ES2635382T3 - Utilización de un extracto de mirto como agente anti-biopelícula contra P. acnes - Google Patents

Utilización de un extracto de mirto como agente anti-biopelícula contra P. acnes Download PDF

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ES2635382T3 ES13737198.5T ES13737198T ES2635382T3 ES 2635382 T3 ES2635382 T3 ES 2635382T3 ES 13737198 T ES13737198 T ES 13737198T ES 2635382 T3 ES2635382 T3 ES 2635382T3
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Abstract

Composición dermatológica que contiene un extracto de mirto a una concentración de 0,01% a 1% en peso, para su utilización como agente anti-adhesión de las bacterias planctónicas de Propionibacterium acnes y/o como agente de erradicación o de destrucción de las bacterias sésiles de Propionibacterium acnes organizadas en biopelícula, siendo esta utilización tópica y estando destinada a disminuir la resistencia a un antibiótico que actúa sobre P. acnes.

Description

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DESCRIPCION
Utilizacion de un extracto de mirto como agente anti-biopelfcula contra P. acnes.
La presente invencion se refiere a la utilizacion en una composicion dermatologica de un extracto de mirto como agente anti-biopelfcula contra Propionibacterium acnes.
La presente invencion se refiere a una composicion dermatologica que contiene un extracto de mirto para su utilizacion como agente anti-adhesion de las bacterias planctonicas de Propionibacterium acnes y/o como agente de erradicacion o de destruccion de las bacterias sesiles de Propionibacterium acnes organizadas en biopelfcula, siendo esta utilizacion topica y estando destinada a disminuir la resistencia a un antibiotico que actua sobre P. acnes.
Este extracto de mirto como agente anti-biopelfcula tambien ha resultado eficaz para disminuir la resistencia a los antibioticos administrados habitualmente en el tratamiento del acne o de la foliculitis decalvante.
El acne es una patologfa cutanea comun, que resulta de una inflamacion de los folfculos pilosebaceos debida en gran parte a la colonizacion de Propionibacterium acnes en el infundfbulo.
La foliculitis decalvante es una pustulosis inflamatoria cronica del cuero cabelludo responsable de una alopecia cicatrizante residual. La foliculitis decalvante es una enfermedad huerfana cuya fisiopatologfa es poco conocida, pero probablemente esta relacionada con una reaccion inflamatoria predominantemente neutrofflica contra bacterias, probablemente las bacterias de Propionibacterium acnes.
La bacteria P. acnes metaboliza los trigliceridos cutaneos en acidos grasos irritantes a traves de las lipasas que agreden la pared del folfculo y de la dermis circundante, y tambien produce varias enzimas y quimioatrayentes de las celulas fagocitarias de la inmunidad que agravan la inflamacion.
La lucha contra esta especie bacteriana es por lo tanto prioritaria en el tratamiento del acne o de la foliculitis decalvante. Actualmente se utilizan de forma amplia varios antimicrobianos topicos (peroxido de benzoilo, clindamicina, eritromicina, triclosan).
Una antibioterapia sistemica mas o menos prolongada se le puede asociar segun la gravedad de la afeccion (tetraciclinas, doxiciclina, minociclina, eritromicina).
Estos ultimos anos, se ha constatado fracasos frecuentes en estos tratamientos debidos a una elevada proporcion de cepas resistentes de P. acnes a uno o varios antibioticos.
Esta resistencia incrementada puede ser la consecuencia de una organizacion de las poblaciones bacterianas planctonicas (en suspension) en biopelfcula. Las biopelfculas son unas comunidades celulares bacterianas integradas en una matriz extracelular excretada por los microorganismos, compuesta por polfmeros de azucares (EPS por Extracellular Polymeric Substances), denominada un glicocaliz. La biopelfcula es por lo tanto una cubierta polisacarfdica que afsla la bacteria del medio circundante. Esta adapta su metabolismo, ralentizandolo. La biopelfcula permite asf que la bacteria:
- se adhiera a los queratinocitos del epitelio del folfculo pilosebaceo, lo cual facilita sus actividades de modulacion en la diferenciacion y la proliferacion queratinocitaria,
- se desarrolle en el folfculo pilosebaceo en colonia, y
- llegue a ser resistente a los antibioticos usados contra el acne, en particular las ciclinas y los macrolidos.
El estilo de vida en biopelfcula de las bacterias es uno de los dos estilos de vida de los organismos unicelulares. Este serfa el estilo de vida natural de la mayorfa de los microorganismos, en particular en medio hostil. El segundo estilo de vida es la flotacion libre de las bacterias en un medio lfquido. Las bacterias asociadas al estilo de vida en flotacion libre se denominan bacterias planctonicas. Las bacterias asociadas a la biopelfcula se denominan bacterias sesiles.
La formacion, representada en la figura 1, de la biopelfcula de P. acnes en el folfculo pilosebaceo se realiza en cuatro etapas:
1) transferencia de P. acnes planctonicas hacia la pared interna del folfculo pilosebaceo
2) adhesion inicial de P. acnes en la pared
3) colonizacion y estructuracion de P. acnes sesiles
4) desprendimiento de P. acnes y recolonizacion.
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Las bacterias sesiles (asociadas a la biopelfcula) son fenotfpicamente y fisiologicamente diferentes de las bacterias planctonicas (libres).
Esta organizacion en biopelfcula se ha evocado para explicar los fracasos terapeuticos de los tratamientos del acne (Burkart C.N., Burkart C.G., 2003. Microbiology's principle of biofilms as a major factor in the pathogenesis of acne vulgaris. Int. J. Dermatol. 42. 925-927).
Estudios recientes han confirmado la aptitud de P. acnes para formar unas biopelfculas, tanto:
- in vitro (Bayston R., Ashraf W., Barker-Davis R., Tucker E, Clement R., Clayton J., Freeman B.J., Nuradeen B. 2007. Biofilm formation by Propionibacterium acnes on biomaterials in vitro and in vivo: impact on diagnosis and treatment. J. Biomed. Mast. Res. A81, 705-709) (Coneye T., Peeters E., Nelis H.J. 2007a. Biofilm formation by Propionibacterium acnes is associated with increased resistance against antimicrobial agents and increased production of putative virulence factors. Res. Microbiol. 158. 386-392) (Holmberg A. Lood R, Morgelin M. Soderquist B., Holst E. Collin M., Christensson B., Rasmussen M. 2009. Biofilm formation by Propionibacterium acnes is a characteristic of invasive isolates. Clin. Microbiol. Infect. 15, 787-795)
- como in vivo en unos dispositivos medicos (Coneye T., Honraet K., Rossel B. Nelys HJ Biofilm in skin infection : Propionibacterium acnes et acne vulgaris. Infect Disord Drug Target 2008. 14. 649-659) (Ramage G, Tunney MM, Patrick S, Gorman SP and Nixon JR. 2003.Formation of Propionibacterium acnes biofilms on orthopaedic biomaterials and their susceptibility to antimicrobials. Biomaterials; 24: 3221-3227) (Craig G., Burkhart MD, Craig N. 2007. Expanding the microcomedone theory and acne therapeutics: Propionibacterium acnes biofilm produces biological glue that hold corneocytes together to form plug. J Am Acad Dermatol. Octubre).
Las tecnologfas incluso recientes no permiten visualizar la biopelfcula in situ en los folfculos, pero un estudio reciente ha permitido detectar la presencia de macrocolonias/biopelfcula de P. acnes en los folfculos pilosebaceos a partir de biopsias cutaneas (Jahns AC, Lundskog B., Ganceviciene R., Palmer RH, Golovleva I, Zouboulis CC, McDowell A, Patrick S., Alexeyev OA. 2012. An increased incidence of Propionibacterium acnes biofilms in acne vulgaris : a case-control study. Br J Dermatol. Feb 22).
El concepto de la biopelfcula de P. acnes, aceptado mayoritariamente en la actualidad, abre la via a nuevas dianas para la terapia, tales como: la inhibicion de la formacion de biopelfcula, la inhibicion de la diseminacion o tambien la erradicacion qufmica o mecanica de la biopelfcula instalada.
Estas vfas representan una alternativa a la actividad biocida utilizada habitualmente para combatir la instalacion de los microorganismos. Estos 2 tipos de actividad, biocida y anti-biopelfcula, ponen en juego unas propiedades diferentes, no anticipando una a la otra.
La presente invencion tiene por objetivo demostrar la actividad del extracto de mirto, por una parte en la inhibicion de la formacion de la biopelfcula de P. acnes, y por otra parte en la inhibicion de la diseminacion o la erradicacion (o destruccion) de la biopelfcula establecida.
La presente invencion se refiere a los trabajos emprendidos en la especie Myrtus communis.
Preferentemente, el extracto se prepara a partir de las hojas de Myrtus communis.
Preferentemente, se trata de una fraccion apolar de las partes aereas de mirto.
El extracto segun la presente invencion se puede obtener mediante extraccion con la ayuda de un solvente o mezcla de solventes seleccionado de entre:
- los alcoholes tales como el etanol, el metanol, el isopropanol
- las cetonas de las cuales, la acetona y la metiletilacetona
- el hexano
- el cloruro de metileno
- el eter isopropflico
- el acetato de etilo;
o mediante CO2 supercrftico.
El extracto tambien se puede estabilizar por adicion de un antioxidante, como por ejemplo el butilhidroxitolueno o alfa tocoferol en unas cantidades entre 0,05 y 1 g%g de extracto seco.
El extracto segun la presente divulgacion tiene la caracterfstica de ser rico en mirtucomulonas y en acido
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ursolico. Las mirtucomulonas A, B', D, B, isoS (isosemimirtucomulona) y S (semimirtucomulona) son las principales mirtucomulonas presentes.
Ventajosamente, el contenido en mirtucomulonas totales en el extracto esta comprendido entre 3 y 10% en peso. El contenido en acido ursolico esta comprendido entre 10 y 30%, preferentemente >15% en peso.
Estas moleculas tienen la actividad reivindicada en el marco de la presente invencion.
En una forma de realizacion particular de la invencion, el extracto de mirto sera preferentemente tal como el descrito en la patente EP 1 112 079. Este documento describe las propiedades antibacterianas del extracto de Myrtus communis y sus aplicaciones en unas composiciones cosmeticas o dermatologicas.
Un aspecto notable de la presente invencion es que la actividad anti-biopelfcula de la composicion segun la invencion se observa incluso a muy bajas concentraciones de extracto de mirto; es decir a partir de 0,01% en peso con respecto al peso total de la composicion.
La cantidad de extracto en la composicion esta comprendida entre 0,01% y 1%, y preferentemente entre 0,03% y 1%.
Ventajosamente, la cantidad de extracto es inferior o igual a 0,1%.
Mas particularmente, la cantidad de extracto es superior o igual a 0,01% e inferior o igual a 0,1%. De manera aun mas preferida, la cantidad de extracto es superior o igual a 0,03% e inferior o igual a 0,1%.
Por "agente anti-biopelfcula contra Propionibacterium acnes" se entiende en el sentido de la presente invencion, un agente que permite:
- inhibir la adhesion de la biopelfcula de Propionibacterium acnes (evitar la formacion de la biopelfcula de Propionibacterium acnes), y/o
- erradicar la biopelfcula de Propionibacterium acnes establecida (destruccion, desprendimiento).
Con el fin de demostrar la actividad del agente anti-biopelfcula, un modelo dinamico de la formacion de la biopelfcula sobre un soporte inerte, ya usado en otras areas de investigacion (Campanac C., Pineau L., Payard M., Baziard-Mouysset G., Roques C. 2002. Interaction between biocide cationic agents and bacterial biofilms. Antimicrob. Ag. Chemother. May 46 (5) 1469-1474), ha sido especfficamente declinado en P. acnes. De esta manera, se exploraron los dos aspectos mencionados:
- influencia del extracto en la genesis de la biopelfcula de P. acnes: esta actividad pone en juego las estructuras implicadas en la adhesion de las celulas en una superficie, asf como en la estructuracion de la biopelfcula,
- en la erradicacion de la biopelfcula ya establecida, que pone en juego otras propiedades (detersion, etc.).
El extracto de mirto segun la divulgacion contribuye a luchar contra P. acnes limitando su organizacion en biopelfcula. Esta accion anti-adhesion de las bacterias planctonicas de P. acnes y desestructurante de la biopelfcula establecida de P. acnes, favorecera la desaparicion de las lesiones acneicas de las pieles acneicas y/o de las pieles grasas con tendencia acneica.
El solicitante continuo sus investigaciones sobre la utilizacion del extracto de mirto como agente anti-biopelfcula, y descubrio de una manera sorprendente e inesperada que el extracto de mirto permite disminuir la resistencia de cepas de P. acnes -preferentemente las cepas de P. acnes organizadas en biopelfcula- a los antibioticos administrados que actuan sobre P. acnes, preferentemente en forma topica.
La presente invencion describe por lo tanto una composicion dermatologica que contiene un extracto de mirto a una concentracion superior o igual a 0,01% en peso, para su utilizacion como agente anti-biopelfcula contra Propionibacterium acnes.
Ventajosamente, la presente invencion describe una composicion dermatologica que contiene un extracto de mirto a una concentracion superior o igual a 0,01% en peso, para su utilizacion como agente anti-adhesion de las bacterias planctonicas de Propionibacterium acnes y/o como agente de erradicacion o de destruccion de las bacterias sesiles de Propionibacterium acnes organizadas en biopelfcula.
En particular, la presente invencion describe una composicion dermatologica que contiene un extracto de mirto a una concentracion superior o igual a 0,01% en peso, para su utilizacion como agente anti-adhesion de las
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bacterias planctonicas para favorecer su flotacion libre.
Mas particularmente, la presente invencion describe una composicion dermatologica que contiene un extracto mirto a una concentracion superior o igual a 0,01% en peso, para su utilizacion anti-biopelfcula preventiva contra la adhesion de las bacterias planctonicas.
Mas particularmente, la presente invencion describe una composicion dermatologica que contiene un extracto de mirto a una concentracion superior o igual a 0,01% en peso, para su utilizacion preventiva contra la reorganizacion de las bacterias planctonicas en biopelfcula despues de su destruccion.
Otro aspecto de la presente invencion describe una composicion que contiene un extracto de mirto a una concentracion de 0,01% a 1% en peso.
Segun otro aspecto de la presente invencion, la cantidad de extracto es superior o igual a 0,01% e inferior o igual a 0,1% en peso.
Segun otro aspecto de la presente invencion, el extracto de mirto es una fraccion apolar que comprende las mirtucomulonas y acido ursolico.
La utilizacion topica de la composicion segun la presente invencion esta destinada a disminuir la resistencia a un antibiotico administrado preferentemente en forma topica y que actua sobre P. acnes.
Segun otro aspecto de la presente invencion, la composicion se utiliza en el tratamiento del acne o de la foliculitis decalvante.
Segun otro aspecto de la presente invencion, se refiere a un producto de combinacion de una composicion dermatologica que contiene un extracto de mirto a una concentracion de 0,01% a 1% en peso y de una composicion dermatologica que contiene por lo menos un antibiotico, en particular, un antibiotico topico activo sobre P. acnes, destinado a una utilizacion simultanea, separada o espaciada en el tiempo para el tratamiento del acne o de la foliculitis decalvante.
La composicion dermatologica del producto de combinacion segun la invencion, contiene una cantidad de extracto de mirto superior o igual a 0,01% e inferior o igual a 0,1% en peso.
Segun otro aspecto de la invencion, el extracto de mirto esta a una concentracion de 0,1% en peso.
Dichos antibioticos usados habitualmente son la eritromicina, la doxiciclina y la clindamicina.
El agente anti-biopelfcula segun la invencion mejora la eficacia terapeutica del antibiotico.
Los antibioticos mencionados anteriormente asociados al extracto de mirto, tienen unas concentraciones mfnimas inhibitorias (CMI) inferiores a las de los antibioticos solos.
La CMI es la concentracion mas baja de producto que inhibe el crecimiento de las bacterias.
En el marco del tratamiento de acne, hay un interes real de asociar una antibioterapia con la aplicacion de una composicion a base de un extracto de mirto como agente anti-biopelfcula. Esto permite en efecto, disminuir la resistencia de ciertas cepas de P. acnes a la eritromicina o a la clindamicina.
Formulacion/forma galenica
La composicion segun la presente divulgacion puede presentarse en cualquier forma adaptada a la aplicacion topica: crema, gel, barra, suero.
La invencion se podra comprender mejor con la ayuda de los siguientes ejemplos y evaluaciones farmacologicas: Ejemplos
1.- Preparacion de extracto
1.1.- Ejemplo 1
Se extrae 1 kg de hojas de mirto trituradas mediante 10 volumenes de acetato de isopropilo bajo agitacion a reflujo. Se extrae a reflujo durante 1 hora con agitacion. Despues de la filtracion y aclarado del orujo, se decoloran los jugos de extraccion al anadir carbon activado. Despues de la filtracion, el filtrado decolorado se concentra hasta 2 litros y despues, se seca en agua hasta la eliminacion del acetato de isopropilo. La fase
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acuosa obtenida se seca entonces por liofilizacion.
1 kg de hojas de mirto permite obtener aproximadamente 25 g de extracto seco de mirto. Este contiene 7% de mirtucomulonas y 25% de acido ursolico.
1.2.- Ejemplo 2
Se extrae 1 kg de hojas trituradas de mirto mediante 5 volumenes de acetato de isopropilo bajo agitacion a reflujo durante 1 hora. Despues de la filtracion y aclarado del orujo, se decoloran los zumos de extraccion al anadir carbon activado. Despues de la filtracion, el filtrado decolorado se concentra hasta 2 litros y despues, se seca en etanol hasta la eliminacion del acetato de isopropilo. La fase acuosa obtenida se desodoriza entonces por tratamiento termico, y despues se seca por liofilizacion.
1 kg de hojas de mirto permite obtener aproximadamente 25 g de extracto seco de mirto. Este contiene 7% de mirtucomulonas y 25% de acido ursolico.
2- Formulaciones
2.1.- Ejemplo 3: FORMULA para gel limpiador
Sulfato de zinc Coceth (Zetesol Zn®, Zchimmer & Schwarz) de 5 a 20%
DECILGLUCOSIDO
LAURILBETAINA
Polisorbato 20 de 0,5 a 4%
PEG-5-ETILHEXANOATO de 1 a 3%
Ceteareth-60-miristil glicol de 0,5 a 3%
SALICILATO DE ZINC de 0,1 a 0,5%
EXT. SERENOA REPENS de 0,1 a 0,3%
EXTRACTO SECO LIPOFILO DE MIRTO de 0,01 a 0,1%
BENZOATO DE SODIO/ACIDO CITRICO/HIDROXIDO DE SODIO csp
2.2.- Ejemplo 4: Crema
Extracto de mirto 0,03 a 0,1%
AHA BHA 1 a 8%
Goma de xantano 0,1%
Dimeticona 1%
Isononanoato cetoestearflico, 12% Estearato de glicerilo 2%
Alcohol cetearflico y Ceteareth-33 6% Polimetilmetacrilato 2%
Agua csp 100%
Evaluacion
- Obtencion de una biopelfcula de P. acnes en un flujo continuo
El montaje que permite obtener la formacion de la biopelfcula se describe en la figura 2.
Las dos bombas usadas sirven respectivamente:
- para el suministro del bucle en sustrato (bomba n° 1),
- para la agitacion del contenido del sistema (bomba n° 2).
El conjunto del montaje experimental descrito en la figura 2 se coloca bajo una campana de flujo laminar.
El circuito es alimentado con medio de cultivo. La inoculacion se realiza a continuacion inyectando a nivel del punto B, una cantidad de suspension bacteriana de P. acnes CIP 53117 para obtener una concentracion final en microorganismos de aproximadamente 107 UFC/ml.
Se distribuyen los microorganismos del inoculo en la totalidad del bucle = fase de homogeneizacion seguida por una alimentacion de sustrato mediante la bomba n° 1.
Despues de 48 horas de la formacion, se obtiene una biopelfcula de P. acnes CIP 53117.
En el dispositivo experimental ilustrado en la figura 2, las referencias en el dibujo tienen los siguientes
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significados:
P1: Bomba de alimentacion de sustrato
P2: Bomba que sirve para la agitacion del circuito
A-B: Zona de toma de muestras de las porciones de tubo
B: Zona de inoculacion del bucle.
A-B+: Porcion de tubo que contiene la bomba P2.
Evaluacion de la inhibicion de la adhesion del extracto de mirto sobre la la formacion de una biopelicula de P. acnes.
Con el fin de evaluar el efecto inhibidor de adhesion del extracto seco de mirto preparado segun el ejemplo 2 en la formacion de una biopelicula de P. acnes CIP 53117, se prepararon dos montajes como se describe en el parrafo anterior. El primero servira como de control. El segundo se alimentara con medio de cultivo adicionado con extracto seco de mirto a la concentracion final de 0,1% (concentracion no letal). El ensayo se lleva a cabo dos veces.
Se contaron las bacterias adheridas y planctonicas a 5 h, 24 h y 48 h en el soporte "tratado" versus un control sin tratamiento segun el siguiente protocolo. La muestra de tubo se recorta longitudinalmente en cuatro tramos identicos y se raspan las superficies internas de cada una de estas porciones usando una lamina de escalpelo esteril en 10 ml de diluyente.
Las porciones del tubo y el liquido se transfieren a continuacion a un tubo de ensayo y se someten a agitacion durante aproximadamente 1 minuto.
Se cuentan a continuacion las bacterias -por esparcido- en una gelosa de cultivo.
En los mismos tiempos, se recupera una muestra de efluente para contar las bacterias planctonicas, segun el mismo protocolo.
Las placas se incuban a 37 ± 2°C, bajo condiciones anaerobicas.
Las UFC se cuentan despues de 96 horas de incubacion.
Los resultados se expresan en UFC/cm2 para las bacterias adheridas y en UFC/ml de efluente para las bacterias planctonicas.
Resultados
Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 1.
La estimacion de la poblacion cultivable adherida se expresa en log UFC/cm2 de tubo y la de la poblacion cultivable planctonica en log UFC/ml.
Tabla 1. Resultados de la inhibicion de adhesion de P. acnes por el extracto seco de mirto al 0,1% (p/v). Resultados expresados en log (UFC/cm2 o ml)
Tiempo de formacion
Ensayo Control Extracto seco de mirto al 0,1% (p/v)
Adheridas
Planctonicas Adheridas Planctonicas
Log
Log
Log
Log
(UFC/cm2)
(UFC/ml) (UFC/cm2) (UFC/ml)
5 horas
Ensayo 1 4,28 5,11 3,23 4,04
Ensayo 2
4,57 4,97 3,20 4,51
Media
4,42 5,04 3,22 4,27
24 horas
Ensayo 1 4,08 3,67 0,70 3,93
Ensayo 2
4,77 3,18 2,77 3,32
Media
4,43 3,42 1,73 3,63
48 horas
Ensayo 1 4,18 2,38 2,04 1
Ensayo 2
3,46 3,23 0,48 1,08
Media
3,82 2,81 1,26 1,04
Las medias de los resultados obtenidos en las poblaciones adheridas, expresadas en log UFC/cm2, se muestran en la figura 3 siguiente.
Una inhibicion de la adhesion de P. acnes se observa 5 horas despues de la inoculacion para el montaje con
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extracto seco de mirto. Esta inhibicion es del orden de 1,2 log. La estimacion de la poblacion planctonica es del mismo orden entre los dos montajes (tratado y de control). Despues de 24 horas de formacion, el fenomeno se mantiene con una inhibicion del orden de 2,7 log. Despues de 48 horas, esta inhibicion se ha mantenido constante, del orden de 2,6 log. Durante este perfodo de tiempo, se observa un descenso significativo de la poblacion planctonica cultivable para los dos montajes (tratado y de control).
Estos resultados demuestran una inhibicion de adhesion en las condiciones de prueba, inducida por el extracto seco de mirto al 0,1% (p/v).
Evaluacion de actividad de desprendimiento
Con el fin de evaluar la actividad de desprendimiento del extracto seco de mirto preparado segun el ejemplo 2 en una biopelfcula de P. acnes CIP 53117 obtenida despues de 48 horas de formacion como se HA descrito anteriormente.
Las condiciones de prueba (vease la figura 4) son las siguientes:
- Actividad de desprendimiento del extracto seco de mirto al 0,1% (p/v) versus agua destilada esteril,
- Tiempo de contacto: 1, 5 y 10 minutos de contacto,
- Temperatura ambiente.
Despues de cada tiempo de contacto definido, se toman varias muestras:
- una muestra de tubo para contar las bacterias residuales (2 cm),
- una muestra de la solucion de circulacion para contar las bacterias resuspendidas.
En el dispositivo experimental mostrado en la figura 4, las referencias tienen los siguientes significados:
a = muestra de tubo para contar las bacterias residuales b = solucion en circulacion P = bomba.
El ensayo se llevo a cabo por duplicado para el extracto seco de mirto y una vez para el agua destilada esteril.
Se realizo un recuento del numero de microorganismos adheridos antes de empezar los diferentes tratamientos (control).
Resultados
Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 2.
La estimacion de la poblacion cultivable adherida se expresa en log UFC/cm2 de tubo y la de la poblacion planctonica cultivable en log UFC/200 ml (volumen de la solucion de circulacion).
Tabla 2: Resultados de la actividad de desprendimiento de una solucion de extracto seco de mirto al 0,1% (p/v) versus agua destilada esteril (EDS) en una biopelfcula de P. acnes (despues de 48 h de formacion). Resultados expresados en log (UFC/cm2 o ml)
Tiempo de contacto
Ensayo Agua destilada esteril Adheridas Log (UFC/cm2) Extracto seco de mirto al 0,1% (p/v) Adheridas Log (UFC/cm2)
T0
Ensayo 1 4,46 4,46
Ensayo 2
4,23 4,23
Media
Media
4,35 4,35
1 minuto
Ensayo 1 3,28 1,00
Ensayo 2
- 1,72
3,28 1,36
5 minutos
Ensayo 1 4,00 0,90
Ensayo 2
- 0,48
Media
Media
4,00 0,69
10 minutos
Ensayo 1 3,30 0,48
Ensayo 2
0,90
Media
Media
3,30 0,69
La serie de control realizada con agua destilada esteril permitio validar el ensayo puesto que no se observo ninguna reduccion notable de poblacion cultivable adherida (<1 log de reduccion = eliminacion de las primeras
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capas superficiales de la biopelfcula).
La actividad de desprendimiento de una solucion de extracto seco de mirto al 0,1% (p/v) versus agua destilada esteril en una biopelfcula de P. acnes (despues de 48 horas de formacion) expresada en log (UFC/cm2) se muestra en la figura 5.
En presencia de extracto seco de mirto al 0,1% (p/v), se observa una reduccion significativa de la poblacion adherida. Es del orden de 3 log despues de 1 minuto de contacto.
La ampliacion del tiempo de circulacion de la solucion de 1 a 5 minutos, permite una ganancia suplementaria en terminos de desprendimiento del orden de 0,7 log.
Evaluacion de la actividad de la asociacion eritromicina/extracto de mirto en una biopelfcula de P. acnes Se prepara el extracto de mirto segun el ejemplo 2.
Identificacion de las cepas
Se consideraron cuatro cepas de Propionibacterium acnes:
2 cepas resistentes a la eritromicina (ERY R)
- Propionibacterium acnes CIP 110371
- aislado clfnico R4
2 cepas sensibles a la eritromicina (ERY S)
- Propionibacterium acnes CIP 53117T
- aislado clfnico B872
Protocolo
Una suspension titulada en aproximadamente 106 UFC/ml de P. acnes, en un caldo mfnimo que no permite crecimiento bacteriano, se deposito en unas cupulas de una microplaca de 24 pocillos.
Las microplacas se colocan en condiciones anaerobicas a 37 ± 2°C durante 48 h, el tiempo de formacion de una biopelfcula establecida.
Despues de 48 h, se elimina el sobrenadante de cada pocillo, y despues se enjuagan las cupulas. Se anade la eritromicina y el extracto de mirto en diferentes concentraciones durante un tiempo de contacto de 24 h en las celulas adheridas (o sea, 72 horas de adhesion en total). La concentracion de eritromicina seleccionada es de 1000 pg/ml. A esta concentracion, se verifico, en las bacterias aisladas, que este antibiotico tenia una actividad bactericida (entre 4 y 5 log de reduccion en 24 horas) frente a las 2 cepas ery sensibles y no tenia ninguna actividad bactericida frente a las 2 cepas ERY R.
Despues de 72 h de adhesion:
- se cuentan las celulas planctonicas
- se cuentan las celulas adheridas (sesiles) despues de enjuagar el pocillo y despues de rascado en la sal de triptona
Se realizaron unos controles en paralelo (celulas adheridas + planctonicas)
- control biopelfcula 72H (con etapa de renovacion del medio a las 48 h)
- control mirto a diferentes concentraciones (adicion despues de 48 h/contacto 24 h)
- control eritromicina 1000 pg/ml (adicion a las 48 h/contacto 24 h)
- control extracto de mirto a las concentraciones ensayadas
Para todos los pocillos en contacto con la eritromicina, se filtro 1 ml de cada dilucion sobre una membrana (Microfil®, Millipore) y despues, el filtro se enjuago tres veces con 50 ml de agua destilada esteril. Las membranas se depositaron sobre gelosa Columbia + 5% de sangre de cordero. Las placas se incubaron a 37 ± 2°C bajo condiciones anaerobicas. Despues de 72 h a 96 h de incubacion, se cuentan las UFC (Unidades Formadoras de Colonias).
Para todos los controles biopelfcula y extracto de mirto solo, se inoculan 100 pl de cada dilucion por esparcido
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sobre gelosa Columbia + 5% de sangre de cordero. Las placas se incuban a 37 ± 2°C bajo condiciones anaerobicas. Despues de 72 h a 96 h de incubacion, se cuentan las UFC.
Resultados
Este ensayo consistio en evaluar la actividad de la eritromicina (1000 pg/ml) combinada con el extracto de mirto, a las concentraciones de 0,03%, 0,001% y 0,0001%. Los resultados se expresan en log de la poblacion contada.
Tabla 3: Cepas de coleccion/lfmite de deteccion a 1,3 log
Condiciones
Log (numero de UFC/pocillo)
P. acnes CIP 53117T (eryS)
P. acnes CIP 110371 (eryR)
Celulas adheridas
Celulas planctonicas Celulas adheridas Celulas planctonicas
T 72h
Control 5,1 5,5 5,3 5,0
Control Eri 1000
4,3 1,3 4,1 4,2
Control Mir 0,03%
1,3 1,3 1,3 1,3
Control Mir 0,001%
3,5 3,6 3,8 4,1
Control Mir 0,0001%
5,0 5,2 4,6 5,2
Eri 1000 + Mir 0,03%
1,3 1,3 1,3 1,3
Eri 1000 + Mir 0,001%
2,4 1,3 2,1 2,9
Eri 1000 + Mir 0,0001%
3,0 1,3 2,4 2,8
Resultados ERY S - cepas de coleccion
La actividad de la eritromicina (1000 pg/ml) combinada con el extracto de mirto, a las concentraciones de 0,03%, 0,001% y 0,0001%, se muestra en la figura 6.
Resultados ERY R - cepas de coleccion
La actividad de la eritromicina (1000 pg/ml) combinada con el extracto de mirto, a las concentraciones de 0,03%, 0,001% y 0,0001%, se muestra en la figura 7.
Tabla 4: Aislados
Condiciones
Log (numero de UFC/pocillo)
P. acnes B872 (eryS)
P. acnes R4 (eryR)
Celulas adheridas
Celulas planctonicas Celulas adheridas Celulas planctonicas
T 72h
Control 4,4 4,0 4,5 3,7
Control Eri 1000
4,0 1,3 3,5 3,5
Control Mir 0,03%
1,3 1,3 1,3 1,3
Control Mir 0,001%
3,6 3,4 3,7 3,5
Control Mir 0,0001%
4,4 4,2 4,6 4,4
Eri 1000 + Mir 0,03%
1,4 1,3 1,4 1,3
Eri 1000 + Mir 0,001%
2,3 1,3 1,8 2,0
Eri 1000 + Mir 0,0001%
2,4 1,3 2,5 3,2
Resultados ERY S - aislados
La actividad de la eritromicina (1000 pg/ml) combinada con el extracto de mirto, a las concentraciones de 0,03%, 0,001% y 0,0001%, se muestra en la figura 8.
Resultados ERY R - aislados
La actividad de la eritromicina (1000 pg/ml) combinada con el extracto de mirto, a las concentraciones de 0,03%, 0,001% y 0,0001%, se muestra en figura 9.
Conclusion general
Extracto solo
Se observa una actividad bactericida importante del extracto de mirto solo para la concentracion de 0,03%, tanto frente a las cepas eryS como frente a las cepas eryS.
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Los resultados obtenidos ilustran asimismo que el extracto de mirto solo tiene una actividad significativa - ciertamente sobre las bacterias planctonicas- pero tambien sobre las bacterias P. acnes adheridas (efecto dependiente de la dosis).
Las concentraciones menos activas de extracto de mirto (0,001% y 0,001%) se eligieron para poder poner en evidencia los efectos de la tratamiento extracto de mirto-tratamiento antibiotico de tipo eritromicina.
Eritromicina sola
Los resultados confirman que la organizacion de las bacterias de P. acnes en biopelfcula (eryS y eryR) disminuye su sensibilidad a la eritromicina.
Se ha verificado ademas que las cepas eryR planctonicas presentan una resistencia a la eritromicina.
Finalmente, la actividad bactericidia de la eritromicina es elevada sobre las cepas eryS.
Asociacion extracto de mirto y eritromicina
Una destruccion de la biopelfcula (disminucion del numero de bacterias de P. acnes organizadas en biopelfcula) y una eliminacion de una parte de la poblacion planctonica (bacterias desprendidas de la biopelfcula) se observa para los 3 pares evaluados. Se observa una ganancia de por lo menos 1 log de reduccion de la poblacion adherida para las concentraciones mas bajas de extracto de mirto (0,001% y 0,0001%) asociado con la eritromicina, en comparacion con la eritromicina sola o con el extracto solo. Para la concentracion de extracto de mirto superior (0,03%), el efecto de una sinergia esta enmascarado por la fuerte actividad del extracto.
De esta manera, se observo una potenciacion de accion al combinar un extracto de mirto con un antibiotico de referencia. En efecto, el extracto de mirto permite disminuir la resistencia de las cepas P. acnes en biopelfcula a la molecula de referencia en la terapia de antibiotico. El extracto de mirto optimiza la accion de la eritromicina frente a las bacterias P. acnes.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
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    50
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion dermatologica que contiene un extracto de mirto a una concentracion de 0,01% a 1% en peso, para su utilizacion como agente anti-adhesion de las bacterias planctonicas de Propionibacterium acnes y/o como agente de erradicacion o de destruccion de las bacterias sesiles de Propionibacterium acnes organizadas en biopelfcula, siendo esta utilizacion topica y estando destinada a disminuir la resistencia a un antibiotico que actua sobre P. acnes.
  2. 2. Composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que la utilizacion es una utilizacion como agente anti-adhesion de las bacterias planctonicas para favorecer su flotacion libre.
  3. 3. Composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 2, caracterizada por que la utilizacion es una utilizacion anti-biopelfcula preventiva contra la adhesion de las bacterias planctonicas.
  4. 4. Composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 2, caracterizada por que la utilizacion es una utilizacion preventiva contra la reorganizacion de las bacterias planctonicas en biopelfcula tras su destruccion.
  5. 5. Composicion para su utilizacion segun las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que la cantidad de extracto es superior o igual a 0,01% e inferior o igual a 0,1% en peso.
  6. 6. Composicion para su utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el extracto de mirto es una fraccion apolar que comprende las mirtucomulonas y acido ursolico.
  7. 7. Composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 6, caracterizada por que las mirtucomulonas comprenden principalmente las mirtucomulonas A, B', D, B, la isosemimirtucomulona y la semimirtucomulona, ventajosamente con un contenido en mirtucomulonas totales comprendido entre 3% y 10% en peso, con respecto al peso total del extracto de mirto.
  8. 8. Composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 6, caracterizada por que el contenido en acido ursolico esta comprendido entre 10% y 30% en peso, con respecto al peso total del extracto de mirto.
  9. 9. Composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 6, caracterizada por que el contenido en acido ursolico es inferior a 15% en peso, con respecto al peso total del extracto de mirto.
  10. 10. Composicion para su utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que el antibiotico es administrado en forma topica.
  11. 11. Composicion para su utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que la composicion se utiliza en el tratamiento del acne.
  12. 12. Composicion para su utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por que la composicion se utiliza en el tratamiento de la foliculitis decalvante.
  13. 13. Producto de combinacion de una composicion dermatologica que contiene un extracto de mirto a una concentracion de 0,01% a 1% en peso y de una composicion dermatologica que contiene por lo menos un antibiotico, destinado a una utilizacion simultanea, separada o espaciada en el tiempo para el tratamiento del acne, o de la foliculitis decalvante.
  14. 14. Producto segun la reivindicacion 13, caracterizado por que la composicion dermatologica contiene una cantidad de extracto de mirto superior o igual a 0,01% e inferior o igual a 0,1% en peso.
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