ES2635730T3 - Composiciones alcohólicas que tienen un riesgo reducido de acetaldehidemia - Google Patents
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Abstract
Una bebida alcohólica que comprende agua, etanol y un componente adicional apropiado para la bebida alcohólica, en la que al menos 5 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado que tiene la fórmula**Fórmula** en la que cada H puede ser independientemente hidrógeno o deuterio, en la que dicho componente adicional es un edulcorante, odorizante, saborizante o congénere derivado de las composiciones elaboradas o fermentadas a partir de las cuales se produce la bebida.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones alcoholicas que tienen un riesgo reducido de acetaldehidemia Campo de la invencion
La presente invencion se refiere generalmente a composiciones y metodos que disminuyen los efectos secundarios negativos asociados con el consumo de etanol. Mas espedficamente se refiere a bebidas y composiciones farmaceuticas que contienen alcohol deuterado, y los usos de los mismos.
Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas
La presente solicitud reivindica un beneficio prioritario bajo 35 U.S.C. §119 (e) de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Serie No. 61/274,875 presentada el 21 de agosto de 2009; No. 61/280,860 presentada el 9 de noviembre de 2009; y 61/283,524 presentada el 4 de diciembre de 2009.
Antecedentes de la invencion
El etanol es el principal componente psicoactivo de las bebidas alcoholicas, que usualmente se consumen con la intencion espedfica de experimentar algunos de los efectos del etanol en el sistema nervioso central. Estos efectos disminuyen el curso de unas pocas horas, como el etanol es metabolizado gradualmente por el cuerpo en acetil CoA, un producto metabolico comun y una fuente de energfa.
El metabolismo del etanol en el cuerpo humano es un proceso de dos etapas (Ecuacion 1), mediado por las enzimas alcohol deshidrogenasa (ADH) y aldeddo deshidrogenasa (ALDH). Desafortunadamente para el consumidor, el metabolito inmediato del etanol, el acetaldelddo, es toxico, mutagenico y carcinogeno.
ADH ALDH
CH3CH7OH ------------- - CH3CHO ------------- - Acetil CoA (Ecuacion 1)
k, k?
Se puede observar a partir de la ecuacion 1 que cuando la velocidad de la reaccion catalizada por ALDH (k2) no es lo suficientemente alta como para mantener el ritmo de la velocidad de deshidrogenacion catalizada por ALD del etanol (d), se acumulara el acetaldeddo. Las altas concentraciones agudas de acetaldeddo in vivo (acetaldehidemia) pueden provocar efectos indeseables como complicaciones cardiovasculares, somnolencia, nauseas, cefaleas, asma y enrojecimiento facial, mientras que la acetaldehidemia cronica puede conducir a cirrosis y cancer de esofago. Otro resultado desafortunado de toxicidad aguda de acetaldeddo, bien conocido por los bebedores fuertes, es la resaca. Una persona con una resaca experimental mareos, fatiga, dolor de cabeza, nauseas, dolores musculares, vomitos, sensibilidad a la luz brillante, o sensibilidad al ruido, y mas a menudo una combinacion de estos smtomas desagradables, durante un periodo de tiempo por lo general de 12 a 36 horas.
Esta bien establecido que el acetaldeddo es el culpable de las resacas y en el enrojecimiento facial inducido por alcohol, y es el principal sospechoso en los canceres asociados al alcohol, asf como vide infra. La acetaldehidemia puede ocurrir como resultado de un consumo excesivo de alcohol, que conduce a la saturacion de la actividad de la ALDH o como resultado del consumo ligero o moderado de alcohol en presencia de una actividad de ADH anormalmente alta o actividad de ALDH inadecuada (k1 >> k2 en la ecuacion 1). Se sabe que los defectos hereditarios en ambos sistemas enzimaticos conducen a smdromes relacionados con la acetaldehidemia. (D.W. Crabb, M. Matsumoto, D. Chang, M. You, Proc. Nutr. Soc. 2004, 63:49-63.)
Por ejemplo, el enrojecimiento facial relacionado con acetaldehidemia despues de beber ligeramente, o tras la administracion de composiciones farmaceuticas que contienen etanol, es experimentado por los individuos que poseen un aldeddo deshidrogenasa inactiva o ineficiente (ALDH). (S. Harada, D.P. Agarwal, H.W. Goedde, Lancet. 1981, 2:982). La inhibicion de la ALDH por el farmaco disulfiram crea una sensibilidad similar en personas que tienen por otra parte, una enzima de accion normal. En ambos casos, hay una reduccion de k2 en la ecuacion 1, lo que resulta en una falla para eliminar acetaldeddo de la sangre tan rapidamente como se forma, permitiendo que su concentracion alcance niveles toxicos. Este tipo de sensibilidad al enrojecimiento inducido por alcohol suele asociarse con el alelo ALDH2*2; posesion de la cual tambien aumenta el riesgo de cancer de esofago entre los bebedores. (T. Yokoyama et al., Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2003, 12:1227-1233).
Otro medio por el cual el consumo de etanol puede dar lugar a acetaldehidemia es mediante metabolismo excesivamente rapido de etanol (es decir, aumentando k1 en la ecuacion 1). Varios estudios han demostrado que la presencia de alelos ADH2*2, que codifican formas hiperactivas de alcohol deshidrogenasa (W.F. Bosron, T.K. Li, Hepatology, 1986 6:502-510), tambien contribuye al enrojecimiento por alcohol y una predisposicion al cancer de
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esofago (A. Shibuya et al., Hum. Genet. 1989, 82:14-16; T. Takeshita et al., Hum. Genet. 1996, 97: 409-413; W.J. Chen et al., Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998, 22:1048-1052; A. Yokoyama et al., Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999, 23:1705-1710).
Desde la primera resaca, las personas han luchado para encontrar una manera eficaz de tratar las desagradables consecuencias ffsicas del consumo excesivo de alcohol. El consumo de alcohol adicional es uno de los remedios mas antiguos; la expresion "con otra copa de los mismo se te cura la resaca" se ha atribuido El dramaturgo griego Antiphanes en el 4to siglo B.C. (E.C. Brewer, Dictionary of Phrase and Fable, 1898). Si bien esto puede aliviar temporalmente los smtomas de la acetaldehidemia y la abstinencia de alcohol, simplemente pospone el sufrimiento y es probable que agrave el dano. Otras intervenciones supuestamente eficaces han incluido una amplia variedad de alimentos, vitaminas, suplementos dieteticos, ejercicios y productos farmaceuticos. Los compuestos destinados a secuestrar acetaldetffdo in vivo han sido disenados y evaluados (vease, por ejemplo, H.T. Nagasawa et al., J. Med. Chem. 1987, 30:1373-1378), y una amplia gama de "suplementos" no probados y nutraceuticos son comercializados al publico como tratamientos de resaca. No obstante, el vasto tesoro del folclore y la evidencia anecdotica, ninguno de estos metodos ha demostrado ser eficaz en un ensayo clmico. (M.H. Pittler et al., BMJ, 2005, 331:1515-1518).
La reaccion de enrojecimiento inducida por el alcohol (a veces llamada "rubor asiatico" debido a su aparicion relativamente mayor entre los de ascendencia asiatica) es un conjunto de smtomas experimentados por una persona que tiene una anomalfa enzimatica relacionada al metabolismo del etanol. Cuando una persona afectada consume alcohol, hay una acumulacion rapida de acetaldetffdo en su sistema, debido a una deficiencia de aldehffdo deshidrogenasa y/o un exceso de actividad de alcohol deshidrogenasa. Esta acumulacion causa eritema (enrojecimiento debido a la dilatacion capilar) de la cara, cuello y hombro de la persona; la persona tambien puede experimentar nauseas, dolores de cabeza, aturdimiento y una mayor frecuencia de pulso. Las sensaciones son suficientemente desagradables que las personas afectadas frecuentemente se abstengan de beber por completo, y pueden ser desalentadas del uso de productos farmaceuticos que contienen etanol. Los fabricantes de farmacos que desean abordar este problema han tenido que renunciar a las propiedades ffsicas ventajosas del etanol, el bajo costo y la relativa seguridad. Al igual que con las resacas, sigue habiendo una necesidad de composiciones y metodos que aborden de manera fiable el problema del enrojecimiento inducido por etanol.
El efecto de isotopo de deuterio es un fenomeno bien conocido en los campos de enzimologfa y farmacodinamica. El efecto del isotopo primario puede ser especialmente grande, y la sustitucion de deuterio de los hidrogenos eliminados enzimaticamente puede disminuir la velocidad de metabolismo de los sustratos in vivo por un factor de dos o tres. En particular, esta bien establecido que la deuteracion apropiada de un sustrato, al disminuir la velocidad del metabolismo, puede reducir la concentracion de metabolitos in vivo. Un ejemplo temprano y pertinente es el efecto de la deuteracion del grupo N-metilo de la morfina: el metabolismo in vivo es retardado por un factor de aproximadamente dos, disminuyendo el nivel sangumeo del metabolito farmacologicamente activo y causando una reduccion correspondiente en la potencia analgesica (C. Elison et al., Science, 1961, 1078-1079).
Los farmacos deuterados han sido objeto de varias solicitudes de patente. La Patente de los Estados Unidos No. 5,223,269 de Liepins describe metodos y composiciones para tratar la hipertension. La Patente de los Estados Unidos No. 5,838,375 de Furminger describe composiciones farmaceuticas que contienen un agente biologico y D20 para mejorar la estabilidad del agente. La Patente de los Estados Unidos No. 5,895,660 de Hoffmann describe farmacos deuterados para aplicaciones transdermicas. La Patente de los Estados Unidos No. 6,376,531 describe farmacos deuterados para el tratamiento de trastornos psiquiatricos.
Cronholm (Biochem Journal, 1985; 229: 323-331) describe el metabolismo de etanol que contiene hidrogeno deuterado en ratas y hepatocitos.
Cronholm et al (Alcoholism: Clinical and Experimental Research 1988; 12(5): 683-686) describe el uso de alcohol deuterado para monitorizar la eliminacion del etanol en humanos.
Ekstrom et al (Biochemistry 1987; 26: 7348-7354) utilizaron etanol deuterado en estudios de oxidacion del etanol dependiente del citocromo P-450.
El efecto del isotopo de deuterio sobre la oxidacion del etanol in vivo fue investigado por Lundqvist et al (1989; Pharmacology and Toxicology 65; 55-62). El efecto de isotopo de deuterio tambien se investigo en la reaccion de alcohol deshidrogenasa de hffgado con etanol por Damgaard (1981; Biochemistry; 20: 5662-5669).
Una revision del aclaramiento del alcohol en seres humanos fue proporcionada por Lands (1998; Alcohol; 15(2): 147160).
Los atomos de hidrogeno en C-1 en etanol son enantiotopicos; por convencion, el oxfgeno y los carbonos C-1 y C-2 definen un plano que divide el espacio circundante, y el hidrogeno que reside en el semi-espacio "Si" se especifica como H(Si) o Hsi. El hidrogeno en el semi-espacio "Re" se designa como H(Re) o HRe. En el caso del etanol, una terminologfa alternativa designa HRe como el hidrogeno "pro-R", y Hsi como "pro-S". La estereoqmmica absoluta se muestra a continuacion:
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En el transcurso de la oxidacion por una alcohol deshidrogenasa de mairnfero, HRe de etanol se elimina estereoespedficamente y se transfiere al cofactor enzimatico NAD, con abstraccion concurrente del proton hidroxilo. Esto produce acetaldehndo como el producto, en el que Hsi ha sido retenido como el hidrogeno aldelddico.
Notablemente, a pesar de miles de anos de esfuerzo dirigidos a disminuir los efectos desagradables del consumo excesivo de etanol, y los intentos mas recientes para aliviar los problemas asociados con la administracion de formulaciones farmaceuticas que contienen etanol, todav^a existe la necesidad de composiciones y metodos que resuelven efectivamente estos problemas.
Resumen de la invencion
La presente invencion proporciona una bebida alcoholica que comprende agua, etanol y un componente adicional apropiado para la bebida alcoholica, en el que al menos 5 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado que tiene la formula
en la que cada H puede ser independientemente hidrogeno o deuterio, en el que dicho componente adicional es un edulcorante, odorizante, aromatizante o congenere derivado de las composiciones elaboradas o fermentadas a partir de las cuales se produce la bebida.
Se debe entender que en la formula 1, y en todas las demas estructuras representadas en este documento, cada atomo designado como "H" sin un supermdice puede ser independientemente hidrogeno (1H) o deuterio (2H). Los terminos "2H" y "D" se usan indistintamente para referirse espedficamente al deuterio.
En la bebida alcoholica de la invencion, al menos 5 por ciento molar del etanol es preferiblemente un alcohol deuterado que tiene la formula
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o la formula CD3CD2OH.
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La presente divulgacion tambien proporciona metodos para aumentar el penodo de tiempo entre el consumo de una bebida alcoholica y el logro de los niveles sangumeos maximos de etanol y metodos para retrasar el inicio de smtomas inducidos por etanol asociados con el consumo de bebidas alcoholicas que comprenden el consumo de una bebida alcoholica que contenga etanol deuterado. La bebida y/o las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden usar en metodos para mejorar la acetaldehidemia y sus smtomas, que comprenden el consumo de las bebidas que contienen alcohol y las composiciones farmaceuticas de la invencion.
Breve descripcion de la figura
La figura 1 muestra el curso del tiempo de los niveles de alcohol en sangre en un sujeto humano despues de la administracion de etanol de bebida ordinaria (♦) y 1,1-dideuterioetanol (■).
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion aprovecha el descubrimiento sorprendente de que la velocidad de absorcion de etanol administrado oralmente en un sujeto humano se reduce significativamente si el etanol esta deuterado (Figura 1). Las concentraciones maximas en sangre de etanol, que normalmente se alcanzan 20-30 minutos despues de la ingestion, se retrasan 1-2 horas despues de la ingestion, y las concentraciones maximas se reducen en un 15-20%. (La base bioqmmica para esta sensibilidad inesperada al peso molecular no se conoce actualmente). Los niveles en sangre de acetaldehfdo maximos se retrasan y reducen tambien, porque la velocidad de oxidacion por alcohol deshidrogenasa es una funcion de la concentracion de etanol.
La invencion proporciona una composicion alcoholica, tal como una bebida o una formulacion farmaceutica, en la que al menos 5 por ciento molar del etanol en la composicion es etanol deuterado en el que HRe es deuterio, como se muestra en la formula 1:
Como se ha indicado anteriormente, cada atomo designado como "H" puede ser independientemente hidrogeno (1H) o deuterio (2H). Ejemplos espedficos de etanoles deuterados apropiados incluyen, pero no se limitan a, etanol-1-D (Formula 2), etanol-1,1-D2 (Formula 3), etanol-1,2-D2, (Formula 4) y etanol-Ds (CD3CD2OH). El enantiomero del etanol-1-D ilustrado en la formula 2 puede estar presente en las composiciones de la invencion.
En realizaciones sucesivamente mas preferidas, las composiciones comprenden etanol en el que al menos un 15 por ciento molar, un 30 por ciento molar, un 50 por ciento molar, un 75 por ciento molar o un 95 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1.
En realizaciones adicionales, la presente invencion tambien aprovecha el hecho de que la eliminacion de HRe de etanol por alcohol deshidrogenasa esta sujeta a un efecto sustancial de isotopo de deuterio primario. Espedficamente, un deuterio (2H) en la posicion HRe se elimina con alcohol deshidrogenasa dos a cuatro veces mas lentamente que un hidrogeno ligero (1H). Este efecto se ha documentado a fondo tanto in vitro (B.V. Plapp et al., J. Biol. Chem. 1973, 248:3470; Lundquist et al., Alcohol Clin. Exp. Res. 1986, 10(6th Suppl):69S-72S; J.O. Winberg et al., Biochem. Mol. Biol. Int. 1993, 31:651-658) como in vivo (S.E. Damgaard, Biochemistry 1981, 20:5662-5669; J. Alderman et al., J. Biol. Chem. 1987, 262:7497-7503; F. Lundquist et al., Pharmacol. Toxicol. 1989 65:55-62).
Debido al efecto de isotopo de deuterio primario, un individuo que tiene un nivel mayor que el normal de actividad de alcohol deshidrogenasa y, en consecuencia, tiene una propension enrojecimiento inducido por el alcohol, al consumir una composicion alcoholica de la invencion, debe metabolizar el etanol deuterado de formula 1 a una velocidad significativamente mas lenta de la que el o ella metabolizana etanol que tiene una abundancia isotopica
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natural en HRe. Debido a que el efecto del isotopo cinetico produce una disminucion de ki en la ecuacion 1, la velocidad de produccion individual de acetaldehndo in vivo debena ser desplazada hacia la velocidad observada en individuos normales. El resultado debe ser un nivel reducido de acetaldehndo en el sistema del individuo, con una reduccion correspondiente en la gravedad de los smtomas de la acetaldehidemia, tal como la resaca y el enrojecimiento inducido por el alcohol. Cuanto mayor sea la proporcion de deuterio en HRe en el etanol, mayor sera la reduccion esperada en la concentracion de acetaldehndo en la sangre.
La reduccion en los niveles de acetaldehndo en la sangre debe ser especialmente pronunciada si el individuo puede metabolizar el acetaldehndo generado por ADH a una velocidad que impida la acumulacion del aldehndo. El metabolismo del acetaldehndo en acetato se lleva a cabo por el aldehndo deshidrogenasa (ALDH), y en cierta medida por el citocromo P450. Algunas enzimas ALDH exhiben un efecto isotopico de deuterio cuando operan sobre ciertos sustratos, tales como benzaldehndos (M. Scharschmidt et al., Biochemistry 1984, 23:5471-5478) y gliceraldehndo-3- fosfato (P.F. Canellas and W.W. Cleland, Biochemistry 1991, 30:8871-8876). Por otra parte, la ALDH de hngado de oveja no muestra efecto isotopico cuando actua sobre acetaldehndo-1-d (CH3CDO) (G.J. Hart and F.M. Dickinson, Biochem. J. 1978, 175:899-908), y la ALDH de tngado de caballo no muestra efecto de isotopo al actuar sobre propionaldehndo-1-d (CH3CH2CDO) (R.I. Feldman and H. Weiner, J. Biol. Chem. 1972, 247:267-272). Con el fin de evitar cualquier posible reduccion de la actividad de ALDH, puede ser deseable tener poco o ningun deuterio en Hsi en el compuesto de formula 1, y correspondientemente poca o ninguna produccion de CH3CDO. Sin embargo, se debe entender que la disminucion de la concentracion de acetaldehndo in vivo proporcionando deuterio en HRe de etanol, mediante los metodos de la presente invencion, debena reducir los smtomas de la acetaldehidemia independientemente de la composicion isotopica de HSi.
Se apreciara que incluso en individuos que no sufran una anormalidad enzimatica, el consumo de las composiciones de la invencion en lugar de bebidas equivalentes de la tecnica anterior y formulaciones farmaceuticas debena todavfa conducir a una formacion mas lenta de acetaldehndo in vivo, con la consiguiente reduccion de los smtomas de la acetaldehidemia. El metabolismo mas lento del alcohol deuterado de la invencion, en combinacion con el penodo prolongado de concentracion maxima de alcohol en sangre, debena reducir la cantidad de alcohol necesaria para producir un efecto psicofarmacologico determinado. Las bebidas de la presente invencion, de acuerdo con lo anterior, se pueden fabricar con un contenido de alcohol inferior a las bebidas equivalentes de la tecnica anterior sin que los consumidores las perciban como "mas debiles" o menos potentes y debenan producir un efecto mas consistente y prolongado con un efecto inicial menos pronunciado. En particular, las bebidas de la invencion se pueden consumir con el estomago vacm, con menos riesgo de un inicio repentino de embriaguez.
Por el contrario, se pueden producir composiciones farmaceuticas que tienen concentraciones de etanol mas altas y mayor poder de solvente que las composiciones de la tecnica anterior, sin un aumento de los efectos secundarios inducidos por acetaldehndo. El mayor poder solvente permite la produccion de formulaciones mas concentradas, con los consiguientes ahorros y conveniencia.
Las bebidas y composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden utilizar en metodos para evitar o reducir la gravedad de la acetaldehidemia inducida por etanol, la resaca y el enrojecimiento facial, proporcionando y/o consumiendo las bebidas alcoholicas y composiciones farmaceuticas de la invencion.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para preparar una bebida alcoholica. El metodo comprende la etapa de adicionar a una bebida un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1, en una cantidad suficiente para producir una bebida alcoholica que comprende agua y etanol en la que al menos 5 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1. Un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1 se puede adicionar en una cantidad suficiente para producir una bebida alcoholica que comprende agua y etanol en la que al menos 15 por ciento molar, 30 por ciento molar, 50 por ciento molar, 75 por ciento molar o 95 por ciento molar de etanol es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1.
La presente divulgacion describe un metodo para preparar una composicion farmaceutica alcoholica. El metodo comprende la etapa de combinar un ingrediente farmaceutico activo (API) con un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1, en una cantidad suficiente para producir una composicion en la que al menos 5 por ciento molar del etanol en la composicion es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1. El alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1 se puede combinar en una cantidad suficiente para producir una composicion en la que al menos 15 por ciento molar, 30 por ciento molar, 50 por ciento molar, 75 por ciento molar o 95 por ciento molar del etanol en la composicion es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1. Los excipientes farmaceuticamente aceptables pueden ser introducidos o mezclados con el etanol deuterado y/o el API, antes o despues de la etapa de combinacion.
En el presente documento, el uso de "H" se refiere al genero de atomos de hidrogeno, de cualquier composicion isotopica, esto es, 1H, 2H, o cualquier combinacion de los mismos en cualquier proporcion. El uso de "D" o "2H" se refiere espedficamente al isotopo de deuterio. Las proporciones descritas en este documento en porcentajes son por ciento en peso, a menos que se indique lo contrario.
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Alcohol se refiere a etanol.
"Alcopop" se refiere a ciertas bebidas alcoholicas aromatizadas, incluyendo: bebidas de malta a las que se adicionan diversos zumos de frutas u otros aromas; bebidas que contienen vino a las que se han adicionado ingredientes tales como zumo de fruta u otros aromas (por ejemplo, enfriadores de vino); y bebidas que contienen alcohol destilado e ingredientes adicionados tales como zumos de frutas u otros aromas.
"Casi sake" se refiere al sake infundido con sabores de fruta. Un ejemplo de "casi sake" es el sake con sabor a Hana producido por Takara Sake.
"Awamori" se refiere a un alcohol destilado derivado de arroz de grano largo que se hace por lo general en Okinawa.
"Baijiu" se refiere a un alcohol destilado hecho de sorgo, trigo o arroz glutinoso. Por lo general tiene un contenido de alcohol de aproximadamente el 60%.
"Cerveza" se refiere a una bebida alcoholica producida por la preparacion y fermentacion de almidones, que se derivan principalmente de granos de cereal (por ejemplo, cebada malteada, trigo, mafz y arroz). El contenido de alcohol de la cerveza vana por lo general de uno por ciento a seis por ciento.
"Bebida alcoholica" se refiere a un lfquido apropiado para el consumo humano, que contiene etanol, agua y al menos un componente adicional, que es un edulcorante, odorizante o aromatizante, o un congenere derivado de las composiciones elaboradas o fermentadas de las que se produce la bebida. La cantidad de etanol es al menos 1% en peso. La cantidad de etanol puede ser de al menos 2%, 5%, 10%, 20% o 40% en peso. El “alcohol deuterado”, en el contexto de este documento, se refiere a etanol que tiene al menos un atomo de deuterio, y que corresponde a la formula 1. Los alcoholes deuterados son artfculos de comercio vendidos por vendedores tales como CDN Isotopes, Inc., Pointe-Claire, Quebec, Canada, y los metodos para fabricar tales compuestos son bien conocidos para los expertos en el arte. Se conoce el etanol estereospedficamente deuterado en la posicion HRe (vease Damgaard et a/., Biochemistry, 1981 20:5662-9, y referencias en el mismo), mientras que el etanol I-d racemico se obtiene facilmente por reduccion de acetaldehfdo con BD3 o NaBD4. Las reacciones de intercambio de hidrogeno-deuterio no especificas se hacen referencia y/o se discuten en la Patente de los Estados Unidos No. 7,517,990, y particularmente con el proposito de describir metodos de incorporacion de deuterio. La hidrogenacion de un ester vimlico (por ejemplo, acetato de vinilo) con gas D2, seguido de hidrolisis, proporcionara etanol-1,2-d2 que tiene al menos 50% de D en la posicion HRe; la proporcion de D en esta posicion puede aumentarse, si se desea, mediante el uso de un catalizador de hidrogenacion asimetrica. (Vease, por ejemplo, G.J. Clarkson et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15:1787-1792.)
La "anormalidad enzimatica" en el contexto del metabolismo del etanol se refiere ya sea a un nivel disminuido de aldehfdo deshidrogenasa o a un aumento del nivel de actividad de la alcohol deshidrogenasa, o ambos, lo que da como resultado unos niveles superiores que normales de acetaldehfdo en el cuerpo de una persona afectada persona. Aunque esto es mas comunmente el resultado de variaciones alelicas en los genes que codifican las enzimas, otras causas (por ejemplo, regulacion erronea de la expresion genica) estan abarcadas por la presente invencion.
Las referencias en este documento a metodos para "evitar" o "reducir la gravedad" de los smtomas de la acetaldehidemia se debe entender que se refiere a una evasion o reduccion en relacion con los smtomas que se experimentanan con una dosis equivalente de una composicion no deuterada.
"Subproducto de fermentacion" se refiere a compuestos no-etanol producidos como resultado de la fermentacion del almidon.
"Han" se refiere a un licor hecho de vodka de cebada que ha sido destilado varias veces y mezclado con arroz pulido. No se diluye con agua.
"Composicion farmaceutica" se refiere a una composicion lfquida, apropiada para la administracion a seres humanos, que comprenden un ingrediente farmaceutico activo, etanol, y opcionalmente agua y/u otros excipientes farmaceuticamente aceptables.
"Sake" se refiere a una bebida a base de alcohol producida por fermentacion paralela, multiple de arroz pulido. Hay dos tipos basicos de sake: futsu-shu, que a menudo se denomina como "sake ordinario"; y, tokutei meisho-shu, que es un sake superior a menudo denominado como "sake de designacion especial". Honjozo-shu, Junmai-shu y Ginjo- shu son categonas del sake superior. Honjozo-shu incluye una etapa de procesamiento de agregar una pequena cantidad de alcohol de cerveza a Sake antes de presionar. Junmai-shu, o "sake de arroz puro", se hace simplemente de arroz, agua y moho koji (Aspergillus oryzae); ninguna levadura de cerveza u otros aditivos se incluyen en el proceso de produccion. Ginjo-shu se hace del arroz que se ha pulido al 60% o menos de su peso original.
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"Shochu" se refiere a un alcohol destilado hecho de cebada, batatas, azucar de cana o arroz. Por lo general tiene un contenido alcoholico igual o superior al 25%.
"Soju" se refiere a un alcohol destilado hecho tradicionalmente a partir de arroz con un contenido de alcohol que vana desde el 25% y el 45%. En algunas variedades, el proceso de fabricacion implica la fermentacion de patatas, cebada, trigo, batata o tapioca en lugar de arroz.
"Bebidas espirituosas" se refiere a bebidas alcoholicas producidas por la fermentacion de almidones y posterior destilacion. Los almidones se derivan usualmente de una variedad de fuentes naturales (por ejemplo, agave, patata, remolacha, grano de cereal no malteado), y los alcoholes tienen por lo general un contenido de alcohol superior al veinte por ciento. El termino abarca bebidas espirituosas destiladas tales como vodka, ginebra, whisky, centeno, conac, brandy, bourbon, ron, tequila y similares.
"Vino" se refiere a una bebida alcoholica producida por la fermentacion de azucares y almidones, derivados principalmente a partir de frutas (por ejemplo, uvas). El contenido de alcohol del vino vana por lo general de nueve por ciento a dieciseis por ciento. Los vinos fortificados, con mayor contenido de alcohol, se abarcan en el plazo tambien.
Composiciones
Las composiciones de la presente invencion son bebidas y formulaciones farmaceuticas que comprenden un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1. Por lo general, las composiciones comprenden entre 0.25 por ciento y 60.0 por ciento en peso del alcohol deuterado.
Cuando la bebida es un alcopop, por lo general comprende entre 0.25 por ciento y 20.0 por ciento del alcohol deuterado. A menudo, la bebida comprende entre 0.5 por ciento y 15.0 por ciento del alcohol deuterado. En casos espedficos, la bebida puede comprender cualquiera de los siguientes intervalos de alcohol deuterado: 1.0 por ciento a 15.0 por ciento; 2.0 por ciento a 15.0 por ciento; 3.0 por ciento a 15.0 por ciento; 4.0 por ciento a 15.0 por ciento;
4.0 por ciento a 14.0 por ciento; 4.0 por ciento a 13.0 por ciento; 4.0 por ciento a 12.0 por ciento; 4.0 por ciento a
11.0 por ciento; 4.0 por ciento a 10.0 por ciento; 4.0 por ciento a 9.0 por ciento; y 4.0 por ciento a 8.0 por ciento.
Cuando la bebida es cerveza, por lo general comprende entre 0.25 por ciento y 15.0 por ciento del alcohol deuterado. A menudo, la bebida comprende entre 0.5 por ciento y 12.0 por ciento del alcohol deuterado. En casos espedficos, la bebida puede comprender cualquiera de los siguientes intervalos de alcohol deuterado: 1.0 por ciento y 12.0 por ciento; 2.0 por ciento y 12.0 por ciento; 3.0 por ciento y 12.0 por ciento; 3.0 por ciento y 11.0 por ciento;
3.0 por ciento y 10.0 por ciento; 3.0 por ciento y 9.0 por ciento; 3.0 por ciento y 8.0 por ciento; 3.0 por ciento y 7.0 por ciento; y, 3.0 por ciento y 6.0 por ciento.
Cuando la bebida es vino, por lo general comprende entre 0.25 por ciento y 15.0 por ciento del alcohol deuterado. A menudo, la bebida comprende entre 0.5 por ciento y 12.0 por ciento del alcohol deuterado. En casos espedficos, la bebida puede comprender cualquiera de los siguientes intervalos de alcohol deuterado: 1.0 por ciento y 12.0 por ciento; 2.0 por ciento y 12.0 por ciento; 3.0 por ciento y 12.0 por ciento; 4.0 por ciento y 12.0 por ciento; 5.0 por ciento y 12.0 por ciento; 6.0 por ciento y 12.0 por ciento; 3.0 por ciento y 11.0 por ciento; 3.0 por ciento y 10.0 por ciento; 3.0 por ciento y 9.0 por ciento; 3.0 por ciento y 8.0 por ciento; 3.0 por ciento y 7.0 por ciento; y, 3.0 por ciento y 6.0 por ciento.
Cuando la bebida es una bebida espirituosa, por lo general comprende entre 20.0 por ciento y 60.0 por ciento del alcohol deuterado. A menudo, la bebida comprende entre 25.0 por ciento y 50.0 por ciento del alcohol deuterado. En casos espedficos, la bebida puede comprender cualquiera de los siguientes intervalos de alcohol deuterado: 20.0 por ciento a 50.0 por ciento; 20.0 por ciento a 45.0 por ciento; 20.0 por ciento a 40.0 por ciento; 20.0 por ciento a
35.0 por ciento; y 20.0 por ciento a 30.0 por ciento.
Cuando la bebida es sake, por lo general comprende entre 0.25 por ciento y 20.0 por ciento del alcohol deuterado. A menudo, la bebida comprende entre 0.25 por ciento y 17.5 por ciento del alcohol deuterado. En ciertos casos, la bebida puede comprender cualquiera de los siguientes intervalos de alcohol deuterado: 1.0 por ciento a 15.0 por ciento; 1.0 por ciento a 12.5 por ciento; 1.5 por ciento a 10.0 por ciento; 2.0 por ciento a 10.0 por ciento; y 2.5 por ciento a 10.0 por ciento.
Cuando la bebida es awamori, por lo general comprende entre 0.25 por ciento y 35.0 por ciento del alcohol deuterado. A menudo, la bebida comprende entre 0.25 por ciento y 30.0 por ciento del alcohol deuterado. En ciertos casos, la bebida puede comprender cualquiera de los siguientes intervalos de alcohol deuterado: 1.0 por ciento a
27.5 por ciento; 1.5 por ciento a 25.0 por ciento; 2.0 por ciento a 20.0 por ciento; 2.5 por ciento a 17.5 por ciento; y
2.5 por ciento a 15.0 por ciento.
Cuando la bebida es baijiu, por lo general comprende entre 0.25 por ciento y 65.0 por ciento del alcohol deuterado. A menudo, la bebida comprende entre 0.25 por ciento y 60.0 por ciento del alcohol deuterado. En casos espedficos, la
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bebida puede comprender cualquiera de los siguientes intervalos de alcohol deuterados: 1.0 por ciento a 55.0 por ciento; 1.5 por ciento a 50.0 por ciento; 2.0 por ciento a 45.0 por ciento; 2.5 por ciento a 40.0 por ciento; 3.0 por ciento a 35.0 por ciento; y 3.5 por ciento a 30.0 por ciento.
Cuando la bebida es han, por lo general comprende entre 0.25 por ciento y 55.0 por ciento del alcohol deuterado. A menudo, la bebida comprende entre 0.25 por ciento y 50.0 por ciento del alcohol deuterado. En casos espedficos, la bebida puede comprender cualquiera de los siguientes intervalos de alcohol deuterado: 1.0 por ciento a 45.0 por ciento; 1.5 por ciento a 40.0 por ciento; 2.0 por ciento a 35.0 por ciento; 2.5 por ciento a 30.0 por ciento; y 3.0 por ciento a 25.0 por ciento.
Cuando la bebida es shochu, por lo general comprende entre 0.25 por ciento y 35.0 por ciento del alcohol deuterado.
A menudo, la bebida comprende entre 0.25 por ciento y 30.0 por ciento del alcohol deuterado. En casos espedficos, la bebida puede comprender cualquiera de los siguientes intervalos de alcohol deuterado: 1.0 por ciento a 25.0 por ciento; 1.5 por ciento a 22.5 por ciento; 2.0 a 20.0 por ciento; 2.5 por ciento a 17.5 por ciento; 3.0 por ciento a 15.0 por ciento; y 3.5 por ciento a 12.5 por ciento.
Cuando la bebida es soju, por lo general comprende entre 0.25 por ciento y 50.0 por ciento del alcohol deuterado. A menudo, la bebida comprende entre 0.25 por ciento y 45.0 por ciento del compuesto deuterado. En casos espedficos, la bebida puede comprender cualquiera de los siguientes intervalos de alcohol deuterado: 1.0 por ciento a 40.0 por ciento; 1.5 por ciento a 35.0 por ciento; 2.0 por ciento a 30.0 por ciento; 2.5 por ciento a 25.0 por ciento; y
2.5 por ciento a 20.0 por ciento.
Cuando la bebida es casi sake, por lo general comprende entre 0.25 por ciento y 12.0 por ciento del alcohol deuterado. A menudo, la bebida comprende entre 0.25 por ciento y 11.0 por ciento del alcohol deuterado. En casos espedficos, la bebida puede comprender cualquiera de los siguientes intervalos de alcohol deuterado: 1.0 por ciento a 10.0 por ciento; 1.5 por ciento a 9.0 por ciento; 2.0 por ciento a 8.0 por ciento; 2.5 por ciento a 7.5 por ciento; 3.0 por ciento a 7.0 por ciento; y 3.5 por ciento a 6.0 por ciento.
Las diversas bebidas incluyen mezclas de etanol no deuterado y un etanol deuterado de formula 1, usualmente en proporciones que vanan de 1/10 a 10/1. El etanol no deuterado se puede obtener, por ejemplo, a partir de composiciones derivadas de fermentacion, elaboracion de cerveza y fermentacion, y/o fermentacion y posterior destilacion.
Por ejemplo, cuando la bebida es un alcopop que contiene tanto etanol deuterado como no deuterado, los ejemplos no limitativos de proporciones en peso de mezclas de alcohol deuterado a no deuterado, incluyen: 1/10; 1/9; 1/8; 1/7; 1/6; 1/5; 1/4; 1/3; 1/2; 1/1; 2/1; 3/1; 4/1; 5/1; 6/1; 7/1; 8/1; 9/1; y, 10/1.
Cuando la bebida es cerveza que contiene tanto etanol deuterado como no deuterado, ejemplos no limitantes de proporciones en peso de mezclas de alcohol deuterado a no deuterado incluyen: 1/10; 1/9; 1/8; 1/7; 1/6; 1/5; 1/4; 1/3; 1/2; 1/1; 2/1; 3/1; 4/1; 5/1; 6/1; 7/1; 8/1; 9/1; y, 10/1.
Cuando la bebida es vino que contiene tanto etanol deuterado como no deuterado, ejemplos no limitantes de proporciones en peso de mezclas de alcohol deuterado a no deuterado incluyen: 1/10; 1/9; 1/8; 1/7; 1/6; 1/5; 1/4; 1/3; 1/2; 1/1; 2/1; 3/1; 4/1; 5/1; 6/1; 7/1; 8/1; 9/1; y, 10/1.
Cuando la bebida es una bebida espirituosa que contiene tanto etanol deuterado como no deuterado, ejemplos no limitantes de proporciones en peso de mezclas de alcohol deuterado a no deuterado incluyen: 1/10; 1/9; 1/8; 1/7; 1/6; 1/5; 1/4; 1/3; 1/2; 1/1; 2/1; 3/1; 4/1; 5/1; 6/1; 7/1; 8/1; 9/1; y, 10/1.
Cuando la bebida es sake que contiene tanto etanol deuterado como no deuterado, ejemplos no limitantes de proporciones en peso de mezclas de alcohol deuterado a no deuterado incluyen: 1/10; 1/9; 1/8; 1/7; 1/6; 1/5; 1/4; 1/3; 1/2; 1/1; 2/1; 3/1; 4/1; 5/1; 6/1; 7/1; 8/1; 9/1; y, 10/1.
Cuando la bebida es awamori que contiene tanto etanol deuterado como no deuterado, ejemplos no limitantes de proporciones en peso de mezclas de alcohol deuterado a no deuterado incluyen: 1/10; 1/9; 1/8; 1/7; 1/6; 1/5; 1/4; 1/3; 1/2; 1/1; 2/1; 3/1; 4/1; 5/1; 6/1; 7/1; 8/1; 9/1; y, 10/1.
Cuando la bebida es baijiu que contiene tanto etanol deuterado como no deuterado, ejemplos no limitantes de proporciones en peso de mezclas de alcohol deuterado a no deuterado incluyen: 1/10; 1/9; 1/8; 1/7; 1/6; 1/5; 1/4; 1/3; 1/2; 1/1; 2/1; 3/1; 4/1; 5/1; 6/1; 7/1; 8/1; 9/1; y, 10/1.
Cuando la bebida es han que contiene tanto etanol deuterado como no deuterado, ejemplos no limitantes de proporciones en peso de mezclas de alcohol deuterado a no deuterado incluyen: 1/10; 1/9; 1/8; 1/7; 1/6; 1/5; 1/4; 1/3; 1/2; 1/1; 2/1; 3/1; 4/1; 5/1; 6/1; 7/1; 8/1; 9/1; y, 10/1.
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Cuando la bebida es shochu que contiene tanto etanol deuterado como no deuterado, ejemplos no limitantes de proporciones en peso de mezclas de alcohol deuterado a no deuterado incluyen: 1/10; 1/9; 1/8; 1/7; 1/6; 1/5; 1/4; 1/3; 1/2; 1/1; 2/1; 3/1; 4/1; 5/1; 6/1; 7/1; 8/1; 9/1; y, 10/1.
Cuando la bebida es soju que contiene tanto etanol deuterado como no deuterado, ejemplos no limitantes de proporciones en peso de mezclas de alcohol deuterado a no deuterado incluyen: 1/10; 1/9; 1/8; 1/7; 1/6; 1/5; 1/4; 1/3; 1/2; 1/1; 2/1; 3/1; 4/1; 5/1; 6/1; 7/1; 8/1; 9/1; y, 10/1.
Cuando la bebida es casi sake que contiene tanto etanol deuterado como no deuterado, ejemplos no limitantes de proporciones en peso de mezclas de alcohol deuterado a no deuterado incluyen: 1/10; 1/9; 1/8; 1/7; 1/6; 1/5; 1/4; 1/3; 1/2; 1/1; 2/1; 3/1; 4/1; 5/1; 6/1; 7/1; 8/1; 9/1; y, 10/1.
Ejemplos
A modo de ilustracion, a continuacion, se proporcionan ejemplos representativos de diversas bebidas de acuerdo con la presente invencion.
Ejemplo 1
Tipo de bebida: alcopop.
Contenido etanol total (deuterado y no deuterado) 4.0 por ciento a 8.0 por ciento.
Porcentaje de etanol deuterado: 100 por ciento.
Porcentaje de etanol no-deuterado: 0 por ciento.
Otros ingredientes: agua; azucar; zumo de fruta y/o soda.
Ejemplo 2
Tipo de bebida: alcopop.
Contenido etanol total (deuterado y no deuterado) 4.0 por ciento a 8.0 por ciento.
Porcentaje de etanol deuterado: 90 por ciento.
Porcentaje de etanol no-deuterado: 10 por ciento.
Otros ingredientes: agua; azucar; zumo de fruta y/o soda.
Ejemplo 3
Tipo de bebida: alcopop.
Contenido etanol total (deuterado y no deuterado) 4.0 por ciento a 8.0 por ciento.
Porcentaje de etanol deuterado: 80 por ciento.
Porcentaje de etanol no-deuterado: 20 por ciento.
Otros ingredientes: agua; azucar; zumo de fruta y/o soda.
Ejemplo 4
Tipo de bebida: alcopop.
Contenido etanol total (deuterado y no deuterado) 4.0 por ciento a 8.0 por ciento.
Porcentaje de etanol deuterado: 70 por ciento.
Porcentaje de etanol no-deuterado: 30 por ciento.
Otros ingredientes: agua; azucar; zumo de fruta y/o soda.
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Ejemplo 5
Tipo de bebida: alcopop.
Contenido etanol total (deuterado y no deuterado) 4.0 por ciento a 8.0 por ciento. Porcentaje de etanol deuterado: 60 por ciento.
Porcentaje de etanol no-deuterado: 40 por ciento.
Otros ingredientes: agua; azucar; zumo de fruta y/o soda.
Ejemplo 6
Tipo de bebida: alcopop.
Contenido etanol total (deuterado y no deuterado) 4.0 por ciento a 8.0 por ciento. Porcentaje de etanol deuterado: 50 por ciento.
Porcentaje de etanol no-deuterado: 50 por ciento.
Otros ingredientes: agua; azucar; zumo de fruta y/o soda.
Ejemplo 7
Tipo de bebida: alcopop.
Contenido etanol total (deuterado y no deuterado) 4.0 por ciento a 8.0 por ciento. Porcentaje de etanol deuterado: 40 por ciento.
Porcentaje de etanol no-deuterado: 60 por ciento.
Otros ingredientes: agua; azucar; zumo de fruta y/o soda.
Ejemplo 8
Tipo de bebida: alcopop.
Contenido etanol total (deuterado y no deuterado) 4.0 por ciento a 8.0 por ciento. Porcentaje de etanol deuterado: 30 por ciento.
Porcentaje de etanol no-deuterado: 70 por ciento.
Otros ingredientes: agua; azucar; zumo de fruta y/o soda.
Ejemplo 9
Tipo de bebida: alcopop.
Contenido etanol total (deuterado y no deuterado) 4.0 por ciento a 8.0 por ciento. Porcentaje de etanol deuterado: 20 por ciento.
Porcentaje de etanol no-deuterado: 80 por ciento.
Otros ingredientes: agua; azucar; zumo de fruta y/o soda.
Ejemplo 10
Tipo de bebida: alcopop.
Contenido etanol total (deuterado y no deuterado) 4.0 por ciento a 8.0 por ciento.
Porcentaje de etanol deuterado: 10 por ciento.
Porcentaje de etanol no-deuterado: 90 por ciento.
5 Otros ingredientes: agua; azucar; zumo de fruta y/o soda.
Ejemplo 11
Composicion farmaceutica: Elixir aromatico, U.S.P.
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Contenido etanol total (deuterado y no deuterado) 22 por ciento.
Porcentaje de etanol deuterado: 90 por ciento.
15 Porcentaje de etanol no-deuterado: 10 por ciento.
Otros ingredientes: agua, azucar, aceite de naranja, aceite de limon, aceite de cilantro, y aceite de ams.
A modo de ejemplo, las siguientes composiciones farmaceuticas se pueden preparar sustancialmente como se 20 conoce actualmente en la tecnica, pero con sustitucion de un etanol deuterado de formula 1 de 50% a 100% del etanol total en la composicion:
Marca_________
Anbesol™
Asbron G™ Elixir
Difenhidramina Elixir BronkolixirIM
Choedyl™ Elixir
API___________________________
benzocama (20%) guaifenesina (6.7 mg/ml) glicinato de teofilina (20 mg/ml)
difenhidramina HCl (2.5 mg/ml)
sulfato de efedrina (2.4 mg/ml) guaifenesina (10 mg/ml) fenobarbital (0.8 mg/ml) teofilina (3 mg/ml)
maleato de clorfeniramina (0.2 mg/ml) oxtrifilina (20 mg/ml)
Contenido de etanol (%)
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CONTAC™ Nighttime acetaminofeno (33 mg/ml) 25
maleato de clorfeniramina (0.13 mg/ml) dextrometorfano HBr (1 mg/ml) pseudoefedrina HCl (2 mg/ml)
Donnatal™ Elixir fenobarbital (3 mg/ml) 23
sulfato de hiosciamina (21 ug/ml) sulfato de atropina (3.9 ug/ml) escopolamina HBr (1.3 ug/ml)
Elixophyllin™ Elixir teofilina (5.3 mg/ml) 20
Solucion oral Lasix™ furosemida (10 mg/ml) 11.5
Lomotil™ lfquido hidrato de difenoxilato (5 mg/ml) 15
sulfato de atropina (5 ug/ml)
Lufyllin™ Elixir difilina (10.7 mg/ml) 20
Nicotinex™ niacina (10 mg/ml) 14
Nucofed™; Tussar™ SF fosfato de codema (2 mg/ml) 12.5
pseudoefedrina HCl (6 mg/ml) guaifenesina (20 mg/ml)
Organidin™ Elixir guaifenesina (40 mg/ml) 22
dextrometorfano HBr (4 mg/ml)
Fenobarbital Elixir fenobarbital (3 mg/ml)
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- Marca
- API Contenido de etanol (%)
- Prolixin™ Elixir
- flufenazina HCl (0.5 mg/ml) 14
- Robitussin™ Night Relief
- acetaminofen (22 mg/ml) dextrometorfano HBr (1 mg/ml) pseudoefedrina HCl (2 mg/ml) maleato de pirilamina (1.7 mg/ml)
- Sandimmune™
- ciclosporina oral (100 mg/ml) 12.5
- Sominex™
- hidrato de difenhidramina lfquida (12.5 mg/ml) 10
- Tussend™ Expectorante
- maleato de clorfeniramina (0.4 mg/ml) bitartrato de hidrocodona (0.5 mg/ml) pseudoefedrina HCl (6 mg/ml) 12.5
- Vicks Nyquil™
- succinato de doxilamina (0.4 mg/ml) acetaminofen (33 mg/ml) pseudoefedrina HCl (2 mg/ml) dextrometorfano HBr (1 mg/ml) 25
Metodos
La presente invencion proporciona un metodo para preparar una bebida alcoholica. El metodo comprende la etapa de adicionar a una bebida alcoholica, no alcoholica o de alcohol reducido un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1, en una cantidad suficiente para producir una bebida que comprende agua y etanol en la que al menos 5 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1. Se puede adicionar un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1 en una cantidad suficiente para producir una bebida que comprende agua y etanol en la que al menos 15 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1. Un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1 se puede adicionar en una cantidad suficiente para producir una bebida que comprende agua y etanol en la que al menos 30 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1. Se puede adicionar un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1 en una cantidad suficiente para producir una bebida que comprende agua y etanol, en el que entre 50 y 100 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1.
La presente divulgacion tambien describe un metodo para preparar una composicion farmaceutica alcoholica. El metodo comprende la etapa de adicionar a un ingrediente farmaceutico activo un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1, en una cantidad suficiente para producir, despues de que se hayan incorporado todos los otros ingredientes, una composicion farmaceutica en la que al menos 5 por ciento molar del etanol en la composicion es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1. Se puede adicionar un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1 en una cantidad suficiente para producir una composicion farmaceutica en la que al menos 15 por ciento molar del etanol en la composicion es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1. Se puede adicionar un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1 en una cantidad suficiente para producir una composicion farmaceutica en la que al menos 30 por ciento molar del etanol de la composicion es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1. Se puede adicionar un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1 en una cantidad suficiente para producir una composicion farmaceutica en la que entre 50 y 100 por ciento molar del etanol en la composicion es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1.
Los profesionales de la presente invencion apreciaran que los beneficios de aumentar la fraccion molar de etanol deuterado se obtendran a un coste correspondientemente mas alto y que el uso rentable de la invencion en productos comercializados implicara un equilibrio entre beneficios y costes.
Las bebidas de acuerdo con la presente invencion se preparan por lo general adicionando uno o mas de los alcoholes deuterados a otros ingredientes. En el caso del ejemplo 6 anterior, por ejemplo, se pueden mezclar simultaneamente cantidades apropiadas de zumo de fruta, agua, azucar y etanol no deuterado (por ejemplo, licor de malta o vodka), seguido por la adicion de la cantidad correcta de alcohol deuterado necesaria para llegar a una bebida que contiene de 4 por ciento a 8 por ciento de etanol, siendo el 50 por ciento del etanol, alcohol deuterado.
Las bebidas de cerveza y vino se preparan por lo general adicionando una cantidad apropiada del alcohol deuterado de formula 1 a ya sea cerveza o vino que tiene un contenido de alcohol reducido. Por ejemplo, si se desea una cerveza que tenga un contenido de etanol del 6 por ciento, se obtendna una cerveza de alcohol reducido (por ejemplo, cerveza que contiene 3.2% de etanol no deuterado) o una cerveza no alcoholica, y se adicionana una cantidad de etanol deuterado de manera que el contenido de etanol total (esto es, deuterado mas no deuterado) es del 6 por ciento.
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Las bebidas espirituosas estan disponibles con una variedad de contenidos de alcohol. Como con la cerveza y el vino, se puede preparar una bebida espirituosa de acuerdo con la presente invencion adicionando etanol deuterado a una bebida espirituosa que tiene menos que la cantidad deseada de etanol, por ejemplo, adicionando etanol deuterado de manera que el contenido total de alcohol de una bebida espirituosa se incrementa desde 20 por ciento (no deuterado) de etanol al 40 por ciento.
Las bebidas de sake, awamori, baijiu, han, shochu, soju y "casi sake" de acuerdo con la presente invencion se preparan preferiblemente adicionando una cantidad apropiada de un alcohol deuterado de formula 1 a una version de alcohol reducido de la bebida. Por ejemplo, si se desea un sake que tenga un contenido de etanol del 15 por ciento, se puede obtener un sake de alcohol reducido y adicionar una cantidad de etanol deuterado de acuerdo con la formula 1 de tal manera que el contenido etanol total (deuterado mas no deuterado) sea el 15 por ciento. Ejemplos de sakes de alcohol reducido apropiados incluyen, pero no se limitan a, sakes espumosos tales como POOCHI POOCHI™ (Junmai Sparking Sake, Suehiro Sake Brewery (Tohoku, Fukushima), contenido de alcohol 7.5%), TANZAN JAPON™ Junmai Sparkling Sake, Tanzan Shuzo (Kinki, Kyoto), contenido de alcohol 8.0%), HAnA AWAKA™ Junmai Sparkling Sake, Ozeki Corporation (Kinki, Hyogo), contenido de alcohol 7.0%) y SAWASAWA™ (Junmai Sparkling Sake, Choryo (Kinki, Nara), contenido de alcohol 8.0-9.0%).
Los metodos para fabricar cerveza y vino con alcohol reducido tambien son bien conocidos para los expertos en el arte. Las cervezas no alcoholicas y las cervezas "ligeras", en particular, son artmulos de comercio bien conocidos. Una descripcion relacionada con la produccion de cerveza de bajo contenido de alcohol se presenta en la Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 20070116801 y referencias en la misma; una descripcion relativa a la produccion de vino de bajo contenido de alcohol aparece en la Patente de los Estados Unidos No. 4,681,767 y las referencias en esta.
Los metodos para producir sake con alcohol reducido son tambien bien conocidos para los expertos en el arte. Una descripcion relacionada con la produccion de sake de bajo contenido de alcohol se presenta en "Development of Low Alcohol Sake" Onko Chishin, 2004, pp 58-62.
Un metodo para producir bebidas de bajo contenido en alcohol que tiene aplicabilidad general se discute en la Patente de los Estados Unidos No. 4,612,196 ("Preparation of Low Alcohol Beverages by Reverse Osmosis").
La presente divulgacion describe un metodo para reducir la gravedad de una resaca en una persona a la que el medico esta sirviendo bebidas alcoholicas. El metodo comprende proporcionar a esa persona una bebida alcoholica que comprende agua y etanol, en la que al menos 5 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1.
En otra realizacion, la presente divulgacion describe un metodo para reducir los smtomas del enrojecimiento facial inducido por alcohol en una persona a la que el medico esta sirviendo bebidas alcoholicas. El metodo comprende proporcionar a esa persona una bebida alcoholica que comprende agua y etanol, en la que al menos 5 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1. Se espera que las bebidas alcoholicas de la presente invencion proporcionen una reduccion en los efectos ffsicos desagradables relacionados con la acetaldehidemia en el bebedor, en comparacion con los efectos de beber una cantidad equivalente de bebidas similares en las que todo el etanol en la bebida no es deuterado. Esto es especialmente cierto despues del consumo de tales bebidas en una medida que normalmente resulta en una resaca. El consumo de las bebidas instantaneas debena reducir por lo general uno o mas smtomas de resaca en al menos 3 por ciento, segun se mide mediante una escala estandarizada en un modelo humano o animal. Los smtomas no limitantes asociados con una resaca incluyen mareos, fatiga, dolor de cabeza, nauseas, dolores musculares, vomitos, sensibilidad a la luz brillante y sensibilidad al ruido. Modelos animales relacionados con tales smtomas se describen en R.D. Prediger et al. "La activacion de los receptores de la adenosina A1 reduce el comportamiento similar al de la ansiedad durante la retirada aguda del etanol (resaca) en los ratones". Neuropsychopharmacology, 2006, 31 (10): 2210-2220; H.C. Becker, "Modelos Animales de Retiro de Alcohol". Alcohol Research & Health, 2000, 24 (2): 105-110.
Dependiendo del contenido relativo de deuterio y de la cantidad etanol total consumido, el consumo de bebidas de acuerdo con la presente invencion reducira uno o mas smtomas de resaca en al menos 5.0 por ciento, 7.5 por ciento o 10.0 por ciento. En los casos favorables, dicho consumo reduce los smtomas en al menos 15.0 por ciento, 20.0 por ciento o 25.0 por ciento.
El consumo de bebidas de acuerdo con la presente invencion ademas debe reducir uno o mas smtomas de enrojecimiento por el alcohol en al menos 5 por ciento, segun se mide mediante una escala estandarizada en un modelo humano o animal. Los smtomas no limitantes asociados con el enrojecimiento por el alcohol incluyen enrojecimiento de la piel, nauseas, dolores de cabeza, aturdimiento y aumento de la frecuencia del pulso. Las medidas apropiadas de enrojecimiento se describen, por ejemplo, en A.K. Kawata et al., "Flushing ASsessment Tool (FAST): psychometric properties of a new measure assessing flushing symptoms and clinical impact of niacin therapy," Clinical Drug Investigation, 2009, 29(4):215-229.
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Dependiendo del contenido relativo de deuterio y de la cantidad de etanol total consumido, y del genotipo y fenotipo del individuo, el consumo de las bebidas y composiciones farmaceuticas de la invencion puede reducir uno o mas smtomas de enrojecimiento por el alcohol en al menos 5.0 por ciento, 7.5 por ciento o 10.0 por ciento. En los casos favorables, dicho consumo reduce los smtomas en al menos 15.0 por ciento, 20.0 por ciento o 25.0 por ciento.
Las composiciones de la presente invencion proporcionan nuevos metodos de comercializacion de bebidas que contienen alcohol. En un metodo, se comunica a un consumidor que una bebida incluye una cantidad particular de alcohol. Se comunica ademas al consumidor que el alcohol en la bebida proporcionara efectos ffsicos menos desagradables que una bebida tfpica que incluye la cantidad particular de alcohol. La bebida comprende agua y al menos 1.0 por ciento de un alcohol deuterado de acuerdo con la formula 1.
El consumidor objetivo por el metodo puede ser una persona que desee disminuir los efectos secundarios deletereos de una resaca; puede ser una persona con una anormalidad enzimatica relacionada con el metabolismo del etanol; o puede ser una persona que se preocupa por un aspecto diferente de una bebida que contiene alcohol. Las composiciones comercializadas de acuerdo con este metodo incluyen cualquier composicion abarcada por este documento.
Experimental
El sujeto era un hombre caucasiano de raza blanca de 52 anos, 154 kg, sin anomalfas conocidas del metabolismo del etanol. Los experimentos se realizaron despues de un ayuno nocturno. Se diluyo el 1,1-Dideuterioetanol, 99% de atomos D (CDN Isotopes; Quebec, Canada) (70 mL) a 500 mL con jugo de naranja y la bebida resultante fue consumida por el sujeto en el transcurso de cinco minutos. La boca y el paladar se enjuagaron con jugo de naranja, y se obtuvieron los puntos de datos, por triplicado, cada 10 minutos con un analizador comercial de aliento (AlcoHAWK™ Pro, q3 Innovations Inc., Independence, Iowa, EE.UU.). El experimento de control empleo 175 mL de vodka comercial (prueba 80, etanol al 40%) pero fue identico por lo demas.
Los niveles sangumeos medidos en funcion del tiempo se presentan en la figura 1. Cada punto de datos en la figura es el promedio de las tres mediciones tomadas en cada punto de tiempo. Las areas sustancialmente equivalentes bajo las curvas sugieren que el analizador es igualmente sensible a los etanoles ordinarios y deuterados.
Los resultados del experimento de control son cualitativamente similares a los reportados por los trabajadores anteriores (vease, por ejemplo, Milne et al., Am. J. Clin. Nutr., 1987, 46:688-693). Es evidente de la figura 1, sin embargo, que la absorcion de etanol deuterado es sustancialmente retardada, con respecto al etanol que tiene una abundancia isotopica natural, y que se reduce la velocidad de eliminacion.
Son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invencion a la luz de las ensenanzas anteriores. Por lo tanto, debe entenderse que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invencion se puede poner en practica de otro modo que como se describe espedficamente en este documento.
Claims (9)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Una bebida alcoholica que comprende agua, etanol y un componente adicional apropiado para la bebida alcoholica, en la que al menos 5 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado que tiene la formula
imagen1 en la que cada H puede ser independientemente hidrogeno o deuterio, en la que dicho componente adicional es un edulcorante, odorizante, saborizante o congenere derivado de las composiciones elaboradas o fermentadas a partir de las cuales se produce la bebida. - 2. La bebida alcoholica de la reivindicacion 1, en la que al menos 5 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado que tiene la formula
imagen2 oimagen3 oimagen4 o la formula CD3CD2OH. - 3. La bebida alcoholica de la reivindicacion 1, en la que al menos 15 por ciento molar del etanol es dicho alcohol deuterado, preferiblemente en la que al menos 30 por ciento molar del etanol es dicho alcohol deuterado, mas preferiblemente en el que al menos 50 por ciento molar del etanol es dicho alcohol deuterado, incluso mas preferiblemente en el que al menos 75 por ciento molar del etanol es dicho alcohol deuterado, mas preferiblemente en el que al menos 95 por ciento molar del etanol es dicho alcohol deuterado.
- 4. Una bebida alcoholica para uso en un metodo para evitar o reducir la acetaldehidemia inducida por etanol, comprendiendo dicha bebida agua y etanol en la que al menos 5 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado que tiene la formula
imagen5 en la que cada H puede ser independientemente hidrogeno o deuterio.5101520253035 - 5. Un metodo para preparar una bebida alcoholica segun la reivindicacion 1, que comprende la etapa de adicionar a una bebida un alcohol deuterado que tiene la formula
imagen6 en la que cada H puede ser independientemente hidrogeno o deuterio. - 6. El metodo segun la reivindicacion 5, en el que el alcohol deuterado tiene la formula
imagen7 oimagen8 oimagen9 o la formula CD3CD2OH. - 7. Una composicion farmaceutica para uso en un metodo para evitar o reducir la gravedad del enrojecimiento facial inducido por etanol en un individuo, comprendiendo dicha composicion farmaceutica un ingrediente farmaceutico activo y etanol, en el que al menos 5 por ciento molar del etanol es un alcohol deuterado que tiene la formula
imagen10 en la que cada H puede ser independientemente hidrogeno o deuterio. - 8. La bebida alcoholica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que del 0.25 al 60% en peso de la composicion es etanol deuterado.
- 9. La bebida alcoholica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 8, en la que del 1 al 40% en peso de la composicion es etanol.
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