ES2632769T3 - Polímero biorreabsorbible hinchable implantable - Google Patents

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ES2632769T3
ES2632769T3 ES12707789.9T ES12707789T ES2632769T3 ES 2632769 T3 ES2632769 T3 ES 2632769T3 ES 12707789 T ES12707789 T ES 12707789T ES 2632769 T3 ES2632769 T3 ES 2632769T3
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Alexandre Laurent
Michel Wassef
Laurent Bedouet
Stéphanie LOUGUET
Valentin VERRET
Emeline SERVAIS
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Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Universite Paris Diderot Paris 7
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Abstract

Polímero reticulado que se puede obtener a partir de la polimerización de: (i) por lo menos un monómero de fórmula (I) (CH2>=CR1)CO-K (I) en la que: - K representa O-Z o NH-Z, representando Z (CR2R3)m-CH3, (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O)m-CH3, (CH2)m-NR4R5, con m representando un número entero de 1 a 30; - R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente H o un alquilo de C1-C6; (ii) por lo menos entre 0,1 y 50% en moles, ventajosamente entre 1 y 30% en moles, más ventajosamente entre 1 y 20% en moles de un monómero cíclico que presenta un grupo exometileno de fórmula (II):**Fórmula** en la que: - R6, R7, R8 y R9 representan independientemente H o un grupo arilo de C5-C7 o R6 y R9 están ausentes y R7 y R8 forman junto con el átomo de carbono al que están enlazados un grupo arilo de C5-C7; - i y j representan independientemente un número entero seleccionado entre 0 y 2; - X representa O o X no está presente y en este último caso, CR6R7 y CR8R9 están enlazados mediante un enlace sencillo C-C y (iii) por lo menos un reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible, en el que el reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible es lineal y presenta unos grupos (CH2>=(CR10))- en ambos extremos, en los que R10 representa independientemente H o un alquilo de C1-C6.

Description

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Además, se ha descubierto sorprendentemente que el polímero descrito en el documento PCT/EP 2010/063227, que se obtiene mediante la polimerización descrita en este documento, en la que no se usa el monómero cíclico que presenta un grupo exometilénico, es útil para la reparación y aumento del tejido blando, puesto que la reabsorción de microesferas obtenidas usando este tipo de polímero no induce ninguna respuesta inflamatoria.
5 También se ha descubierto que este tipo de polímero es también adecuado como una matriz para el crecimiento tisular. De hecho, es fácil preparar una microesfera de este polímero que presente un diámetro y tiempo de reabsorción diferentes, y combinarlos en una única composición para inyección.
10 Sin embargo, a fin de evitar la acumulación en el riñón del resto obtenido tras la reabsorción del polímero, resulta preferido usar un polímero obtenido mediante polimerización en la que se use un monómero cíclico que presenta un grupo exometilénico.
La presente invención se refiere así a un polímero obtenible a partir de la polimerización de: 15
(i) al menos un monómero de fórmula (I)
(CH2=CR1)CO-K (I)
20 en la que:
-K representa O-Z o NH-Z, Z representa (CR2R3)m-CH3, (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O)m-CH3, (CH2)m-NR4R5, representando m un número entero de 1 a 30;
25 -R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente H o un alquilo de C1-C6;
ii) al menos entre 0,1 y 50% en moles, ventajosamente entre 1 y 30% en moles, más ventajosamente entre 1 y 20% en moles, típicamente entre 1 y 10% en moles, de un monómero cíclico que presenta un grupo exometilénico de fórmula (II):
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en la que:
35 -R6, R7, R8 y R9 representan independientemente H o un grupo arilo de C5-C7, o R6 y R9 están ausentes, y R7 y R8 forman, junto con el átomo de carbono al que están enlazados, un grupo arilo de C5-C7;
-i y j representan independientemente un número entero seleccionado entre 0 y 2, ventajosamente i y j 40 se escogen entre 0 y 1, más ventajosamente i = j, todavía más ventajosamente, i = j = 1;
-X representa O, o X no está presente, y, en este último caso, CR6R7 y CR8R9 están enlazados vía un enlace sencillo C-C
45 y
(iii) al menos un reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible.
En una forma de realización específica de la invención, el polímero definido anteriormente se puede obtener a 50 partir de la polimerización de:
(i) al menos un monómero de fórmula (I)
(CH2=CR1)CO-K (I) 55
6
en la que:
-K representa O-Z o NH-Z, Z representa (CR2R3)m-CH3, (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O)m-CH3, (CH2)m-NR4R5, representando m un número entero de 1 a 30; 5 -R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente H o un alquilo de C1-C6;
ii) al menos entre 1 y 20% en moles, ventajosamente entre 1 y 10% en moles, de un monómero cíclico que presenta un grupo exometilénico de fórmula (II): 10
imagen6
en la que:
15 -R6, R7, R8 y R9 representan independientemente H o un grupo arilo de C5-C7, o R6 y R9 están ausentes, y R7 y R8 forman, junto con el átomo de carbono al que están enlazados, un grupo arilo de C5-C7;
-i y j representan independientemente un número entero seleccionado entre 0 y 2, ventajosamente i y j 20 se escogen entre 0 y 1, más ventajosamente i = j, todavía más ventajosamente, i = j = 1;
y
(iii) al menos un reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible, en el que el reticulador copolímero en
25 bloque biorreabsorbible es lineal y presenta grupos (CH2 =(CR10))-en ambos extremos, en los que R10 representa independientemente H o un alquilo de C1-C6.
En otra forma de realización específica de la invención, el polímero definido anteriormente se puede obtener a partir de la polimerización del al menos un monómero (I), al menos entre 0,1 y 50% en moles, ventajosamente 30 entre 1 y 30% en moles, más ventajosamente entre 1 y 20% en moles, típicamente entre 1 y 10% en moles, de 2-metilen-1,3,6-trioxocano (MTC) de la siguiente fórmula (II):
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35 y dicho al menos un reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible.
Ventajosamente según la invención, el polímero definido anteriormente se puede obtener de la polimerización del al menos un monómero, dicho por lo menos un monómero cíclico, dicho por lo menos un reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible, y (iv) además al menos un agente de transferencia de cadena.
40 A menudo, las especies activas usadas para iniciar la polimerización son muy reactivas y pueden conducir en algunos casos a reacciones secundarias indeseables tales como transferencia de cadena. Esto puede conducir a la producción de ramificaciones cortas o largas, o incluso más problemáticamente a la formación de una reticulación no reabsorbible (Scorah 2006, Polym. Bull. 57, 157-167). Estos cambios estructurales pueden tener
45 efectos adversos sobre la biocompatibilidad del material. Para evitar estas reacciones secundarias, se pueden añadir algunos agentes de transferencia de cadena, ventajosamente en niveles apropiados, a la disolución de monómero sin afectar a la formación de la red. Estas moléculas con una elevada reactividad de transferencia, también denominadas “reguladores”, son muy eficientes incluso en concentraciones pequeñas. Además, el uso de al menos un agente de transferencia es una forma adicional para reducir/controlar el peso molecular del resto
50 de la cadena polimérica (Loubat 2001, Polym. Int. 50, 375-380; Odian, G. “Principles of polymerization” 3ª ed., J. Wiley, New York 1991).
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Los reticuladores copolímeros en bloque son más ventajosos que el copolímero estadístico, puesto que, en particular si uno de los bloques contiene PEG, presentan tendencia a atraer más moléculas de agua y por lo tanto a ser más fácilmente hidrolizables. Además, es fácil de cambiar el tamaño del bloque y por tanto adaptar la velocidad de biodegradabilidad del polímero según la presente invención en función de su uso pretendido.
También se prefiere que el bloque del reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible como se define anteriormente se seleccione de los grupos que consisten en polietilenglicol (PEG), poliácido láctico (también denominado polilactida) (PLA), poliácido glicólico (también denominado poliglicolida) (PGA), poliácido lácticoglicólico (PLGA) y poli(caprolactona) (PCL).
Como es bien conocido por el experto en la materia, PEG, PLA, PGA y PCL se pueden representar como sigue, representando n el grado de polimerización:
-PEG:
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-PLA:
imagen11
-PGA:
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-PCL
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Para PLGA que comprende tanto unidades de lactida como de glicolida, el grado de polimerización es la suma
del número de unidades de lactida y de glicolida. Más preferentemente, el reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible como se define anteriormente es de la siguiente fórmula (III):
(CH2=CR11)CO-(Xn)l-PEGp-Yk-CO-(CR8=CH12)(III)
en la que:
-R11 y R12 representan independientemente H o un alquilo de C1-C6;
-X e Y representan independientemente PLA, PGA, PLGA o PCL;
-n, p, y k representan respectivamente el grado de polimerización de X, PEG, e Y, siendo n y k
independientemente números enteros de 1 a 150, y siendo p un número entero de 1 a 100; -l representa 0 o 1. Más preferentemente, el reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible como se define anteriormente es de una fórmula seleccionada del grupo que consiste en: (CH2=CR11)CO-PLAn-PEGp-PLAk-CO-(CR12=CH2), (CH2=CR11)CO-PGAn-PEGp-PGAk-CO-(CR12=CH2), (CH2=CR11)CO-PLGAn-PEGp-PLGAk-CO-(CR12=CH2), (CH2=CR11)CO-PCLn-PEGp-PCLk-CO-(CR12=CH2),
10
(CH2=CR11)CO-PEGp-PLAk-CO-(CR12=CH2), (CH2=CR11)CO-PEGp-PGAk-CO-(CR12=CH2), (CH2=CR11)CO-PEGp-PLGAk-CO-(CR12=CH2); y (CH2=CR11)CO-PEGp-PCLk-CO-(CR12=CH2);
5 en las que R11, R12, n, p y k son como se definen anteriormente.
Polímero
10 Como resulta evidente para un experto en la materia, el polímero de la invención es un polímero reticulado biorreabsorbible (es decir, hidrolizable). En particular, el polímero de la invención está constituido por al menos una cadena de monómeros polimerizados como se definen anteriormente que contienen entre 0,1 y 50% en moles, ventajosamente entre 1 y 30% en moles, más ventajosamente entre 1 y 20% en moles, típicamente entre 1 y 10% en moles de enlace de éster procedente del monómero cíclico que presenta un grupo exometilénico,
15 cuya al menos una cadena está reticulada mediante reticuladores copolímeros en bloque biorreabsorbibles como se definen anteriormente.
Ventajosamente, el polímero de la invención es hinchable, es decir, presenta la capacidad para absorber líquidos, en particular agua. Por lo tanto, este tipo de polímero se denomina hidrogel.
20 Como resulta asimismo evidente para un experto en la materia, y a título de ejemplo, los monómeros de la invención también se pueden representar como sigue:
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Con la polimerización, los monómeros de la invención se pueden representar entonces como sigue:
imagen15
35 Preferentemente, el monómero de fórmula (I) como se define anteriormente se selecciona del grupo que consiste en acrilato de sec-butilo, acrilato de n-butilo, acrilato de t-butilo, metacrilato de t-butilo, metacrilato de metilo, (metil)acrilato de N-dimetil-aminoetilo, (met)acrilato de N,N-dimetilaminopropilo, (metil)acrilato de tbutilaminoetilo, N,N-dietilaminoacrilato, poli(óxido de etileno) terminado en acrilato, poli(óxido de etileno)
40 terminado en metacrilato, metacrilato de metoxi poli(óxido de etileno), metacrilato de butoxi poli(óxido de etileno), poli(etilenglicol) terminado en acrilato, poli(etilenglicol) terminado en metacrilato, metacrilato de metoxi poli(etilenglicol), metacrilato de butoxi poli(etilenglicol).
Todavía más preferentemente, el monómero de fórmula (I) como se define anteriormente es metacrilato de
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no se separó más etanol por destilación. El producto se purificó mediante destilación a vacío a 100ºC. Rendimiento: 60%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 4,88 (t, 1 H, CH), 3,93-3,62 (m, 4H, CH2-O), 3,30 (d, 2H, CH2Br), 1,70 (m, 4H, CH2-CH2-O).
Etapa 2. 2-(bromometil)-1,3-dioxepano (premonómero) se disolvió en 1/3 THF (3,2 ml de THF anhidro/g de premonómero). Se suspendió terc-butóxido de potasio (2 equivalentes en moles comparado con premonómero) y Aliquat 336 (2% en moles comparado con premonómero) en 2/3 THF en un matraz de fondo redondo, con una barra agitadora magnética, y se enfrió hasta 0ºC. La disolución de premonómero en THF se añadió gota a gota.
La reacción se dejó transcurrir a 0ºC durante 3 h y a 25ºC durante 12 h. Tras eliminar el residuo sólido mediante centrifugación, el disolvente se eliminó, y el producto se purificó mediante destilación a vacío a 50ºC. Rendimiento: 57%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 3,92 (m, 4H, CH2-O), 3,44 (s, 2H, =CH2), 1,73 ppm (m, 4H, CH2CH2-O).
Ejemplo 3
Síntesis de monómeros de ibuprofeno:
1. HEMA-iBu:
Se llevó a cabo la siguiente reacción:
imagen28
En un matraz de fondo redondo que contiene una barra agitadora magnética, se solubilizó ibuprofeno (0,34 g; 1,65 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,01 g; 0,09 mmoles) en CH2Cl2 seco (4 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió secuencialmente a 0ºC metacrilato de hidroxietilo (0,21 g; 1,65 mmoles) y una mezcla de diciclohexilcarbodiimida (0,34 g; 1,65 mmoles) disuelta en 2 ml de CH2Cl2 seco. Tras hacer reaccionar 24 h a 0ºC, la mezcla se filtró, y el producto bruto se purificó en columna de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 2/1).
Caracterización mediante RMN 1H en CD3COCD3: 0,88 (d, CH3, isopropilo), 1,43 (d, CH3-CH, ibuprofeno), 1,85 (m, CH3, metacrilato + CH-iPr, ibuprofeno), 2,44 (d, CH2-fenilo, ibuprofeno), 3,75 (q, fenil-CH-COO-, ibuprofeno), 4,31 (m, CH2, HEMA), 5,59-5,98 (m, CH2=C), 7,16 (dd, C6H4)
2. GMA-iBu
Se llevó a cabo la siguiente reacción:
imagen29
Se disolvieron metacrilato de glicidilo (1,348 g; 9,5 mmoles), ibuprofeno (1,955 g; 9,5 mmoles), hidroquinona (0,2 g) y piridina (2 ml) de DMF. La mezcla se agitó a vacío a 40ºC durante 6 h. Después, la mezcla se enfrió y se vertió en una disolución saturada acuosa de NaHCO3 (20 ml). La fase orgánica se extrajo tres veces mediante acetato de etilo, se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/ciclohexano: 1/5). Rendimiento: 40%.
Caracterización mediante RMN 1H en CDCl3: 0,89 (d, CH3, isopropilo), 1,51 (d, CH3-CH, ibuprofeno), 1,85 (m, CH-iPr, ibuprofeno), 1,94 (s, CH3, metacrilato), 2,45 (d, CH2-fenilo, ibuprofeno), 3,75 (q, fenil-CH-COO-, ibuprofeno), 4,08-4,19 (m, CH2-CH(OH)-CH2), 5,60-6,12 (m, CH2=C), 7,16 (dd, C6H4)
Ejemplo 4
Síntesis de hidrogeles reabsorbibles:
1. en disolvente orgánico
El reticulador reabsorbible PEG22PLGA12 (5% en moles) se disolvió en 1 ml de tolueno y se desgasificó bajo
24
imagen30
5
10
15
20
25
30
35
40
MS#3
PEG13PLA12 (5%) PEGMA300 -95% 0 80% en 4 días 100% en 7 días
MS#4
PEG22PLGA12 (5%) PEGMA300 -95% 0 26% en 8 h 100% en 24 h 55
MS#5
PEG22PLGA12 (5%) PEGMA300 – 92,5% 2,5 100% en 24 h 46
MS#6
PEG22PLGA12 (5%) PEGMA300 -90% 5 100% en 24 h
MS#7
PEG22PLGA12 (5%) PEGMA300 -85% 10 100% en 24 h
MS#8
PEG22PLGA12 (5%) PEGMA300 -75% 20 100% en 24 h 27
MS#9
PEG22PLGA12 (5%) PEGMA300 -65% 30 100% en 48 h 15
a PBS, pH 7,4 a 37ºC b Pérdida de peso (%) = (W0 -Wt)/W0 x 100, en la que W0 y Wt son el peso seco de la muestra antes y después de la degradación, respectivamente. c Peso molecular de la cadena de polímero tras la degradación
La adición de un monómero cíclico que presenta un grupo exometilénico no evita la polimerización en suspensión cualquiera que sea su porcentaje y la naturaleza del reticulador/monómero. Además, el monómero cíclico reduce el peso molecular de la cadena del polímero residual tras la degradación.
La velocidad de degradación in vitro de las microesferas enumeradas anteriormente (Tabla 3) se puede ajustar desde menos de 1 día hasta 4 meses variando la composición química del reticulador y/o la naturaleza del monómero de PEG. Los reticuladores a base de PLA conducen a una velocidad de degradación de las microesferas menor que los de PLGA. La longitud del segmento de PEG del reticulador influye en la velocidad de reabsorción. El monómero cíclico no modifica notablemente la velocidad de reabsorción.
2. Control del tamaño
Es totalmente posible lograr distribuciones de tamaños claramente definidas a través de un intervalo notable de tamaños de partículas variando simplemente la velocidad de agitación, la relación de agua a fase de monómero, y la concentración de estabilizador de polialcohol vinílico. La distribución de tamaños de partículas se determinó mediante difracción por láser en un aparato Mastersizer S (Malvern Instrument Ltd.) a 25ºC. Las perlas secas se dispersaron en agua y se dejaron hinchar durante 15 min. antes de la medida. Cada inyección se analizó 3 veces.
La combinación de estos factores permite la preparación de intervalos de tamaños que oscilan en promedio desde 220 µm (260 rpm, O/W = 1/11) hasta 317 µm (215 rpm, O/W = 1/8), hasta 614 µm (160 rpm, O/W = 1/6) y hasta 1144 µm (120 rpm, O/W = 1/6).
3. Inyección de microesferas a través de agujas que presentan diversos diámetros
Las microesferas secas (500-800 µm) se hidrataron con disolución salina (NaCl al 0,9% en peso en agua destilada) y se diluyeron a 50% con Omnipaque para formar una disolución de ensayo. Las suspensiones de microesferas se inyectaron entonces a través de un catéter corto (I.V.) con diámetros decrecientes (Tabla 4).
Tabla 4. Inyección de microesferas
Agujas (diámetro interno µm)
MS#4 MDO (0%) MS#7 MDO (10%)
16G (1200 µm) 18G (900 µm) 20G (700 µm) 22G (550 µm) 24G (450 µm)
Sin resistencia Ausencia de fragmentos de MS Sin resistencia Ausencia de fragmentos de MS Sin resistencia Ausencia de fragmentos de MS Sin resistencia Ausencia de fragmentos de MS Poca resistencia Ausencia de fragmentos de MS Sin resistencia Ausencia de fragmentos de MS Sin resistencia Ausencia de fragmentos de MS Sin resistencia Ausencia de fragmentos de MS Sin resistencia Ausencia de fragmentos de MS Poca resistencia Ausencia de fragmentos de MS
La adición de un monómero cíclico que presenta un grupo exometilénico en la red polimérica no modifica la capacidad de las microesferas para ser inyectadas a través de agujas con diámetros decrecientes. Las propiedades mecánicas no se han modificado por la introducción del monómero cíclico.
Ejemplo 6
Síntesis de microesferas reabsorbibles iónicas
26
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imagen33
Ejemplo 13
Carga de nanopartículas de ibuprofeno/anfotericina B en microesferas reabsorbibles
5 Se prepararon nanopartículas (NP) cargadas de ibuprofeno mediante técnicas de emulsionamiento/evaporación de disolvente. Típicamente, se disolvieron 9 mg de copolímero de PEG-b-PLGA (Resomer® d5055) y diversas cantidades de ibuprofeno en 1 ml de acetona, y la disolución se vertió en 9 ml de agua destilada. La emulsión así obtenida se agitó suavemente durante 2 h en un agitador magnético, en un vial abierto, a fin de evaporar el disolvente orgánico. Las nanopartículas así obtenidas se recogieron mediante centrifugación (11600 g, 30 min.) y
10 se lavaron dos veces con agua.
Las nanopartículas cargadas con anfotericina B se prepararon como sigue: se disolvieron 9 mg de copolímero de PEG-b-PLGA y 563 µg de anfotericina en DMSO, y la disolución se vertió en 9 ml de agua destilada. Después de 1 h de agitación suave usando un agitador magnético, la suspensión se dializó frente a agua durante 4 h (MWCO
15 25000 kDa). Los contenidos y la eficiencia de la carga de fármaco se determinaron disolviendo nanopartículas liofilizadas en acetonitrilo (para ibuprofeno) o en DMSO (para anfotericina B), y midiendo la cantidad de fármaco espectrofotométricamente a 264 nm (para ibuprofeno) y 421 nm (para anfotericina B) (Tabla 9).
Tabla 9. Carga de ibuprofeno/anfotericina B en nanopartículas 20
DH (nm)
Pdi Contenido de la carga (%) Eficiencia de la carga (%) Carga de NP en MS Liberación de NP a partir de MS
NP en blanco
98 0,26 Sí >24h
NP cargada con ibuprofeno
96 0,16 17,6 94 Sí >24h
NP cargada con anfotericina B
101 0,1 6,2 99 Sí >24h
Para incorporar nanopartículas en microesferas, se añadieron 100 µl de suspensiones de nanopartículas a 100 µl de MS#6 liofilizado. Después de 8 h de incubación bajo agitación mecánica a temperatura ambiente, las nanopartículas cargadas con MS se lavaron dos veces con agua doblemente destilada. Después, se añadió 1 ml
25 de PBS (10 mM) a la suspensión de MS. A diferentes intervalos de tiempo, se tomaron muestras del sobrenadante y se sustituyeron por el mismo volumen (1 ml) de disolución amortiguadora reciente. En estas muestras, la presencia de nanopartículas se evidenció espectrofotométricamente a 260 nm.
Para los tres tipos de nanopartículas, se observó liberación de nanopartículas durante 24 h de incubación en
30 amortiguador. La presencia de MDO en la red polimérica de la microesfera es compatible con la carga/liberación de nanopartículas.
Ejemplo 14
35 Carga de indometacina sobre microesferas de bencilo reabsorbibles
Un volumen de 0,1 ml de sedimento de microesferas descrito en el ejemplo 10 (n = 5) con cantidad creciente de grupos bencilo (0%, 10%, 20%, 30%) se incubó 3 h y 24 h a RT bajo agitación con 5 mg de indometacina (INDO, Sigma) en disolución en DMSO (20 mg/ml) y en disolución salina amortiguada con fosfato.
40 Se dosificó la indometacina que queda en el sobrenadante (OD 260 nm), y la dosis cargada se calculó mediante resta (Tabla 10).

Tabla 10. Carga de indometacina en microesferas de bencilo 45
Producto
Tamaño (µm) Bencilo INDO cargada en 3 h (mg/ml de MS) INDO cargadad en 24 h (mg/ml de MS)
MS#17
300-500 0% 12,9±2,3 15,2±1,0
MS#18
300-500 10% 20,9±1,4 21,0±2,0
MS#19
300-500 20% 23,9±0,5 25,1±1,9
MS#20
300-500 30% 25,8±1,2 32,2±1,9
P<0,001 (Kruskall-Wallis)
P<0,001 (Kruskall-Wallis)
La incorporación de metacrilato de bencilo en las microesferas aumentó significativamente la capacidad de carga de indometacina mediante interacciones π. La presencia de MDO en la red polimérica es compatible con la carga de indometacina.
30
Ejemplo 15
Carga de indometacina en geles de naftilo reabsorbibles
5 100 mg de geles (hidratados) descritos en el ejemplo 9 con cantidad creciente de grupos naftilo (0%, 10%, 20%) se incubaron 3 h y 24 h a RT con agitación con 5 mg de indometacina (INDO, Sigma) en disolución en DMSO (20 mg/ml) y en disolución salina amortiguada con fostato.
10 Se dosificó la indometacina que queda en el sobrenadante (DO 260 nm), y la dosis cargada se calculó mediante resta (Tabla 11).

Tabla 11. Carga de indometacina en geles de naftilo
Producto
Naftilo INDO cargada en 3 h (mg/100 mg de gel) INDO cargada en 24 h (mg/100 mg de gel)
G#11
0% 1,0±0,2 1,2±0,1
G#12
10% 0,9±0,0 1,5±0,2
G#13
20% 1,8±0,5 2,7±0,3
P = 0,0219 en 3 h, y P = 0,0105 (KW) en 24 h.
15 La incorporación de metacrilato de naftilo en los hidrogeles aumentó significativamente la capacidad de carga de indometacina mediante interacciones π. La presencia de MDO en la red polimérica es compatible con la carga de indometacina.
20 Ejemplo 16
Análisis de citotoxicidad in vitro
La citotoxicidad de las microesferas se analizó usando extractos de microesferas preparadas en medio de cultivo
25 celular. De forma breve, cultivos de fibroblastos de ratón (L929) se mantuvieron en medio DMEM rico en glucosa con 10% de FBS, 2 mM de L-glutamina, 50 µg/ml de estreptomicina, 50 unidades/ml de penicilina en una incubadora de CO2 a 37ºC. El cosechado de las células L929 se llevó a cabo usando Trypsin EDTA (Lonza), y los subcultivos comenzaron en placas de 96 pocillos (NUNC) a densidades de 5.103 células/pocillo. Los extractos de microesferas se prepararon en tubos estériles, se añadieron 500 µl de pelete de microesferas en DMEM, y el
30 volumen se completó hasta 3 ml con medio de cultivo celular. Las muestras se incubaron a 37ºC con agitación hasta la degradación total de las microesferas. La concentración de material fue alrededor de 25 mg/ml en los extractos de microesferas. Como control positivo de la citotoxicidad, se usaron fragmentos de guantes quirúrgicos (látex). El día después de la siembra celular, los extractos de microesferas en el medio de cultivo celular se completaron con suero bovino, y el pH se ajustó (alrededor de pH 7) antes de la adición a fibroblastos
35 no confluentes (6 a 8 pocillos/condición). También se añadieron extractos obtenidos con guantes quirúrgicos a fibroblastos de ratón. Después de 72 h de cultivo (37ºC, 5% de CO2), el medio se eliminó, las células se lavaron con 100 µl de PBS antes de la adición de 100 µl de disolución de ácido bicinconínico (BCA protein Reagent, Sigma) que contiene 0,08% de CuSO4 (p/v) y 0,05% de Triton X-100. Tras incubar (1 h a 37ºC), la absorbancia se midió a 570 nm, y la cantidad de proteínas se obtuvo mediante extrapolación a partir de una curva patrón
40 usando seroalbúmina bovina (Tabla 12).

Tabla 12. Citotoxicidad de microesferas reabsorbibles
Código
Reticulador (% en moles) MDO (% en moles) Co-Monómero (% en moles) Proteínas celulares totales L929 (% of control) Estado citotóxico
Medio de cultivo celular
- - - 100 -
Latexa
- - - 22,73 +/5,74 Citotóxico
MS#2
PEG13PLGA12 (5%) 0 - 71,36 +/-6,14 * p = 0,0003 No citotóxico
MS#3
PEG13PLA12 (5%) 0 - 83,80 +/3,99 * p = 0,0003 No citotóxico
MS#4
PEG22PLGA12 (5%) 0 - 85,09 +/-4,5 * p = 0,0003 No citotóxico
31 5
10
15
20
25
30
35
Código
Reticulador (% en moles) MDO (% en moles) Co-Monómero (% en moles) Proteínas celulares totales L929 (% of control) Estado citotóxico
MS#10
PEG13-PLGA12 (5%) 0 Acrilato de βcarboxietilo (10%) 61,59 +/-7,7 * p = 0,0008 Levemente citotóxico
MS#12
PEG13-PLA12 (5%) 0 Ácido metacrílico (10%) 74,94 +/7,04 * p = 0,0003 No citotóxico
MS#13
PEG13-PLGA12 (5%) 0 Ácido metacrílico (10%) 72,34 +/4,26 * p = 0,0003 No citotóxico
MS#5
PEG22PLGA12 (5%) 2,5 - 77,57 +/3,74 * p = 0,0062 No citotóxico
MS#6
PEG22PLGA12 (5%) 5 - 86,31 +/4,44 * p = 0,0039 No citotóxico
MS#7
PEG22PLGA12 (5%) 10 - 88,46 +/-7,67 * p = 0,0007 No citotóxico
MS#9
PEG22PLGA12 (5%) 30 - 73,65 +/5,16 * p = 0,0039 No citotóxico
MS#16
PEG22-PLGA12 (5%) 5 Ácido metacrílico (50%) 22,79 +/-3,32 * p = 0,0039 Citotóxico
MS#18
PEG22PLGA12 (5%) 5 Metacrilato de bencilo (10%) 86,96 +/-3,81 * p = 0,0039 No citotóxico
a Control citotóxico
* Las comparaciones entre las microesferas y el látex se llevaron a cabo según la prueba de Mann-Whitney no paramétrica. La significancia se fijó en p < 0,05.
Los cultivos de células durante 3 días con extractos de microesferas no indujeron muerte celular como se observa con el control de látex (p < 0,05). La citotoxicidad significativa se definió como un efecto que conduce a una inhibición del crecimiento celular de más de 30% en comparación con los cultivos de control (Lin et al 2009 Colloid Surface B, 70: 132-41).
El ácido metacrílico a 10% en moles (MS#12 y MS#13) en microesferas reabsorbibles no fue citotóxico en comparación con las microesferas preparadas sin ácido metacrílico (MS#3 y MS#2). Por el contrario, la incorporación de un contenido elevado de ácido metacrílico (50% en moles) en la microesfera (MS#16) generó toxicidad, atribuible a una reabsorción rápida que da una liberación elevada de protones (el pH cayó por debajo de 7) que comprometió la supervivencia celular. La adición de acrilato de β-carboxi-etilo (10% en moles) en las microesferas (MS#10) indujo una toxicidad leve; la inhibición del crecimiento estuvo sin embargo próxima al valor umbral para la citotoxicidad (70%). Parece que el ácido metacrílico es un comonómero aniónico mejor en comparación con acrilato de β-carboxi-etilo para la preparación de microesferas aniónicas con respecto a los resultados de toxicidad.
La adición de un comonómero hidrófobo (metacrilato de bencilo, 10% en moles) en las microesferas que contienen MDO (5% en moles) no detuvo la proliferación celular.
Excepto para (MS#10 y MS#16), todos los valores de proliferación de las microesferas reabsorbibles enumeradas en la tabla 12 (en presencia de MDO o no) fueron mayores que 70%; de este modo no fueron citotóxicas frente a células cultivadas.
Ejemplo 17
Implante subcutáneo en conejo
A conejos de Nueva Zelanda blancos (n = 22) se les implantó en la piel de la espalda microesferas reabsorbibles (cantidad total de 0,8 ml de sedimento de microesferas por conejo) en disolución salina, o disolución salina solamente (SIMULACIÓN). Los conejos se sacrificaron entonces en el día 2, día 7 o día 28, según la Tabla 13. Las microesferas rápidamente reabsorbibles (reabsorción < 24 h in vitro) se evaluaron solamente en el D2 y D7. Las microesferas que se reabsorben más lentamente (reabsorción > 4 días in vitro) se evaluaron en el D7 y D28. La reacción tisular y la reabsorción de material se evaluaron mediante histología. Los órganos principales se recogieron en el sacrificio y se comprobaron para determinar anormalidades que sugirieran una toxicidad sistémica.
32
imagen34
imagen35

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Polímero reticulado que se puede obtener a partir de la polimerización de:
    5
    (i) por lo menos un monómero de fórmula (I)
    (CH2=CR1)CO-K
    (I)
    en la que:
    10
    -K representa O-Z
    o NH-Z, representando Z (CR2R3)m-CH3, (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O)m-CH3,
    (CH2)m-NR4R5, con m representando un número entero de 1 a 30;
    -R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente H o un alquilo de C1-C6;
    15
    (ii) por lo menos entre 0,1 y 50% en moles, ventajosamente entre 1 y 30% en moles, más ventajosamente
    entre 1 y 20% en moles de un monómero cíclico que presenta un grupo exometileno de fórmula (II):
    imagen1
    20 en la que:
    -R6, R7, R8 y R9 representan independientemente H o un grupo arilo de C5-C7 o R6 y R9 están ausentes y R7 y R8 forman junto con el átomo de carbono al que están enlazados un grupo arilo de 25 C5-C7;
    -i y j representan independientemente un número entero seleccionado entre 0 y 2;
    -X representa O o X no está presente y en este último caso, CR6R7 y CR8R9 están enlazados 30 mediante un enlace sencillo C-C
    y
    (iii) por lo menos un reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible, en el que el reticulador copolímero en
    35 bloque biorreabsorbible es lineal y presenta unos grupos (CH2=(CR10))-en ambos extremos, en los que R10 representa independientemente H o un alquilo de C1-C6.
  2. 2.
    Polímero según la reivindicación 1, en el que el reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible es de la fórmula (III) siguiente: 40 (CH2=CR11)CO-(Xn)l-PEGp-Yk-CO-(CR12=CH2)(III) en la que: 45 -R11 y R12 representan independientemente H o un alquilo de C1-C6; -X e Y representan independientemente PLA, PGA, PLGA o PCL; -n, p, y k representan respectivamente el grado de polimerización de X, PEG, e Y, siendo n y k
    50 independientemente unos números enteros de 1 a 150, y siendo p un número entero de 1 a 100; -l representa 0 o 1.
  3. 3.
    Polímero según la reivindicación 1 o 2, en el que el reticulador copolímero en bloque biorreabsorbible es de 55 una fórmula seleccionada de entre el grupo que consiste en:
    35
    imagen2
    imagen3
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010500917A (ja) 2006-06-15 2010-01-14 マイクロベンション， インコーポレイテッド 膨張性ポリマーで構成される塞栓形成デバイス
AU2008345590B2 (en) 2007-12-21 2014-10-30 Microvention, Inc. Hydrogel filaments for biomedical uses
US10716573B2 (en) 2008-05-01 2020-07-21 Aneuclose Janjua aneurysm net with a resilient neck-bridging portion for occluding a cerebral aneurysm
US10028747B2 (en) 2008-05-01 2018-07-24 Aneuclose Llc Coils with a series of proximally-and-distally-connected loops for occluding a cerebral aneurysm
BRPI1014645B1 (pt) 2009-04-30 2020-07-07 Technip France método e sistema para compartilhar linhas de amarração
CN102791183B (zh) 2009-10-26 2015-07-08 微排放器公司 由可膨胀的聚合物构成的栓塞装置
US9358140B1 (en) 2009-11-18 2016-06-07 Aneuclose Llc Stent with outer member to embolize an aneurysm
US9456823B2 (en) 2011-04-18 2016-10-04 Terumo Corporation Embolic devices
WO2013158781A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Microvention, Inc. Embolic devices
EP3046956B1 (en) 2013-09-19 2019-08-28 Microvention, Inc. Polymer films
AU2014321277B2 (en) 2013-09-19 2017-07-20 Terumo Corporation Polymer particles
EP3065719A4 (en) 2013-11-08 2017-08-09 Terumo Corporation Polymer particles
WO2015153996A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Micro Vention, Inc. Embolic devices
US10092663B2 (en) 2014-04-29 2018-10-09 Terumo Corporation Polymers
EP3137124B1 (en) * 2014-04-29 2019-01-09 Microvention, Inc. Polymers including active agents
WO2016154592A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Microvention, Inc. Embiolic particles
WO2016201250A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Microvention, Inc. Expansile device for implantation
WO2017143277A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Biosphere Medical, Inc. Microspheres containing therapeutic agents and related methods of use
EP3518983B1 (en) 2016-09-28 2024-04-24 Terumo Corporation Polymer particles
WO2019035975A1 (en) * 2017-08-16 2019-02-21 Biosphere Medical, Inc. MICROSPHERES CONTAINING THERAPEUTIC AGENTS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
EP4041319A1 (fr) * 2019-10-07 2022-08-17 Guerbet Microsphere d'embolisation non degradable radio-opaque
US12552891B2 (en) 2019-10-07 2026-02-17 Guerbet Non-degradable embolisation microsphere
CN114502603B (zh) * 2019-10-11 2024-12-03 南洋理工大学 可降解聚合物材料
CN113209370B (zh) * 2020-01-21 2023-11-28 渼颜空间(河北)生物科技有限公司 可生物降解的注射填充物及其制备方法和其应用
EP3936113A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-12 Occlugel Hydrophilic degradable microsphere for delivering travoprost
EP3936112A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-12 Occlugel Hydrophilic degradable microspheres for delivering buprenorphine
EP3936114A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-12 Occlugel Hydrophilic degradable microspheres for local delivering of glycopeptide antibiotics and polycationic peptide antibiotics
WO2022187725A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Sensorium Bio Inc. Cell culture system and methods of using
DE102022200882A1 (de) 2022-01-26 2023-07-27 Henkel Ag & Co. Kgaa Polymere schmutzablösevermögende Wirkstoffe
DE102022200881A1 (de) 2022-01-26 2023-07-27 Henkel Ag & Co. Kgaa Farbschützende Waschmittel
EP4299080A1 (fr) 2022-06-28 2024-01-03 Guerbet Monomère radio-opaque et microsphères d'embolisation le comprenant
CN114957588B (zh) * 2022-06-28 2023-10-24 瑞聚再生(厦门)医学科技有限公司 一种可生物吸收神经支架及其制备方法
JP2024142376A (ja) * 2023-03-30 2024-10-11 国立大学法人福井大学 重合性組成物、共重合体、共重合体の製造方法及び共重合体製造用キット
CN116747349B (zh) * 2023-06-01 2025-12-05 广州远想医学生物技术有限公司 一种注射用多孔微球、其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10174711A (ja) * 1996-09-23 1998-06-30 Focal Inc コンプライアントな組織シーラント
GEP20022707B (en) * 1997-07-18 2002-06-25 Infimed Inc Us Biodegrading Macromers for the Controlled Release of Biologically Active Substances
WO2004087777A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Carnegie Mellon University Degradable polymers
JP2006232890A (ja) * 2005-02-22 2006-09-07 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 吸水性を有する生分解性架橋ポリマー及びその製造方法
US20070031499A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Huh Kang M Readily shapeable xerogels having controllably delayed swelling properties
KR20080067619A (ko) * 2005-09-15 2008-07-21 유니버시티 오브 유타 리써치 파운데이션 고분자 조성물 및 이의 제조방법, 및 이의 용도
JP4879554B2 (ja) * 2005-10-21 2012-02-22 株式会社メニコン ポストインプリント可能なヒドロゲル材料の製造方法
AU2006327551A1 (en) 2005-12-19 2007-06-28 Capsutech Ltd. Cyclodextrin-containing polymers and uses thereof
US20080199510A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-21 Xtent, Inc. Thermo-mechanically controlled implants and methods of use
US8277832B2 (en) 2007-10-10 2012-10-02 The University Of Kansas Microsphere-based materials with predefined 3D spatial and temporal control of biomaterials, porosity and/or bioactive signals
WO2009132206A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Liquidia Technologies, Inc. Compositions and methods for intracellular delivery and release of cargo
WO2010007564A2 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Koninklijke Philips Electronics N.V. Safe ablation
EP2295480A1 (en) 2009-09-10 2011-03-16 Occlugel Implantable bio-resorbable polymer

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