ES2634489T3

ES2634489T3 - Agente de prevención o de mejora de la pigmentación

Info

Publication number: ES2634489T3
Application number: ES11732876.5T
Authority: ES
Inventors: Takashi Yamasaki; Yuko Saitoh; Chihiro Kondo
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 2010-01-12
Filing date: 2011-01-12
Publication date: 2017-09-28
Anticipated expiration: 2031-01-12
Also published as: TWI473623B; BR112012017157A2; KR20120113262A; IL220850B; JP5671483B2; JPWO2011087006A1; MY160253A; AU2011206133B2; KR101871004B1; RU2012134454A; EP2524686A1; IL220850A0; EP2524686B1; RU2553352C2; CN102686213A; HK1173368A1; SG182415A1; WO2011087006A1; UA111324C2; CN102686213B

Abstract

Utilización de un agente profiláctico o de mejora para prevenir o mejorar la pigmentación de la piel, que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1), un estereoisómero del mismo y/o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:**Fórmula** [en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburo alifático sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo aromático policíclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 12 átomos de carbono; R3 representa un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo aromático policíclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 átomos de carbono; n representa un número entero entre 1 ó 2, y m representa un número entero de 0 a 3.]

Description

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DESCRIPCION

Agente de prevencion o de mejora de la pigmentacion SECTOR TECNICO

La presente invencion se refiere a la utilizacion de una preparacion externa para la piel que es utilizable, de manera preferente, para preparaciones cosmeticas (incluyendo los cuasi medicamentos). En particular, la presente invencion se refiere a la utilizacion de una preparacion externa para la piel, que se caracteriza por contener un agente profilactico o de mejora para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel, que comprende un compuesto representado por la siguiente formula general (1), un estereoisomero del mismo y/o una sal farmacologicamente aceptable del mismo.

o

(CH2)n-$-OR2

RhOOC nh °

X

O (CH2)m R3

n >

[en la que Ri representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo de hidrocarburo alifatico sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 12 atomos de carbono, R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono, n representa un numero entero entre 1 o 2, y m representa un numero entero de 0 a 3.]

TECNICA ANTERIOR

Por ejemplo, la pigmentacion, la peca, el melasma y el lentigo senil, que se producen en la piel despues del bronceado, residen en un estado en el que la produccion de melanina esta muy facilitada a causa de la activacion de las celulas de pigmento (melanocitos) en la piel. El componente, que se conoce que tiene la funcion de prevenir o mejorar la aparicion y el empeoramiento de los problemas del pigmento de la piel, tal como se ha descrito anteriormente, es el compuesto (agente blanqueador de la piel) que tiene la funcion de blanquear la piel, que incluye, por ejemplo, derivados de acido ascorbico, peroxido de hidrogeno, azufre coloidal, glutation, hidroquinona y catecol (vease, por ejemplo, documento que no es de patente 1 y el documento que no es de patente 2). Las preparaciones externas para la piel, que se mezclan con los componentes descritos anteriormente como principios activos, se utilizan ampliamente. En la actualidad, se han descrito un conjunto de mecanismos de accion como el mecanismo de accion que posee el compuesto conocido como agente de blanqueamiento de la piel, que incluye, por ejemplo, la accion inhibidora de la enzima tirosinasa, la degradacion de proteinas relacionadas con la tirosinasa y la inhibicion de la transferencia de melanina causada por la supresion de la elongacion de dendritas en los melanocitos. Las moleculas diana estan presentes con respecto a los respectivos mecanismos de accion. A efectos de expresar un efecto de blanqueamiento elevado sobre la piel, es util un compuesto organico de bajo peso molecular que interactua apropiadamente con la molecula diana. Ademas, el compuesto organico de bajo peso molecular, que interactua apropiadamente con cada una de las moleculas diana, tiene la caracteristica estructural que varia en funcion de cada una de las moleculas diana. Por lo tanto, se llevan a cabo tambien estudios en relacion con la optimizacion de la estructura quimica a efectos de maximizar la utilizacion de la accion farmacologica mostrada por el compuesto organico de bajo peso molecular. En la actualidad, los estudios sobre el agente de blanqueamiento de la piel no se limitan al compuesto que tiene una eficacia elevada y una selectividad elevada con respecto a la molecula diana existente, y los estudios se amplian, por ejemplo, al compuesto que actua simultaneamente en un conjunto de moleculas diana blanqueadoras de la piel y el compuesto que tiene un nuevo mecanismo de accion. Para el agente de blanqueamiento de la piel, tal como se ha descrito anteriormente, se espera una accion de blanqueamiento de la piel elevada. En realidad, el cribado se ha llevado a cabo con respecto a los compuestos que tienen funciones de blanqueamiento de la piel excelentes, a la vez se buscan compuestos utiles que tienen estructuras quimicas o caracteristicas farmacologicas diferentes. Cualquier agente de blanqueamiento de la piel que tenga una estructura novedosa es requerido incluso en la actualidad.

Las proteinas, que constituyen el organismo, estan compuestas por 20 tipos de a-aminoacidos que tienen diferentes cadenas laterales que son llamados “aminoacidos esenciales” en casi todos los casos. Se han descrito varias actividades biologicas para los a-aminoacidos descritos anteriormente, ademas de la funcion de constituir los componentes biologicos. Ademas, se espera que la metionina y la cisteina, que estan incluidos en los

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a-aminoacidos descritos anteriormente y que tienen cada uno el atomo de azufre en la estructura quimica, tengan alguna actividad biologica resultante de la caracteristica del atomo de azufre diferente de los otros a-aminoacidos, y se aplican a varios campos, que incluyen, por ejemplo, productos farmaceuticos, cosmeticos y alimentos. En particular, en el campo de los cosmeticos, se ha descrito la utilizacion, por ejemplo, como componente reductor para el cabello (vease, por ejemplo, el documento de patente 1) y como componente de humectacion (vease, por ejemplo, el documento de patente 2) en relacion a preparaciones externas para la piel mezcladas con metionina y cisteina. La N-acetil-L-cisteina, que es un derivado de la cisteina, se metaboliza en glutation, que es un antioxidante. Por lo tanto, la N-acetil-L-cisteina se utiliza como suplemento. Sin embargo, cuando dicho derivado de a-aminoacido, que incluye el atomo de azufre en la estructura molecular, se aplica, por ejemplo, a una preparacion cosmetica, surge un problema, por ejemplo, de manera que el propio aminoacido o una composicion, tal como una preparacion externa para la piel, son inestables y se provoca un olor desagradable por la descomposicion de productos de los mismos. Por otro lado, es conocido que el acido cisteico y cualquier derivado que tiene un grupo acilo alifatico en su atomo de nitrogeno estan implicados, por ejemplo, en el material de base soluble en aceite (vease, por ejemplo, el documento de patente 3), el surfactante (vease, por ejemplo, el documento de patente 4), la actividad de disolucion del moco y la funcion antioxidante (vease, por ejemplo, el documento de patente 5). Ademas, es conocido que el derivado N-bencilico del acido cisteico esta implicado en la funcion antioxidante (vease, por ejemplo, el documento de patente 6). Sin embargo, por lo que conocen los inventores de la presente invencion, no es conocido que el compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente, el isomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo tengan la accion profilactica o de mejora de la pigmentacion. Ademas, por lo que conocen los inventores de la presente invencion, no es conocido que el compuesto en cuestion tenga una buena solubilidad en medios hidrofilos o lipofilos, el compuesto sea extremadamente estable en las formas del compuesto y la preparacion farmaceutica y que el compuesto provoque dificilmente algun olor desagradable cuando se utiliza el compuesto en una preparacion cosmetica, tal como una preparacion externa para la piel o similar. El documento de patente 7 da a conocer un agente anti-arrugas para utilizar sobre la piel que es particularmente eficaz en la reduccion de las arrugas inducidas por la radiacion UV. Los agentes descritos son una coleccion de amidas secundarias y terciarias, lineales, genericas.

DOCUMENTOS TECNICOS ANTERIORES

Documentos de patente:

Documento de patente 1: JP2005-162699A;

Documento de patente 2: JP2004-323401A;

Documento de patente 3: JP05-117295A;

Documento de patente 4: JP2002-145736A;

Documento de patente 5: JP2005-530883A;

Documento de patente 6: JP11-343235A;

Documento de patente 7: WO 2010/058730.

Documentos que no son de patente:

Documento que no es de patente 1: “Usefulness of Cosmetics, Evaluation Techniques and Future Overview”, supervisado por Katsuyuki TAKEDA, publicado por YAKUJI NIPPO LIMITED (2001); documento que no es de patente 2: Takayuki Omori, FRAGRANCE JOURNAL, edicion extra (especial), No. 14, 1995, 118-126.

CARACTERISTICAS DE LA INVENCION

La presente invencion se ha realizado bajo las circunstancias descritas anteriormente, un objetivo de la cual es dar a conocer un agente profilactico o de mejora de la pigmentacion de la piel que tiene una estructura novedosa que se puede utilizar para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel, y una preparacion externa para la piel que contiene el mismo como un componente.

Teniendo en cuenta las circunstancias anteriores, los inventores de la presente invencion han realizado continuamente grandes esfuerzos para buscar un agente profilactico o de mejora novedoso para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel de manera, que se puede utilizar, de manera preferente, para una preparacion cosmetica (siempre que la preparacion cosmetica incluya cuasi medicamentos). Como resultado, se ha descubierto que el compuesto representado por la formula general (1) descrita anteriormente, el estereoisomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo son excelentes en la prevencion o la mejora de la pigmentacion de la piel. De este modo, se ha llevado a cabo la presente invencion. La presente invencion es la siguiente.

<1> Utilizacion de un agente profilactico o de mejora para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel, que comprende un compuesto representado por la siguiente formula general (1), un estereoisomero del mismo y/o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:

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[en la que:

Ri representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono;

R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo de hidrocarburo alifatico sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 12 atomos de carbono; R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa un numero entero entre 1 o 2, y m representa un numero entero de 0 a 3.

<2> Utilizacion, tal como se define en el punto <1 >, en la que en la formula general (1);

R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa un numero entero entre 1 o 2, y m representa un numero entero de 0 a 3.

<3> Utilizacion, tal como se define en el punto <1> o <2>, en la que en la formula general (1);

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa un numero entero entre 1 o 2, y m representa 0.

<4> Utilizacion, tal como se define en cualquiera de los puntos <1> a <3>, en la que en la formula general (1);

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa 1 y m representa 0.

<5> Utilizacion, tal como se define en cualquiera de los puntos <1> a <3>, en la que el compuesto representado por la formula general (1) es acido N-(o-toluoil)cisteico (compuesto 1), acido N-(m-toluoil)cisteico (compuesto 2), acido N-(p-toluoil)cisteico (compuesto 3), acido N-(p-metoxibenzoil)cisteico (compuesto 4), acido N-(4-fenilbenzoil)cisteico (compuesto 5), acido N-(p-toluoil)homocisteico (compuesto 6), un estereoisomero de los mismos, y/o una sal farmacologicamente aceptable de los mismos:

imagen2

Acido N-(o-toluoil)cisteico (compuesto 1); Acido N-(m-toluoil)cisteico (compuesto 2);

imagen3

Acido N-(p-toluoil)cisteico (compuesto 3);

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Acido N-(p-metoxibenzoil)cisteico (compuesto 4);

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Acido N-(4-fenilbenzoil)cisteico (compuesto 5);

imagen4

imagen5

imagen6

15 Acido N-(p-toluoil)homocisteico (compuesto 6).

<6> Utilizacion, tal como se define en cualquiera de los puntos <1> a <5>, en la que el agente profilactico o de mejora esta contenido en una preparacion externa para blanquear la piel.

20 MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCION

25 La utilizacion de la preparacion externa para la piel de la presente invencion se caracteriza por que la preparacion externa para la piel contiene el agente profilactico o de mejora para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel, que comprende el compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente, el estereoisomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo. El efecto del agente profilactico o de mejora para

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prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel de la presente invencion tambien incluye el efecto de prevenir que se forme pigmentacion en el futuro, ademas del efecto de suprimir la pigmentacion, en la que la pigmentacion, que ya se ha formado, se disminuye o se elimina. Es aplicable cualquier componente al agente profilactico o de mejora para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel de la presente invencion sin ninguna limitacion especial, a condicion de que el componente resida en el compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente, el estereoisomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo, y el componente tenga el efecto de prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel. Sin embargo, de manera mas preferente, es posible ejemplificar de manera adecuada el componente que tiene el efecto de suprimir la pigmentacion en la "Prueba de supresion de la pigmentacion inducida por rayos ultravioletas utilizando cobayas” descrita mas adelante. El componente, que tiene el efecto de suprimir la pigmentacion en la prueba de inhibicion de la pigmentacion descrita anteriormente, significa el componente para el que se confirma el efecto de suprimir la pigmentacion en el grupo al que se administra la sustancia que se evalua en comparacion con el grupo de control (grupo de control de disolvente). De manera mas preferente, es apropiado dar a conocer el componente para el que se confirma la diferencia estadisticamente significativa en el efecto de suprimir la pigmentacion en relacion con el grupo al que se administra la sustancia que se evalua en comparacion con el grupo control.

El compuesto representado por la formula general (1), el estereoisomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo se describen a continuacion. En la formula, R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono; R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo de hidrocarburo alifatico sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 12 atomos de carbono; R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa un numero entero entre 1 o 2; y m representa un numero entero de 0 a 3.

R1 descrito anteriormente representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos especificos se pueden ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, por un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo n-heptilo y un grupo n-octilo. De manera mas preferente, es posible ejemplificar de manera adecuada un atomo de hidrogeno, un grupo metilo y un grupo etilo.

R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo de hidrocarburo alifatico sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 12 atomos de carbono. Con respecto al sustituyente, es posible ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene una cadena de alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo alcoxialquilo (de manera preferente, compuesto por un grupo alcoxi que tiene una cadena de alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono), un grupo aromatico o un grupo aromatico policiclico condensado que tiene un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 atomos de carbono (el grupo aromatico o el grupo aromatico policiclico condensado, es de manera preferente, un grupo fenilo o un grupo naftilo), y un grupo hidroxi.

Con respecto al grupo representado por R2, los ejemplos especificos se pueden ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, por un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo fenilo, un grupo metilfenilo, un grupo etilfenilo, un grupo propilfenilo, un grupo metoxifenilo, un grupo etoxifenilo, un grupo propiloxifenilo, un grupo bencilo, un grupo metilbencilo, un grupo etilbencilo, un grupo propilbencilo, un grupo metoxibencilo, un grupo etoxibencilo, un grupo propiloxibencilo, un grupo feniletilo, un grupo metilfeniletilo, un grupo etilfeniletilo, un grupo propilfeniletilo, un grupo metoxifeniletilo, un grupo etoxifeniletilo, un grupo propiloxifeniletilo, un grupo naftilo, un grupo metilnaftilo, un grupo etilnaftilo, un grupo metoxinaftilo, un grupo etoxinaftilo, un grupo naftilmetilo, un grupo metilnaftilmetilo, un grupo etilnaftilmetilo, un grupo metoxinaftilmetilo, un grupo metoxinaftilmetilo, un grupo etoxinaftilmetilo, un grupo naftiletilo, un grupo metilnaftiletilo, un grupo etilnaftiletilo, un grupo metoxinaftiletilo, un grupo etoxinaftiletilo y un grupo bifenilo. De manera mas preferente, es posible ejemplificar de manera adecuada un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo bencilo.

R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono. Con respecto al sustituyente, es posible ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene una cadena de alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas de alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de

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carbono, de manera mas preferente, que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado (de manera preferente, que tiene una cadena de alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono), un grupo hidroxilo y un grupo amino.

Con respecto al grupo representado por R3, los ejemplos especificos se pueden ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, por un grupo piridilo, un grupo metilpiridilo, un grupo etilpiridilo, un grupo propilpiridilo, un grupo metoxipiridilo, un grupo etoxipiridilo, un grupo propiloxipiridilo, un grupo hidroxipiridilo, un grupo aminopiridilo, un grupo N-metilaminopiridilo, un grupo N-etilaminopiridilo, un grupo N,N,-dimetileminopiridilo, un grupo N,N,-dietilaminopiridilo, un grupo cloropiridilo, un grupo fluoropiridilo, un grupo difluoropiridilo, un grupo trifluorometilpiridilo, un grupo fenilo, un grupo metilfenilo, un grupo etilfenilo, un grupo propilfenilo, un grupo metoxifenilo, un grupo etoxifenilo, un grupo propiloxifenilo, un grupo hidroxifenilo, un grupo aminofenilo, un grupo N-metilaminofenilo, un grupo N-etilaminofenilo, un grupo N,N-dimetilaminofenilo, un grupo N,N-dietilaminofenilo, un grupo clorofenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo difluorofenilo, un grupo trifluorometilfenilo, un grupo naftilo, un grupo metilnaftilo, un grupo etilnaftilo, un grupo propilnaftilo, un grupo metoxinaftilo, un grupo etoxinaftilo, un grupo propiloxinaftilo, un grupo hidroxinaftilo, un grupo aminonaftilo, un grupo N-metilaminonaftilo, un grupo N-etilaminonaftilo, un grupo N,N-dimetilaminonaftilo, un grupo N,N-dietilaminonaftilo, un grupo cloronaftilo, un grupo fluoronaftilo, un grupo difluoronaftilo, un grupo trifluorometilnaftilo, un grupo bifenilo, un grupo metilbifenilo, un grupo etilbifenilo, un grupo metoxibifenilo y un grupo etoxibifenilo. De manera mas preferente, es posible ejemplificar de manera adecuada un grupo piridilo, un grupo fenilo, un grupo metilfenilo, un grupo etilfenilo, un grupo metoxifenilo, un grupo etoxifenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo trifluorometilfenilo, un grupo naftilo y un grupo bifenilo.

El numero de sustituyentes en el grupo de hidrocarburo alifatico, el grupo aromatico, el grupo aromatico policiclico condensado o el grupo heterociclico se puede ejemplificar, de manera preferente, por 0 a 3, y el numero es, de manera mas preferente, 0 o 1. Uno o mas de los sustituyentes descritos anteriormente pueden existir de manera independiente, respectivamente, como el sustituyente o sustituyentes en el grupo de hidrocarburo alifatico, el grupo aromatico, el grupo aromatico policiclico condensado o el grupo heterociclico.

Tal como se ha descrito anteriormente, n representa un numero entero entre 1 o 2, y m representa un numero entero de 0 a 3.

Los que se pueden utilizar, de manera preferente, como el compuesto representado por la formula general (1) descrita anteriormente se pueden ejemplificar, de manera preferente, por el compuesto definido en el punto <2> descrito anteriormente, el estereoisomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo. Los que se pueden utilizar, de manera mas preferente, se pueden ejemplificar, de manera preferente, por el compuesto definido en el punto <3> descrito anteriormente, el estereoisomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo. Los que se pueden utilizar, de manera mucho mas preferente, se pueden ejemplificar, de manera preferente, por el compuesto definido en el punto <4> descrito anteriormente, el estereoisomero del mismo y/o la sal farmacologicamente aceptable del mismo. Los compuestos preferentes, que se incluyen en el compuesto representado por la formula general (1) descrita anteriormente y los compuestos definidos en los puntos <2> a <4>, se ejemplifican de manera especifica por acido N-(o-toluoil)cisteico (compuesto 1), acido N-(m-toluoil)cisteico (compuesto 2), acido N-(p-toluoil)cisteico (compuesto 3), acido N-(p-metoxibenzoil)cisteico (compuesto 4), acido N-(4-fenilbenzoil)cisteico (compuesto 5), acido N-(p-toluoil)homocisteico (compuesto 6), un estereoisomero de los mismos, y/o una sal farmacologicamente aceptable de los mismos. Los compuestos descritos anteriormente tienen un efecto excelente de prevencion o de mejora de la pigmentacion de la piel. Ademas, los compuestos presentan una solubilidad excelente en disolventes hidrofilos o lipofilos, y es facil producir la preparacion farmaceutica, tal como la preparacion externa para la piel o similar. Ademas, los compuestos son excelentes en la retencion de la piel y la estabilidad en la preparacion farmaceutica, los compuestos no causan olor que perturbe en la realizacion del producto y los compuestos muestran un efecto excelente para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel.

El compuesto definido en el punto <2> descrito anteriormente se describe a continuacion. En la formula, R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono; R2 representa un atomo de hidrogeno; R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa un numero entero entre 1 o 2; y m representa un numero entero de 0 a 3.

R1 descrito anteriormente representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono. Los ejemplos especificos se pueden ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, por un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo y un grupo octilo. De manera mas preferente, es posible ejemplificar de manera adecuada un atomo de hidrogeno, un grupo metilo y un grupo etilo.

R3, descrito anteriormente, representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono. Con respecto al sustituyente, es posible ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un

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grupo alcoxi que tiene una cadena de alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas de alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado (de manera preferente, que tiene una cadena de alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono), un grupo hidroxilo y un grupo amino.

El numero de sustituyentes en el grupo aromatico, el grupo aromatico policiclico condensado o el grupo heterociclico se puede ejemplificar, de manera preferente, por 0 a 3, y el numero es, de manera mas preferente, 0 o 1. Uno o mas de los sustituyentes descritos anteriormente pueden existir de manera independiente, respectivamente, como el sustituyente o sustituyentes en el grupo de hidrocarburo alifatico, el grupo aromatico, el grupo aromatico policiclico condensado o el grupo heterociclico.

Los compuestos definidos en el punto <2> descrito anteriormente, que no estan incluidos en los compuestos definidos en los puntos <3> o <4> descritos anteriormente, se ejemplifican especificamente. Es posible ejemplificar, de manera preferente, acido N-(feniletilcarbonil)cisteico, acido N-(fenilpropilcarbonil)cisteico, acido

N-(bencilcarbonil)cisteico, acido N-(metilbencilcarbonil)cisteico, acido N-(etilbencilcarbonil)cisteico, acido

N-(propilbencilcarbonil)cisteico, acido N-(butilbencilcarbonil)cisteico, acido N-(metoxibencilcarbonil)cisteico, acido N-(etoxibencilcarbonil)cisteico, acido N-(propiloxibencilcarbonil)cisteico, acido N-(butiloxibencilcarbonil)cisteico, acido N-(hidroxibencilcarbonil)cisteico, acido N-(aminobencilcarbonil)cisteico, acido

N-(N'-metilaminobencilcarbonil)cisteico, acido N-(N'-etilaminobencilcarbonil)cisteico, acido

N-(N',N'-dimetilaminobencilcarbonil)cisteico, acido N-(N',N'-dietilaminobencilcarbonil)cisteico, acido N-(clorobencilcarbonil)cisteico, acido N-(fluorobencilcarbonil)cisteico, acido N-(difluorobencilcarbonil)cisteico, acido N-(trifluorometilbencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(feniletilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(fenilpropilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(bencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(metilbencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(etilbencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido

N-(propilbencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(butilbencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido

N-(metoxibencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(etoxibencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido

N-(propiloxibencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(butiloxibencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(hidroxibencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(aminobencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido

N-(N'-metilaminobencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(N'-etilaminobencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(N',N'-dimetilaminobencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(N',N'-dietilaminobencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(clorobencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(fluorobencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(difluorobencilcarbonil)cisteico, ester etilico del acido N-(trifluorometilbencilcarbonil)cisteico, acido N-(feniletilcarbonil)homocisteico, acido N-(fenilpropilcarbonil)homocisteico, acido N-(bencilcarbonil)homocisteico,

acido N-(metilbencilcarbonil)homocisteico, acido N-(etilbencilcarbonil)homocisteico, acido N-(propilbencilcarbonil)homocisteico, acido N-(butilbencilcarbonil)homocisteico, acido

N-(metoxibencilcarbonil)homocisteico, acido N-(etoxibencilcarbonil)homocisteico, acido

N-(propiloxibencilcarbonil)homocisteico, acido N-(butiloxibencilcarbonil)homocisteico, acido

N-(hidroxibencilcarbonil)homocisteico, acido N-(aminobencilcarbonil)homocisteico, acido

N-(N'-metilaminobencilcarbonil)homocisteico, acido N-(N'-etilaminobencilcarbonil)homocisteico, acido N-(N',N'-dimetilaminobencilcarbonil)homocisteico, acido N-(N',N'-dietilaminobencilcarbonil)homocisteico, acido N-(clorobencilcarbonil)homocisteico, acido N-(fluorobencilcarbonil)homocisteico, acido

N-(difluorobencilcarbonil)homocisteico, acido N-(trifluorometilbencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(feniletilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(fenilpropilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(bencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(metilbencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(etilbencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(propilbencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido

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N-(butilbencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(metoxibencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(etoxibencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(propiloxibencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(butiloxibencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(hidroxibencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(aminobencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N'-metilaminobencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N'-etilaminobencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N',N'-dimetilaminobencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N',N'-dietilaminobencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(clorobencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(fluorobencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(difluorobencilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(trifluorometilbencilcarbonil)homocisteico, estereoisomeros de los mismos y/o sales farmacologicamente aceptables de los mismos.

Los compuestos descritos anteriormente tienen un efecto excelente de prevencion o de mejora de la pigmentacion de la piel. Ademas, los compuestos presentan una solubilidad excelente en disolventes hidrofilos o lipofilos, y es facil producir la preparacion farmaceutica, tal como la preparacion externa para la piel o similar. Ademas, los compuestos son excelentes en la retencion de la piel y la estabilidad en la preparacion, y los compuestos muestran un efecto excelente para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel.

El compuesto definido en el punto <3> descrito anteriormente se describe a continuacion. En la formula, Ri representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono; R2 representa un atomo de hidrogeno; R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa un numero entero entre 1 o 2; y m representa 0.

Ri descrito anteriormente representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos especificos se pueden ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, por un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo y un grupo octilo. De manera mas preferente, es posible ejemplificar de manera adecuada un atomo de hidrogeno, un grupo metilo y un grupo etilo.

R3 descrito anteriormente representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono. Con respecto al sustituyente, es posible ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene una cadena de alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas de alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado (de manera preferente, que tiene una cadena de alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono), un grupo hidroxilo y un grupo amino.

Tal como se ha descrito anteriormente, n representa un numero entero entre 1 o 2, y m representa 0.

Los compuestos definidos en el punto <3> descrito anteriormente, que no estan incluidos en los compuestos

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definidos en el punto <4> descritos anteriormente, se ejemplifican especificamente. Es posible ejemplificar, de manera preferente, acido N-(benzoil)homocisteico, acido N-(p-toluoil)homocisteico (compuesto 6), acido

N-(etilbenzoil)homocisteico, acido N-(propilbenzoil)homocisteico, acido N-(butilbenzoil)homocisteico, acido

N-(metoxibenzoil)homocisteico, acido N-(etoxibenzoil)homocisteico, acido N-(propiloxibenzoil)homocisteico, acido N-(butiloxibenzoil)homocisteico, acido N-(hidroxibenzoil)homocisteico, acido N-(aminobenzoil)homocisteico, acido N-(N'-metilaminobenzoil)homocisteico, acido N-(N'-etilaminobenzoil)homocisteico, acido

N-(N',N'-dimetilaminobenzoil)homocisteico, acido N-(N',N'-dietilaminobenzoil)homocisteico, acido

N-(clorobenzoil)homocisteico, acido N-(fluorobenzoil)homocisteico, acido N-(difluorobenzoil)homocisteico, acido N-(trifluorometilbenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(benzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(p-toluoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(etilbenzoil)homocisteico, ester etilico del acido

N-(propilbenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(-butilbenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(metoxibenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(etoxibenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(propiloxibenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(butiloxibenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(hidroxibenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(aminobenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N'-metilaminobenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N'-etilaminobenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N',N'-dimetilaminobenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N',N'-dietilaminobenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(clorobenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(fluorobenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(difluorobenzoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(trifluorometilbenzoil)homocisteico, acido N-(naftoil)homocisteico, acido N-(metilnaftoil)homocisteico, acido N-(etilnaftoil)homocisteico, acido N-(propilnaftoil)homocisteico, acido N-(butilnaftoil)homocisteico, acido N-(metoxinaftoil)homocisteico, acido

N-(etoxinaftoil)homocisteico, acido N-(propiloxinaftoil)homocisteico, acido N-(butiloxinaftoil)homocisteico, acido N-(hidroxinaftoil)homocisteico, acido N-(aminonaftoil)homocisteico, acido N-(N'-metilaminonaftoil)homocisteico, acido N-(N'-etilaminonaftoil)homocisteico, acido N-(N',N'-dimetilaminonaftoil)homocisteico, acido

N-(N',N'-dietilaminonaftoil)homocisteico, acido N-(cloronaftoil)homocisteico, acido N-(fluoronaftoil)homocisteico, acido N-(difluoronaftoil)homocisteico, acido N-(trifluorometilnaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(naftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(metilnaftoil)homocisteico, ester etilico del acido

N-(etilnaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(propilnaftoil)homocisteico, ester etilico del acido

N-(butilnaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(metoxinaftoil)homocisteico, ester etilico del acido

N-(etoxinaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(propiloxinaftoil)homocisteico, ester etilico del acido

N-(butiloxinaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(hidroxinaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(aminonaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N'-metilaminonaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N'-etilaminonaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N',N'-dimetilaminonaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N',N'-dietilaminonaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(cloronaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(fluoronaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(difluoronaftoil)homocisteico, ester etilico del acido N-(trifluorometilnaftoil)homocisteico, acido N-(bifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(metilbifenilcarbonil)homocisteico,

acido N-(etilbifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(propilbifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(butilbifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(metoxibifenilcarbonil)homocisteico, acido

N-(etoxibifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(propiloxibifenilcarbonil)homocisteico, acido

N-(butiloxibifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(hidroxibifenilcarbonil)homocisteico, acido

N-(aminobifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(N'-metilaminobifenilcarbonil)homocisteico, acido

N-(N'-etilaminobifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(N',N'-dimetilaminobifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(N',N'-dietilaminobifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(clorobifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(fluorobifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(difluorobifenilcarbonil)homocisteico, acido

N-(trifluorometilbifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(bifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(metilbifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(etilbifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(propilbifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(butilbifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(metoxibifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(etoxibifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(propiloxibifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(butiloxibifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(hidroxibifenilcarbonil)homocisteico, acido N-(aminobifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N'-metilaminobifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N'-etilaminobifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N',N'-dimetilaminobifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(N',N'-dietilaminobifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(clorobifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(fluorobifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(difluorobifenilcarbonil)homocisteico, ester etilico del acido N-(trifluorometilbifenilcarbonil)homocisteico, estereoisomeros de los mismos y/o sales farmacologicamente aceptables de los mismos. De manera mas preferente, es posible ejemplificar de manera adecuada acido N-(o-toluoil)homocisteico, acido N-(m-toluoil)homocisteico, acido N-(p-toluoil)homocisteico (compuesto 6), estereoisomeros de los mismos y/o sales farmacologicamente aceptables de los mismos.

El compuesto definido en el punto <4> descrito anteriormente se describe a continuacion. En la formula, Ri representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de

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carbono; R2 representa un atomo de hidrogeno; R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policfclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterocfclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa 1; y m representa 0.

El R1 descrito anteriormente representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos especfficos se pueden ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, por un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo y un grupo octilo. De manera mas preferente, es posible ejemplificar de manera adecuada un atomo de hidrogeno, un grupo metilo y un grupo etilo.

El R3 descrito anteriormente representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policfclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterocfclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono. Con respecto al sustituyente, es posible ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene una cadena de alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo alquilamino que tiene una cadena o cadenas de alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, de manera mas preferente, que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, un atomo de halogeno, un grupo alquilo halogenado (de manera preferente, que tiene una cadena de alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono), un grupo hidroxilo y un grupo amino.

Con respecto al grupo representado por R3, los ejemplos especfficos se pueden ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, por un grupo piridilo, un grupo metilpiridilo, un grupo etilpiridilo, un grupo propilpiridilo, un grupo metoxipiridilo, un grupo etoxipiridilo, un grupo propiloxipiridilo, un grupo hidroxipiridilo, un grupo aminopiridilo, un grupo N-metilaminopiridilo, un grupo N-etilaminopiridilo, un grupo N,N,-dimetileminopiridilo, un grupo N,N,-dietilaminopiridilo, un grupo cloropiridilo, un grupo fluoropiridilo, un grupo difluoropiridilo, un grupo trifluorometilpiridilo, un grupo fenilo, un grupo metilfenilo, un grupo etilfenilo, un grupo propilfenilo, un grupo metoxifenilo, un grupo etoxifenilo, un grupo propiloxifenilo, un grupo hidroxifenilo, un grupo aminofenilo, un grupo N-metilaminofenilo, un grupo N-etilaminofenilo, un grupo N,N-dimetilaminofenilo, un grupo N,N-dietilaminofenilo, un grupo clorofenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo difluorofenilo, un grupo trifluorometilfenilo, un grupo naftilo, un grupo metilnaftilo, un grupo etilnaftilo, un grupo propilnaftilo, un grupo metoxinaftilo, un grupo etoxinaftilo, un grupo propiloxinaftilo, un grupo hidroxinaftilo, un grupo aminonaftilo, un grupo N-metilaminonaftilo, un grupo N-etilaminonaftilo, un grupo N,N-dimetilaminonaftilo, un grupo N,N-dietilaminonaftilo, un grupo cloronaftilo, un grupo fluoronaftilo, un grupo difluoronaftilo, un grupo trifluorometilnaftilo, un grupo bifenilo, un grupo metilbifenilo, un grupo etilbifenilo, un grupo metoxibifenilo y un grupo etoxibifenilo. De manera mas preferente, es posible ejemplificar de manera adecuada un grupo piridilo, un grupo fenilo, un grupo metilfenilo, un grupo etilfenilo, un grupo metoxifenilo, un grupo etoxifenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo trifluorometilfenilo, un grupo naftilo y un grupo bifenilo.

El numero de sustituyentes en el grupo aromatico, el grupo aromatico policfclico condensado o el grupo heterocfclico se puede ejemplificar, de manera preferente, por 0 a 3, y el numero es, de manera mas preferente, 0 o 1. Uno o mas de los sustituyentes descritos anteriormente pueden existir de manera independiente, respectivamente, como el sustituyente o sustituyentes en el grupo de hidrocarburo alifatico, el grupo aromatico, el grupo aromatico policfclico condensado o el grupo heterocfclico.

Tal como se ha descrito anteriormente, n representa 1 y m representa 0.

Se ejemplifican ejemplos especfficos con respecto a los compuestos definidos en el punto <4> descrito anteriormente. Es posible ejemplificar, de manera preferente, acido N-(piridilcarbonil)cisteico, acido N-(metilpiridilcarbonil)cisteico, acido N-(etilpiridilcarbonil)cisteico, acido N-(propilpiridilcarbonil)cisteico, acido N-(metoxipiridilcarbonil)cisteico, acido N-(etoxipiridilcarbonil)cisteico, acido N-(propiloxipiridilcarbonil)cisteico, acido N-(hidroxipiridilcarbonil)cisteico, acido N-(aminopiridilcarbonil)cisteico, acido N-(N'-metilaminopiridilcarbonil)cisteico, acido N-(N'-etilaminopiridilcarbonil)cisteico, acido N-(N',N'-dimetilaminopiridilcarbonil)cisteico, acido N-(N',N'-dietilaminopiridilcarbonil)cisteico, acido N-(cloropiridilcarbonil)cisteico, acido N-(fluoropiridilcarbonil)cisteico, acido N-(trifluorometilpiridilcarbonil)cisteico, acido N-(benzoil)cisteico, acido N-(o-toluoil)cisteico (compuesto 1), acido N-(m-toluoil)cisteico (compuesto 2), acido N-(p-toluoil)cisteico (compuesto 3), acido N-(etilbenzoil)cisteico, acido N-(propilbenzoil)cisteico, acido N-(butilbenzoil)cisteico, acido N-(o-metoxibenzoil)cisteico, acido N-(m-metoxibenzoil)cisteico, acido N-(p-metoxibenzoil)cisteico (compuesto 4), acido N-(etoxibenzoil)cisteico, acido N-(propiloxibenzoil)cisteico, acido N-(butiloxibenzoil)cisteico, acido N-(hidroxibenzoil)cisteico, acido N-(aminobenzoil)cisteico, acido N-(N'-metilaminobenzoil)cisteico, acido N-(N'-etilaminobenzoil)cisteico, acido N-(N,'N'-dimetilaminobenzoil)cisteico, acido N-(N',N'-dietilaminobenzoil)cisteico, acido N-(clorobenzoil)cisteico, acido N-(fluorobenzoil)cisteico, acido N-(difluorobenzoil)cisteico, acido N-(trifluorometilbenzoil)cisteico, acido N-(naftoil)cisteico, acido N-(metilnaftoil)cisteico, acido N-(etilnaftoil)cisteico, acido N-(propilnaftoil)cisteico, acido N-(butilnaftoil)cisteico, acido N-(metoxinaftoil)cisteico, acido N-(etoxinaftoil)cisteico, acido N-(propiloxinaftoil)cisteico, acido N-(butiloxinaftoil)cisteico, acido N-(hidroxinaftoil)cisteico, acido N-(aminonaftoil)cisteico, acido

N-(N'-metilaminonaftoil)cisteico, acido N-(N'-etilaminonaftoil)cisteico, acido N-(N',N'-dimetilaminonaftoil)cisteico, acido N-(N',N'-dietilaminonaftoil)cisteico, acido N-(cloronaftoil)cisteico, acido N-(fluoronaftoil)cisteico, acido

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N-(difluoronaftoil)cisteico, acido N-(trifluorometilnaftoil)cisteico, acido N-(bifenilcarbonil)cisteico (compuesto 5), acido N-(metilbifenilcarbonil)cisteico, acido N-(etilbifenilcarbonil)cisteico, acido N-(propilbifenilcarbonil)cisteico, acido N-(butilbifenilcarbonil)cisteico, acido N-(metoxibifenilcarbonil)cisteico, acido N-(etoxibifenilcarbonil)cisteico, acido N-(propiloxibifenilcarbonil)cisteico, acido N-(butiloxibifenilcarbonil)cisteico, acido N-(hidroxibifenilcarbonil)cisteico, acido N-(aminobifenilcarbonil)cisteico, acido N-(N'-metilaminobifenilcarbonil)cisteico, acido N-(N'-etilaminobifenilcarbonil)cisteico, acido N-(N',N'-dimetilaminobifenilcarbonil)cisteico, acido

N-(N',N'-dietilaminobifenilcarbonil)cisteico, acido N-(clorobifenilcarbonil)cisteico, acido

N-(fluorobifenilcarbonil)cisteico, acido N-(difluorobifenilcarbonil)cisteico, acido N-(trifluorometilbifenilcarbonil)cisteico, estereoisomeros de los mismos y/o sales farmacologicamente aceptables de los mismos. De manera mas preferente, es posible ejemplificar de manera adecuada acido N-(o-toluoil)cisteico (compuesto 1), acido N-(m-toluoil)cisteico (compuesto 2), acido N-(p-toluoil)cisteico (compuesto 3), acido N-(o-metoxibenzoil)cisteico, acido N-(m-metoxibenzoil)cisteico, acido N-(p-metoxibenzoil)cisteico (compuesto 4), acido N-(2-fenilbenzoil)cisteico, acido N-(3-fenilbenzoil)cisteico y acido N-(4-fenilbenzoil)cisteico (compuesto 5).

Con respecto a los compuestos descritos anteriormente, es posible utilizar estereoisomeros de los mismos. El estereoisomero es, por ejemplo, un isomero optico. Ademas, como para cada uno del compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente y los compuestos definidos en los puntos <2> a <4>, existen isomeros opticos de D-isomero y L-isomero, ademas de un compuesto racemico (DL-isomeros). Cualquiera de los estereoisomeros muestra un efecto excelente para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel. Sin embargo, es posible ejemplificar, de manera preferente, un L-isomero en vista, por ejemplo, de la seguridad para el organismo y la estabilidad en la preparacion farmaceutica.

El compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2> a <4>, los estereoisomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos tambien se pueden preparar partiendo de acido cisteico, acido homocisteico y/o sus derivados disponibles en el mercado mediante reacciones de desproteccion, acoplamiento y proteccion segun el siguiente procedimiento de produccion descrito en la presente memoria o el procedimiento ordinario descrito en "Fundamental and Experiments for Peptide synthesis” (MARUZEN) y otros.

Los compuestos descritos anteriormente tambien se pueden utilizar, ya que son como el agente profilactico o de mejora para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel. Ademas, tambien se pueden utilizar como sales despues de su conversion en forma de sal mediante su tratamiento junto con el acido o base farmacologicamente aceptable. Es posible ejemplificar, de manera preferente, por ejemplo, sales de acidos minerales, que incluyen, por ejemplo, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y carbonato; sales de acidos organicos, que incluyen, por ejemplo, maleato, fumarato, oxalato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, para-toluenosulfonato y bencenosulfonato; sales de metales alcalinos, que incluyen, por ejemplo, sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinoterreos, que incluyen, por ejemplo, sal de calcio y sal de magnesio; sales de aminas organicas, que incluyen, por ejemplo, sal de trietilamina, sal de trietanolamina, sal de amonio, sal de monoetanolamina y sal de piperidina; y sales de aminoacidos basicos, que incluyen, por ejemplo, sal de lisina y sal de acido alginico.

El compuesto representado por la formula general (1), los compuestos definidos en los puntos <2> a <4>, los estereoisomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos, que se obtienen, de este modo, tal como se ha descrito anteriormente, tienen un excelente efecto profilactico o de mejora para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel. Por lo tanto, son utiles como principios activos de la preparacion externa para la piel. Con respecto a la accion farmacologica del principio activo descrito anteriormente, se estima que su actividad profilactica o de mejora es causada por la supresion de la produccion de melanina a traves de la actividad supresora de activacion de melanocitos, por ejemplo, la actividad inhibidora de la actividad de tirosinasa, tal como la actividad inhibidora de la enzima tirosinasa, la actividad supresora de la expresion del gen de tirosinasa, la actividad supresora de la expresion de la proteina tirosinasa y la actividad de degradacion de la proteina relacionada con tirosinasa.

Tal como se muestra en los ejemplos de prueba descritos a continuacion, se ha confirmado que los compuestos representados por la formula general (1) descritos anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2> a <4> descritos anteriormente, los estereoisomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos tienen un efecto excelente de suprimir la activacion de los melanocitos en un sistema de evaluacion in vitro. Se considera que el compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2> a <4> descritos anteriormente, los estereoisomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos muestran el efecto confirmado de suprimir la pigmentacion en un sistema de evaluacion in vivo mediante la supresion de la produccion de melanina en base, por ejemplo, a la accion de suprimir la activacion de los melanocitos, tal como se ha descrito anteriormente. Es decir, el compuesto

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representado por la formula general (1) descrito anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2> a <4> descritos anteriormente, los estereoisomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos son utiles como principio activo del agente profilactico o de mejora para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel.

Cualquier compuesto, que proporcione cualquier efecto distinto del efecto profilactico o de mejora de la pigmentacion de la piel, tambien existe en el compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2> a <4>, los estereoisomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos. Cualquier preparacion externa para la piel, que contenga el compuesto a efectos de expresar el efecto, tal como se ha descrito anteriormente, tambien pertenece al alcance tecnico de la presente invencion, ya que se utiliza el efecto de la presente invencion, a condicion de que este dirigido principalmente a proporcionar el efecto profilactico o de mejora para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel como el efecto del compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2> a <4>, los estereoisomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos. Se da a conocer la preparacion externa para la piel de la presente invencion para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel. El proposito "para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel" incluye tambien el proposito de tener cualquier objetivo principal destinado a conseguirse mediante la prevencion o la mejora de la pigmentacion de la piel, por ejemplo, el proposito, por ejemplo, de “blanquear la piel” y “mejorar las manchas de pigmentacion”.

La preparacion externa para la piel de la presente invencion se caracteriza por que la preparacion externa para la piel contiene el agente profilactico o de mejora para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel que comprende uno cualquiera del compuesto representado por la formula general (1) descrito anteriormente, los compuestos definidos en los puntos <2> a <4>, los estereoisomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.

A efectos de expresar eficazmente el efecto profilactico o de mejora para la pigmentacion de la piel del compuesto representado por la formula general (1), los compuestos definidos en los puntos <2> a <4>, los estereoisomeros de los mismos y/o la las sales farmacologicamente aceptables de los mismos, es preferente que contenga una o mas de las especies seleccionadas entre el compuesto representado por la formula general (1), los compuestos definidos en los puntos <2> a <4>, los estereoisomeros de los mismos y/o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos, en una cantidad total del 0,0001% en masa al 20% en masa, de manera mas preferente, del 0,001% en masa al 10% en masa y, de manera mucho mas preferente, del 0,005 al 5% en masa con respecto a la cantidad total de la preparacion externa para la piel. Si el contenido con respecto a la cantidad total de la preparacion externa para la piel es inferior al 0,0001% en masa, disminuye la accion profilactica o de mejora de la pigmentacion de la piel. Por otro lado, incluso si se utiliza una cantidad superior al 20% en masa, el efecto alcanza valores estables. Por lo tanto, es preferente adoptar el contenido descrito anteriormente con respecto a la cantidad total de la preparacion externa para la piel.

La preparacion externa para la piel de la presente invencion, es posible que contenga cualquier componente arbitrario utilizado, en general, para la preparacion cosmetica, aparte de los componentes esenciales descritos anteriormente. Con respecto al componente arbitrario descrito anteriormente, es posible que contenga, por ejemplo, hidrocarburos, que incluyen, por ejemplo, escualano, vaselina y cera microcristalina; esteres, que incluyen, por ejemplo, aceite de jojoba, cera de carnauba y oleato de octildodecilo; trigliceridos, que incluyen, por ejemplo, aceite de oliva, sebo de buey y aceite de coco; acidos grasos, que incluyen, por ejemplo, acido estearico, acido oleico y acido retinoico; alcoholes superiores, que incluyen, por ejemplo, alcohol oleilico, alcohol estearilico y octil dodecanol; surfactantes anionicos, que incluyen, por ejemplo, ester de acido sulfosuccinico y polioxietilenalquilsulfato de sodio; surfactantes anfoteros, que incluyen, por ejemplo, alquil betaina; surfactantes cationicos, que incluyen, por ejemplo, dialquilamonio; surfactantes no ionicos, que incluyen, por ejemplo, ester de acido graso de sorbitan, monoglicerido de acido graso, aductos de polioxietileno de los mismos, polioxietilen alquil eter y ester de acido graso polioxietilenado; alcoholes polihidricos, que incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, glicerol y 1,3-butanodiol; agentes espesantes/gelificantes; antioxidantes; agentes de absorcion ultravioleta; materiales colorantes; antisepticos; y polvos. La preparacion externa para la piel de la presente invencion se puede producir sin ninguna dificultad mediante el tratamiento de los componentes descritos anteriormente segun el procedimiento ordinario, ademas del agente profilactico o de mejora de la pigmentacion de la piel de la presente invencion.

La preparacion externa para la piel de la presente invencion se puede producir mediante el tratamiento de los componentes esenciales y los componentes arbitrarios descritos anteriormente segun el procedimiento ordinario, y el procesamiento de los componentes, por ejemplo, en una locion, una locion lechosa, una esencia, una crema, una preparacion cosmetica envasada o una preparacion de lavado. Se puede adoptar cualquier forma de preparacion externa para la piel, a condicion de que pueda ser aplicada a la piel. Dado que el principio activo penetra en la piel para expresar el efecto, es mas preferente utilizar la forma de la preparacion externa que es conformable a la piel, tales como la locion, la locion lechosa, la crema, la esencia y otros.

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La presente invencion se explicara en mas detalle a continuacion, tal como se ejemplifica mediante ejemplos. Sin embargo, no hace falta decir que la presente invencion no se limita a solo los ejemplos descritos a continuacion.

EJEMPLOS

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Acido N-(o-toluoil)-L-cisteico (L-isomero del compuesto 1)

En un matraz de recuperacion que tenia un volumen de 100 (ml) se colocaron 3 (g) (17,7 mmol) de acido L-cisteico (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 18 (ml) de tetrahidrofurano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 18 (ml) de agua, y el matraz se enfrio, a continuacion, en un bano de hielo. Despues de enfriar suficientemente, se anadieron 4,40 (g) (31,6 mmol) de carbonato de potasio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Se anadieron sucesivamente 3,28 (g) de cloruro de o-toluoilo (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), de manera que no se elevo la temperatura de la mezcla de reaccion. Despues de la adicion, se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se confirmo mediante cromatografia en capa fina y, a continuacion, se evaporo el tetrahidrofurano a presion reducida. El residuo obtenido se lavo con acetato de etilo y, a continuacion, se ajusto el pH con acido clorhidrico para que no fuera superior a 2. El filtrado se concentro y se anadio agua (20 ml) al mismo. Los cristales precipitados se obtuvieron mediante filtracion y los cristales se sometieron al lavado con acetona. Los cristales filtrados se secaron a 60°C para obtener 0,78 (g) (2,72 mmol) del compuesto 1 que tenia la estructura descrita anteriormente.

Los valores caracteristicos son los siguientes.

1H-RMN (D2O): 8 2,31 (3H, s), 3,42 (2H, m), 4,86 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,35 (2H, m).

FAB-EM (modo de ion negativo): M/z = 286 ([M-H]-).

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Acido N-(m-toluoil)-L-cisteico (L-isomero del compuesto 2)

En un matraz de recuperacion que tenia un volumen de 100 (ml) se colocaron 3 (g) (17,7 mmol) de acido L-cisteico (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 18 (ml) de tetrahidrofurano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 18 (ml) de agua, y el matraz se enfrio, a continuacion, en un bano de hielo. Despues de enfriar suficientemente, se anadieron sucesivamente 4,40 (g) (31,6 mmol) de carbonato de potasio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 2,19 (g) de cloruro de m-toluoilo (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), de manera que no se elevo la temperatura de la mezcla de reaccion. La reaccion se realizo durante 1 hora en el bano de hielo y, a continuacion, se anadieron 1,09 (g) de cloruro de m-toluoilo (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Despues de la adicion, se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se confirmo mediante cromatografia en capa fina y, a continuacion, se evaporo el tetrahidrofurano a presion reducida. El residuo obtenido se lavo con acetato de etilo y, a continuacion, se ajusto el pH con acido clorhidrico para que no fuera superior a 2. El filtrado se concentro y se anadio agua (18 ml) al mismo. Despues de llevar a cabo el envejecimiento a 4°C, los cristales precipitados se separaron mediante filtracion. Los cristales obtenidos se sometieron al lavado con acetona, seguido de filtracion. Los cristales filtrados se secaron a 60°C para obtener 1,65 (g) (5,74 mmol) del compuesto 2 que tenia la

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estructura descrita anteriormente. Los valores caracteristicos son los siguientes.

1H-RMN (DMSO-da): 8 2,36 (3H, s), 2,94 (2H, m), 4,41 (1H, m), 7,36 (2H, d), 7,58 (2H, t), 8,84 (1H, d), 12,5 (1H, bs). FAB-EM (modo de ion negativo): M/z = 286 ([M-H]-).

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Acido N-(p-toluoil)-L-cisteico acido (L-isomero del compuesto 3)

En un matraz de recuperacion que tenia un volumen de 100 (ml) se colocaron 5 (g) (26,7 mmol) de acido L-cisteico monohidratado (Sigma-Aldrich Co.), 20 (ml) de 1,4-dioxano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 10 (ml) de agua, y el matraz se enfrio, a continuacion, en un bano de hielo. Despues de enfriar suficientemente, se anadieron sucesivamente gota a gota 10,7 (ml) de una solucion acuosa de hidroxido de sodio 8 (N) y 3,36 (ml) de cloruro de p-toluoilo (Sigma-Aldrich Corporation), de manera que no se elevo la temperatura de la mezcla de reaccion. Despues de la finalizacion de la adicion gota a gota, se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se confirmo mediante cromatografia en capa fina y, a continuacion, se evaporo el 1,4-dioxano a presion reducida. El residuo obtenido se lavo con acetato de etilo y, a continuacion, se ajusto el pH con acido clorhidrico para que no fuera superior a 2. La solucion acuosa obtenida se seco mediante liofilizacion y la sustancia objetivo se extrajo con metanol. El metanol se evaporo a presion reducida y, a continuacion, se llevo a cabo la cristalizacion, seguido de filtracion. Los cristales filtrados se secaron para obtener 5,79 (g) (20,2 mmol) del compuesto 3 que tenia la estructura descrita anteriormente. Los valores caracteristicos son los siguientes.

1H-RMN (D2O): 8 2,32 (3H, s), 3,46 (2H, m), 4,87 (1H, m), 7,25 (2H, d), 7,64 (2H, d).

FAB-EM (modo de ion negativo): M/z = 286 ([M-H]-), 308 ([M+Na-H]-).

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Acido N-(p-metoxibenzoil)-L-cisteico (L-isomero del compuesto 4)

En un matraz de recuperacion que tenia un volumen de 100 (ml) se colocaron 2 (g) (11,8 mmol) de acido L-cisteico (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 12 (ml) de tetrahidrofurano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 12 (ml) de agua, y el matraz se enfrio, a continuacion, en un bano de hielo. Despues de enfriar suficientemente, se anadieron sucesivamente 2,94 (g) (21,3 mmol) de carbonato de potasio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 1,61 (g) de cloruro de 4-metoxibenzoilo (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), de manera que no se elevo la temperatura de la mezcla de reaccion. La reaccion se realizo durante 1 hora en el bano de hielo y, a continuacion, se anadieron de nuevo 0,81 (g) de cloruro de 4-metoxibenzoilo (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Despues de la adicion, se ret i ro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se confirmo mediante cromatografia en capa fina y, a continuacion, se evaporo el tetrahidrofurano a presion reducida. El residuo obtenido se lavo con acetato de etilo y, a continuacion, se ajusto el pH con acido clorhidrico para que no fuera superior a 2. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con agua. El filtrado se concentro y se filtraron los cristales reprecipitados. Los cristales obtenidos se combinaron, seguido del lavado con acetona. Los cristales se filtraron y, a continuacion, los cristales filtrados se secaron a 60°C para obtener 2,47 g (8,14 mmol) del compuesto 4

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que tenia la estructura descrita anteriormente. Los valores caracteristicos son los siguientes. 1H-RMN (D2O): 8 3,45 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,85 (1H, m), 7,00 (2H, d), 7,72 (2H, d).

FAB-EM (modo de ion negativo): M/z = 302 ([M-H]-).

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Acido (N-bifenilcarbonil)-L-cisteico (L-isomero del compuesto 5)

En un matraz de recuperacion que tenia un volumen de 100 (ml) se colocaron 2 (g) (11,8 mmol) de acido L-cisteico (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 12 (ml) de tetrahidrofurano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 12 (ml) de agua, y el matraz se enfrio, a continuacion, en un bano de hielo. Despues de enfriar suficientemente, se anadieron sucesivamente 2,94 (g), (21,3 mmol) de carbonato de potasio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 2,05 (g) de cloruro de 4-fenilbenzoilo (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), de manera que no se elevo la temperatura de la mezcla de reaccion. La reaccion se realizo durante 1,5 horas en el bano de hielo y, a continuacion, se anadieron de nuevo 1,02 (g) de cloruro de 4-fenilbenzoilo (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Despues de la adicion, se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se confirmo mediante cromatografia en capa fina y, a continuacion, se evaporo el tetrahidrofurano a presion reducida. El residuo obtenido se lavo con acetato de etilo y, a continuacion, se ajusto el pH con acido clorhidrico para que no fuera superior a 2. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con agua. Los cristales obtenidos se sometieron a lavado con acetona, seguido de filtracion. Los cristales filtrados se secaron a 60°C para obtener 2,37 g (6,78 mmol) del compuesto 5 que tenia la estructura descrita anteriormente. Los valores caracteristicos son los siguientes. 1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,96 (2H, m), 4,54 (1H, c), 7,42 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,74 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,90 (2H, d), 8,94 (1H, d).

FAB-EM (modo de ion negativo): M/z = 348 ([M-H]-).

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Acido N-(p-toluoil)homocisteico (compuesto 6)

En un matraz de recuperacion que tenia un volumen de 100 (ml) se colocaron 2 (g) (10,9 mmol) de acido DL-homocisteico (Sigma-Aldrich Co.), 12 (ml) de tetrahidrofurano (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 12 (ml) de agua, y el matraz se enfrio, a continuacion, en un bano de hielo. Despues de enfriar suficientemente, se anadieron 2,71 (g) (19,6 mmol) de carbonato de potasio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Se anadieron sucesivamente 1,49 (g) de cloruro de p-toluoilo (Sigma-Aldrich Corporation), de manera que no se elevo la temperatura de la mezcla de reaccion. La reaccion se realizo durante 1 hora en el bano de hielo y, a continuacion, se anadieron de nuevo 0,76 (g) de cloruro de p-toluoilo (Sigma-Aldrich Corporation). Despues de la adicion, se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se confirmo mediante cromatografia en capa fina y, a continuacion, se evaporo el tetrahidrofurano a presion reducida. El residuo obtenido se lavo con acetato de etilo y, a continuacion, se ajusto el pH con acido clorhidrico para que no fuera superior a 2. La solucion se filtro y, a continuacion, el filtrado se concentro, al cual se anadio metanol. Los cristales precipitados se separaron por filtracion, seguido de lavado con agua. Los cristales se filtraron y los cristales filtrados se secaron a 60°C para

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obtener 1,95 g (6,47 mmol) del compuesto 6 que tenia la estructura descrita anteriormente. Los valores caracteristicos son los siguientes.

1H-RMN (DMSO-d6): 8 2,12 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,57 (2H, t), 4,37 (1H, m), 7,26 (2H, d), 7,79 (2H, d), 9,02 (1H, d). FAB-EM (modo de ion negativo): M/z = 300 ([M-H]-).

Se evaluo el efecto inhibidor de los compuestos sobre la activacion de melanocitos por el factor de activacion producido y liberado de queratinocitos humanos normales mediante radiacion ultravioleta B (UVB) utilizando el indice de la proliferacion celular de melanocitos humanos normales.

Se sembraron queratinocitos humanos normales (Kurabo Industries, Ltd.) mediante el medio Humedia-KG2 (Kurabo Industries, Ltd.) a una concentracion de 10 x 104 celulas/pocillo en una placa de 24 pocillos. A continuacion, las celulas se cultivaron durante 24 horas.

El compuesto se disolvio a una concentracion de 100 mM en DMSO, que estaba diluido 1.000 veces con medio Humedia-KG2 y se utilizo como una solucion de muestra. Con respecto al grupo de control positivo, se diluyo acido tranexamico a una concentracion de 100 mM en DMSO, que estaba diluido 1.000 veces con medio Humedia-KG2 como una solucion de muestra de control positivo. Con respecto al grupo de control negativo, se diluyo DMSO 1.000 veces con medio Humedia-KG2 como una solucion de muestra de control negativo. Las concentraciones de los compuestos se ajustaron, de manera que no inhibian la proliferacion de las celulas.

El medio de queratinocitos humanos normales se intercambio por medio Humedia-KG2 (solucion de muestra) que contenia el compuesto a una concentracion predeterminada y las celulas se cultivaron durante 24 horas adicionales. Despues de esto, el medio se intercambio con PBS (solucion salina tamponada con fosfato) y las celulas se irradiaron con radiacion ultravioleta B (UVB) a 5 mJ/cm2 mediante la utilizacion de una lampara ultravioleta (FL20S-E-30/DMR, Toshiba Medical Supply Co., Ltd.) como fuente de luz. Despues de la radiacion ultravioleta, se intercambio PBS por la solucion de muestra. Las celulas se cultivaron durante 24 horas adicionales y, a continuacion, se recogio el medio acondicionado. Se sembraron celulas de melanocitos humanos normales a la concentracion de 3 x 104 celulas/pocillo en una placa de 96 pocillos mediante un medio de Medium 254 (Kurabo Industries, Ltd.). Las celulas se cultivaron durante 24 horas. Despues de esto, el medio se intercambio por el medio acondicionado recogido de queratinocitos humanos normales y las celulas se cultivaron durante 24 horas adicionales. Despues de 24 horas, el medio se intercambio por medio Humedia-KG2 que contenia 0,5 mg/ml de bromuro de 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H-tetrazolio (mTt) y se cultivo durante 3 horas.

Se midio la cantidad de formazan mediante las absorbancias a 570 nm y 690 nm del lisado de celulas lisadas con 2-propanol utilizando un lector de microplacas (Benchmark Plus, Bio-Rad) mediante la resta de la absorbancia a 690 nm de la absorbancia a 570 nm .

Se calculo el efecto inhibidor de cada uno de los compuestos sobre la proliferacion de melanocitos como la proporcion de produccion de formazan (%) cuando la absorbancia del grupo de control negativo, al que se anadio DMSO y UVB irradiado, se definio como el 100%.

Puede evaluarse que una proporcion de produccion pequena de formazan muestra que la proliferacion de melanocitos es baja. Por lo tanto, una proporcion de produccion pequena de formazan significa que el efecto inhibidor de los compuestos es fuerte frente a la activacion de melanocitos por el factor de activacion de melanocitos liberado de los queratinocitos.

Tabla 1

Compuesto: Ultravioleta B (UVB) (mJ/cm2) Proporcion de proliferacion de melanocitos

Promedio (%): Desviacion estandar (%)

DMSO: 0 48,1 3,78

DMSO (control negativo): 5 100,0 7,08

Acido tranexamico (control positivo): 5 80,9 8,76

L-isomero del compuesto 1: 5 73,7 7,02

L-isomero del compuesto 2: 5 77,0 5,72

L-isomero del compuesto 3: 5 58,4 8,37

L-isomero del compuesto 4: 5 65,6 6,45

L-isomero del compuesto 5: 5 79,0 10,38

Compuesto 6: 5 71,3 3,55

La proporcion de la proliferacion de melanocitos muestra la media ± D.E. de 3 muestras.

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La tabla 1 muestra que todos estos compuestos tienen un efecto inhibidor excelente, aunque el efecto inhibidor de los compuestos es diferente. Por lo tanto, revelo que todos los compuestos tienen un efecto inhibidor excelente de la activacion de melanocitos causado por el factor de activacion producido y liberado de queratinocitos humanos normales.

Se extrajo el pelo de la piel dorsal de cada una de ocho cobayas pigmentadas y se afeitaron utilizando un cortador de cabello electrico y una maquina de afeitar, y cada una de las zonas se cubrio con un pano negro que tenia un total de cuatro ventanas de irradiacion (dos en la parte superior y la parte inferior y dos a la derecha y a la izquierda) con un tamano de 2 x 2 cm y, a continuacion, se irradiaron con rayos ultravioleta de 300 mJ/cm2 utilizando una lampara FL20S-E30 como fuente de luz. La operacion se repitio en los dias 1, 3, 5, y 8 despues del inicio de la prueba para inducir la pigmentacion en las cuatro zonas de prueba. El compuesto 3 se disolvio en etanol a una concentracion de 0,5% (p/v) para preparar muestras para la aplicacion. Ademas, como control, se utilizo etanol solo como muestra para la aplicacion. En el primer dia de la prueba despues de la radiacion ultravioleta, se inicio la aplicacion de las muestras. Las muestras respectivas se aplicaron en una cantidad de 30 p.l una vez al dia a las zonas de prueba predeterminadas y se continuo con la aplicacion durante 6 semanas (hasta el dia 42 de la prueba). Se midio el brillo de la piel (valor L*) de cada una de las zonas de prueba mediante un colorimetro (CR-200, Konica Minolta Holdings, Inc.) antes de la radiacion ultravioleta en el dia del inicio de la aplicacion (dia 1) y despues de 6 semanas (en el dia 43 de la prueba), y se calculo un valor AL* mediante la resta de un valor L* antes de la radiacion ultravioleta del valor L* en el dia 43 de la prueba. La tabla 2 muestra los resultados. A medida que el grado de la pigmentacion se vuelve mas intenso, el valor AL* disminuye. Por lo tanto, se puede evaluar que, a medida que el valor AL* aumenta (valor numerico elevado), la pigmentacion resulta mas inhibida. Los resultados revelaron que el compuesto 3 suprime claramente la pigmentacion inducida por la radiacion ultravioleta a la concentracion del 0,5% cuando se aplica a la piel.

Tabla 2

Muestra de prueba_______________Concentracion______________Valor AL*

Grupo de control de disolvente - -10,07 ± 0,78

Compuesto 3____________________0,5%______________________-8,88 ± 0,54

El valor AL* indica el “promedio ± desviacion estandar” de 8 animales_____________

Se preparo un producto cosmetico (locion), que era la preparacion externa para la piel de la presente invencion, segun una formulacion mostrada en la tabla 3. Es decir, los componentes de la formulacion se calentaron a 80°C, se agitaron, se disolvieron y se enfriaron mediante agitacion para obtener la locion 1. De la misma manera, se preparo una locion del ejemplo comparativo 1 mediante la sustitucion del "compuesto representado por la formula general (1) de la presente invencion (compuesto 3)" por agua.

Tabla 3

Componente: % en peso

“Compuesto representado por la formula general (1) de la presente invencion (compuesto 3)”: 0,5

Aceite de ricino hidrogenado POE (60): 0,1

1,3-Butanodiol: 5,0

Glicerina: 2,0

Polietilenglicol 400: 3,0

1,2-Pentanodiol: 3,0

Goma xantana: 0,1

Hidroxido de potasio: 0,05

Metilparabeno: 0,2

Agua: 86,05

Total: 100

Se investigaron los efectos inhibidores sobre la pigmentacion del compuesto 3 mediante la utilizacion de la locion 1 y la preparacion cosmetica del ejemplo comparativo 1. Se fijaron dos zonas, cada una con un tamano de 1,5 cm x 1,5 cm, en la cara medial de la parte superior del brazo de cada voluntario de un panel en el dia inicial (dia 1) de la prueba. Se midio el brillo de la piel (valor L*) de cada una de las zonas de prueba mediante un colorimetro (CR-300, Konica Minolta Holdings, Inc.). Despues de medir el brillo de la piel de las zonas en el dia inicial de la prueba, las zonas se irradiaron con rayos ultravioleta al doble de la dosis minima para eritema (2 MED). Desde el primer dia despues de la finalizacion de la radiacion, se aplicaron 50 p.l de cada muestra (locion 1 y ejemplo comparativo 1) a las zonas de prueba predeterminadas tres veces al dia durante 14 dias consecutivos. 24 horas despues de la

finalizacion de la aplicacion (en el dia 15), se midio el brillo de la piel (valor L*) de cada zona de prueba utilizando un colorimetro (CR-300, Konica Minolta Holdings, Inc.) y se calculo un valor AL* basandose en un valor L de la zona no tratada. La tabla 4 muestra los resultados. A medida que el grado de la pigmentacion se vuelve mas intenso, el valor AL* disminuye. Por lo tanto, se puede evaluar que, a medida que el valor AL* aumenta (valor numerico elevado), la 5 pigmentacion resulta mas inhibida. El hecho sugiere que la locion 1, que es la preparacion externa para la piel de la presente invencion, tiene un efecto inhibidor de la pigmentacion excelente. Se considera que estos es debido al efecto inhibidor sobre la produccion de melanina del compuesto representado por la formula general (1) de la presente invencion (compuesto 3) descrito anteriormente.

10 Tabla 4

Muestra de prueba____Valor AL*_______

Locion 1 -3,25

Ejemplo comparativo 1 -4,02

Se preparo una crema de agua en aceite segun una formulacion mostrada en la tabla 5. Especificamente, los 15 componentes de A y B se calentaron hasta 80°C, respectivamente, y los componentes de B se anadieron gradualmente a los componentes de A, seguido de homogeneizacion de las particulas emulsionadas mediante un homogeneizador para obtener la crema 1. De la misma manera, se preparo una crema del ejemplo comparativo 2 mediante la sustitucion del “compuesto representado por la formula general (1) de la presente invencion (compuesto 3)” por agua, y se preparo una crema del ejemplo comparativo 3 mediante la sustitucion del “compuesto 20 representado por la formula general (1) de la presente invencion (compuesto 3)” por arbutina.

Tabla 5

Componente___________________________________Partes en peso

A

Ester de acido graso de sacarosa: 0,5

Vaselina: 1,0

Lanolina: 3,0

Parafina liquida: 8,0

Silicona de baja viscosidad: 30,0

Alcohol estearilico: 0,5

Acido estearico: 0,55

Monoglicerido de acido undecilenico: 2,0

Bentonita modificada organica: 2,0

B

1,3-Butanodiol: 5,0

Glicerina: 20,0

Metilparabeno: 0,2

Agua: 26,6

Hidroxido de potasio: 0,05

Metacrilato de poliglucosiloxietilo (peso molecular: aproximadamente 100.000): 0,1

Total: 100

Se examinaron los efectos inhibidores sobre la pigmentacion de la crema 1 y de los productos cosmeticos del ejemplo comparativo 2 y el ejemplo comparativo 3. Se fijaron cuatro zonas, cada una con un tamano de 1,5 cm x 1,5 cm, que se dividieron en una seccion superior y una seccion inferior, respectivamente, en la cara medial de la parte 30 superior del brazo de cada uno de 10 voluntarios de un panel. Las zonas se irradiaron con rayos ultravioleta a una dosis minima para eritema (1 MED) una vez al dia durante 3 dias consecutivos, es decir, 3 veces. Despues de la tercera radiacion ultravioleta, se aplicaron 50 p.l de cada muestra (crema 1, ejemplo comparativo 2 y ejemplo comparativo 3) a las zonas de prueba predeterminadas tres veces al dia durante 28 dias consecutivos. Una zona no fue tratada. Despues de 24 horas despues de la finalizacion de la aplicacion (en el dia 29), se midio el brillo de la piel 35 (valor L*) de cada zona de prueba utilizando un colorimetro (CR-300, Konica Minolta Holdings, Inc.) y se calculo un valor AL* basandose en un valor L de la zona no tratada. A medida que el grado de la pigmentacion se vuelve mas intenso, el valor AL* disminuye. Por lo tanto, se puede evaluar que, a medida que el valor AL* aumenta (valor numerico elevado), la pigmentacion resulta mas inhibida. La tabla 6 muestra los resultados. El hecho sugiere que la crema 1, que es la preparacion externa para la piel de la presente invencion, tiene un efecto inhibidor de la

pigmentacion excelente. Se considera que estos es debido al efecto inhibidor sobre la produccion de melanina del compuesto representado por la formula general (1) de la presente invencion (compuesto 3) descrito anteriormente.

Tabla 6 Muestra de prueba Preparacion cosmetica (crema 1) Ejemplo comparativo 1 Ejemplo comparativo 2 5 APLICABILIDAD INDUSTRIAL: Valor AL* 0,93 0,12 0,35

La presente invencion se puede aplicar a la preparacion externa para la piel incluyendo, por ejemplo, la preparacion cosmetica para blaquear la piel.

10

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

REIVINDICACIONES

1. Utilizacion de un agente profilactico o de mejora para prevenir o mejorar la pigmentacion de la piel, que comprende un compuesto representado por la siguiente formula general (1), un estereoisomero del mismo y/o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:

imagen1

[en la que:

R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono;

R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo de hidrocarburo alifatico sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 12 atomos de carbono; R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa un numero entero entre 1 o 2, y m representa un numero entero de 0 a 3.]
2. Utilizacion, segun la reivindicacion 1, en la que en la formula general (1);

R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa un numero entero entre 1 o 2, y m representa un numero entero de 0 a 3.
3. Utilizacion, segun la reivindicacion 1 o 2, en la que en la formula general (1);

R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa un numero entero entre 1 o 2, y m representa 0.
4. Utilizacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que en la formula general (1);

R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un grupo aromatico sustituido o no sustituido, un grupo aromatico policiclico condensado sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclico sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 15 atomos de carbono; n representa 1 y m representa 0.
5. Utilizacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto representado por la formula general (1) es acido N-(o-toluoil)cisteico (compuesto 1), acido N-(m-toluoil)cisteico (compuesto 2), acido N-(p-toluoil)cisteico (compuesto 3), acido N-(p-metoxibenzoil)cisteico (compuesto 4), acido N-(4-fenilbenzoil)cisteico (compuesto 5), acido N-(p-toluoil)homocisteico (compuesto 6), un estereoisomero de los mismos, y/o una sal farmacologicamente aceptable de los mismos:

imagen2

Acido N-(o-toluoil)cisteico (compuesto 1);

5

imagen3

Acido N-(m-toluoil)cisteico (compuesto 2); Acido N-(p-toluoil)cisteico (compuesto 3);

10

imagen4

Acido N-(p-metoxibenzoil)cisteico (compuesto 4); Acido N-(4-fenilbenzoil)cisteico (compuesto 5);

15

imagen5

Acido N-(p-toluoil)homocisteico (compuesto 6).
6. Utilizacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente profilactico o de mejora esta 20 contenido en una preparacion externa para blanquear la piel.