ES2632471T3 - Novedosa sal de abexinostat, forma cristalina asociada, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que las contienen - Google Patents

Novedosa sal de abexinostat, forma cristalina asociada, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que las contienen Download PDF

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Abstract

Tosilato de N-hidroxi-4-{2-[3-(N,N-dimetilaminometil)benzofurano-2-ilcarbonilamino]etoxi}benzamida, o uno de sus solvatos.

Description

imagen1
La presente invención describe un procedimiento de obtención del tosilato de abexinostat (4-metilbencenosulfato de abexinostat) bajo una forma cristalina bien definida, perfectamente reproducible, y que presenta una muy buena estabilidad compatible con las limitaciones industriales de preparación (de secado en particular) y de conservación de las composiciones farmacéuticas.
5 La forma cristalina I del tosilato de abexinostat se caracteriza por un diagrama de difracción X en polvo que presenta las líneas de difracción siguientes (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°): 6,50; 9,94; 11,35; 12,33; 14,08; 18,95; 21,08; 27,05. Más particularmente aún, la forma cristalina I del tosilato de abexinostat se caracteriza por las siguientes líneas de difracción: 6,50; 9,94; 11,35; 12,33; 14,08; 18,95; 19,61; 19,96; 21,08; 22,82; 23,61; 27,05.
Más específicamente, la forma cristalina I del tosilato de abexinostat se caracteriza por el diagrama de difracción X en
10 polvo, medido con la ayuda de un difractómetro PANalytical X’Pert Pro MPD con un detector X’Celerator, y expresado en términos de posición de línea (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°) y de distancia interreticular d (expresado en Å):
Línea No.
Ángulo 2-theta (grados) Distancia interreticular (Å)
1
6,50 13,581
2
9,94 8,894
3
11,35 7,789
4
12,33 7,173
5
14,08 6,285
6
18,95 4,683
7
19,61 4,526
8
19,96 4,449
9
21,08 4,215
10
22,82 3,897
11
23,61 3,768
12
27,05 3,296
Además, la forma cristalina I del tosilato de abexinostat se ha caracterizado por espectroscopía Raman. Los picos
15 significativos han sido observados en las posiciones siguientes: 940 cm-1, 1088 cm-1, 1132 cm-1, 1242 cm-1, 1360 cm1, 1608 cm-1.
Alternativamente, la forma cristalina I del tosilato de abexinostat puede ser caracterizado por el diagrama de difracción X en polvo que comprende las doce líneas significativas presentadas precedentemente, así como por un espectro Raman presentando un pico significativo en la posición 1608 cm-1.
20 Finalmente, la forma cristalina I del tosilato de abexinostat ha sido igualmente caracterizada por espectroscopía RMN en estado sólido. Han sido observados los picos significativos a 121,2 ppm, 122,1 ppm, 123,5 ppm, 126,0 ppm, 126,8 ppm, 128,2 ppm, 128,9 ppm, 143,4 ppm, 144,6 ppm, 153,8 ppm, 159 ppm, 161,2 ppm y 162,1 ppm.
Más precisamente, los espectros 13C CP/MAS (Cross Polarization Magic Angle Spinning) que presentan los siguientes picos (expresados en ppm ± 0,2 ppm):
Picos No.
Desplazamiento químico (ppm) Picos No. Desplazamiento químico (ppm)
3
imagen2
imagen3
Línea No.
Ángulo 2-theta (grados) Distancia interreticular (Å) Intensidad relativa (%)
1
6,50 13,581 75,6
2
9,94 8,894 58,4
3
11,35 7,789 19,1
4
12,33 7,173 23,7
5
14,08 6,285 33,1
6
18,95 4,683 100
7
19,61 4,526 53,9
8
19,96 4,449 50,9
9
21,08 4,215 93,5
10
22,82 3,897 28,5
11
23,61 3,768 32,6
12
27,05 3,296 16,0
Ejemplo 4: Forma cristalina I de tosilato de abexinostat (red cristalina)
Una solución saturada de tosilato de abexinostat en el 2,2,2-trifluroetanol se preparó por agitación de una suspensión durante 24 horas a temperatura ambiente, seguido de una filtración. A continuación se vertió 1 mL de esta solución
5 saturada en un vial de HPLC de 1,8 mL al cual se añadió 0,25 mL de agua. La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 75 minutos. Después de la centrifugación y luego secado, el sólido se aisló para su análisis. Entre los cristales obtenidos, se prelavó un cristal de calidad suficiente para análisis por difracción X en monocristal.
La estructura cristalina se determinó en el monocristal precedente con la ayuda de un difractómetro Bruker Kappa CCD equipado de un generador FR590 con un anticátodo de molibdeno ((λMoKα1 = 0,7093 Å) con un campo angular
10 comprendido entre 2° y 27,5° en θ. Se han establecido los siguientes parámetros:
-red cristalina triclínica,
-parámetros de red: a = 10,467 Å, b = 14,631 Â, c = 20,159 Å, α = 73,971°, β = 79,040°, γ = 72,683°
-grupo de espacio: P -1
-número de moléculas en la red: 4
15 -volumen de la red: Vred = 2813,0 Å3
-densidad: d = 1,345 g/cm3.
Ejemplo 5: Forma cristalina I de tosilato de abexinostat (espectro Raman)
La forma I del tosilato de abexinostat se caracterizó por espectroscopía Raman. Los espectros se han registrado en modo de reflexión difusa (Raman Station 400, PerkinElmer) con un láser a 785 nm. La señal se registró por un detector
20 CCD. El desfase en longitud de onda depende del material y es característico, lo que permite un análisis de la composición química y de la disposición molecular de la muestra estudiada. Los espectros se han adquirido con una potencia máxima (100% de la capacidad del láser), un tamaño de foco de 100 µm, veinte exposiciones de 2 segundos y una resolución espectral de 2 cm-1. La gama espectral explorada se escalonó entre 0 y 3278 cm-1.
6
Se han observado picos significativos en las posiciones siguientes: 940 cm-1, 1088 cm-1, 1132 cm-1, 1242 cm-1, 1360 cm-1, 1608 cm-1.
Ejemplo 6: Forma cristalina I del tosilato de abexinostat (espectro RMN sólido) La forma I del tosilato de abexinostat fue caracterizada igualmente por espectroscopía RMN en estado sólido. Los
5 espectros 13C RMN se han registrado a temperatura ambiente con ayuda de un espectrómetro Bruker SB Avance con una sonda de tipo 4 mm CP/MAS SB VTN en las siguientes condiciones: -Frecuencia: 125,76 MHz, -Longitud espectral: 40 kHz, -Velocidad de rotación de la muestra con ángulo mágico: 10 kHz,
10 -Secuencia de impulso: CP (Polarización cruzada) con desacoplamiento SPINAL64 (potencia de desacoplamiento de 80 kHz), -Retraso de repeticiones: 10 s, -Tiempos de adquisición: 35 ms, -Tiempos de contacto: 4 ms
15 -Número de barridos: 4096. Una función de apodización (“ensanche de línea 5 Hz”) se aplica en la señal recogida antes de la transformada de Fourier. Los espectros así obtenidos se han referenciado con respecto a una muestra de adamantano (el pico de más alta frecuencia del adamantano tiene por desplazamiento químico 38,48 ppm).
Los picos observados han sido reunidos en la siguiente tabla (expresados en ppm ±0,2 ppm):
Pico No.
Desplazamiento químico (ppm) Pico No. Desplazamiento químico (ppm)
1
162,1 10 126,0
2
161,2 11 123,5
3
159,0 12 122,1
4
153,8 13 121,3
5
144,6 14 65,9
6
143,4 15 50,6
7
128,9 16 46,9
8
128,2 17 45,0
9
126,8 18 21,9
Ejemplo 7: Composición farmacéutica Fórmula de preparación para 1000 comprimidos dosificados a 100 mg de abexinostat (expresado en equivalente base): Tosilato de abexinostat 143,4 g
7
imagen4

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Tosilato de N-hidroxi-4-{2-[3-(N,N-dimetilaminometil)benzofurano-2-ilcarbonilamino]etoxi}benzamida, o uno de sus solvatos.
  2. 2.
    Sal según la reivindicación 1 de fórmula (II):
  3. 3.
    Forma cristalina I de tosilato de abexinostat según una de las reivindicaciones 1 o 2 caracterizada porque tiene un diagrama de difracción X en polvo que presenta las líneas de difracción siguientes: (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°): 6,50; 9,94; 11,35; 12,33; 14,08; 18,95; 21,08; 27,05.
  4. 4.
    Forma cristalina I de tosilato de abexinostat según la reivindicación 3 caracterizada porque tiene un diagrama de
    imagen1
    5
    10 difracción X en polvo que presenta las líneas de difracción siguientes: (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°): 6,50; 9,94; 11,35; 12,33; 14,08; 18,95; 19,61; 19,96; 21,08; 22,82; 23,61; 27,05.
  5. 5. Forma cristalina I del tosilato de abexinostat según la reivindicación 3 o 4 caracterizado porque tiene el siguiente diagrama de difracción X en polvo, medido en un difractómetro PANalytical X’Pert Pro MPD con un detector X’Celerator, y expresado en términos de posición de línea (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°), y
    15 distancia interreticular d (expresado en Å):
    Línea No.
    Ángulo 2-theta (grados) Distancia interreticular (Å)
    1
    6,50 13,581
    2
    9,94 8,894
    3
    11,35 7,789
    4
    12,33 7,173
    5
    14,08 6,285
    6
    18,95 4,683
    7
    19,61 4,526
    8
    19,96 4,449
    9
    21,08 4,215
    10
    22,82 3,897
    11
    23,61 3,768
    12
    27,05 3,296
    9
  6. 6.
    Forma cristalina I del tosilato de abexinostat según una de las reivindicaciones 3 a 5 caracterizada porque tiene un espectro Raman que presenta un pico significativo en la posición 1608 cm-1.
  7. 7.
    Forma cristalina I del tosilato de abexinostat según una de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque tiene un
    espectro Raman y presenta picos significativos en las posiciones siguientes: 940 cm-1, 1088 cm-1, 1132 cm-1, 1242 5 cm-1, 1360 cm-1, 1608 cm-1.
  8. 8. Forma cristalina I del tosilato de abexinostat según una de las reivindicaciones 1 o 2 caracterizado porque tiene un espectro RMN en estado sólido 13C CP/MAS que presenta los siguientes picos (expresados en ppm ±0,2 ppm): 121,2 ppm, 122,1 ppm, 123,5 ppm, 126,0 ppm, 126,8 ppm, 128,2 ppm, 128,9 ppm, 143,4 ppm, 144,6 ppm, 153,8 ppm, 159 ppm, 161,2 ppm y 162,1 ppm.
    10 9. Forma cristalina I del tosilato de abexinostat según la reivindicación 8, caracterizada porque tiene un espectro RMN en estado sólido 13C CP/MAS que presenta los siguientes picos (expresados en ppm ± 0,2 ppm).
    Pico No.
    Desplazamiento químico (ppm) Pico No. Desplazamiento químico (ppm)
    1
    162,1 10 126,0
    2
    161,2 11 123,5
    3
    159,0 12 122,1
    4
    153,8 13 121,3
    5
    144,6 14 65,9
    6
    143,4 15 50,6
    7
    128,9 16 46,9
    8
    128,2 17 45,0
    9
    126,8 18 21,9
  9. 10. Composición farmacéutica que contiene como principio activo tosilato de abexinostat según una de las reivindicaciones 1 o 2 en asociación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
    15 11. Composición farmacéutica que contiene como principio activo la forma cristalina I del tosilato de abexinostat según una de las reivindicaciones 3 a 9, en asociación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
  10. 12.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 10 u 11 para su utilización en el tratamiento del cáncer.
  11. 13.
    Composición farmacéutica destinada a ser utilizada según una de las reivindicaciones 10 a 12 en la cual el cáncer es un carcinoma, un tumor, un neoplasma, un linfoma, un melanoma, un glioma, un sarcoma o un blastoma.
    20 14. Procedimiento de preparación de la forma cristalina I del tosilato de abexinostat según una de las reivindicaciones 3 a 9, en la cual el abexinostat es cristalizado en presencia de ácido para-toluenosulfónico en un medio polar.
  12. 15. Procedimiento de preparación de la forma cristalina I del tosilato de abexinostat según la reivindicación 14, en el cual el medio polar está constituido de uno o varios solventes seleccionados entre agua, alcoholes, cetonas y ésteres.
  13. 16. Procedimiento de preparación de la forma cristalina I del tosilato de abexinostat según la reivindicación 15, en el 25 cual el medio polar es una mezcla binaria uno de cuyos constituyentes es agua.
  14. 17. Procedimiento de preparación de la forma cristalina I del tosilato de abexinostat según la reivindicación 16, en el cual el medio polar es una mezcla binaria seleccionada entre: acetona/agua, etanol/agua, isopropanol/agua y metiletilcetona/agua.
    10
    imagen2
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