ES2634146T3 - Quelatos, agentes quelantes, sus derivados conjugados y su uso - Google Patents

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Abstract

Un quelato que comprende un ion lantánido(III) seleccionado de europio, terbio, samario y disprosio y un ligando quelante de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que X se selecciona de grupos feniletinilo, furilo, tienilo, fenilo, y pirrol, y sus derivados substituidos y en la que dichos substituyentes se seleccionan de grupos alquilo y grupos alcoxi. L es un conector formado de uno a diez restos, siendo seleccionado cada resto del grupo que consiste en fenileno, alquileno que contiene 1-12 átomos de carbono, etinodiilo (- C≡C-), etilenodiilo (-C>=C-), éter (-O-), tioeter (-S-), amida (-CO-NH-, -CO-NR'-, -NH-CO- y -NR'-CO-), carbonilo (-CO-), éster (-COO- y -OOC-), disulfuro (-SS-), sulfonamida (-SO2-NH-, -SO2-NR'-), sulfona (-SO2-), fosfato (-O-PO2-O-), diaza (-N>=N-), y amina terciaria, en las que R' representa un grupo alquilo que contiene menos de 5 átomos de carbono, y reemplazando L a hidrógeno en cualquier parte del compuesto inicial, o no está presente, A es un grupo reactivo seleccionado de isotiocianato, bromoacetamido, yodoacetamido, maleimido, 4,6-dicloro-1,3,5- triazin-2-ilamino, piridilditio, tioéster, aminooxi, azida, hidrazida, amino, alquino, un grupo metacriloilo, ácido carboxílico, haluro de ácido, éster de arilo, éster de vinilo y éster de hidroxiamina, **(Ver fórmula)** en la que A' es un grupo de escisión seleccionado de Cl, (CH3)2SO, H2O, y NO3 en la que - es la posición del conector L y **(Ver fórmula)* en la que - es la posición del conector L, y reemplazando A a un hidrógeno del grupo X cuando el conector L no está presente, y Ra se selecciona de -CH2COO- y -(CH2)nN(CH2COO-)2, en la que n es 2 o 3, y Rb es -(CH2)mN(CH2COO-)2, en la que m es 2 o 3, y Rc se selecciona de CH2COO-, y -(CH2)lN(CH2COO-)2, en la que l es 2 o 3.

Description

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en la que -es la posición de la unidad de piridina y X es un grupo feniletinilo.
Según una realización el grupo reactivo está unido al compuesto original vía un conector L. El conector está formado
de uno a diez restos, siendo seleccionado cada resto del grupo que consiste en fenileno, alquileno que contiene 1-12
5 átomos de carbono, etinodiilo (-CC-), etilenodiilo (-C=C-), éter (-O-), tioeter (-S-), amida (-CO-NH-, -CO-NR’-, -NH
CO-y –NR’-CO-), carbonilo (-CO-), éster (-COO-y –OOC-), disulfuro (-SS-), sulfonamida (-SO2-NH-, -SO2-NR’-),
sulfona (-SO2-), fosfato (-O-PO2-O-), diaza (-N=N-), y amina terciaria, en las que R’ representa un grupo alquilo que
contiene menos de 5 átomos de carbono, y que reemplaza a un hidrógeno en cualquier parte del compuesto inicial.
Las posiciones ejemplares son la unidad de piridina, el grupo X y las unidades CH2 de la parte quelante. La posición 10 preferible del conector es el grupo X. El conector está preferentemente en aplicaciones en las que se necesita un
espacio entre el quelato y la molécula detectable. Una combinación ejemplar de conector y grupo A reactivo es
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en la que – es la posición de la unidad de piridina.
Aunque los quelantes orgánicos y sus substituyentes tienen un efecto significativo sobre las propiedades fotofísicas
15 de los quelatos de lantánido(III), no hay reglas generales disponibles para la estimación de estos efectos. Se ha propuesto [US 4.761.481] que los substituyentes dadores de electrones en el resto aromático de 2,6-[N,Ndi(carboxialquil)aminoalquil]piridinas substituidas con fenilo y naftilo tienen efectos ventajosos sobre las propiedades fotofísicas en sus quelatos con iones lantánido. Sin embargo, no se dio ninguna evidencia experimental. Después se ha mostrado que este es el caso con varios quelatos de terbio(III) y disprosio(III) [solicitud de patente de EE.UU. No.
20 de serie 11/004.061] pero los correspondientes quelatos de europio(III) son prácticamente no luminiscentes [Hemmilä et al., J. Biochem. Biophys. Methods, 1993, 26, 283]. Por consiguiente, está claro para una persona experta en la técnica que la elección de ion lantánido depende de la naturaleza del cromóforo.
Los quelatos ejemplares según la presente tecnología tienen el ligando quelante de fórmula (III)
7
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Según otra realización la presente tecnología se refiere a una molécula detectable tal como una biomolécula conjugada con un quelato según la presente tecnología. La biomolécula se selecciona del grupo que consiste en oligopéptido, oligonucleótido, ADN, ARN, oligo-o poli-nucleótido modificado, proteína, oligosacárido, polisacárido,
5 fosfolípido, APN, ANB, anticuerpo, antígeno, esteroide, biotina, hapteno, fármaco, ligando de unión a receptor, y lectina. La biomolécula se puede marcar con el quelato de la presente tecnología usando métodos conocidos en la técnica. La posición de marcado y el número de quelatos conjugados se pueden escoger por las condiciones de reacción empleadas y escogiendo el grupo A reactivo según las demandas de la aplicación y la molécula detectable a marcar.
10 La biomolécula conjugada con un quelato según esta invención es un oligopéptido, oligonucleótido, ADN, ARN, oligo-o poli-nucleótido modificado, tal como fosforomonotioato, fosforoditioato, fosforoamidato y/o oligo-o polinucleótido modificado con azúcar o base, proteína, oligosacárido, polisacárido, fosfolípido, APN, ANB, anticuerpo, esteroide, hapteno, fármaco, ligando de unión a receptor y lectina.
Según otra realización la presente tecnología se refiere a un método para llevar a cabo un ensayo de bioafinidad 15 específica usando una biomolécula conjugada con un quelato de la presente tecnología con un analito a determinar.
Según otra realización la presente tecnología se refiere al uso de biomoléculas conjugadas con los quelatos de la presente tecnología en un ensayo de unión de bioafinidad específica que utiliza la determinación fluorométrica o fluorométrica con resolución temporal de una luminiscencia específica. El ensayo de bioafinidad específica se selecciona preferentemente de un inmunoensayo heterogéneo, un inmunoensayo homogéneo, un ensayo de
20 hibridación de ADN, un ensayo de unión a receptor, un ensayo inmunológico y un ensayo inmunohistoquímico.
La diferencia esencial en la estructura de los quelatos de la técnica anterior que incluyen una sola subunidad de piridina y los quelatos de la presente tecnología se puede ver en la Fig. 1. Aunque no se desea estar relacionado con ninguna teoría, se cree que la presencia de grupos quelantes de ácido carboxílico adicional mejora la estabilidad y el rendimiento cuántico comparado con los quelatos de la técnica que comprende un cromóforo similar.
25 La invención se iluminará con los siguientes ejemplos no restrictivos
Ejemplos
Las rutas sintéticas empleadas en la parte experimental se representan en el Esquema 1. Las fórmulas de compuestos 6a-c y 7a-c se muestran en la Figura 1.
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Procedimientos experimentales
Todos los reactivos y disolventes usados fueron de grado reactivo. Los espectros de RMN de 1H y 13C se registraron en un espectrómetro de RMN Bruker Avance de 600 MHz que funcionaba a 600,1337 MHz y 150,9179 MHz para 1H y 13C, respectivamente. Los espectros de masas de HR se registraron en un espectrómetro de masas Bruker micrOTOF-Q. Los espectros de absorción UV-visible se registraron en un espectrómetro Specord 205 (Analytik Jena). Los espectros de emisión y excitación en estado estacionario se registraron en un espectrómetro Horiba Jobin Yvon Fluorolog 3 que trabajaba con una lámpara continua de Xe de 450W. La detección se realizó con un fotomultiplicador Hamamatsu R928. Todos los espectros se corrigieron para las funciones instrumentales. Cuando era necesario, se usó un filtro de corte de 399 nm para eliminar los artefactos de segundo orden. Los tiempos de vida de fosforescencia se midieron en el mismo instrumento trabajando en el modo de fosforescencia, con 50 µs de tiempo de retardo y una ventana de integración de 100 ms.
Los perfiles de decaimiento de emisión se ajustaron a una función mono-exponencial y bi-exponencial usando el programa FAST de Edinburgh Instrument o con el software Datastation de Jobin Yvon. Los números de hidrataciones, q, se obtuvieron usando la ecuación (1), en la que H2O y D2O, respectivamente, se refieren a los tiempos de vida de decaimiento de la luminiscencia medidos (en ms) en agua y agua deuterada, usando AEu = 1,2 y aEu = 0,25 para EuIII:
q = ALn (1/H2O –1/D2O – aLn) (1)
Los rendimientos cuánticos de luminiscencia se midieron según procedimientos convencionales, con disoluciones diluidas (densidad óptica <0,05), usando [Ru(bipy)3]Cl2 en agua no desgasificada (Φ = 4,0%) como referencia. El error relativo estimado es ± 15%.
Ejemplo 1.
Síntesis de 2,2',2'',2'’'-{{{[[4-bromopiridin-2,6-diil)bis(metilen)]bis([2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]azanodiil}}bis(etano-2,1diil)}bis(azanotriil)}tetraacetato de tetra-terc-butilo (4a).
Una mezcla de 4-bromo-2,6-bis(bromometil)piridina (2; 344 mg, 1,0 mmol), terc-butil-{[bis(tercbutoxicarbonilmetil)aminoetil]amino}tris(acetato) (843 mg, 2,10 mmol) y carbonato de potasio seco (1,38 g, 10 mmol) en acetonitrilo seco (50 ml) se agitó durante la noche a 55ºC. El sólido se retiró por filtración. El disolvente se evaporó a vacío y el producto se purificó en una columna de gel de sílice usando trietilamina al 1% (v/v) en diclorometano como eluyente. El rendimiento era de 0,56 g (57%). 1H RMN (CDCl3):  7,59 (s, 2H), 3,79 (ancho, 4H), 3,39 (s, 8H), 3,33 (ancho, 4H), 2,84 (ancho, 8H), 1,40 (s, 18H), 1,38 (s, 36H). 13C RMN (CDCl3):  170,48, 160,79, 134,32, 124,09, 80,88, 59,79, 56,05, 53,40, 52,63, 52,06, 28,12, 28,10. HR-MS para C47H81BrN5O12+ requerido 986,5060 y 988,5040, encontrado 986,4993 y 988,4985
Ejemplo 2
Síntesis de 2,2'-{{{6-{{{2-(bis[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]amino}etil}[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]amino}metil}-4-bromopiridin2-il}metil}azanodiil}diacetato de di-terc-butilo (4b).
2,2'-{[4-bromo-6-(bromometil)piridin-2-il]metilenonitrilo}bis(acetato) de di-terc-butilo (3) (385 mg, 0,76 mmol),
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imagen11
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imagen13
Conjugación a Moléculas Bioactivas e inmunoensayo de hCRP. La aplicabilidad de los quelatos se demostró en un inmunoensayo de hCRP de tipo sándwich. Por lo tanto, los quelatos 1b, 6b y 7b se conjugaron con N-Biotinil-3aminopropilamina. Los quelatos sintetizados 6c y 7c funcionaron igualmente bien en el ensayo de hCRP. El quelato de biotina 1c dio como resultado una señal de luminiscencia inferior a la de 6c y 7c que está de acuerdo con los rendimientos cuánticos y las vidas útiles de emisión medidas. Los límites de detección analítica para 1c, 6c y 7c eran de 6,5, 1,5 y 1,9 µg/l respectivamente, calculados a partir de 3 SD por encima de la media de la concentración nula de hCRP y de las ecuaciones 1c: y = 32515x -34, R2 = 0,96; 6c: y = 87730x + 16, R2 = 0,99; 7c: y = 90760x -31, R2 = 0,99.
14

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