ES2636087T3 - Un antagonista de receptores de endotelina y angiotensina II de bifenilsulfonamida para tratar la glomeruloesclerosis - Google Patents

Un antagonista de receptores de endotelina y angiotensina II de bifenilsulfonamida para tratar la glomeruloesclerosis Download PDF

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Rene Belder
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento de la glomeruloesclerosis.

Description

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convertir después en bromuro de bencilo, por lo que se proporciona un compuesto de fórmula I-5 (R es SEM o MEM). Por ejemplo, el alcohol bencílico de fórmula I-4 en DMF en presencia de tetrabromuro de carbono se puede tratar con trifenil fosfina para proporcionar el bromuro de bencilo de fórmula I-5. El bromuro de bencilo de fórmula I-5 se puede tratar con hidrocloruro de 2-N-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona para proporcionar el compuesto de fórmula I-6 (R es SEM o MEM). Por ejemplo, el hidrocloruro de 2-N-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona se puede tratar con hidruro sódico en DMF seguido de la adición del bromuro de bencilo de fórmula I-5 para proporcionar el compuesto de fórmula I-6. El compuesto de fórmula I-6 se puede desproteger en condiciones ácidas, por ejemplo se puede tratar el compuesto de fórmula I-6 en alcohol etílico con ácido clorhídrico 6 N, por lo que se proporciona el compuesto de fórmula I, 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'(etoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
Esquema II
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En otra descripción, el compuesto de fórmula I se puede sintetizar mediante el método descrito en el Esquema II. Se puede tratar 4-bromo-3-metilbenzoato de etilo (110 g, 450 mmol) con NBS para proporcionar 4-bromo-3metilbenzoato de etilo. El 4-bromo-3-metilbenzoato de etilo se puede tratar con etóxido sódico en alcohol etílico, por ejemplo una disolución del 21% de etóxido sódico en etanol, para proporcionar 4-bromo-3-(etoximetil)benzoato de etilo. El 4-bromo-3-(etoximetil)benzoato de etilo se puede acoplar después con ácido 2-[[N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)N-(metoximetil)amino]sulfonil] -fenilborónico en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) paladio(0), en las condiciones adecuadas para proporcionar N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-4'(etoxicarbonil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida. La N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-4'(etoxicarbonil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida se puede reducir hasta un alcohol, por lo que se proporciona N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)-4'-(hidroximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida. Por ejemplo, la N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-4'-(etoxicarbonil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida en THF se puede tratar con una disolución de DIBAL-H en tolueno para proporcionar N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'(etoximetil)-4'-(hidroximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida. La N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)4'-(hidroximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida se puede convertir después en 4'-(bromometil)-N-(4,5dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida. Por ejemplo, la N-(4,5-dimetil-3isoxazolil)-2'-(etoximetil)-4'-(hidroximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida en DMF en presencia de tetrabromuro de carbono se puede tratar con trifenil fosfina para proporcionar 4'-(bromometil)-N-(4,5-dimetil-3isoxazolil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida. La 4'-(bromometil)-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida se puede tratar con hidrocloruro de 2-N-butil-1,3
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diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona para proporcionar 4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil-N-](4,5dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida. Por ejemplo, se puede tratar hidrocloruro de 2-N-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona con hidruro sódico en DMF seguido de la adición de 4'(bromometil)-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida para proporcionar 4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil-N-](4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida. La 4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil-N-](4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida se puede desproteger en condiciones ácidas, por lo que se proporciona el compuesto de fórmula I, 4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3isoxazolil)-2'-(etoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida. Por ejemplo, se puede tratar 4'-[(2-butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil-N-](4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil)-N-(metoximetil) [1,1'-bifenil]-2sulfonamida en alcohol etílico con ácido clorhídrico 6 N para proporcionar el compuesto de fórmula I, 4'-[(2-butil-4oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2'-(etoximetil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
El compuesto de fórmula I y las sales del mismo son antagonistas de los receptores de endotelina (en especial, ET1) y de angiotensina II (en especial, el subtipo AT1) ("antagonistas dobles de receptores de angiotensina y endotelina"), y son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas a niveles incrementados de ET y/o niveles incrementados de angiotensina II, y de todos los trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II. Así, son útiles como agentes antihipertensivos. Mediante la administración de una composición que tiene el compuesto de fórmula I, se reduce la tensión arterial de un hospedador mamífero hipertenso (p.ej., ser humano). También son útiles en la hipertensión portal crónica o persistente, hipertensión arterial crónica o persistente secundaria al tratamiento con eritropoyetina, hipertensión arterial crónica o persistente con renina baja, e hipertensión arterial crónica o persistente.
El compuesto de fórmula I también es útil en el tratamiento de los trastornos relacionados con la función de las células renales, glomerulares y mesangiales, que incluyen la insuficiencia renal aguda (tal como isquémica, nefrotóxica, o glomerulonefritis) y crónica (tal como diabética, hipertensiva o mediada por el sistema inmunitario), nefropatía diabética, lesión glomerular, daño renal secundario a la vejez o relacionado con la diálisis, nefroesclerosis (especialmente nefroesclerosis hipertensiva), nefrotoxicidad (que incluye la nefrotoxicidad relacionada con las técnicas de formación de imágenes y agentes de contraste y con ciclosporina), isquemia renal, reflujo vesicoureteral primario, glomeruloesclerosis y similares. El compuesto de fórmula I también es útil en el tratamiento de los trastornos relacionados con la función paracrina y endocrina. El compuesto de fórmula I también es útil en el tratamiento de la nefropatía diabética, la nefropatía inducida por IGA, y la nefropatía inducida por hipertensión. La expresión "nefropatía diabética", tal como se usa en la presente memoria, se entenderá que incluye las etapas incipientes y manifiestas de la nefropatía diabética, diagnosticada o no, pero más en general la diagnosticada por parte de un médico.
El compuesto de fórmula I también es útil en el tratamiento de la endotoxemia o choque por endotoxinas, así como en el choque hemorrágico. El compuesto de fórmula I también es útil en la mitigación del dolor asociado al cáncer, tal como el dolor asociado al cáncer de próstata, y el dolor de huesos asociado al cáncer de huesos. El compuesto de fórmula I es útil además en la prevención y/o la reducción de la lesión de órganos asociada a los efectos proliferativos celulares de la endotelina.
El compuesto de fórmula I también es útil en la enfermedad hipóxica e isquémica, y como agente anti-isquémico para el tratamiento, por ejemplo, de la isquemia cardiaca, renal y cerebral, y la reperfusión (tal como la que se da tras cirugía con circulación extracorpórea), vasoespasmo coronario y cerebral, y similares.
Además, el compuesto de fórmula I también es útil como agente antiarrítmico; agente antianginoso; agente antifibrilador; agente antiasmático; agente antiateroesclerótico y antiarterioesclerótico (lo que incluye agente antiarterioesclerótico en trasplantes); aditivo para soluciones cardioplégicas para circulación extracorpórea; agente auxiliar para la terapia trombolítica; y agente antidiarreico. El compuesto de fórmula I puede ser útil en la terapia del infarto de miocardio; la terapia para la enfermedad vascular periférica (p.ej., enfermedad de Raynaud, claudicación intermitente y enfermedad de Takayasu); el tratamiento de la hipertrofia cardiaca (p.ej., cardiomiopatía hipertrófica); el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria (p.ej., plexogénica, embólica) en adultos y en el recién nacido, y la hipertensión pulmonar secundaria a insuficiencia cardiaca, lesión por radioterapia y quimioterapia, u otro traumatismo; el tratamiento de los trastornos vasculares del sistema nervioso central, tales como ictus, migraña y hemorragia subaracnoidea; el tratamiento de los trastornos conductuales del sistema nervioso central; el tratamiento de enfermedades gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión de la mucosa gástrica, úlcera, enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad isquémica intestinal; el tratamiento de enfermedades relacionadas con la vesícula biliar o las vías biliares, tal como colangitis; el tratamiento de la pancreatitis; la regulación del crecimiento celular; el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna; la reestenosis tras angioplastia
o tras cualquier procedimiento que incluya un trasplante y colocación de mallas intravasculares; la terapia de la insuficiencia cardiaca congestiva, que incluye la inhibición de la fibrosis; la inhibición de la dilatación, remodelación y disfunción ventricular izquierda; y el tratamiento de la hepatotoxicidad y de la muerte súbita. El compuesto de fórmula I es útil en el tratamiento de la anemia de células falciformes, lo que incluye el inicio y/o la evolución de las crisis dolorosas de esta enfermedad; el tratamiento de las consecuencias perjudiciales de tumores productores de ET tales como la hipertensión arterial crónica o persistente resultante de un hemangiopericitoma; el tratamiento de la enfermedad y lesión hepática temprana y avanzada, lo que incluye las complicaciones concomitantes (p.ej.,
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hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis); el tratamiento de enfermedades espásticas del tracto urinario y/o la vejiga; el tratamiento del síndrome hepatorrenal; el tratamiento de enfermedades inmunológicas que implican vasculitis, tales como lupus, esclerosis sistémica, crioglobulinemia mixta; y el tratamiento de la fibrosis asociada a la disfunción renal y hepatotoxicidad. El compuesto de fórmula I es útil en la terapia de trastornos metabólicos y neurológicos; cáncer; diabetes mellitus insulinodependiente y no insulinodependiente; neuropatía; retinopatía; epilepsia; ictus hemorrágico e isquémico; remodelación ósea; psoriasis; y enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, sarcoidosis y dermatitis eccematosa (todos los tipos de dermatitis).
El compuesto de fórmula I además es útil en el tratamiento de trastornos que implican broncoconstricción y trastornos de inflamación pulmonar crónica o aguda, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA).
El compuesto de fórmula I también es útil en el tratamiento de la disfunción sexual en hombres (disfunción eréctil, por ejemplo, debida a diabetes mellitus, lesión de la médula espinal, prostatectomía radical, etiología psicógena o cualquier otra causa) y en mujeres mejorando el flujo sanguíneo en los genitales, especialmente, el cuerpo cavernoso.
El compuesto de fórmula I también es útil en el tratamiento de la demencia, que incluye la demencia de Alzheimer, demencia senil y demencia vascular. Además, el compuesto de fórmula I es útil además en la reducción de la morbilidad general y/o la mortalidad como resultado de las utilidades anteriores. Por lo tanto, se describen métodos para el tratamiento de todos los trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II, que comprenden la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita el compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz. Se pueden emplear otros agentes terapéuticos tales como los descritos más adelante con el compuesto de fórmula I en los métodos descritos. En los métodos, se puede(n) administrar tal(es) otro(s) agente(s) terapéutico(s) antes, de manera simultánea o después de la administración del compuesto de fórmula I de la presente descripción.
Composiciones Farmacéuticas
Una composición farmacéutica puede comprender agentes tensioactivos, vehículos, diluyentes, excipientes, agentes suavizantes, agentes de suspensión, sustancias formadoras de películas, y asistentes de revestimiento fisiológicamente aceptables, o una combinación de los mismos; y un compuesto descrito en la presente memoria. Los vehículos o diluyentes aceptables para el uso terapéutico se conocen bien en la técnica farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Se pueden proporcionar conservantes, estabilizantes, colorantes, edulcorantes, perfumes, agentes aromatizantes, y similares en la composición farmacéutica. Por ejemplo, se puede añadir benzoato sódico, ácido ascórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico como conservantes. Además, se pueden usar antioxidantes y agentes de suspensión. Se pueden usar alcoholes, ésteres, alcoholes alifáticos sulfatados y similares como agentes tensioactivos; se puede usar sacarosa, glucosa, lactosa, almidón, celulosa cristalizada, manitol, silicato anhidro ligero, aluminato magnésico, metasilicato aluminato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, fosfato dicálcico, carboximetil celulosa cálcica, y similares como excipientes; se puede usar estearato magnésico, talco, aceite hidrogenado y similares como agentes suavizantes; se puede usar aceite de coco, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, soja como agentes de suspensión o lubricantes; se puede usar acetato ftalato de celulosa como derivado de un carbohidrato tal como celulosa o azúcar, o copolímero de acetato-metacrilato de metilo como derivado de polivinilo como agentes de suspensión; y se pueden usar plastificantes tales como ésteres de ftalato y similares como agentes de suspensión.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente memoria con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen múltiples métodos para administrar un compuesto en la técnica, que incluyen, pero sin limitación, la administración oral, mediante inyección, aerosol, parenteral, y tópica. Las composiciones farmacéuticas se pueden obtener también haciendo reaccionar los compuestos con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares.
El término "vehículo" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en las células o tejidos. Por ejemplo, el sulfóxido de dimetilo (DMSO) es un vehículo utilizado habitualmente, ya que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo.
El término "diluyente" define los compuestos químicos diluidos en agua que disolverán el compuesto de interés, así como estabilizarán la forma biológicamente activa del compuesto. Las sales disueltas en disoluciones tamponadas se utilizan como diluyentes en la técnica. Una disolución tamponada usada habitualmente es la solución salina tamponada con fosfato, ya que imita las condiciones salinas de la sangre humana. Debido a que las sales tamponadoras pueden controlar el pH de una disolución a concentraciones bajas, un diluyente tamponado raramente modifica la actividad biológica de un compuesto.
La expresión "fisiológicamente aceptable" define un vehículo o diluyente que no invalida la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
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del 1,15% p/p, o de alrededor del 0,90% a alrededor del 1,1% p/p, o de alrededor del 0,95% a alrededor del 1,05% p/p, o de alrededor del 0,95% a alrededor del 1% p/p. Los intervalos anteriores son ejemplos de intervalos típicos. Alguien de experiencia habitual en la técnica reconocería otros lubricantes y/o cantidades que se pueden usar en las formulaciones descritas en la presente memoria. Como reconocería alguien de experiencia habitual en la técnica, cuando se incorporan en las formulaciones descritas en la presente memoria, las cantidades de el/los relleno(s) principal(es) y/u otros excipientes se pueden reducir en consecuencia para acomodar la cantidad de el/los lubricante(s) añadido(s) para mantener inalterado el peso unitario total del comprimido.
Aditivos Colorantes
También se pueden incluir aditivos colorantes. Los colorantes se pueden usar en cantidades suficientes para distinguir las dosis de las formas farmacéuticas. Preferiblemente, se añaden aditivos colorantes aprobados para el uso en fármacos (21 CFR 74) a las formulaciones comerciales para diferenciar las dosis de los comprimidos. Se pueden usar otros colorantes farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.
Aglutinantes
Se pueden usar aglutinantes, por ejemplo, para conferir calidades cohesivas a una formulación, y así asegurar que la forma farmacéutica resultante permanece intacta tras la compactación. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, pero sin limitación, celulosa microcristalina, gelatina, azúcares (que incluyen, por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa y maltodextrina), polietilen glicol, ceras, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, povidona, polímeros celulósicos (que incluyen, por ejemplo, hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), metil celulosa, hidroxietil celulosa, y similares), hidroxipropil celulosa (HPC), y similares. Las formulaciones descritas en la presente memoria pueden incluir al menos un aglutinante para aumentar la compresibilidad de el/los excipiente(s) principal(es). Por ejemplo, la formulación puede incluir al menos uno de los siguientes aglutinantes en los intervalos preferidos siguientes: de alrededor del 2% a alrededor del 6% p/p de hidroxipropil celulosa (Klucel), de alrededor del 2% a alrededor del 5% p/p de polivinilpirrolidona (PVP), de alrededor del 1% a alrededor del 5% p/p de metilcelulosa, de alrededor del 2% a alrededor del 5% de hidroxipropil metilcelulosa, de alrededor del 1% a alrededor del 5% p/p de etilcelulosa, de alrededor del 1% a alrededor del 5% p/p de carboxi metilcelulosa sódica, y similares. Los intervalos anteriores son intervalos preferidos ejemplares. Alguien de experiencia habitual en la técnica reconocería otros aglutinantes y/o cantidades que se pueden usar en las formulaciones descritas en la presente memoria. Como reconocería alguien de experiencia habitual en la técnica, cuando se incorporan en las formulaciones descritas en la presente memoria, las cantidades de el/los relleno(s) principal(es) y/u otros excipientes se pueden reducir en consecuencia para acomodar la cantidad del aglutinante añadido para mantener inalterado el peso unitario total del comprimido. El/los aglutinante(s) se pueden pulverizar desde una disolución, p.ej. mediante granulación húmeda, para incrementar la actividad de aglutinación.
Disgregantes
Se pueden usar disgregantes, por ejemplo, para facilitar la disgregación de los comprimidos tras la administración, y en general son almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas, o polímeros reticulados. Los disgregantes adecuados incluyen, pero sin limitación, polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL), glicolato sódico de almidón, ácido algínico, ácido metacrílico DYB, celulosa microcristalina, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón, almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, y similares. Si se desea, la formulación farmacéutica puede contener además cantidades menores de sustancias auxiliares atóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y similares, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán, trietanolamina-acetato sódico, trietanolamina-oleato, lauril sulfato sódico, dioctil sulfosuccinato sódico, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, etc., y similares.
Los intervalos anteriores son ejemplos de intervalos preferidos. Alguien de experiencia habitual en la técnica reconocería otros disgregantes y/o cantidades de disgregantes que se pueden usar en las formulaciones descritas en la presente memoria. Como reconocería alguien de experiencia habitual en la técnica, cuando se incorporan en las formulaciones descritas en la presente memoria, las cantidades de el/los relleno(s) principal(es) y/u otros excipientes se pueden reducir en consecuencia para acomodar la cantidad del disgregante añadido para mantener inalterado el peso unitario total del comprimido.
Revestimientos
Las formulaciones pueden incluir un revestimiento, por ejemplo, un revestimiento de película. Cuando implican revestimientos de película, las preparaciones de revestimiento pueden incluir, por ejemplo, un polímero formador de películas, un plastificante, o similares. Además, los revestimientos pueden incluir pigmentos y/o opacificantes. Los ejemplos no limitantes de polímeros formadores de películas incluyen hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, polivinil pirrolidina, y almidones. Los ejemplos no limitantes de plastificantes incluyen polietilen glicol, citrato de tributilo, sebacato de dibutilo, aceite de ricino, y monoglicérido acetilado. Además, los ejemplos no limitantes de pigmentos y opacificantes incluyen óxidos de hierro de diversos colores, tintes de laca de muchos colores, dióxido de titanio, y similares.
Diluyentes
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Se pueden usar diluyentes, y se seleccionan en general de uno o más de los compuestos sacarosa, fructosa, glucosa, galactosa, lactosa, maltosa, azúcar invertido, carbonato cálcico, lactosa, almidón, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, fosfato dicálcico, fosfato dicálcico anhidro, un poliol farmacéuticamente aceptable tal como xilitol, sorbitol, maltitol, manitol, isomaltitol y glicerol, polidextrosa, almidón, o similares, o cualquier mezcla de los mismos.
Tensioactivos
Se pueden usar tensioactivos. El uso de tensioactivos como agentes humectantes en las formas farmacológicas orales se describe en la bibliografía, por ejemplo en H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2ª edición, Thieme 1989, página 260. Se sabe de otros artículos, tales como los publicados en Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, páginas 163-183, que además es posible usar tensioactivos, entre otros, para mejorar la permeabilidad y la biodisponibilidad de los compuestos activos farmacéuticos. Los ejemplos de tensioactivos incluyen, pero sin limitación, tensioactivos aniónicos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos dipolares y una mezcla de los mismos. Preferiblemente, los tensioactivos se seleccionan del grupo que consiste en éster de ácidos grasos de poli(oxietilen) sorbitán, estearato de poli(oxietileno), poli(oxietilen) alquil éter, glicérido poliglicolado, poli(oxietileno)-aceite de ricino, éster de ácidos grasos de sorbitán, poloxámero, sal de ácidos grasos, sales biliares, sulfato de alquilo, lecitina, micelas mixtas de sales biliares y lecitina, éster de glucosa de vitamina E TPGS (succinato de D-α-tocoferil polietilen glicol 1000), lauril sulfato sódico, y similares, y una mezcla de los mismos.
Deslizantes
Se pueden usar deslizantes. Los ejemplos de deslizantes que se pueden usar incluyen, pero sin limitación, dióxido de silicio coloidal, trisilicato magnésico, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato cálcico, o similares, y mezclas de los mismos.
Los excipientes anteriores pueden estar presentes en una cantidad de hasta alrededor del 95% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 85% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 75% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 65% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 55% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 45% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 43% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 40% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 35% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 30% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 25% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 20% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 15% del peso total de la composición, o hasta alrededor del 10% del peso total de la composición, o menos.
Las vías adecuadas de administración pueden incluir, por ejemplo, la administración oral, rectal, transmucosa, tópica, o intestinal; la administración parenteral, que incluye la inyección intramuscular, subcutánea, intravenosa, intramedular, así como la inyección intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal, o intraocular. El compuesto de fórmula I se puede administrar además en formas farmacéuticas de liberación sostenida o controlada, que incluyen las inyecciones de liberación lenta, bombas osmóticas, píldoras, parches transdérmicos (que incluyen el electrotransporte), y similares, para la administración prolongada y/o controlada en el tiempo, pulsátil a una velocidad predeterminada.
Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de una manera que se conozca por sí misma, p.ej., por medio de procesos de mezcla convencional, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las composiciones farmacéuticas para el uso como se describe en la presente memoria se pueden formular así de manera convencional mediante el uso de uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que comprenden excipientes y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos hasta preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Se puede usar cualquiera de los métodos, vehículos, y excipientes muy conocidos como sea adecuado y se entienda en la técnica; p.ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences, anteriormente mencionado.
Se pueden preparar inyectables en formas convencionales, como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquidos antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina, albúmina, glutamato sódico, hidrocloruro de cisteína, y similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares atóxicas, tales como agentes humectantes, agentes tamponadores del pH, y similares. Los tampones fisiológicamente compatibles incluyen, pero sin limitación, disolución de Hank, disolución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica. Si se desea, se pueden utilizar preparaciones potenciadoras de la absorción (por ejemplo, liposomas).
Para la administración transmucosa, se pueden usar agentes penetrantes adecuados para la barrera a penetrar en la formulación.
Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral, p.ej., mediante inyección rápida o infusión continua, incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma hidrosoluble. Además, las
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insertos oculares. Tales formulaciones farmacéuticas adecuadas se formulan muy a menudo y preferiblemente para que sean estériles, isotónicas y tamponadas para proporcionar estabilidad y comodidad. Las composiciones farmacéuticas para administración intranasal pueden incluir además gotas y aerosoles preparados a menudo para simular en muchos aspectos las secreciones nasales, para asegurar el mantenimiento de la acción ciliar normal. Como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), y conocen muy bien los expertos en la técnica, las formulaciones adecuadas son con mucha frecuencia y preferiblemente isotónicas, ligeramente tamponadas para mantener un pH de 5,5 a 6,5, y con mucha frecuencia y preferiblemente incluyen conservantes antimicrobianos y estabilizantes farmacológicos adecuados. Las formulaciones farmacéuticas para administración intraauricular incluyen suspensiones y pomadas para la aplicación tópica en el oído. Los disolventes comunes para tales formulaciones auditivas incluyen glicerina y agua.
El compuesto de fórmula I también se puede formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p.ej., que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, el compuesto de fórmula I también se puede formular en forma de una preparación de liberación lenta. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, de manera subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal poco soluble.
Para los compuestos hidrófobos, un vehículo farmacéutico adecuado puede ser un sistema de codisolventes que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo apolar, un polímero orgánico miscible con agua, y una fase acuosa. Un sistema de codisolventes habitual usado es el sistema de codisolventes VPD, que es una disolución del 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del tensioactivo apolar Polisorbato 80™, y 65% p/v de polietilen glicol 300, llevado hasta el volumen total con etanol absoluto. Naturalmente, las proporciones de un sistema de codisolventes se pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, se puede variar la identidad de los componentes de los codisolventes: por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos apolares de toxicidad baja en vez de POLISORBATO 80™; se puede variar el tamaño de la fracción de polietilen glicol; otros polímeros biocompatibles pueden sustituir al polietilen glicol, p.ej., polivinil pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa.
De manera alternativa, se pueden emplear otros sistemas de administración para los compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de administración para fármacos hidrófobos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos tales como sulfóxido de dimetilo, aunque normalmente a costa de una toxicidad mayor. Además, los compuestos se pueden administrar mediante el uso de un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diferentes materiales de liberación sostenida y son muy conocidos por los expertos en la técnica. Dependiendo de su naturaleza química, las cápsulas de liberación sostenida pueden liberar los compuestos durante un periodo de unas semanas a más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de las proteínas.
Los agentes destinados a ser administrados de manera intracelular se pueden administrar mediante el uso de técnicas muy conocidas para las personas de experiencia habitual en la técnica. Por ejemplo, tales agentes se pueden encapsular en liposomas. Todas las moléculas presentes en una disolución acuosa en el momento de la formación de los liposomas se incorporan en el interior acuoso. El contenido liposómico se protege del micro-medio externo y, debido a que los liposomas se fusionan con las membranas celulares, se transportan de manera eficaz al citoplasma celular. El liposoma se puede revestir con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas se transportarán y se absorberán selectivamente en el órgano deseado. De manera alternativa, se pueden administrar directamente de manera intracelular moléculas orgánicas hidrófobas pequeñas.
Se pueden incorporar agentes terapéuticos o de diagnóstico adicionales en las composiciones farmacéuticas. De manera alternativa o adicional, las composiciones farmacéuticas se pueden combinar con otras composiciones que contienen otros agentes terapéuticos o de diagnóstico.
Métodos de Administración
El compuesto de fórmula I o las composiciones farmacéuticas se pueden administrar al paciente mediante cualquier medio adecuado. Los ejemplos no limitantes de los métodos de administración incluyen, entre otros, (a) la administración por medio de rutas orales, que incluye la administración en cápsulas, comprimidos, gránulos, aerosoles, jarabes, u otras formas similares; (b) la administración por medio de rutas no orales tales como rectal, vaginal, intrauretral, intraocular, intranasal, o intraauricular, que incluyen la administración en forma de una suspensión acuosa, una preparación oleosa o similares, o en forma de un gotero, aerosol, supositorio, bálsamo, pomada o similares; (c) la administración por medio de inyección, de manera subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraorbital, intracapsular, intraespinal, intraesternal, o similares, lo que
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parte mediante métodos habituales de determinación del pronóstico. Además, la dosis y quizás la frecuencia de la dosis variará también según la edad, el peso corporal, y la respuesta del paciente individual. Se puede usar un programa comparable al discutido anteriormente en la medicina veterinaria.
Aunque la dosis exacta se determinará para cada fármaco, en la mayoría de los casos, se pueden hacer ciertas generalizaciones con respecto a la dosis. El régimen de dosis diario para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 0,1 mg y 2000 mg de cada ingrediente activo, preferiblemente entre 1 mg y 1500 mg, p.ej., 5 a 1000 mg. En otras realizaciones, se usa una dosis oral de cada ingrediente activo de entre 1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 50 mg y 900 mg, p.ej., 100 a 800 mg. En los casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, las dosis se pueden calcular como la base libre. La composición se puede administrar de 1 a 4 veces al día. De manera alternativa, las composiciones del compuesto de fórmula I se pueden administrar mediante infusión intravenosa continua, preferiblemente a una dosis de cada ingrediente activo de hasta 1000 mg al día. Como entenderán los expertos en la técnica, en ciertas situaciones puede ser necesario administrar el compuesto descrito en la presente memoria en cantidades que superan, o incluso superan en gran medida, el intervalo de dosis preferido anteriormente indicado, para tratar de manera eficaz y agresiva enfermedades o infecciones especialmente agresivas. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I se administrará durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más, o durante meses o años.
En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación del compuesto de fórmula I se administra durante un periodo de tiempo, cuyo periodo de tiempo puede ser, por ejemplo, de al menos alrededor de 4 semanas a al menos alrededor de 8 semanas, de al menos alrededor de 4 semanas a al menos alrededor de 12 semanas, de al menos alrededor de 4 semanas a al menos alrededor de 16 semanas, o más largo. El régimen de dosificación del compuesto de fórmula I se puede administrar tres veces al día, dos veces al día, a diario, cada dos días, tres veces a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, sustancialmente continuamente o continuamente.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 10 mg a alrededor de 1000 mg de fármaco por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 100 mg a alrededor de 1000 mg de fármaco por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 100 mg a alrededor de 900 mg de fármaco por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 100 mg de fármaco por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 200 mg de fármaco por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 400 mg de fármaco por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una
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vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 800 mg de fármaco por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 1000 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 500 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 100 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 0,5 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 1 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 5 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 25 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
Ciertas descripciones proporcionan un método de uso de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en el
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tratamiento de trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis del compuesto de fórmula I que contiene una cantidad de alrededor de 50 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis del compuesto de fórmula I, de manera oral, tres veces al mes, una vez al mes, una vez a la semana, una vez cada tres días, una vez cada dos días, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día sustancialmente continuamente o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento.
La cantidad y el intervalo de dosis se puede ajustar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del resto activo que sean suficientes para mantener los efectos de modulación, o una concentración eficaz mínima (CEM). LA CEM variará para cada compuesto, pero se puede estimar a partir de los datos in vitro. Las dosis necesarias para alcanzar la CEM dependerán de las características del individuo y de la vía de administración. Sin embargo, se pueden usar ensayos de HPLC o bioensayos para determinar las concentraciones plasmáticas.
Las composiciones se pueden administrar mediante el uso de un régimen que mantiene los niveles plasmáticos por encima de la CEM durante un 10-90% del tiempo, por ejemplo, entre un 15-30%, 20-45%, 25-50%, 30-55%, 35-60%, 40-65%, 45-70%, 50-75%, 55-80%, 60-90%, 65-75%, 70-80%, 75-85%, 15-90%, 20-90%, 25-90%, 30-90%, 35-90%, 40-90%, 45-90%, 50-90%, 55-90%, 60-90%, 65-90%, 70-90%, 75-90%, o 80-90%. Las composiciones se pueden administrar mediante el uso de un régimen que mantiene los niveles plasmáticos por encima de la CEM durante un 20-90% del tiempo. En ciertas realizaciones, las composiciones se pueden administrar mediante el uso de un régimen que mantiene los niveles plasmáticos por encima de la CEM durante un 30-90% del tiempo, entre un 4090% y más en general entre un 50-90%.
En los casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática.
La cantidad de la composición administrada puede depender del sujeto a tratar, del peso del sujeto, la gravedad de la aflicción, la forma de administración y el criterio del médico que prescribe el tratamiento.
El compuesto de fórmula I descrito en la presente memoria se puede estudiar con respecto a su eficacia y toxicidad mediante el uso de métodos conocidos. Por ejemplo, se puede establecer la toxicología del compuesto de fórmula I determinando la toxicidad in vitro hacia una línea celular, tal como una línea celular mamífera, y preferiblemente humana. Los resultados de tales estudios a menudo son predictivos de la toxicidad en animales, tales como mamíferos, o de manera más específica, en seres humanos. De manera alternativa, se puede determinar la toxicidad del compuesto de fórmula I en un modelo animal, tal como ratones, ratas, conejos, o monos, mediante el uso de métodos conocidos. La eficacia del compuesto de fórmula I se puede establecer mediante el uso de varios métodos reconocidos, tales como métodos in vitro, modelos animales, o ensayos clínicos en seres humanos. Existen modelos in vitro reconocidos para prácticamente cada clase de afección, que incluyen, pero sin limitación, cáncer, enfermedad cardiovascular, y diversas disfunciones inmunitarias. De forma similar, se pueden usar modelos animales aceptables para establecer la eficacia de los productos químicos para tratar tales afecciones. Cuando se selecciona un modelo para determinar la eficacia, el técnico experto se puede guiar mediante el estado de la técnica para elegir un modelo adecuado, dosis, y vía de administración, y régimen. Por supuesto, también se pueden usar ensayos clínicos en seres humanos para determinar la eficacia de un compuesto en los seres humanos.
Las composiciones se pueden presentar, si se desea, en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el ingrediente activo. El envase puede comprender, por ejemplo, una lámina de metal o plástico, tal como un blíster. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración. El envase o dispensador también puede ir acompañado de una nota asociada al recipiente en la forma prescrita por un organismo estatal que regula la fabricación, el uso, o la comercialización de productos farmacéuticos, cuya nota refleja la aprobación por parte del organismo estatal de la forma del fármaco para la administración humana o veterinaria. Tal nota, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para fármacos de prescripción, o el prospecto del producto aprobado. También se pueden preparar composiciones que comprenden el compuesto de fórmula I formulado en un vehículo farmacéutico compatible, colocarlas en un recipiente adecuado, y etiquetarlas para el tratamiento de una afección indicada.
Alguien de experiencia habitual en la técnica puede determinar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I, e incluye cantidades ejemplares de dosis para un ser humano de alrededor de 0,1 a alrededor de 100 mg/kg, preferiblemente alrededor de 0,2 a alrededor de 50 mg/kg y más preferiblemente de alrededor de 0,5 a alrededor de 25 mg/kg de peso corporal (o de alrededor de 1 a alrededor de 2500 mg, preferiblemente de alrededor de 100 a alrededor de 800 mg) de compuesto activo al día, que se puede administrar en una única dosis o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de la dosis específica y la frecuencia de la dosis para cualquier sujeto particular se puede variar, y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el modo y momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, lo más preferiblemente especies mamíferas tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sometidos a trastornos dependientes
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Los siguientes Ejemplos ilustran las realizaciones de la presente descripción, y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones. En la medida en que los Ejemplos contengan materia que se halle fuera del alcance de las reivindicaciones, se incluye simplemente con fines de referencia. Las abreviaturas empleadas en la presente memoria se definen a continuación.
Abreviaturas Ac = acetilo BOC = terc-butoxicarbonilo n-Bu = n-butilo BSA = albúmina de suero bovino
p.e. = punto de ebullición CDI = 1,1'-carbonildiimidazol d = días DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo EDTA = ácido etilendiamintetraacético eq = equivalentes Et = etilo ET = endotelina ET-1 = endotelina-1 EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol g = gramos h = horas kg = kilogramos Me = metilo MEM = metoxietoximetilo MeOH = metanol m2/g = metros cuadrados por gramo, se usa como medida del área superficial de las partículas min = minutos ml = mililitros mmol = milimoles mm Hg = milímetros de mercurio HR = humedad relativa MOM = metoximetilo
p.f. = punto de fusión Ms = metanosulfonilo NBS = N-bromosuccinimida
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°C = grados Celsius °F = grados Fahrenheit PBS = solución salina tamponada con fosfato Ph = fenilo n-Pr = n-propilo µL = microlitros µg = microgramos SEM = 2-(trimetilsiloxi)etoximetilo
t.a. = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Métodos Generales
Se emplearon los siguientes Métodos Generales en las Preparaciones y Ejemplos.
Método General 1: Alquilación de Heterociclos o Alcoholes Alifáticos
RCH2X → RCH2-OCH2CH3 o RCH2-heterociclo
X = Br o MsO
Se añadió hidruro sódico (dispersión del 60% en aceite mineral, 1,2 eq) a 0 °C a una disolución 1,0 M o suspensión de un heterociclo adecuado o alcohol etílico (1,5 eq) en DMF. La mezcla se dejó calentar a t.a., se agitó durante 20 min, y se volvió a enfriar después a 0 °C. A la mezcla de heterociclos se le añadió una disolución del bromuro de alquilo o metanosulfonato de alquilo adecuado (1,0 eq) en una cantidad mínima de DMF. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 16-24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto de alquilación.
Método General 2: Reducción de un Nitrilo Aromático hasta un Aldehído Aromático Mediante el Uso de DIBAL-H
ArCN → ArCHO
Se añadió DIBAL-H (disolución 1,5 M en tolueno, 1,5 eq) gota a gota a 0 °C a una disolución 0,5 M de un nitrilo aromático (1,0 eq) en tolueno o tolueno/diclorometano 9:1. La disolución se agitó a 0 °C durante 1-4 h, y se trató después con metanol en exceso. Después de 15 min, se añadió ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se agitó enérgicamente durante otros 15 min. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar el aldehído bruto, que se utilizó en bruto o purificado por medio de cromatografía con gel de sílice mediante el uso de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Método General 3: Acoplamiento de Suzuki de Bromuros de Arilo con Ácidos Arilborónicos
ArBr + Ar'B(OR)2 → Ar-Ar'
R = H o alquilo
En una disolución de 1,0 eq de un ácido (o éster) arilborónico y el bromuro de arilo adecuado (1,0 eq) en tolueno:etanol 2:1 (concentración 0,1 M para cada reactivo) se hizo burbujear nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió Tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,05 eq) y carbonato sódico acuoso 2 M (3 eq), y la mezcla se calentó a 85 °C durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y se añadió acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó una vez con carbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice mediante el uso de hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto de biarilo.
Ejemplos no limitantes de los ácidos arilborónicos usados: ácido [2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2metoxietoxi)metil]amino]-sulfonil]fenil]borónico (preparado como se describió en la pat. de EE.UU. nº 5.612.359 y la solicitud de patente de EE.UU. de nº de serie 09/013.952, presentada el 27 de enero de 1998); ácido 2-[[N-(4,5dimetil-3-isoxazolil)-N-(metoximetil)amino]sulfonil]-fenilborónico.
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temperatura ambiente y los cristales blancos así obtenidos se filtraron y se lavaron con una cantidad pequeña de mezcla 2:1 de isopropanol/agua y se secaron para proporcionar 0,87 g de un sólido cristalino blanco. p.f.: 148 °C. Ejemplo 5 Método General 1: Bromación Bencílica mediante el Uso de N-Bromosuccinimida
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A una disolución 0,4 M de un compuesto aromático metil-sustituido, tal como 4-bromo-3-metilbenzoato de etilo en tetracloruro de carbono, se le añadió N-bromosuccinimida (1,05 eq) y peróxido de benzoilo (0,03 eq), y la mezcla se calentó a reflujo durante 8-16 h. La mezcla se enfrió y se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante trituración con hexanos/acetato de etilo 3:1, o mediante cromatografía en gel de sílice con el uso de
10 hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto mono-bromado, tal como 4-bromo-3(bromometil)benzoato de etilo.
Ejemplo 6
Comprimidos de 200 mg y 400 mg para Administración Oral mediante el Uso de Granulación de Bajo Cizallamiento
Se procesaron dos formulaciones mediante la utilización de celulosa microcristalina frente a una mezcla de celulosa
15 microcristalina y lactosa con el uso de granulación de bajo cizallamiento. Las composiciones de la Formulación B y la Formulación C se muestran en las Tablas 1 y 2. Se produjeron comprimidos de 200 mg y 400 mg mediante el uso de un método de fabricación por granulación húmeda de bajo cizallamiento con una carga de fármaco del 57%.
Tabla 1. Composiciones de Comprimidos de 200 mg
INGREDIENTE
Formulación C Formulación B
Cantidad mg/comprimido
Composición % en peso Cantidad mg/comprimido Composición % en peso
Intragranular
Compuesto de fórmula I (IFA)
200,0 57,1 200,0 57,1
Celulosa Microcristalina, NF Avicel PH 101
102,4 29,3 76,43 21,8
Lactosa Monohidrato 316 (Fast Flow)
- - 38,22 10,9
Lauril Sulfato Sódico, NF
- - 3,50 1,0
Croscarmelosa Sódica (Ac-Di-Sol)
8,75 2,5 8,75 2,5
Hidroxipropilcelulosa, EXF
10,5 3,0 10,5 3,0
Poloxámero 188, NF
17,5 5,0 - --
Extragranular
Croscarmelosa Sódica (Ac-Di-Sol)
8,75 2,5 8,75 2,5
Dióxido de Silicio Coloidal, NF (Cab-O-Sil M5P)
0,35 0,1 0,35 0,1
Estearato Magnésico, NF (Grado Vegetal)
1,75 0,5 3,50 1,0
Total
350 350
Tabla 2. Composiciones de Comprimidos de 400 mg
Ingrediente
Formulación C Formulación B
Cantidad mg/comprimido
% de la composición en peso Cantidad mg/comprimido % de la composición en peso
Intragranular
Compuesto de fórmula I (IFA)
400,0 57,1 400,0 57,1
Celulosa Microcristalina, NF Avicel PH 101
204,8 29,3 152,86 27,8
Lactosa Monohidrato 316 (Flujo Rápido)
- - 76,44 10,9
Lauril Sulfato sódico, NF
- - 7,0 1,0
Croscarmelosa Sódica (Ac-Di-Sol)
17,5 2,5 17,5 2,5
Hidroxipropilcelulosa, EXF
21,0 3,0 21,0 3,0
Poloxámero 188, NF
35,0 5,0 - --
Extragranular
Croscarmelosa Sódica (Ac-Di-Sol)
17,5 2,5 17,5 2,5
Dióxido de Silicio Coloidal, NF (Cab-O-Sil M5P)
0,7 0,1 0,7 0,1
Estearato Magnésico, NF (Grado Vegetal)
3,5 0,5 7,0 1,0
Total
700 700
Las formulaciones se granularon con un mezclador de tipo planetario Kitchen Aid mediante el uso de agua milli-Q como líquido de granulación. La Formulación C se granuló con un total de 84 gramos de agua a una velocidad de adición de 14 gramos por minuto. La Formulación B se granuló con un total de 94 gramos de agua con una velocidad 5 de adición de 14 gramos por minuto. Ambas granulaciones se secaron en bandejas en un horno ventilado a 60 °C durante aproximadamente 15 horas. Las granulaciones secas se molieron mediante el uso de un aparato 197S Quadro Comil equipado con una criba de rejilla de 1,27 mm, un impulsor redondo, y un espaciador de 4,44 mm a una velocidad del 20% del aparato Comil. Los excipientes extragranulares se ajustaron basándose en el contenido en porcentaje. Cada formulación se mezcló en bolsas durante 5 minutos antes de añadir la lubricación, y se mezcló
10 durante 1 minuto más después de añadir la lubricación.
Se determinaron las propiedades físicas de las mezclas (densidad aparente y contenido de humedad mediante pérdida por desecación). La mezcla se comprimió en un equipo de prensado de comprimidos Piccola BD con una estructura de alimentación por gravedad y tolva a una velocidad de 36 rpm. Se monitorizaron las fuerzas de precompresión, compresión principal y expulsión mediante el uso del programa informático "The Director", escrito 15 por SMI Inc. Se seleccionaron pesos de comprimidos de 350 mg y 700 mg para producir comprimidos de 200 y 400 mg, respectivamente, de cada formulación. Los comprimidos de 350 mg (dosis de 200 mg) se comprimieron con herramientas de compresión cóncavas estándar con forma de cápsula de 6,35 mm X 12,70 mm, y los comprimidos de 700 mg (dosis de 400 mg) se comprimieron con herramientas de compresión cóncavas estándar ovaladas de 8,38 mm X 18,03 mm. Se seleccionó un intervalo de durezas de comprimidos para determinar la solidez de las
20 formulaciones, y se registró el grosor de los comprimidos. Se monitorizó el peso, la dureza, el grosor y la friabilidad de los comprimidos durante el proceso.
El proceso de granulación de bajo cizallamiento consiguió densificar moderadamente las formulaciones, y el secado en bandejas llevó la granulación húmeda hasta un contenido de humedad aceptablemente bajo, tal como se indica mediante los resultados de la densidad y la pérdida por desecación como se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3. Resultados de densidad aparente y pérdida por desecacion para la Formulación C y la Formulación B
Formulación
Densidad aparente de granulación (g/ml) Pérdida por desecación de granulación húmeda (%) Pérdida por desecación tras el secado en bandejas (%)
Formulación C
0,39 23,61 1,10
Formulación B
0,40 26,90 1,39
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Croscarmelosa Sódica (Ac-Di-Sol)
8,75 2,5 8,75 2,5 - --
Hidroxipropilcelulosa, EXF
10,50 3,0 10,50 3,0 10,50 3,0
Poloxámero 188, NF
17,5 5,0 - - 17,5 5,0
Glicolato Sódico de Almidón
- - - - 8,75 2,5
(EXPLOTAB©)
Extragranular
Glicolato Sódico de Almidón (EXPLOTAB©)
- - - - 8,75 2,5
Croscarmelosa Sódica (Ac-Di-Sol)
8,75 2,5 8,75 2,5 - --
Dióxido de Silicio Coloidal, NF (Cab-O-Sil M5P)
0,35 0,1 0,35 0,1 0,35 0,1
Estearato Magnésico, NF (Grado Vegetal)
3,50 1,0 3,50 1,0 3,50 1,0
Total
350 350 350
Tabla 9. Composiciones de Comprimidos de 400 mg para la Formulación D, la Formulación A y la Formulación E
Ingrediente
Formulación D Formulación A Formulación E
Cantidad mg/comp.
% de la composición en peso Cantidad mg/comp. % de la composición en peso Cantidad mg/comp. % de la composición en peso
Intragranular
Compuesto de fórmula I
401,8 57,4 401,8 57,4 401,8 57,4
Celulosa Microcristalina, NF Avicel PH 101
201,3 28,8 229,3 32,8 201,3 28,8
Lauril Sulfato sódico, NF
- - 3,50 1,0 - --
Croscarmelosa Sódica (Ac-Di-Sol)
17,5 2,5 17,5 2,5 - --
Hidroxipropilcelulosa, EXF
21,0 3,0 21,0 3,0 21,0 3,0
Poloxámero 188, NF
35,0 5,0 - - 35,0 5,0
Glicolato Sódico de Almidón (EXPLOTAB©)
- - - - 17,5 2,5
Extragranular
Glicolato Sódico de Almidón (EXPLOTAB©)
- - - - 17,5 2,5
Croscarmelosa Sódica (Ac-Di-Sol)
17,5 2,5 17,5 2,5 - --
Dióxido de Silicio Coloidal, NF (Cab-O-Sil M5P)
0,7 0,1 0,7 0,1 0,7 0,1
Estearato Magnésico, NF (Grado Vegetal)
7,0 1,0 7,0 1,0 7,0 1,0
Total
700 700 700
Los excipientes extragranulares se ajustaron con respecto al contenido y se añadieron a cada granulación de ejemplo. La mezcla se mezcló en bolsas durante 5 minutos. Se extendió estearato magnésico en la mezcla, y se
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Tabla 13. Datos de los Ensayos Físicos de los Comprimidos para los Comprimidos de 200 mg y 400 mg
Formulación
Peso Medio delos Comprimidos(mg) [n=10] Grosor Medio delos Comprimidos(mm) [n=10] Dureza Media delos Comprimidos(kp) [n=10] Friabilidad de losComprimidos(100 gotas) (%)[n=10] Fuerza Media dePre-Compresión(N) Fuerza Media deCompresión (KN) Fuerza Media deExpulsión (N)
Formulación D 200 mg
350,1 4,88 14,6 0,1 22,9 7,0 123
Formulación D 400 mg
700,6 6,45 15,0 0,1 22,9 8,5 130
Formulación A 200 mg
358,1 5,05 15,2 0,1 24,1 6,7 147
Formulación A 400 mg
704,8 6,71 14,9 0,2 20,1 8,0 160
Formulación E 200 mg
352 4,83 14,3 0,0 24,0 8,7 149,9
Formulación E 400 mg
729 6,55 15,8 0,1 8,4
Formulación G 200 mg
358,7 4,78 12,0 0,1 25,9 14,7 188,9
Formulación G 400 mg
707,9 6,22 11,3 0,3
Formulación F 200 mg
350,9 4,85 14,0 0,0 27,3 7,7 169,0
Formulación D (tamaño departículas de IFA mayor) 100 mg
175,5 4,80 10,1 0,2
Formulación D (tamaño departículas de IFA mayor) 400 mg
704,4 6,78 16,1 0,0
Tabla 14. Resultados de la Disgregación para Comprimidos de 200 mg
Formulación de 200 mg
Dureza Objetivo (kp) Disgregación (HCl 0,1 N) Inicial (min) Disgregación (HCl 0,1 N) Final (min)
Formulación D BC
8-9 3,15 4,35
Formulación B BC
8-9 1,32 1,78
Formulación D BC
15 6,93 9,70
Formulación B BC
15 2,57 4,95
Formulación A AC
15 0,93 1,17
Formulación D AC
15 15,13 17,0
Formulación E AC
15 41,48 49,70
Formulación G AC
12 30,25 34,35
Formulación F AC
14 11,57 15,00
BC = proceso de granulación de bajo cizallamiento; AC = proceso de granulación de alto cizallamiento.
El tensioactivo de Poloxámero 188 (Formulación D) superó al tensioactivo de lauril sulfato sódico (Formulación A) con respecto a la disolución. Tanto la Formulación A como la Formulación D superaron a la Formulación E. El perfil de disolución para el comprimido de 400 mg de la Formulación A mostró una liberación de fármaco del 77% en 30 minutos y una liberación de fármaco del 89% en 60 minutos, mientras el perfil de disolución para el comprimido de 400 mg de la Formulación D mostró una liberación de fármaco del 92% en 30 minutos y una liberación de fármaco del 96% en 60 minutos (Tabla 15).
Tabla 15. Resultados de la Disolución para Comprimidos de 400 mg de las Formulaciones A, D y E en HCl 0,1 N a 60 rpm
Muestra de Comprimidos de Dureza Elevada (~14 kp) de 400 mg
% Disuelto frente al Tiempo (min)
0
10 20 30 45 60 75
Formulación A
0 52 70 77 84 89 93
Formulación D
0 51 86 92 94 96 98
Formulación E
0 14 27 38 53 64 80
Los comprimidos de Formulación A de 200 mg tuvieron una liberación en disolución más rápida que los comprimidos 10 de 400 mg como se muestra en la Tabla 16.
Tabla 16. Resultados de la Disolución para Comprimidos de 400 mg y 200 mg de Formulación A
Muestra de Comprimidos
% Disuelto frente al Tiempo (min)
0
10 20 30 45 60 75
Comprimidos de 400 mg de Formulación A
0 52 70 77 84 89 93
Comprimidos de 200 mg de Formulación A
0 67 83 90 95 96 99
Tanto la Formulación D como la Formulación A demostraron tener un grado elevado de actividad con sustancias relacionadas bajas. Se llevó a cabo una determinación de la estabilidad a corto plazo con los comprimidos de 200 mg de Formulación D y de Formulación A en condiciones de envasado y de recipiente abierto. Los comprimidos 15 envasados se colocaron en botellas de HDPE con cierres sellados por inducción y se sometieron a condiciones de estabilidad aceleradas a 50 °C (humedad ambiental). Los comprimidos de recipiente abierto se colocaron en botellas abiertas a 40 °C/75% de HR (humedad relativa). Los comprimidos se ensayaron a las 2 y 4 semanas. El estudio de estabilidad a corto plazo indicó que tanto la Formulación D como la Formulación A fueron formulaciones químicamente estables. Los comprimidos de 200 mg para la Formulación D y la Formulación A siguieron siendo
20 activos y sin un incremento significativo de las sustancias relacionadas durante al menos 4 semanas a 40 °C/75% de HR en los recipientes abiertos. Los comprimidos de los recipientes cerrados a 50 °C fueron estables durante 4 40
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Tabla 18. Estudio de Granulación de Formulaciones de 200 mg
INGREDIENTE
Formulación G Formulación F
Cantidad mg/comprimido
% de la composición en peso Cantidad mg/comprimido % de la composición en peso
Lauril Sulfato sódico, NF
- - - --
Croscarmelosa Sódica
8,75 2,5 8,75 2,5
(Ac-Di-Sol)
Hidroxipropilcelulosa, EXF
10,5 3,0 10,5 3,0
Poloxámero 188, NF
17,5 5,0 17,5 5,0
Glicolato Sódico de Almidón (EXPLOTAB©)
- - - --
Extragranular
Glicolato Sódico de Almidón (EXPLOTAB©)
- - - --
Croscarmelosa Sódica (Ac-Di-Sol)
8,75 2,5 8,75 2,5
Dióxido de Silicio Coloidal, NF (Cab-O-Sil M5P)
0,35 0,1 0,35 0,1
Estearato Magnésico, NF (Grado Vegetal)
3,50 1,0 3,50 1,0
Total
350 350
Se mezclaron ambos lotes de excipientes de pre-granulación mediante el uso de un mezclador 1 Quart V. El compuesto de fórmula I (IFA) se envolvió entre los excipientes mezclados en el mezclador Niro PP-1 durante 5 minutos con el cortador apagado. Las formulaciones se granularon mediante granulación de alto cizallamiento con el uso del aparato Niro PP1, equipado con un inserto de 7,5 litros. Se usó agua Milli-Q como disolución de granulación. El tamaño del lote fue de 1000 gramos para la Formulación G y 950 g para la Formulación F debido al IFA limitado. La Formulación G se granuló mediante el uso de 413 gramos de agua a una velocidad de aspersión de 68,6 g/minuto, y la Formulación F se granuló mediante el uso de 305 gramos de agua a una velocidad de aspersión de 50,9 g/minuto. La granulación seca se molió mediante el uso de un aparato 197S Quadro Comil equipado con una criba de rejilla de 1,27 mm, un impulsor redondo, y un espaciador de 0,44 mm a una velocidad del 20% del aparato Comil. Los excipientes extragranulares se ajustaron basándose en el contenido en porcentaje de la granulación molida final.
La granulación se mezcló en un mezclador 2 Quart V durante 5 minutos tras la adición de la croscarmelosa y el dióxido de silicio coloidal. La mezcla se mezcló otros 3 minutos tras la adición del estearato magnésico. La mezcla se comprimió en una prensa Piccola BD mediante el uso de la estructura de alimentación de paletas y tolva a una velocidad de 36 rpm. Los comprimidos de 350 mg se comprimieron con herramientas de compresión cóncavas estándar con forma de cápsula de 6,35 mm X 12,7 mm y los comprimidos de 700 mg se comprimieron con herramientas de compresión cóncavas estándar ovaladas de 8,38 mm X 18,03 mm.
Los comprimidos de 200 mg procesados con un 25% de fluido de granulación (Formulación F) se envasaron a 30 comprimidos por botella en botellas de HDPE de 50 cm3 con cierres sellados por inducción y se colocaron en condiciones de estabilidad a 25 °C/25% de HR y 40 °C/75% de HR durante hasta 3 meses junto con los comprimidos de Formulación A de 200 mg.
La granulación de la Formulación F tuvo un aspecto pulverulento más fino que la Formulación G, y formó gránulos bien definidos. Los finos se redujeron drásticamente en la Formulación G en la que se usó un 30% de fluido de granulación durante el procesamiento en comparación con la Formulación F en la que se usó un 25% de fluido de granulación durante el procesamiento, en el análisis con criba de las mezclas finales, y la distribución de tamaños de partículas de la granulación del 30% (Formulación G) fue sustancialmente mayor que en la granulación del 25% (Formulación F) (Tabla 11). Las mezclas finales de ambas granulaciones fueron capaces de producir comprimidos robustos, de buena calidad con una dureza, peso y grosor coherentes, y friabilidad baja (Tabla 12). Los ensayos de actividad y de sustancias relacionadas no indicaron problemas con la actividad o las impurezas. El tiempo de disgregación de los comprimidos se dobló aproximadamente con la granulación del 30% incrementada de ~15 minutos a ~30 minutos (Tabla 14). La disolución también fue notablemente más lenta con los comprimidos de
granulación del 30% en comparación con los comprimidos de granulación del 25% (Tabla 19).
Tabla 19. Disolución de Comprimidos de Estudio de Granulación de 200 mg y 400 mg Hechos con un 25% frente al 30% de Fluido de Granulación
Muestra de Comprimidos
% Disuelto frente al Tiempo (min)
0
10 20 30 45 60 75
Comprimidos de 200 mg de Formulación F
0 52 70 77 84 89 93
Comprimidos de 200 mg de Formulación G
0 9 21 34 51 66 80
Comprimidos de 400 mg de Formulación F
0 51 86 95 99 100 102
Comprimidos de 400 mg de Formulación G
0 11 25 37 52 60 73
5 Ejemplo 10
Estudio de Estabilidad de la Formulación F y A
Se envasaron y se colocaron en condiciones de estabilidad comprimidos de 200 mg de Formulación F y Formulación
A. Los comprimidos se envasaron a 30 comprimidos por botella en botellas de HDPE de 50 cm3 con cierres sellados por inducción.
10 Tanto la Formulación F como la Formulación A demostraron ser estables durante al menos tres meses a 25 °C/60% de HR y 40 °C/75% de HR con respecto al aspecto, actividad, sustancias relacionadas, disolución, y contenido de humedad. No hubo indicación de inestabilidad (Tabla 20).
Tabla 20. Datos de Estabilidad para los Comprimidos de 200 mg de Formulación F
Condiciones/Tiempo
TP# 25481 Aspecto TP# 64627 % de actividad LC N=2 TP# 64627 Sustancia Relacionada Total (%) TP# 64512 Disolución N=6 TP# 64730 % Agua N=2
Inicial
Adecuado* 100,0 0,61 30 min-91 60 min-98 1,6
25 °C/60% de HR 1 mes
Adecuado* 100,5 0,53 30 min-92 60 min-95 1,5
25 °C/60% de HR 2 meses
Adecuado* 101,8 0,61 30 min-89 60 min-97 2,1
25 °C/60% de HR 3 meses
Adecuado* 100,1 0,53 30 min-87 60 min-95 2,1
40 °C/75% de HR 1 mes
Adecuado* 100,3 0,59 30 min-88 60 min-93 1,5
40 °C/75% de HR 2 meses
Adecuado* 100,1 0,61 30 min-89 60 min-94 2,1
40 °C/75% de HR 3 meses
Adecuado* 99,8 0,71 30 min-89 60 min-95 2,1
* Comprimidos blancos a blanquecinos, convexos, alargados con un lado rayado, contenidos en una botella de HDPE blanco con un sello de lámina de aluminio (12,7 mm X 6,4 mm X 5,1 mm de grosor)
Tabla 21. Datos de Estabilidad para los Comprimidos de 200 mg de Formulación A
Condiciones/Tiempo
TP# 25481 Aspecto TP# 64627 % de actividad LC N=2 TP# 64627 Sustancia Relacionada Total (%) TP# 64512 Disolución N=6 TP# 64730 % Agua N=2
Inicial
Adecuado* 100,5 0,73 30 min-90 60 min-96 2,1
25 °C/60% de HR 1 mes
Adecuado* 101,6 0,67 30 min-87 60 min-96 2,2
25 °C/60% de HR 2 meses
Adecuado* 101,7 0,80 30 min-88 60 min-95 2,9
25 °C/60% de HR 3 meses
Adecuado* 101,0 0,73 30 min-86 60 min-94 2,4
40 °C/75% de HR 1 mes
Adecuado* 102,7 0,62 30 min-84 60 min-97 2,2
40 °C/75% de HR 2 meses
Adecuado* 101,0 0,72 30 min-87 60 min-93 3,0
40 °C/75% de HR 3 meses
Adecuado* 100,4 0,69 30 min-87 60 min-93 2,6
* Comprimidos blancos a blanquecinos, convexos, alargados con un lado rayado, contenidos en una botella de HDPE blanco con un sello de lámina de aluminio (12,7 mm X 6,4 mm X 5,1 mm de grosor)
Ejemplo 11
Desarrollo de Comprimidos de Formulación D de 100 mg y Determinación del Efecto del Tamaño de las Partículas de IFA
5 La Formulación D de granulación de alto cizallamiento se usó para explorar el comprimido de 100 mg de dosis proporcional. Se empleó el procedimiento de granulación de alto cizallamiento que utiliza un 25% de fluido de granulación. Además, se determinó el efecto de la utilización de un IFA (el compuesto de fórmula I) con un tamaño de partículas mayor mediante la fabricación de comprimidos de 400 mg así como los comprimidos de 100 mg a partir de una mezcla común mediante el uso de un IFA con un tamaño de partículas mayor para compararlo con los lotes
10 previos de comprimidos de 400 mg que usaron el IFA con un tamaño de partículas menor.
Se hicieron comprimidos de 100 mg mediante el uso de un procedimiento de granulación de alto cizallamiento mediante la utilización de un 25% de fluido de granulación con un 57% de carga de fármaco. Se seleccionaron como objetivo pesos de comprimidos de 175 mg para producir comprimidos de 100 mg de la Formulación D mediante el uso del IFA con un tamaño de partículas mayor (Tabla 22).
Tabla 22. Composición de Comprimidos de 100 mg para la Formulación D (Tamaño de Partículas de IFA Mayor)
Ingrediente
Formulación D (Tamaño de Partículas de IFA Mayor)
Cantidad mg/comprimido
% de la composición en peso
Intragranular
IFA (Compuesto de fórmula I)
100,0 57,1
Celulosa Microcristalina, NF Avicel PH 101
50,33 28,8
Croscarmelosa Sódica (Ac-Di-Sol)
4,38 2,5
Hidroxipropilcelulosa, EXF
5,25 3,0
Poloxámero 188, NF
8,75 5,0
Extragranular
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imagen31

Claims (1)

  1. imagen1
ES14155459.2T 2009-03-31 2010-03-29 Un antagonista de receptores de endotelina y angiotensina II de bifenilsulfonamida para tratar la glomeruloesclerosis Active ES2636087T3 (es)

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