ES2633437T3 - Péptidos bioactivos cortos para promover la cicatrización de heridas - Google Patents

Péptidos bioactivos cortos para promover la cicatrización de heridas Download PDF

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Abstract

Un péptido aislado, en el que la secuencia del péptido consiste en la SEQ ID NO: 4 (EKMG), la SEQ ID NO: 5 (MGRN) o la SEQ ID NO: 2 (KMGRN), en el que el péptido está en forma de un ácido libre, amidado en el extremo carboxilo terminal o lipidado en el extremo amino terminal.

Description

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de la proteasa se pueden incorporar: inhibidores de serina proteasa, inhibidores de cisteína proteasa, inhibidores de aspartato proteasa, inhibidores de metaloproteinasa, inhibidores de tiol proteasa e inhibidores de treonina proteasa. El inhibidor de la proteasa utilizado puede ser un péptido o proteína o productos químicos. Los ejemplos no limitantes de tales inhibidores son las serpinas, las cuales incluyen alfa-1-antitripsina, inhibidor del complemento 1, antitrombina, alfa-1-antiquimotripsina, inhibidor del activador del plasminógeno 1, y neuroserpina, o productos químicos, incluyendo, entre otros, ácido ursólico y ácido tranexámico que puede actuar como adyuvantes para la acción terapéutica de los péptidos de la invención.
Los péptidos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de heridas de la piel. La epidermis de la piel consiste en un epitelio estratificado altamente dinámico hecho principalmente de queratinocitos. Otros tipos de células, tales como fibroblastos también pueblan la epidermis. Nuevos queratinocitos diferenciadores emergen de forma continua desde la capa basal de proliferación de la epidermis para reponer las capas superiores, diferenciando progresivamente la envoltura córnea externa y la envoltura muerta descamada. Los queratinocitos son también un constituyente principal de los tejidos mucosos que son continuos con la epidermis (Presland y Dale, 2000). Dicho tejido carece de la capa córnea impermeable de la epidermis, y forma las superficies de revestimiento interior asociadas con la boca, nariz, garganta, oído, ano y genitales. Similares a la piel, las superficies mucosas son importantes para prevenir la entrada de agentes infecciosos en diversos tejidos del cuerpo, así, la lesión en estos tipos de tejido puede comprometer la salud de un individuo. El daño en el tejido cutáneo y mucoso se produce cuando se agrieta la capa epidérmica, tal como en una laceración, quemadura o ampolla. La lesión también puede implicar aplastamiento o contusión, que implica el daño tisular sin fisura concurrente de la epidermis. Las infecciones de la piel, así como ciertas enfermedades crónicas, tales como el cáncer y enfermedades autoinmunes también pueden ocasionar un daño en las superficies epidérmicas. Las úlceras, tales como aquellas que afectan a los diabéticos o las asociadas a las llagas por presión son otra forma de daño en la piel; estas heridas son a menudo bastante intratables, se inflaman, son propensas a la infección, y requieren un largo proceso de cicatrización. La persistencia de una úlcera u otro tipo de heridas crónicas se debe a un fallo de los procesos celulares implicados en la cicatrización. El fracaso en la cicatrización puede ser resultado de la incapacidad de epitelizar la lesión debida, en parte, al hecho de que los queratinocitos en el borde de la herida no migran para cerrar o cubrir la llaga (Enoc y Price, 2004). La cicatrización de las heridas cutáneas y mucosas está orquestada, en parte, por la activación de los queratinocitos basales. Tras la activación, el queratinocito situado en el perímetro de la herida prolifera y migra para formar una capa única sobre la herida en un proceso referido como epitelización. Además, la proliferación y diferenciación de los queratinocitos establecen una capa epidérmica que comprende las capas estratificadas normales (Enoch y Price, 2004). Por lo tanto, la presente invención también puede utilizarse para tratar los daños asociados con los queratinocitos en los tejidos mucosos. La expresión "tejidos mucosos asociados" se refiere a cualquier tejido organizado de una manera similar a la piel y contiene queratinocitos/células epiteliales. Ejemplos de tales tejidos son superficies orales, nasofaríngeas, aurales y urogenitales, así como la conjuntiva palpebral del ojo. Ejemplos de heridas o lesiones/lesiones que pueden afectan a estos tejidos y que son susceptibles de tratamiento con los péptidos de la invención son abrasiones, ampollas, quemaduras, laceraciones, perforaciones, úlceras, contusiones, erupciones cutáneas y cicatrices. Los traumatismos post-quirúrgicos también pueden tratarse con los péptidos.
Otra forma de daño epidérmico es sutil y se establece durante un largo periodo de tiempo, comprometiendo con el tiempo la función de la piel, llamado así envejecimiento de la piel. El envejecimiento de la piel se ve afectado por un programa genético, así como por las agresiones ambientales y endógenas acumulativas que tienen lugar durante la esperanza de vida del individuo. Existen dos procesos principales que inducen el envejecimiento de la piel; intrínseco (envejecimiento cronológico) de la piel protegida del sol y extrínseco (fotoenvejecimiento) de áreas expuestas al sol. El envejecimiento intrínseco refleja los antecedentes genéticos y depende del tiempo. Independientemente, el envejecimiento de la piel comparte uno o más de los siguientes: arrugas, líneas finas, hiperpigmentación, pérdida de luminosidad, tersura, firmeza, claridad del tono de la piel y uniformidad, y alteraciones en la apariencia de los poros. Detrás de estos signos visibles se encuentran diversos cambios histológicos y citológicos inducidos por la exposición aguda o crónica de los estímulos ambientales, tales como radiación ultravioleta (UV) y contaminación, además de la predisposición genética. Los problemas estéticos, tales como arrugas, sequedad, adelgazamiento, flacidez, mayor susceptibilidad a las contusiones y quemaduras solares son signos externos habituales de daño epidérmico que, además de envejecimiento, también pueden producirse antes de tiempo debido a la exposición prolongada a los agentes perjudiciales, tales como rayos ultravioleta y contaminación. La investigación sugiere que la modificación morfológica más destacada de envejecimiento de la piel es la pérdida progresiva de tejido cutáneo. Esta pérdida de tejido cutáneo se puede atribuir a varios factores, tales como la pérdida de células y la disminución de la proliferación celular. En el tejido de auto-renovación similar a la epidermis, el número de células se regula estrictamente por un delicado equilibrio entre la proliferación, la diferenciación terminal y la apoptosis (Robert L, Labat-Robert J y Robert AM. 2009). Por lo tanto, los péptidos desvelados pueden utilizarse en los problemas asociados con el envejecimiento de la piel causado por estímulos tanto intrínsecos como extrínsecos, para prevenir o revertir los efectos del envejecimiento. De manera relacionada, los péptidos se podrían aplicar al tejido que se había dañado por la exposición a diversos agentes externos, tales como la luz del sol. La invención también se puede utilizar como un cosmético al respecto para hacer que la piel tenga un aspecto y textura más joven, y para proporcionar una mejor función. Los péptidos cortos por sí mismos sin alteraciones, o por medio de modificación química y/o administración especializada, se pueden fabricar para penetrar a través de la epidermis para afectar a los procesos en contra de los que causan el adelgazamiento de la
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piel, las arrugas, la fragilidad y la rugosidad/endurecimiento. Puesto que los queratinocitos son el principal componente de las superficies epidérmicas y disminuyen en la piel envejecida y dañada, se espera que la reposición de los mismos por la estimulación peptídica revierta el problema anteriormente mencionado.
La piel es relativamente elástica, pero hay límites en cuanto a su capacidad para estirarse. La estría, o estrías, son una forma de cicatrices en la piel con un tono de color azulado. Son causadas por el desgarro de la dermis, que, con el tiempo pueden disminuir, pero no van a desaparecer por completo. Aparecen por primera vez como líneas rojizas
o moradas, pero tienden a desaparecer poco a poco a un intervalo más claro. Las estrías suelen ser el resultado del rápido estiramiento de la piel asociado con el rápido crecimiento o la pérdida rápida de peso. Las estrías pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo que no esté apenas sometida a un estiramiento o distensión notable o excesivo. La mayoría de los lugares comunes son el abdomen, senos, brazos, axilas, espalda, muslos, caderas y nalgas. Las estrías son a menudo causadas por los cambios hormonales de algunas de las principales etapas de la vida como la pubertad y el embarazo, pero el tratamiento con corticosteroides, la obesidad, la cirugía estética y el culturismo intensivo pueden conducir a la aparición de estrías. Bajo la acción de los corticosteroides, el crecimiento de queratinocitos y fibroblastos puede verse seriamente dañado y, en consecuencia, la síntesis de los colágenos I y III, así como la síntesis de fibronectina también se reduce significativamente hasta más del 90 % en comparación con la piel normal (Rogalski y col., 2002). Reparar y restaurar la función de los queratinocitos en la sección dérmica/epidérmica podría ser la clave para la corrección de las estrías. Los péptidos de la presente invención promueven la proliferación y la migración de queratinocitos y son, por lo tanto, ideales para el tratamiento de las estrías.
En general, una formulación farmacéuticamente aceptable incluiría cualquier portador adecuado para su uso en la piel humana. Tales portadores farmacéuticamente y cosméticamente aceptables incluyen etanol, dimetilsulfóxido, glicerol, sílice, alúmina, almidón y portadores y diluyentes equivalentes. La formulación puede tener opcionalmente un atractivo cosmético, y/o contener otros agentes, tales como retinoides u otros péptidos que pueden actuar como adyuvantes para la acción terapéutica de los péptidos de la invención. También pueden añadirse antibióticos a la formulación para prevenir la infección, permitiendo de este modo, que se produzcan los procesos de máxima cicatrización. La concentración del péptido en la composición puede ser de aproximadamente 0,1 µg/ml a aproximadamente 500 µg/ml o aproximadamente 0,1 µg/ml a aproximadamente 20 mg/ml; no obstante, la concentración final empleada puede variar fuera de estos intervalos, en función de la naturaleza del estado de la herida/tejido, la bioactividad del péptido de la invención y el uso de cualquier adyuvante o una técnica para obtener una absorción de la composición potenciada.
En aspectos de la divulgación inmediata, en la que la composición tiene que estar en contacto con tejido queratinoso humano, cualquiera de los componentes adicionales además de los péptidos de la invención debe ser adecuado para la aplicación al tejido queratinoso; es decir, cuando se incorporan en la composición, tales otros componentes demuestran excesiva toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica, y similares en el ámbito del juicio razonable del médico. El CFTA Cosmetic Ingredient Handbook, segunda edición (1992), describe una amplia variedad de ingredientes cosméticos y farmacéuticos no limitativos, habitualmente utilizados en la industria del cuidado de la piel, que son adecuados para su uso en las composiciones de la presente invención. Ejemplos de estas clases de ingredientes incluyen: abrasivos, absorbentes, componentes estéticos, tales como fragancias, pigmentos, materias colorantes/colorantes, aceites esenciales, sensibilizadores de la piel, astringentes, etc. (p. ej., aceite de clavo, mentol, alcanfor, aceite de eucalipto, eugenol, lactato de mentilo, destilado de avellano), agentes anti-acné, agentes anti-aglomerantes, agentes antiespumantes, agentes antimicrobianos (p. ej., yodopropilo butilcarbamato), antioxidantes, aglutinantes, aditivos biológicos, agentes tamponantes, agentes de carga, agentes quelantes, aditivos químicos, biocidas cosméticos, desnaturalizantes, astringentes de fármacos, analgésicos externos, formadores o materiales de película, agentes opacificantes, ajustadores del pH, propulsores, agentes reductores, secuestrantes, agentes blanqueadores y aclaradores de la piel (p. ej., hidroquinona, ácido kójico, ácido ascórbico, ascorbil fosfato de magnesio, ascorbil glucosamina), agentes acondicionadores de la piel (p. ej., humectantes), agentes calmantes y/o curativos de la piel (p. ej., pantenol y sus derivados, aloe vera, ácido pantoténico y sus derivados, alantoína, bisabolol y glicirricinato dipotásico), agentes de tratamiento de la piel, espesantes, vitaminas y derivados de los mismos.
La administración de los péptidos de la invención y las composiciones asociadas pueden fabricarse para seres humanos y animales, incluyendo todos los mamíferos. La aplicación también puede efectuarse en combinación con materiales típicos y/o experimentales, tales como injertos de tejido, sustitutos de la piel, productos de cultivo tisular y apósitos. Los ejemplos incluyen, entre otros, gasas (tejidas y no tejidas, impregnadas, no adherentes, para taponamiento, desbridamiento); vendajes y sistema de compresión; materiales de relleno y limpiadores de heridas; capas de contacto; colágenos; membranas amnióticas; dermis humana acelular; matrices y productos combinados acelulares; y diversos apósitos de uso común.
Listado de apósitos de uso común
Categorías de apósitos
Productos
Películas
BIOCLUSIVE™ (Johnson & Johnson Medical, Inc)
(continuación)
Categorías de apósitos
Productos
OMIDERM™ (omicron Scientific Ltd.),
OPSITE* (Smith & Nephew United, Inc)
apósito transparente POLYSKIN®II (Kendall Healthcare)
TEGADERM™ (3M Health Care)
Hidrogeles
INTRASITE™ (Smith & Nephew United, Inc),
NU-GEL™ (Johnson & Johnson Medical, Inc.)
VIGILON® (Bard Medical Division)
Hidrocoloides
COMFEEL® (Coloplast Sween Corp.)
DUODERM® (ConvaTec®)
RESTORE™ (Hollister Incorporated)
Polisacáridos
BARD ABSORPTION DRESSING* (Bard Medical Division)
DEBRISAN (Johnson & Johnson Medical, Inc.)
DUODERM® Granules (ConvaTec®)
Alginatos
KALTOSTAT® (ConvaTec®)
SORBSAN™ (Dow Hicham Pharmaceuticals Inc)
Apósitos de espuma
ALLEVYN* (Smith & Nephew United, Inc)
LYOFOAM® (Acme United Corporation)
Laminados
BIOBRANE® (Dow Hickam Pharmaceuticals Inc)
(*) Los asteriscos se refieren a marcas comerciales de compañías individuales
En general, la composición se puede administrar por vías tópica, oral, transdérmica, sistémica, o por cualquier otro procedimiento conocido por los expertos en la materia que son útiles para administrar los péptidos de la invención al 5 tejido diana. Las composiciones también se pueden aplicar de una manera in vitro o ex vivo, ya sea a células o a injertos de pacientes que crecen en cultivo, por ejemplo.
Las composiciones de la presente invención pueden contener uno o más agentes adicionales que ejercen actividad para el cuidado de la piel. Junto al componente peptídico bioactivo, la presente invención puede contener otros agentes activos, tales como ácido hialurónico, niacinamida, fitantriol, farnesol, bisabolol, ácido salicílico, retinol, ácido
10 retinoico, alfahidroxiácidos, ácido ascórbico y ácido algurónico. Se espera que ciertos agentes activos adicionales actúen sinérgicamente con el componente peptídico bioactivo, o mejoren la vida útil de la formulación.
Además, las abreviaturas de los aminoácidos siguen el uso convencional:
Alanina
Ala A
Arginina
Arg R
Asparagina
Asn N
Ácido aspártico
Asp D
Cisteína
Cys C
Glutamina
Gln Q
Ácido glutámico
Glu E
Glicina
Gly G
Histidina
His H
Isoleucina
Ile I
Leucina
Leu L
Lisina
Lys K
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se evaluó a 260 nm y 280 nm con un espectrofotómetro de arreglo de diodos Agilent HP-8452A. La concentración de ARN se igualó a través de las muestras y la expresión de genes de interés se midió por PCR cuantitativa en tiempo real con un sistema de detección BioRad iCycler iQ utilizando matrices de PCR PAHS-121A, con un kit de síntesis de la 1ª cadena, la mezcla maestra SYBR Green y las condiciones de funcionamiento de PCR de Qiagen. El
5 procedimiento de eficiencia ΔΔCt se utilizó para la cuantificación de los resultados, tras la normalización de la expresión génica en 5 genes constitutivos llevada a cabo con el análisis de datos de matriz de PCR de RT2 Profiler, software versión 3.5. Los genes se consideraron expresados diferencialmente si el nivel de expresión era razonablemente alto (menos de 30 ciclos para la detección) y la modulación era de 1,5 o más en cada serie de duplicados.
10 Tabla 3. Perfiles de expresión génica seleccionados en un tejido cutáneo herido en comparación con el control no herido y herido tratado con HB2235 frente a herido no tratado, representados como cambio múltiplo
Símbolo
Nombre del gen Cambio múltiplo regulación positiva (+) o negativa (-)
control herido frente a no herido
herido y tratado con HB2235 frente a herido
Proteínas de la matriz
COL1A1
colágeno I, alfa 1 1,3195 2,0279
COL3A1
colágeno III, alfa 1 1,0353 1,5369
COL5A1
colágeno V, alfa 1 -1,1487 1,1647
COL5A2
colágeno V, alfa 2 -1,1096 1,8921
COL5A3
colágeno V, alfa 3 1,8025 6,5887
COL14A1
colágeno XIV, alfa 1 1,0353 1,5369
ITGB3
integrina beta 1 1,0353 1,5369
CXCL1
ligando de quimiocina (C-X-C) 1 1,3195 -1,057
CXCL2
ligando de quimiocina (C-X-C) 2 4,2871 -1,7171
CXCL5
ligando de quimiocina (C-X-C) 5 2,9282 -3,9449
CSF2
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos 2 1,8661 -1,6021
IL6ST
transductor de señales de interleucina 6 1,9319 1,5369
IL-1β
interleucina 1, beta 1,4641 -1,3947
MAPK3
proteína quinasa activada por mitógenos 3 2,2974 1,8921
Vía antiinflamatoria
IL-10
interleucina 10 1,0353 1,5369
Factores de crecimiento
EGF
factor de crecimiento epidérmico 1,2746 1,434
PDGFA
polipéptido alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas -1,0353 1,434
VTN
vitronectina 1,0000 5,7358
VEGFA
factor de crecimiento endotelial vascular A -1,366 1,1647
TGFB1
factor de crecimiento transformante-β1 1,2311 2,1735
Proteasas e inhibidores
MMP1
metalopeptidasa de la matriz 1 1,8025 1,1647
CTSL2
catepsina L2 1,1487 -1,7171
PLAT
activador del plasminógeno tisular 3,3636 1,2483
PLAU
activador del plasminógeno tipo uroquinasa 2,0000 -1,1329
PTGS2
prostaglandina G/H sintasa y ciclooxigenasa 2,4623 -1,7171
SERPINE1
inhibidor de la serpina peptidasa, clado E, miembro 1 2,1435 -1,4948
Todas las composiciones reivindicadas o procedimientos desvelados en la presente memoria pueden realizarse y ejecutarse sin experimentación indebida a tenor de la presente divulgación. Si bien las composiciones y procedimientos de la presente divulgación se han descrito en términos de aspectos preferentes, resultará evidente para los expertos en la materia que se puedan aplicar variaciones a las composiciones y/o procedimientos y en las etapas o en la secuencia de etapas de los procedimientos descritos en la presente memoria sin apartarse del concepto y ámbito de la divulgación. Más específicamente, resultará evidente que ciertos agentes que se relacionan químicamente como fisiológicamente puedan sustituirse con los agentes descritos en la presente memoria mientras se logran resultados idénticos o similares. Todos estos sustitutos y modificaciones similares evidentes para los expertos en la materia se consideran dentro del ámbito de la divulgación.
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