ES2636680T3 - Preparación liofilizada de toxina botulínica - Google Patents

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Abstract

Preparación liofilizada farmacéutica que comprende: toxina botulínica, polisorbato y metionina; y uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en azúcar, alcohol de azúcar y un compuesto iónico; en la que la preparación está libre de un estabilizante de proteína animal.

Description

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DESCRIPCION
Preparacion liofilizada de toxina botulmica Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una preparacion liofilizada de toxina botulmica sin un estabilizante de protema derivado de animales.
Tecnica anterior
La toxina botulmica, que es un producto de polipeptido de Clostridium botulinum, bacteria anaerobia, es un material toxico que afecta espedficamente a celulas nerviosas. Aunque originalmente la toxina botulmica es un material toxico que causa la muerte, en los ultimos anos, se usa para tratar distoma cervical, blefaroespasmo, hiperhidrosis, estrabismo, acalasia, vejiga neurogena, enfermedad urologica, migrana y similares. Como ejemplo de uso de toxina botulmica como composicion farmaceutica, existe Meditoxin iny., actualmente comercializado por los presentes inventores.
Muchas protemas que tienen un efecto medicinal presentan una propiedad de adhesividad a una superficie solida. Por tanto, cuando las protemas se inyectan a un envase, algunas de las protemas se adhieren a la pared interior del envase, produciendo de ese modo perdida del componente activo. Ademas, puesto que la protema puede oxidarse o degradarse facilmente para dar fragmentos pequenos, es necesario anadir un estabilizante como material capaz de evitar la oxidacion y degradacion de la protema.
Recientemente, se usan albumina y gelatina como estabilizantes para toxina botulmica. La perdida de componentes activos de protema puede disminuirse reduciendo la desnaturalizacion de la protema producida debido a adhesion o dilucion de protema cuando se inyecta albumina a un envase. La gelatina se obtiene mediante hidrolisis de colageno y algunas veces puede usarse en lugar de albumina. Sin embargo, puesto que la albumina y la gelatina son protemas derivadas de animales, existe el peligro de patogenos derivados de la sangre o infeccion latente. Por tanto, se necesita un estabilizante que no se derive de animales y ademas que no produzca perdida de actividad de toxina botulmica.
A este respecto, los presentes inventores divulgaron una composicion ffquida farmaceutica de toxina botulmica que incluye toxina botulmica, metionina y polisorbato 20 que presenta estabilidad a largo plazo a temperatura normal en la publicacion de patente coreana n.° 2009-0005963. Sin embargo, en una composicion ffquida de este tipo, es diffcil mantener la estabilidad de toxina botulmica a una temperatura alta mayor que la temperatura normal.
El documento GB 2416122 A se refiere a una composicion farmaceutica solida o ffquida que comprende complejo de neurotoxina botulmica (tipo A, B, C, D, E, F o G) o neurotoxina botulmica de alta pureza (tipo A, B, C, D, E, F o G) y un tensioactivo. En particular, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida o ffquida que comprende un agente cristalino, tal como cloruro de sodio. Tambien puede incluirse un disacarido tal como sacarosa. El polisorbato 80 se divulga como tensioactivo.
El documento US 2010/279953 A1 se refiere a una composicion farmaceutica de toxina de Clostridium que comprende una toxina de Clostridium, tal como una toxina botulmica, en la que la toxina de Clostridium presente en la composicion farmaceutica se estabiliza mediante un excipiente no proteico tal como una polivinilpirrolidona, un disacarido, un trisacarido, un polisacarido, un alcohol, un metal, un aminoacido, un tensioactivo y/o un polietilenglicol.
El documento WO 97/35604 A1 se refiere a composiciones farmaceuticas liofilizadas que contienen toxina botulmica o neurotoxina botulmica y cantidades eficaces de trehalosa y metionina. Segun esta divulgacion, estas composiciones tienen una caducidad de hasta 4 meses o mas a temperatura ambiente y superior.
Divulgacion
Problema tecnico
Un objeto de la presente invencion es proporcionar una preparacion liofilizada de toxina botulmica, en la que la estabilidad de almacenamiento puede mantenerse durante un largo periodo de tiempo a una temperatura alta mayor que la temperatura normal.
Solucion tecnica
Para la preparacion convencional de toxina botulmica, puede mantenerse la estabilidad de toxina botulmica a una temperatura de refrigeracion o a temperatura normal. Sin embargo, es diffcil mantener una actividad de toxina botulmica durante un largo periodo de tiempo a una temperatura alta. Por tanto, los presentes inventores
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desarrollaron una preparacion liofilizada de toxina botulmica que tiene una excelente estabilidad de almacenamiento, en la que puede mantenerse una actividad de toxina botulmica durante un largo periodo de tiempo incluso a lo largo de un amplio intervalo de temperatura, por ejemplo, una temperature de congelacion, una temperatura de refrigeracion, temperatura normal y una temperatura alta.
Por tanto, la presente invencion proporciona una preparacion liofilizada farmaceutica que comprende 1) toxina botulmica; 2) polisorbato; y 3) metionina; y uno o mas componentes seleccionados del grupo que consiste en 4) azucar, alcohol de azucar y un compuesto ionico; en la que la preparacion esta libre de un estabilizante de protema animal.
Efecto
La preparacion liofilizada de toxina botulmica segun la presente invencion puede mantener una actividad de toxina botulmica, y tambien presentar una estabilidad de almacenamiento a largo plazo excelente incluso en condiciones de temperatura alta, que pueden producirse cuando se almacena, se suministra y se procesa la toxina botulmica.
Mejor modo
La preparacion liofilizada de toxina botulmica segun la presente invencion comprende 1) toxina botulmica, 2) polisorbato y 3) metionina, que se han anadido a la preparacion lfquida convencional; e incluye ademas uno o mas seleccionados del grupo que consiste en 4) azucar, alcohol de azucar y un compuesto ionico como componente adicional; en la que la preparacion esta libre de un estabilizante de protema animal.
El componente adicional funciona manteniendo una actividad de toxina botulmica, y tambien estabilizando la actividad incluso a una temperatura alta mayor que la temperatura normal cuando la toxina botulmica se prepara en forma de formulacion liofilizada. Para una composicion que incluye 1) toxina botulmica; 2) polisorbato; y 3) metionina, su estabilidad disminuye cuando se liofiliza, y tambien disminuye a una temperatura alta mayor que la temperatura normal incluso cuando se prepara en una preparacion lfquida. Sin embargo, la preparacion liofilizada de toxina botulmica segun la presente invencion puede mantener la actividad de toxina botulmica incluso a una temperatura alta mayor que la temperatura normal, y tambien puede tener una estabilidad de almacenamiento a largo plazo excelente.
La toxina botulmica que se incluye en la preparacion liofilizada segun la presente invencion puede derivarse de Clostridium botulinum. La toxina botulmica que se incluye en la preparacion liofilizada segun la presente invencion puede aislarse y purificarse a partir de las cepas a traves de metodos conocidos, o pueden usarse productos comercialmente disponibles como toxina botulmica.
La toxina botulmica que se incluye en la preparacion liofilizada segun la presente invencion puede seleccionarse de cualquiera del grupo que consiste en serotipos de botulinum A, B, C, D, E, F y G. La toxina botulmica se divide en los serotipos A, B, C, D, E, F y G segun un metodo de distincion inmunologico. Se conoce que las toxinas botulmicas de todos los serotipos inhiben la secrecion de acetilcolina, que es una molecula de senalizacion en una union neuromuscular, generando de ese modo un efecto de paralisis neural, y los diferentes serotipos pueden afectar a diferentes especies animales y tienen diferentes grados de paralisis, duraciones y similares.
Mientras tanto, cuando se produce una protema de toxina mediante Clostridium botulinum, la protema de toxina botulmica se produce formando diversos complejos con diversas protemas de hemaglutinina y protemas distintas de hemaglutinina, que ayudan y protegen una funcion de protema de toxina botulmica. La toxina botulmica que se incluye en la preparacion liofilizada segun la presente invencion puede incluir una forma de complejo con una protema complejante y una forma sin una protema complejante. La actividad de toxina botulmica no se ve afectada por si se incluye o no la protema complejante.
En la preparacion liofilizada de toxina botulmica segun la presente invencion, el polisorbato, que es uno de los estabilizantes de toxina botulmica, es un tensioactivo no ionico y se usa principalmente como agente emulsionante en el campo de los productos farmaceuticos o la alimentacion. Un tipo de polisorbato incluye polisorbatos 20, 40, 60, 80 y 100 basandose en el numero total de un grupo de oxietileno. Para la preparacion liofilizada de toxina botulmica segun la presente invencion, pueden usarse todos esos polisorbatos. El polisorbato puede incluirse en una cantidad de 0,01 a 2 mg con respecto a 100 unidades de toxina botulmica. Dentro del intervalo anterior, puede mantenerse una actividad de toxina botulmica incluso a una temperatura alta mayor que la temperatura normal, y tambien puede mantenerse la estabilidad de almacenamiento durante un largo periodo de tiempo.
Ademas, la metionina, un estabilizante, se usa en lugar de una protema animal tal como albumina y gelatina como estabilizante de toxina botulmica. La metionina puede incluirse en una cantidad de 0,01 a 10 mg con respecto a 100 unidades de toxina botulmica. Dentro del intervalo anterior, puede mantenerse una actividad de toxina botulmica incluso a una temperatura alta mayor que la temperatura normal, y tambien puede mantenerse la estabilidad de almacenamiento durante un largo periodo de tiempo.
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La preparacion liofilizada de toxina botulmica segun la presente invencion incluye ademas al menos uno de 4) azucar, alcohol de azucar o un compuesto ionico como componente adicional ademas de metionina y polisorbato, a diferencia de la preparacion lfquida convencional.
Se sabe que el azucar evita la desnaturalizacion de macromoleculas. Un ejemplo de azucar que puede usarse para la preparacion liofilizada segun la presente invencion incluye, pero no se limita a, trehalosa, sacarosa, maltosa, fructosa, rafinosa, lactosa, glucosa o similar. Tal azucar puede incluirse en una cantidad de 0,1 a 50 mg con respecto a 100 unidades de toxina botulmica. Dentro del intervalo anterior, puede mantenerse una actividad de toxina botulmica incluso a una temperatura alta mayor que la temperatura normal, y tambien puede mantenerse la estabilidad de almacenamiento durante un largo periodo de tiempo.
Se sabe que el alcohol de azucar estabiliza macromoleculas cuando se seca por congelacion o en un estado lfquido, y evita la desnaturalizacion. Un ejemplo de alcohol de azucar que puede usarse para la preparacion liofilizada segun la presente invencion incluye, pero no se limita a, ciclodextrina, manitol, sorbitol, glicerol, xilitol, inositol o similar. El alcohol de azucar puede incluirse en una cantidad de 0,1 a 50 mg con respecto a 100 unidades de toxina botulmica. Dentro del intervalo anterior, puede mantenerse una actividad de toxina botulmica incluso a una temperatura alta mayor que la temperatura normal, y tambien puede mantenerse la estabilidad de almacenamiento durante un largo periodo de tiempo.
Ademas, un compuesto ionico significa sal o un tampon. Un compuesto ionico reacciona con macromoleculas a traves de uniones espedficas o no espedficas. La sal puede aumentar la termoestabilidad y la solubilidad, y puede disminuir un grado de agregacion. Sin embargo, es importante que se observe que una protema puede tender a desnaturalizarse a una alta concentracion de sal. Un ejemplo del compuesto ionico incluye, pero no se limita a, cloruro de sodio, fosfato de sodio, fosfato de amonio, sulfato de magnesio, acetato de sodio, lactato de sodio, succinato de sodio, propionato de sodio, fosfato de potasio o similar. El compuesto ionico puede incluirse en una cantidad de 0,1 a 10 mg con respecto a 100 unidades de toxina botulmica. Dentro del intervalo anterior, puede mantenerse una actividad de toxina botulmica incluso a una temperatura alta mayor que la temperatura normal, y tambien puede mantenerse la estabilidad de almacenamiento durante un largo periodo de tiempo.
La preparacion liofilizada de toxina botulmica segun la presente invencion se prepara a partir de un cultivo de Clostridium botulinum cultivado en un medio espedfico, sin embargo la presente invencion no se limita al mismo. Se purifica un complejo de toxina botulmica a partir de la disolucion de cultivo a traves de una serie de precipitaciones de acido para obtener un complejo de cristal de toxina botulmica compuesto por una protema de toxina de alto peso molecular activa y una protema de hemaglutinina relevante. Se disuelve el complejo de cristal en una disolucion que incluye agua con sal y un estabilizante, y entonces se seca por congelacion para producir la preparacion liofilizada de toxina botulmica.
Las ventajas y caractensticas de la presente invencion, y metodos para obtener las ventajas y caractensticas de la presente invencion, resultaran evidentes con referencia a las realizaciones a modo de ejemplo descritas en detalle mas adelante. Sin embargo, la presente invencion no se limita a ningun aspecto de las realizaciones a modo de ejemplo divulgadas a continuacion y puede implementarse en diversas formas diferentes. Las realizaciones a modo de ejemplo se proporcionan solo para permitir a los expertos en la tecnica la realizacion y puesta en practica de la presente invencion.
<Ejemplo 1> Produccion de preparacion liofilizada de toxina botulmica
Se preparo una preparacion liofilizada de toxina botulmica segun la presente invencion liofilizando (o secando por congelacion) una disolucion de preparacion esterilizada que inclrna toxina botulmica, metionina y polisorbato, y azucar o alcohol de azucar y/o un compuesto ionico.
Prueba de estabilidad de toxina botulmica
Se determino la estabilidad de toxina botulmica confirmando la continuidad de la actividad despues del almacenamiento para un determinado periodo de tiempo y se midio la continuidad de actividad de toxina botulmica examinando la letalidad de ratones o DL50 en ratones. Se almaceno una forma de dosificacion de la preparacion liofilizada a 40°C y una humedad relativa del 70% durante 30 dfas y entonces se disolvio en solucion salina fisiologica. Entonces, se inyecto la toxina botulmica que corresponde a 2,5 DL50 en UI por via abdominal a tres ratones. Cuando murieron dos o mas ratones, se determino que la estabilidad continuaba, lo que se expresa como mortalidad en la siguiente tabla. Cuando la mortalidad en ratones es del 50% o mas, puede estimarse que se mantiene la actividad de toxina botulmica.
Titulacion
Se realizo una titulacion de la siguiente manera. Se anadieron 2,8 ml de solucion salina fisiologica a dos viales que inclrnan muestras, respectivamente. Se tomaron 4,4 ml de la muestra del vial, y entonces se anadieron 1,45 ml de solucion salina fisiologica a la muestra para obtener una disolucion de prueba 1. Se anadieron 1,45 ml de solucion
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salina fisiologica a 4,4 ml de disolucion de prueba 1 para obtener una disolucion de prueba 2. Mediante el mismo metodo, se realizo repetidamente la dilucion de la disolucion ocho veces para obtener cada una de las disoluciones de prueba. Para las disoluciones de prueba 3 a 6, se inyectaron por via abdominal 0,1 ml de cada una de las disoluciones de prueba a 10 ratones (CD1, hembra) que teman un peso de 17 a 22 g, y entonces despues de 3 dfas, se midio la letalidad. Se procesaron estadfsticamente los resultados usando un metodo Probit para obtener la DL50 en ratones y el tftulo.
<Ejemplo 2> Seleccion de estabilizante detoxina botulmica (1) Seleccion de la combinacion de metionina y polisorbato
En la combinacion de albumina de suero humana y polisorbato, que son componentes de un estabilizante conocido convencionalmente de toxina botulmica, se selecciono un estabilizante para el intercambio de la albumina de suero humana.
[Tabla 1]
Composicion de formulacion lfquida
Mortalidad despues del almacenamiento durante 30 dfas (%)
Polisorbato 20 (mg/ml)
Toxina botulmica (unidad/ml) Estabilizante (concentracion)
2
100 - 0
HSA (5 mg/ml)
100
L-metionina (20 mM)
100
L-arginina (50 mM)
0
Histidina (10 mM)
0
Manitol (50 mg/ml)
0
Sorbitol (50 mg/ml)
0
Sacarosa (50 mg/ml)
0
Lactosa (50 mg/ml)
0
A partir de los resultados anteriores, se estimo que la combinacion de HSA y polisorbato 20 podfa reemplazarse por la combinacion de metionina y polisorbato 20 como estabilizante.
A continuacion, para la combinacion de metionina y polisorbato 20 seleccionada como estabilizante de toxina botulmica, se realizaron pruebas de estabilidad de toxina botulmica segun diversos cambios en la concentracion de metionina y polisorbato 20.
La tabla 2 muestra resultados de prueba de estabilidad (mortalidad (%)) de toxina botulmica en condiciones de diversas concentraciones de metionina y polisorbato 20 en el caso de almacenamiento durante 30 dfas, y la tabla 3 muestra resultados de prueba de estabilidad (mortalidad (%)) de toxina botulmica en condiciones de diversas concentraciones de metionina y polisorbato 20 en el caso de almacenamiento durante 60 dfas. La concentracion de toxina botulmica en la composicion lfquida de toxina botulmica de la prueba anterior fue de 100 unidades/ml.
[Tabla 2]
Concentracion
Metionina (mM)
1
5 10 25 50 75 100
Polisorbato 20 (mg/ml)
0,1 100 100 80 100 100 100 100
0,5
100 100 80 100 100 100 100
2,5
100 100 100 100 100 100 100
10
100 100 100 100 100 100 100
20
100 100 100 100 100 100 100
25
80 100 100 80 80 100 100
[Tabla 3]
Concentracion
Metionina (mM)
1
5 10 25 50 75 100
Polisorbato 20 (mg/ml)
0,1 100 100 80 100 100 80 100
0,5
100 100 80 100 100 100 100
2,5
100 100 100 80 100 100 100
10
0 40 0 100 100 100 40
20
0 80 80 100 - 100 60
5
10
15
20
25
25
0 0 0 0 80 - 0
Como resultado de la realizacion de un analisis estadfstico usando los resultados enumerados en las tablas 2 y 3, se supuso que la combinacion de 25 a 75 mM de metionina y de 0,1 a 2,5 mg/ml de polisorbato 20 estabilizaba al maximo la toxina botulmica.
(2) Seleccion de componente adicional
Cuando se usaron la metionina y el polisorbato 20 seleccionados de las tablas 2 y 3 como preparacion liofilizada, se calculo que el contenido de metionina y polisorbato 20 estaba en los intervalos de 0,01 a 10 mg y de 0,01 a 1 mg, respectivamente. Sin embargo, cuando se uso el estabilizante que tema una combinacion de este tipo como preparacion liofilizada, no se mantuvo la estabilidad despues del almacenamiento durante 30 dfas. Por tanto, se selecciono un estabilizante adicional capaz de mantener la estabilidad, tal como se enumera en la tabla 4. En ese momento, se usaron 100 unidades de toxina botulmica, 3 mg de metionina y 2 mg de polisorbato 20.
[Tabla 4]
Composicion de preparacion liofilizada
Mortalidad despues del almacenamiento durante 30 dfas (%)
Toxina botulmica + metionina + polisorbato 20
Estabilizante adicional
Cloruro de sodio
Fosfato de sodio Sacarosa Manitol Sorbitol
-
-
-
-
-
0
0,9 mg
- - - - 100
-
10 mM - - - 100
-
-
0,3 mg - - 100
-
-
-
40 mg - 100
0,9 mg
- - 40 mg - 100
-
10 mM - 40 mg - 100
-
10 mM 50 mg - - 100
0,9 mg
- 50 mg - - 100
-
10 mM 50 mg - 40 mg 100
Como se muestra en la tabla 4, pudo confirmarse que cuando se uso la preparacion liofilizada que inclma solo metionina y polisorbato como estabilizante, no se mantuvo el efecto de estabilizacion de toxina botulmica, pero cuando se anadio adicionalmente al menos uno de azucar, alcohol de azucar y un compuesto ionico ademas de metionina y polisorbato, se mantuvo el efecto de estabilizacion.
A continuacion, se sometieron a prueba un contenido apropiado y un tipo de azucar, alcohol de azucar o un compuesto ionico que se anaden adicionalmente a la combinacion de metionina y polisorbato. En ese momento, se usaron 100 unidades de toxina botulmica, 2 mg de metionina y 0,2 mg de polisorbato 20.
[Tabla 5]
Composicion de preparacion liofilizada
Mortalidad despues del almacenamiento durante 30 dfas (%)
Estabilizante adicional Contenido
0,3 mg 100
Sacarosa 2,0 mg 100
4,0 mg 100
50 mg 100
Trehalosa 0,3 mg 100
Toxina
2,0 mg 100
botulmica +
Sorbitol 40 mg 100
metionina +
Manitol 40 mg 100
polisorbato 20
0,06 mg 0
0,1 mg 100
0,3 mg 100
Cloruro de sodio 0,6 mg 100
0,9 mg 100
1,2 mg 100
10 mg 100
5
10
15
20
25
Hidrogenofosfato de 0,05 mg 100
Fosfato de sodio sodio, anhidro
Dihidrogenofosfato de sodio dihidratado 0,101mg
Como se muestra en la tabla 5, pudo confirmarse que cuando se anadieron de 0,1 a 50 mg de sacarosa y de 0,1 a 10 mg de cloruro de sodio a la combinacion de metionina y polisorbato, se mantuvo el efecto de estabilizacion. Cuando el contenido del estabilizante adicional estaba en el intervalo anterior o menos, no habfa efecto de estabilizacion, mientras que cuando el contenido del estabilizante adicional estaba en el intervalo anterior o mas, no se obtema el tipo estable como la preparacion liofilizada.
A continuacion, se realizo la prueba de estabilidad a largo plazo de la preparacion liofilizada a una temperatura alta usando titulacion. En ese momento, cuando se uso la combinacion de toxina botulmica + metionina + polisorbato 20 + fosfato de sodio + sacarosa como preparacion liofilizada, se usaron 100 unidades de toxina botulmica, 0,8 mg de metionina, 0,02 mg de polisorbato 20, fosfato de sodio (0,05 mg de hidrogeno fosfato de sodio, anhidro + 0,101 mg de dihidrogenofosfato de sodio dihidratado) y 4 mg de sacarosa. Cuando se uso la combinacion de toxina botulmica + metionina + polisorbato 20 + cloruro de sodio + sacarosa como preparacion liofilizada, se usaron 100 unidades de toxina botulmica, 0,2 mg de metionina, 0,02 mg de polisorbato 20, 2 mg de cloruro de sodio y 4 mg de sacarosa. Cuando se uso la preparacion liofilizada que inclma albumina de suero humana como grupo de control, se usaron 0,5 mg de albumina de suero humana y 0,9 mg de cloruro de sodio.
[Tabla 6]
Composicion de preparacion liofilizada
Tftulo unidades)
Tftulo a las 0 semanas
Tftulo a las 2 semanas Tftulo a las 4 semanas Tftulo a las 8 semanas Tftulo a las 12 semanas Tftulo a las 24 semanas
Toxina botulmica + albumina de suero humana + cloruro de sodio
- 0 0 - - -
Toxina botulmica + metionina + polisorbato 20 + fosfato de sodio (cloruro de sodio) + sacarosa
109 (120) 100 (95) 80 (95) 100 (120) 95 103
Como se muestra en la tabla 6, pudo confirmarse que cuando se uso la combinacion de toxina botulmica, metionina, polisorbato, fosfato de sodio o cloruro de sodio, y sacarosa como preparacion liofilizada, el efecto de estabilizacion se mantuvo durante aproximadamente 6 meses.
Aplicabilidad industrial
La presente invencion puede usarse como medicamento para tratar distoma cervical, blefaroespasmo, hiperhidrosis, estrabismo, acalasia, vejiga neurogena, enfermedad urologica, migrana y similares.

Claims (10)

  1. 10
  2. 2.
    15 3.
  3. 4.
    20
  4. 5.
  5. 6. 25
  6. 7.
    30 8.
  7. 9. 35
  8. 10.
  9. 11.
    40
  10. 12.
    REIVINDICACIONES
    Preparacion liofilizada farmaceutica que comprende: toxina botulmica, polisorbato y metionina; y
    uno o mas componentes seleccionados del grupo que consiste en azucar, alcohol de azucar y un compuesto ionico;
    en la que la preparacion esta libre de un estabilizante de protema animal.
    Preparacion liofilizada farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la toxina botulmica se selecciona del grupo que consiste en serotipos de botulinum A, B, C, D, E, F y G.
    Preparacion liofilizada farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la toxina botulmica es una forma sin una protema complejante o una forma de complejo con una protema complejante.
    Preparacion liofilizada farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el polisorbato es uno cualquiera de polisorbatos 20, 40, 60, 80 y 100.
    Preparacion liofilizada farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el polisorbato se incluye en una cantidad de 0,01 a 2 mg con respecto a 100 unidades de la toxina botulmica.
    Preparacion liofilizada farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la metionina se incluye en una cantidad de 0,01 a 10 mg con respecto a 100 unidades de la toxina botulmica.
    Preparacion liofilizada farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el azucar es uno o mas seleccionado del grupo que consiste en trehalosa, sacarosa, maltosa, fructosa, rafinosa, lactosa y glucosa.
    Preparacion liofilizada farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el azucar se incluye en una cantidad de 0,1 a 50 mg con respecto a 100 unidades de la toxina botulmica.
    Preparacion liofilizada farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el alcohol de azucar es uno o mas seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrina, manitol, sorbitol, glicerol, xilitol e inositol.
    Preparacion liofilizada farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el alcohol de azucar se incluye en una cantidad de 0,1 a 50 mg con respecto a 100 unidades de la toxina botulmica.
    Preparacion liofilizada farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el compuesto ionico es uno o mas seleccionado del grupo que consiste en cloruro de sodio, fosfato de sodio, fosfato de amonio, sulfato de magnesio, acetato de sodio, lactato de sodio, succinato de sodio, propionato de sodio y fosfato de potasio.
    Preparacion liofilizada farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el compuesto ionico se incluye en una cantidad de 0,1 a 10 mg con respecto a 100 unidades de la toxina botulmica.
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