dureza Shore de 25 y la polieter-amida PEBAX® 3533 tiene una dureza Shore de 35). Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 25 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 200 mg de anastrozol en los implantes con 10 % en peso de croscarmelosa y 2 % en peso de acido estearico. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 50 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 11 semanas. El grafico se muestra en la figura 12.

Ejemplo 11: Influencia de la carga del API en la administracion de farmaco

Los implantes se fabricaron como se describe en el Ejemplo 1 con tubo de poliuretano TECOFLEX® EG-93A, pero en esta serie de implantes se vario la cantidad del API (anastrozol) de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 540 mg por implante. Los implantes se dimensionaron en consecuencia para acomodar el numero de granulos. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 50 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 70 dfas indican una liberacion lineal de anastrozol con una mayor carga en el implante. El grafico se muestra en la figura 18.

Ejemplo 12: Variacion del potenciador de la sorcion

Los implantes se fabricaron como se describe en el Ejemplo 1 con tubo de poliuretano TECOFLEX® EG-93A y usando anastrozol, como el inhibidor de la aromatasa. Los dos tipos de potenciadores de la sorcion fueron almidon

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

de carboximetilo sodico (EXPLOTAB®) y glicolato de almidon sodico (VIVASTAR® P). Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 45 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 370 mg de anastrozol en los implantes con 10 % en peso de potenciador de la sorcion y 2 % en peso de acido estearico. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 50 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 16 semanas. El grafico se muestra en la figura 19.

Ejemplo 13: Influencia de la concentracion del potenciador de la sorcion en la administracion de farmaco a partir de poliuretano con segmento blando de policarbonato

Los implantes se fabricaron como se describe en el ejemplo 1 con tubo de CARBOTHANE PC-3585A y anastrozol como inhibidor de la aromatasa. En una serie de implantes, se omitio el excipiente de croscarmelosa sodica y se sustituyo por mas farmaco anastrozol, de modo que la composicion final del implante fue 98 % de anastrozol en lugar de 88 % como en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en la figura 20.

Ejemplo 14: Influencia del grosor de la pared sobre las velocidad es de elucion de anastrozol

Los implantes de farmaco se fabricaron como se describe en el ejemplo 1 usando poliuretano TECOFLEX® EG-93A, un poliuretano con un segmento blando de polieter, como material de tubo y anastrozol como inhibidor de la aromatasa. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 45 mm, un DE de 4,0 mm y el grosor de la pared se vario de 0,15 mm a 0,25 mm. Se cargo un total de aproximadamente 370 mg de anastrozol en el implante, con 10 % de croscarmelosa y un 2 % de acido estearico. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 50 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 14 semanas. El grafico se muestra en la figura 21.

Ejemplo 15: Influencia de la concentracion del potenciador de la sorcion sobre las velocidades de elucion de anastrozol

Los implantes de farmaco se fabricaron como se describe en el ejemplo 1 usando poliuretano TECOFLEX® EG-93A, un poliuretano con un segmento blando de polieter, como material de tubo y anastrozol como inhibidor de la aromatasa. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 45 mm, un DE de 4,0 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 370 mg de anastrozol en el implante, con 2 % en peso de acido estearico y concentraciones variables de croscarmelosa, de 10 % a 5 % y 0 %. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 50 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 11 semanas. El grafico se muestra en la figura 22.

Ejemplo 16: Risperidona con y sin potenciador de la sorcion

Se siguio el procedimiento general siguiente para la fabricacion de un implante que contema un API (risperidona, en este ejemplo). El tubo se recibio en rollos de longitud continua y se corto a una longitud de inicio apropiada usando una cuchilla de afeitar de un solo filo (o un bistun de tamano adecuado). Un extremo de cada seccion de tubo se sello termicamente y se impartio un cierre semiesferico en la punta de la seccion de tubo. Se uso poliuretano TECOFLEX® EG-80A en este ejemplo como el excipiente polimerico.

Se preparo una forma de dosificacion solida separada del siguiente modo. Risperidona (88 % en peso), croscarmelosa sodica (10 % en peso) y acido estearico (2 % en peso) se mezclaron previamente en un mezclador Turbula, se batieron, se trituraron, Se pasaron a traves de un tamiz de 500 micrometros y se recogieron en un tamiz de 212 micrometros, para conseguir un tamano de partfcula de entre 212 y 500 micrometros. Para el implante A, Se cargo un total de aproximadamente 370 mg de risperidona en el implante con 10% de croscarmelosa y 2 % de acido estearico. Para la comparacion de la elucion, el implante B tambien se preparo sin la croscarmelosa (es decir, 98 % en peso de risperidona), con una cantidad total de risperidona de aproximadamente 400 mg.

La mezcla de risperidona se compacto usando una prensa de comprimidos de punzon unico. A continuacion, los granulos de risperidona se colocaron anualmente dentro de cada seccion sellada del tubo. Cada seccion de tubo que contema granulos se sello y se imprimio un sello semiesferico en la punta abierta de la seccion de tubo y sello completamente el implante.

Las dimensiones del implante fueron una longitud total de aproximadamente 45 mm, un diametro exterior (DE) de 4,0 mm, un diametro interno (DI) de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de solucion salina al 0,9 % (200 ml) a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC y los resultados se muestran en la figura 23. Cabe destacar que se alcanzaron velocidades de elucion diarias significativamente mas altas con un potenciador de la sorcion, en comparacion con un implante sin el potenciador de la sorcion.

Ejemplo 17: Implantes de anastrozol con croscarmelosa sodica

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Se fabricaron granulos que conteman farmaco como se describe en el ejemplo 1 y a la mezcla de farmaco se anadio el potenciador polimerico de la sorcion croscarmelosa sodica. Se colocaron nueve granulos de una mezcla de farmaco con diversas concentraciones de anastrozol y croscarmelosa, siendo el resto acido estearico al 2 % como lubricante, en un tubo de poliuretano (TECOFLEX® Eg - 93A). Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion consistente en 50 ml de solucion salina a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 13 semanas. El grafico se muestra en la figura 24. Como se puede ver en la figura 24, incluso el porcentaje mas pequeno del potenciador polimerico de la sorcion aumento la administracion de farmaco en comparacion con ningun potenciador de la sorcion anadido (vease la figura 22 para comparacion). A la concentracion mas pequena de croscarmelosa del 2 %, la elucion fue de aproximadamente 250 pg/dfa, mientras que la concentracion mas alta de croscarmelosa del 10 % alcanzo una velocidad de elucion de aproximadamente 850 jgMa, permitiendo el control de la administracion de farmaco mediante la adicion de varios niveles de potenciador de la sorcion.

Ejemplo 18: Implante de anastrozol con poliacrilato sodico

Se fabricaron granulos que conteman farmaco como se describe en el ejemplo 1 y a la mezcla de farmaco se anadio el potenciador polimerico de la sorcion poliacrilato sodico. Se colocaron nueve granulos de una mezcla de farmaco con diversas concentraciones de anastrozol y poliacrilato sodico, siendo el resto acido estearico al 2 % como lubricante, en un tubo de poliuretano (TECOFLEX® EG - 93A). Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion consistente en 50 ml de solucion salina a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 17 semanas. El grafico se muestra en la figura 25. Como se puede ver en la figura 25, el potenciador polimerico de la sorcion poliacrilato sodico aumento la administracion de farmaco en comparacion con ningun potenciador de la sorcion anadido (vease la figura 22 para comparacion). El incremento de la cantidad de poliacrilato sodico del 10 % de la mezcla de farmaco al 14 % de la mezcla de farmaco aumento la velocidad de administracion del farmaco.

Ejemplo 19: Implantes de risperidona con croscarmelosa sodica

Se fabricaron granulos que conteman farmaco como se describe en el ejemplo 1 y a la mezcla de farmaco se anadio el potenciador polimerico de la sorcion croscarmelosa sodica. Se colocaron nueve granulos de una mezcla de farmaco con diversas concentraciones de risperidona y croscarmelosa, siendo el resto acido estearico al 2 % como lubricante, en un tubo de poliuretano (TECOFLEX® EG-80A). Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion consistente en 500 ml de solucion salina a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 11 semanas. El grafico se muestra en la figura 26. Como se puede ver en la figura 26, incluso el porcentaje mas pequeno del potenciador polimerico de la sorcion aumento la administracion de farmaco en comparacion con ningun potenciador de la sorcion anadido (vease la figura 23 para comparacion). A la concentracion mas pequena de croscarmelosa del 2 %, la elucion fue de aproximadamente 1.450 jg/dfa la semana 2, antes de disminuir lentamente a aproximadamente 850 jgMa la semana 11, mientras que la concentracion mas alta de croscarmelosa del 12 % alcanzo una velocidad de elucion de aproximadamente 1.800 jg/dfa la semana 2, antes de disminuir lentamente a aproximadamente 1.400 jgMa la semana 11, permitiendo el control de la administracion de farmaco mediante la adicion de varios niveles de potenciadores de la sorcion.

Ejemplo 20: Implante de risperidona con oxido de polietileno, poliacrilato sodico o sulfato de condroitina

Se fabricaron granulos de farmaco como se describe en el ejemplo 1 y se anadieron potenciadores polimericos de la sorcion oxido de polietileno, poliacrilato sodico o sulfato de condroitina a la mezcla de farmaco. Se colocaron nueve granulos de una mezcla de farmaco con 88 % de risperidona y 10 % de potenciador polimerico de la sorcion, siendo el resto acido estearico al 2 % como lubricante, en un tubo de poliuretano (TECOFLEX® EG-80A). La carga total de risperidona fue 390 mg. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion consistente en 500 ml de solucion salina a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 7 semanas. El grafico se muestra en la figura 27. Como se puede ver en la figura 27, el potenciador polimerico de la sorcion aumento la administracion de farmaco en comparacion con ningun potenciador de la sorcion anadido (vease la figura 23 para comparacion). Diferentes potenciadores de la sorcion demostraron una mejora diferente de la velocidad de elucion, permitiendo el control de la administracion del farmaco.

Ejemplo 21: Implante de risperidona con carboximetilcelulosa sodica

Se fabricaron granulos que conteman farmaco como se describe en el ejemplo 1 y a la mezcla de farmaco se anadio el potenciador polimerico de la sorcion carboximetilcelulosa sodica. La carboximetilcelulosa sodica tema un grado de sustitucion de aproximadamente 0,7 y una viscosidad baja (carboximetilcelulosa sodica Aqualon®, 7L2). Se colocaron nueve granulos de una mezcla de farmaco con 88 % de risperidona y 10 % de carboximetil celulosa sodica, siendo el resto acido estearico al 2 % como lubricante, en un tubo de poliuretano (TECOFLEX® EG-80A). La carga total de risperidona fue 390 mg. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion consistente en 500 ml de solucion salina a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 10 semanas. El grafico se muestra en la figura 28. Como se

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

puede ver en la figura 28, el potenciador polimerico de la sorcion aumento la administracion de farmaco en comparacion con ningun potenciador de la sorcion anadido (vease la figura 23 para comparacion) y el perfil de elucion es similar al de la croscarmelosa sodica.

Ejemplo 22: Implantes de farmaco usando polimeros de polieter - bloque - amida (PEBAX®)

El siguiente procedimiento general se siguio para analizar varios API con polfmeros de polieter-bloque-amida. El tubo se recibio en rollos de longitud continua y se corto a una longitud de inicio apropiada usando una cuchilla de afeitar de un solo filo (o un bistun de tamano adecuado). Un extremo de cada seccion de tubo se sello termicamente y se impartio un cierre semiesferico en la punta de la seccion de tubo.

El API y un potenciador de la sorcion, por ejemplo, croscarmelosa sodica, se mezclaron previamente en una mezcladora Turbula. Se anade acido estearico como lubricante y la mezcla se mezcla de nuevo en una mezcladora Turbula. La mezcla de farmaco final estandar fue 88 % de API, 10 % de potenciador de la sorcion y 2 % de polvo de acido estearico.

La mezcla de API se compacto usando una prensa de comprimidos de punzon unico. Los granulos de farmaco se colocaron anualmente dentro de cada seccion sellada del tubo. La seccion abierta de cada seccion de tubo que contema granulos se sello a continuacion en un sello semiesferico. La esterilizacion se realizo mediante irradiacion gamma de los implantes.

Ejemplo 23: Admimstracion de base libre de guanfacina desde implantes PEBAX®

Los implantes de farmaco se fabricaron como se describe en el ejemplo 26 usando PEBAX® 2533 y PEBAX® 3533 como el material del tubo y la base libre de guanfacina como un API. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 50 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 375 mg de guanfacina en el implante con 10 % de croscarmelosa y 2 % de acido estearico. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 200 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 50 dfas. El grafico se muestra en la figura 29.

Ejemplo 24: Admimstracion de paliperidona desde implantes de PEBAX®

Los implantes de farmaco se fabricaron como se describe en el ejemplo 26 usando PEBAX® 2533 y PEBAX® 3533 como el material del tubo y paliperidona como un API. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 40 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 250 mg de paliperidona en el implante con 10 % de croscarmelosa y 2 % de acido estearico. El implante se esterilizo mediante irradiacion gamma y se coloco en un bano de elucion de 200 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 70 y 110 dfas, respectivamente. El grafico se muestra en la figura 30.

Ejemplo 25: Admimstracion de letrozol desde implantes de PEBAX®

Los implantes de farmaco se fabricaron como se describe en el ejemplo 26 usando PEBAX® 2533 y PEBAX® 3533 como el material del tubo y letrozol como un API. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 50 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 350 mg de letrozol en el implante con 15% de croscarmelosa y 2 % de acido estearico, una variacion de la mezcla estandar. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 600 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante mas de 70 dfas, respectivamente. El grafico se muestra en la figura 31.

Ejemplo 26: Admimstracion de fingolimod, vareniclina y oxibutinina desde implantes de poliuretano

Se siguio el procedimiento general siguiente para analizar diferentes formas de base y sal de fingolimod, vareniclina y oxibutinina del API con diversos implantes de poliuretano. El tubo se recibio en rollos de longitud continua y se corto a una longitud de inicio apropiada usando una cuchilla de afeitar de un solo filo (o un bistun de tamano adecuado). Un extremo de cada seccion de tubo se sello termicamente y se impartio un cierre semiesferico en la punta de la seccion de tubo.

El API y un potenciador de la sorcion, por ejemplo, croscarmelosa sodica, se mezclaron previamente en una mezcladora Turbula. Se anadio un lubricante y la mezcla se mezclo de nuevo en una mezcladora Turbula. La mezcla de farmaco estandar fue 88 % de API, 10 % de potenciador de sorcion y 2 % de lubricante.

La mezcla de farmaco se compacto usando una prensa de comprimidos de punzon unico. Los granulos de farmaco se colocaron anualmente dentro de cada seccion sellada del tubo. La seccion abierta de cada seccion de tubo que contema granulos se sello a continuacion en un sello semiesferico. La esterilizacion se realizo mediante irradiacion gamma de los implantes.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Ejemplo 27: Administracion de fingolimod desde implantes de poliuretano

Los implantes de farmaco se fabricaron como se describe en el ejemplo 26 usando poliuretano TECOFLEX® EG- 80A o poliuretano TECOFLEX® EG-93A como materiales del tubo y clorhidrato de fingolimod o la base libre de fingolimod como el API. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 40 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 250 mg de fingolimod en el implante con 10 % de croscarmelosa y 2 % de acido estearico. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 800 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante hasta 30 semanas. El grafico se muestra en la figura 32. La administracion del farmaco desde los implantes fue aproximadamente 7 veces mayor con la base libre de fingolimod desde los mismos polfmeros en comparacion con el clorhidrato de fingolimod.

Ejemplo 28: Administracion de tartrato de vareniclina desde implantes de poliuretano

Los implantes de farmaco se fabricaron como se describe en el ejemplo 26 usando poliuretanos TECOFLEX® EG- 80A, TECOFLEX® EG-85A, TECOFLEX® EG-93A, TECOFLEX® EG-100A, TECOFLEX® EG-65D o TECOFLEX® EG-68D como los materiales de tubo y tartrato de vareniclina como el API. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 50 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 350 mg de tartrato en el implante con 10 % de croscarmelosa y 2 % de acido estearico. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 200 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante hasta 11 semanas. El grafico se muestra en la figura 33. No se libero ningun farmaco desde los implantes usando tartrato de vareniclina (para los implantes de TECOFLEX® EG-93A, TECOFLEX® EG-100A, TECOFLEX® EG-65D y TECOFLEX® EG-68D) o solo despues de una larga fase de incubacion se libero el farmaco pero sin ningun control sobre la administracion, como indican las velocidades de administracion crecientes para TECOFLEX® EG-80A y TECOFLEX® EG - 85A.

Ejemplo 29: Administracion de base libre de vareniclina desde implantes de poliuretano

El implante de farmaco se fabrico como se describe en el ejemplo 26 usando poliuretano TECOFLEX® EG-93A como el material del tubo y la base libre de vareniclina como un API. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 40 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 250 mg de la base libre de vareniclina en el implante con 10 % de croscarmelosa y 2 % de acido estearico. El implante se esterilizo mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion de 100 ml de solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC durante hasta 11 semanas. El grafico se muestra en la figura 34. En contraste con la sal de tartrato de vareniclina, en la que no se libero farmaco desde TECOFLEX® EG-93A, la forma de base libre de vareniclina se libero a aproximadamente 1.750 jgMa.

Ejemplo 30: Administracion de clorhidrato de oxibutinina desde implantes de poliuretano

Los implantes de farmaco se fabricaron como se describe en el ejemplo 26 usando poliuretanos TECOFLEX® EG- 80A, TECOFLEX® EG-85A, TECOFLEX® EG-93A, TECOPHILIC® HP-60D-05 y TECOPHILIC® HP-60D-10 como los materiales de tubo y clorhidrato de oxibutinina como el API. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 50 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 375 mg de clorhidrato de oxibutinina en los implantes con 10 % de croscarmelosa y 2 % de acido estearico. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion consistente en solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC. El grafico se muestra en la figura 35. El oxibutinina HCl no eluyo desde los implantes de TECOFLEX® EG-93A, TECOPHILIC® HP-60D-05 y TECOPHILIC® HP-60D-10 (datos no mostrados), mientras que los implantes de TECOFLEX® EG-80A y TECOFLEX® EG-85A demostraron velocidades de administracion adecuadas.

Ejemplo 31: Administracion de base libre de oxibutinina desde implantes de poliuretano

Los implantes de farmaco se fabricaron como se describe en el ejemplo 26 usando poliuretanos TECOFLEX® EG- 80A, TECOFLEX® EG-85A, TECOFLEX® EG-93A, TECOPHILIC® HP-60D-05 y TECOPHILIC® HP-60D-10 como los materiales de tubo y la base libre de oxibutinina como el API. Las dimensiones del implante fueron una longitud total del implante de aproximadamente 50 mm, un DE de 4,0 mm, un DI de 3,6 mm y un grosor de la pared de 0,2 mm. Se cargo un total de aproximadamente 370 mg de la base libre de oxibutinina en el implante con 10 % de croscarmelosa y 2 % de acido estearico. Los implantes se esterilizaron mediante irradiacion gamma y se colocaron en un bano de elucion consistente en solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC. El grafico se muestra en la figura 36. Al contrario que el oxibutinina HCl, la base libre de oxibutinina salio esencialmente de los implantes de TECOFLEX® EG-80A y TECOFLEX® EG-85A como si no existiera una membrana de control de la velocidad (datos no mostrados), mientras que los implantes de TECOFLEX® EG-93A, TECOFILICO® HP-60D-05, y TECOPHILIC® Los implantes HP-60D-10 proporcionaron

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

velocidades de administracion adecuadas y controlables.

Ejemplo 32: Realizacion del implante de risperidona

Se siguio el procedimiento general siguiente para la fabricacion de un implante que contema risperidona como el API. El tubo se recibio en rollos de longitud continua y se corto a una longitud de inicio apropiada usando una cuchilla de afeitar de un solo filo (o un bistun de tamano adecuado). Un extremo de cada seccion de tubo se sello termicamente y se impartio un cierre semiesferico en la punta de la seccion de tubo.

La risperidona y la croscarmelosa sodica se mezclaron previamente en una mezcladora Turbula. Se anade acido estearico como lubricante y la mezcla se mezclo de nuevo en una mezcladora Turbula. La mezcla de farmaco final fue 89,25 % de risperidona, 10 % de croscarmelosa sodica y 0,75 % de estearato de magnesio.

La mezcla de risperidona se compacto usando una prensa de comprimidos de punzon unico, de modo que cada comprimido pesaba aproximadamente 67 mg. Se colocaron manualmente ocho granulos de farmaco de risperidona dentro de cada seccion sellada de tubo para un total de aproximadamente 480 mg de risperidona por implante. La seccion abierta de cada seccion de tubo que contema granulos se sello a continuacion en un sello semiesferico. La esterilizacion se realizo mediante irradiacion gamma del implante. El implante se introdujo en un bano de elucion consistente en solucion salina al 0,9 % a 37 °C. Los intercambios semanales de los medios de elucion se analizaron mediante HPLC. El grafico se muestra en la figura 37.

Ejemplo 33: Implante de risperidona in vivo

El siguiente procedimiento general se siguio para un estudio clmico de un implante de risperidona en seres humanos. Seis sujetos esquizofrenicos se estabilizaron con una dosis oral diaria de risperidona de 4 mg. Antes de la insercion del implante, se evaluaron para cada sujeto las concentraciones plasmaticas de risperidona, 9-OH- risperidona y del resto activo (es decir, las concentraciones sumadas de risperidona + 9-OH-risperidona) despues de una dosis oral de 4 mg de risperidona; se obtuvo tambien un perfil de concentracion-tiempo de 24 horas completo el dfa 1 despues de una dosis oral de risperidona de 4 mg para acceder a los valores de Cmax de risperidona, OH- risperidona y el resto activo. Se muestra un grafico de la concentracion plasmatica media (ng/ml) del resto activo risperidona para seis sujetos durante 24 horas, despues de la administracion oral de 4 mg de risperidona en la figura 38.

El implante de risperidona utilizado en este estudio se fabrico mediante el siguiente procedimiento general. El tubo se recibio en rollos de longitud continua y se corto a una longitud de inicio apropiada usando una cuchilla de afeitar de un solo filo (o un bistun de tamano adecuado). Un extremo de cada seccion de tubo se sello termicamente mediante el siguiente procedimiento: se cargo una seccion de tubo en un dispositivo de sujecion ajustado apropiadamente de una maquina de sellado y se inicio un ciclo de sellado como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1, que impartio un cierre semiesferico en la punta de la seccion de tubo. Se uso poliuretano TECOFLEX® EG-80A como el excipiente polimerico.

Se preparo una forma de dosificacion solida separada premezclando risperidona (88 % en peso), croscarmelosa sodica (10 % en peso) y acido estearico (2 % en peso) en un mezclador Turbula. La mezcla de farmaco se compacto usando una prensa de comprimidos de punzon unico. Los granulos de farmaco se colocaron anualmente dentro de cada seccion sellada del tubo. La seccion abierta de cada seccion de tubo que contema granulos se sello a continuacion en un sello semiesferico. La esterilizacion se realizo mediante irradiacion gamma de los implantes. Se cargo un total de aproximadamente 375 mg de risperidona en el implante con 10 % de croscarmelosa y 2 % de acido estearico.

El dfa de la implantacion, a cada sujeto se le administro una dosis oral de 2 mg de risperidona para compensar cualquier posible retraso en la administracion de risperidona desde el implante. Despues de la implantacion, se obtuvieron muestras de sangre diariamente durante las primeras 2 semanas y, despues, semanalmente hasta la explantacion para el bioanalisis. Las concentraciones promedio cronometradas (Cprom) de risperidona, 9-OH- risperidona y resto activo despues de la implantacion se evaluaron a partir del dfa 3 despues de la implantacion hasta inmediatamente antes de la explicacion. El implante permanecio in situ durante 30 dfas en el primer sujeto, mientras que para los 5 sujetos restantes, los implantes permanecieron in situ durante 90 dfas. El dfa de la explantacion, se administro a los sujetos una dosis oral de 2 mg de risperidona, y, comenzando un dfa despues del explante, se retorno a su regimen de dosificacion oral original de 4 mg de risperidona. Se evaluo la risperidona residual que permaneda en los implantes despues de la explantacion y, basandose en la diferencia entre el contenido inicial y residual de risperidona en el implante, se estimo que la velocidad promedio de administracion diaria de risperidona era de aproximadamente 1,45 mg/dfa, que se correlaciono bien con la velocidad de elucion de 1,3-1,5 mg/dfa medida previamente in vitro y 1,5 mg/dfa medidos in vivo en perros durante 28 semanas. Se muestra un grafico de as concentraciones plasmaticas medias (ng/ml) de risperidona, 9-OH-risperidona y del resto activo total (es decir, risperidona + 9-OH-risperidona) (ng/ml) para los seis sujetos desde el dfa 3 al dfa 90, despues de la implantacion, en la figura 39. Una comparacion del grafico de la figura 38 (concentracion plasmatica media del resto activo risperidona durante 24 horas despues de la administracion oral de 4 mg de risperidona) y el grafico del resto activo en la figura 39 (concentracion plasmatica media del resto activo del dfa 3 al dfa 90 despues de la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

implantacion) se muestra en la figura 40.

Como se muestra en los graficos de las figuras 38, 39 y 40, las concentraciones plasmaticas del resto activo para el implante oscilaron desde aproximadamente 12 ng/ml hasta aproximadamente 20 ng/ml pico, para una diferencia de aproximadamente 8 ng/ml desde el pico hasta el valle. Por lo tanto, la concentracion plasmatica del resto activo no fue inferior a aproximadamente 12/ 20 = 60 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo mientras los implantes estaban en su sitio. La relacion pico-valle tras la implantacion fue de aproximadamente 20/12 = 1,7. Las concentraciones plasmaticas del resto activo en el implante oscilaron desde aproximadamente 12 ng/ml hasta aproximadamente 17 ng/ml pico durante 60 dfas (desde aproximadamente el dfa 30 hasta aproximadamente el dfa 90), para una diferencia de aproximadamente 5 ng/ml desde el pico a la depresion durante 60 dfas. Por lo tanto, la concentracion plasmatica del resto activo estaba dentro de aproximadamente 12/ 17 = 70 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo durante de aproximadamente 30 dfas a aproximadamente 60 dfas. La relacion de pico-valle a lo largo de aproximadamente 30 dfas a aproximadamente 60 dfas fue aproximadamente 17/12 = 1,4. Por el contrario, las concentraciones plasmaticas del resto activo para la dosis oral de 4 mg oscilaron desde aproximadamente 20 ng/ml hasta aproximadamente 50 ng/ml pico a lo largo de 1 dfa, para una diferencia de aproximadamente 30 ng/ml desde el pico al valle durante 1 dfa. Por lo tanto, la concentracion plasmatica valle del resto activo fue de aproximadamente 20/ 50 = 40 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo durante 1 dfa. La relacion pico-valle durante un dfa fue de aproximadamente 50/20 = 2,5.

La concentracion plasmatica pico del resto activo para el implante durante aproximadamente 90 dfas (aproximadamente 20 ng/ml) fue aproximadamente equivalente a la concentracion plasmatica valle del resto activo para la dosis oral durante 1 dfa (aproximadamente 20 ng/ml). La concentracion plasmatica pico del resto activo para el implante durante aproximadamente 90 dfas (aproximadamente 20 ng/ml) fue aproximadamente el 40 % de la concentracion plasmatica pico del resto activo para la dosis oral durante 1 dfa (aproximadamente 50 ng/ml).

La diferencia en los niveles plasmaticos pico-valle para el implante durante aproximadamente 30 dfas a aproximadamente 60 dfas (aproximadamente 5 ng/ml) fue aproximadamente 6 veces menor que la diferencia en los niveles plasmaticos pico-valle para la dosis oral durante 1 dfa (30 ng/ml). La diferencia en los niveles plasmaticos pico-valle para el implante durante aproximadamente 90 dfas (aproximadamente 8 ng/ml) fue aproximadamente 3,75 veces menor que la diferencia en los niveles plasmaticos pico-valle para la dosis oral durante 1 dfa (30 ng/ml).

Ejemplo 34: Implante de anastrozol in vivo

El siguiente procedimiento general se siguio para un estudio clmico de un implante de anastrozol en seres humanos. Se realizo un estudio clmico de fase I con diseno abierto, de dos grupos, dosis fija y repetida en hasta 12 mujeres posmenopausicas, con el fin de investigar la farmacocinetica y la farmacodinamica de seguridad y tolerabilidad del anastrozol despues de la administracion durante 2-4 semanas de una forma de dosificacion oral de anastrozol (es decir, un comprimido oral que contema 1 mg de anastrozol, tomado una vez al dfa) o despues de la administracion de un implante subcutaneo de anastrozol durante 6 semanas de acuerdo con realizaciones de la presente invencion. Se incluyo a seis sujetos en la cohorte 1 y a seis sujetos en la cohorte 2. Se aleatorizo a los sujetos a recibir una forma de dosificacion oral de anastrozol o un implante subcutaneo de anastrozol primero. A continuacion, los sujetos cambiaron los tratamientos despues de un lavado de 2 semanas. Se recolectaron datos farmacocineticos y farmacodinamicos densos a horas programadas. Los datos de anastrozol y de estrogenos se evaluaron utilizando NONMEM ™ (NONLINEM Mixed Effects Modeling ™) version 7 nivel 2.0, propiedad de ICON Development Solutions. Se utilizaron tecnicas estandar de construccion y evaluacion de modelos.

El implante de anastrozol utilizado en este estudio se fabrico mediante el siguiente procedimiento general. El tubo se recibio en rollos de longitud continua y se corto a una longitud de inicio apropiada usando una cuchilla de afeitar de un solo filo (o un bistun de tamano adecuado). Un extremo de cada seccion de tubo se sello termicamente mediante el siguiente procedimiento: se cargo una seccion de tubo en un dispositivo de sujecion ajustado apropiadamente de una maquina de sellado y se inicio un ciclo de sellado como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1, que impartio un cierre semiesferico en la punta de la seccion de tubo. Se uso poliuretano TECOFLEX® EG-93A como el excipiente polimerico.

Se preparo una forma de dosificacion solida separada mezclando previamente anastrozol (88 % en peso), croscarmelosa sodica (10 % en peso) y acido estearico (2 % en peso) en un mezclador Turbula. La mezcla de farmaco se compacto usando una prensa de comprimidos de punzon unico. Los granulos de farmaco se colocaron anualmente dentro de cada seccion sellada del tubo. La seccion abierta de cada seccion de tubo que contema granulos se sello a continuacion en un sello semiesferico. La esterilizacion se realizo mediante irradiacion gamma de los implantes. Se cargo un total de aproximadamente 375 mg de anastrozol en cada implante con 10 % de croscarmelosa y 2 % de acido estearico. Cada implante tema una longitud de aproximadamente 50 mm, un diametro exterior (DE) de aproximadamente 4,0 mm, un diametro interno de aproximadamente 3,6 mm y un grosor de la pared de aproximadamente 0,2 mm.

La farmacocinetica del anastrozol se describio bien mediante un modelo lineal de un compartimento con eliminacion de primer orden. Basandose en el modelado de PKPD, la cantidad de tiempo desde la administracion hasta el estado de equilibrio fue de aproximadamente 2 semanas (vease la Figura 61, que muestra las concentraciones

plasmaticas medias de anastrozol (pg/ml) con el tiempo). El efecto del anastrozol sobre la formacion de estrogenos se describio bien con un modelo de efecto indirecto con efecto inhibidor sigmoidal inhibidor. La curva de respuesta a la concentracion de anastrozol en estrogeno fue poco profunda (coeficiente de Hill 0,455) con un valor bajo para la concentracion que alcanzo una respuesta semimaxima (anastrozol CE50 0,565 ng/L) (vease la figura 62, que 5 muestra las concentraciones plasmaticas medias de estradiol (pg/ml) con el tiempo). El termino concentracion semimaxima eficaz (CE50) se refiere a la concentracion de un farmaco que produce el 50 % de la respuesta maxima despues de un penodo de tiempo especificado. Debido a la baja

CE50, la reduccion de estrogenos despues de la administracion de anastrozol oral y el implante subcutaneo de anastrozol fueron comparables, a pesar de las concentraciones mas bajas logradas con el implante subcutaneo de 10 anastrozol. Estos resultados indican que el implante subcutaneo de anastrozol era eficaz para suprimir las concentraciones sericas de estradiol en pacientes humanos. Basandose en los resultados de PKPD, se espera que el implante subcutaneo de anastrozol mantenga suficientes niveles de anastrozol con la consiguiente supresion de estrogenos durante al menos 1 ano, ya que aproximadamente 6,8 % del anastrozol presente en el implante subcutaneo de anastrozol se absorbio despues de 6 semanas in situ (determinado segun los niveles sangumeos de 15 anastrozol y la cantidad de anastrozol que quedo en el implante una vez retirado).

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion de administracion de farmaco basada en deposito para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con estrogenos mediante implantacion en un sujeto, en la que la composicion de administracion de farmaco administra al sujeto sistemicamente una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la aromatasa durante un penodo de tiempo de al menos un mes, preferentemente 3 meses.
2. 2. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion de administracion de farmaco comprende al menos una forma de dosificacion solida separada, preferentemente una forma de dosificacion sustancialmente esferica, que comprende al menos un inhibidor de la aromatasa rodeado por un excipiente que comprende al menos un polfmero, preferentemente un elastomero termoplastico o un polfmero elastomerico, que define, preferentemente, un deposito que, preferentemente, tiene forma cilmdrica.
3. 3. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que la cantidad terapeuticamente eficaz del al menos un inhibidor de la aromatasa se administra a una velocidad de orden pseudocero, preferentemente por via subcutanea.
4. 4. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el elastomero termoplastico comprende polfmeros a base de poliuretano, polfmeros a base de polieter, polfmeros a base de polisilicona, polfmeros a base de policarbonato o combinaciones de los mismos.
5. 5. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el polfmero comprende un poliuretano a base de polieter, preferentemente un poliuretano a base de polieter alifatico que comprende poli(oxido de tetrametileno) y 4,4'-diisocianato diciclohexilmetano (H12MDI) polimerizado y 1,4-butanodiol.
6. 6. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el excipiente que comprende al menos un polfmero forma una pared que tiene un grosor promedio de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 0,5 mm, en la que el excipiente preferentemente no es substancialmente erosionable y no sustancialmente degradable in vivo.
7. 7. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composicion de administracion de farmaco no requiere erosion o degradacion del excipiente in vivo para liberar el inhibidor de la aromatasa en la cantidad terapeuticamente eficaz.
8. 8. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el trastorno relacionado con los estrogenos es cancer de mama, endometriosis, fibromas uterinos o baja estatura en un nino o adolescente.
9. 9. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la cantidad terapeuticamente eficaz del inhibidor de la aromatasa se administra al sujeto en un intervalo objetivo de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 microgramosMa.
10. 10. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el al menos un inhibidor de la aromatasa tiene una estructura qmmica no esteroidea, preferentemente se selecciona del grupo que consiste en anastrozol, letrozol y combinaciones y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
11. 11. Una composicion de administracion de farmaco para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la al menos una forma de dosificacion solida separada comprende:

    75-97 % en peso de anastrozol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en base al peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada;

    1-25 % en peso, preferentemente de 2-12 % en peso, de al menos un potenciador de la sorcion en base al peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada; y

    0-5 % en peso de lubricante en base al peso total de la al menos una forma de dosificacion solida separada.
12. 12. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el al menos un potenciador de la sorcion se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sodica, almidon de carboximetil sodico, glicolato sodico de almidon, derivados de acido acnlico sodico, sulfato de condroitina, acido poli- glutamico, acido poli-aspartico y combinaciones de los mismos.
13. 13. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el polfmero elastomerico es, preferentemente, sustancialmente no poroso, y en la que el polfmero elastomerico comprende, preferentemente, segmentos blandos derivados de polieteres, preferentemente de polfmeros de oxido de alquileno seleccionados del grupo que consiste en poli(oxido de tetrametileno) (PTMO), polietilenglicol (PEG), poli(oxido de propileno) (PPO), poli(oxido de hexametileno) y combinaciones de los mismos,

    policarbonatos o polisiliconas.
14. 14. Una composicion de administracion de farmaco, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en forma de un kit, que comprende un implantador para insertar la composicion de administracion de farmaco basada en deposito debajo de la piel.

    5 15. Una composicion de administracion de farmaco, que comprende:

    un excipiente de control de la velocidad de elucion de farmaco que comprende un polfmero elastomerico, que define un deposito y

    el deposito contiene al menos una forma de dosificacion solida separada, que comprende al menos un inhibidor de la aromatasa,

    10 preferentemente segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.