ES2637407T3 - Nuevos compuestos de bencenosulfonamida tiazol - Google Patents

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ES2637407T3
ES2637407T3 ES13792631.7T ES13792631T ES2637407T3 ES 2637407 T3 ES2637407 T3 ES 2637407T3 ES 13792631 T ES13792631 T ES 13792631T ES 2637407 T3 ES2637407 T3 ES 2637407T3
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thiazolyl
amino
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chlorophenyl
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Stéphane ROCCHI
Robert Ballotti
Rachid BENHIDA
Michael CEREZO
Maria DUCA
Jean-Patrick JOLY
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (1) **(Ver fórmula)** en donde Q1 a Q5 idénticos o diferentes representan CR6 R1 representa un arilo de C6-C10 que comprende uno o dos anillos fusionados, en donde de 2 a 5 átomos de carbono se pueden reemplazar con un heteroátomo seleccionado de O, S, N y NR6, y sustituido eventualmente con de 5 a 11 sustituyentes seleccionados de R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR6, OCOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NR6COR7, (CH2)p- NR6R7, (CH2)p- OR6 y (CH2)pSR6. R2 es SO2R1 o R6 R3 y R4 idénticos o diferentes se seleccionan de COR8 y R6 R5 representa R6, arilo, OR6, SR6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7 y NHCOR6, R6 y R7 idénticos o diferentes representan un H o alquilo R8 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, en donde el arilo se puede sustituir con de uno a cuatro sustituyentes R5 idénticos o diferentes, o R8 representa -(CH2)q-NR6R7. p representa un número entero de 0 a 6, q representa un número entero de 0 a 6, en donde el grupo tiazolilo está unido a un grupo de 6 miembros en posición meta o para con respecto al grupo sulfonamida y en donde el grupo tiazolilo está unido a un grupo de 6 miembros en posición α o β con respecto al átomo de S, con la exclusión de los siguientes compuestos: N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-2-hidroxibenzamida, 2-(acetiloxi)-N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-benzamida, 3-cloro-N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-benzamida, N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-1-hidroxi-2-naftalencarboxamida, N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-3-hidroxi-2-naftalencarboxamida, N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-2-metoxibenzamida, N-[3-(2-amino-4-tiazolil) fenil]-4-cloro-bencenosulfonamida, N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil benzamida, 2-cloro-N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil] benzamida, 4-cloro-N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil] benzamida, N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-3,4-dimetoxibenzamida, N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-3-metoxibenzamida, N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-4-metoxibenzamida, N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-3-metil benzamida, N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-4-metil benzamida, N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-4-nitro benzamida, N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-4-metil benzamida, o, si es apropiado, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos compuestos de bencenosulfonamida tiazol Campo de la invencion
La invencion se refiere a nuevos compuestos de bencenosulfonamida tiazol activos para el tratamiento del cancer. Antecedentes de la invencion
El melanoma cutaneo derivado de la transformacion de melanocitos es uno de los mas letales canceres entre los adultos jovenes. Su incidencia ha aumentado a una velocidad dramatica durante las ultimas decadas. El melanoma tiene una alta capacidad de invasion y una rapida metastasis a otros organos. El pronostico del melanoma metastasico es extremadamente peyorativo, ya que los diversos protocolos de quimioterapia y inmunoterapia no han mostrado un beneficio real de supervivencia. En efecto, en la etapa ganglionar metastasico, el pronostico se deteriora considerablemente con una tasa de supervivencia del 50% despues de 5 anos. En la etapa de la metastasis visceral, el pronostico es catastrofico con una media de supervivencia de 6 meses. Por lo tanto, el melanoma, que representa solo el 5% de los canceres cutaneos, representa el 80% de las muertes asociadas a este tipo de cancer. Con una incidencia, que se duplica cada diez anos (10.000 nuevos casos en Francia en 2007), el melanoma constituye un verdadero problema para la salud publica. Por ultimo, aunque recientemente se obtuvieron resultados prometedores con vemurafenib y dabrafenib, dos inhibidores de la via B-Raf, las respuestas siguen siendo transitorias. De hecho, vemurafenib y dabrafenib se dirigen solo a melanomas mutados en B-Raf (aproximadamente el 50% de los melanomas metastasicos). Desafortunadamente, despues de un corto periodo de regresion, el melanoma adquiere en todos los casos, una resistencia frente al farmaco y la metastasis vuelve a desarrollarse, aumentando solo aproximadamente 2 meses la esperanza de vida del paciente. La identificacion de estos mecanismos de resistencia es ahora el tema de numerosos trabajos, pero ningun estudio logro identificar claramente los mecanismos involucrados.
Recientemente, se desarrollo un anticuerpo anti-CTLA4 ipilimumab capaz de reactivar la respuesta inmune del paciente para el tratamiento del melanoma. Sin embargo, este enfoque proporciona una respuesta objetiva en solo del 10 al 15% de los pacientes.
La identificacion de nuevas moleculas candidato es, por tanto, un objetivo principal para el desarrollo de bioterapias espedficas.
Los inventores de la presente invencion se interesaron en un principio en una familia de moleculas utilizadas en el tratamiento de diabetes de tipo 2, tiazolidinadionas (TZD). El efecto del PPAR gamma en el metabolismo de la glucosa esta mediado por la activacion del receptor nuclear, PPAR gamma.
Los inventores han mostrado previamente que alguna TZD condujo a una muerte masiva de las celulas in vitro asf como en modelos in vivo del melanoma independientemente de la activacion de PPAR gamma.
Tomados en conjunto, los inventores sintetizaron e identificaron una familia de compuestos derivados de TZD que condujeron a una perdida de viabilidad de las celulas del melanoma.
Los compuestos de la invencion muestran asf una alta potencia in vitro asf como en modelos in vivo del melanoma. Curiosamente, aunque los compuestos de la invencion presentan similitudes estructurales con dabrafenib, sus vfas de senalizacion y sus mecanismos de accion son totalmente diferentes de los del dabrafenib.
Ademas, parece que los compuestos de la invencion son tambien eficientes en varios otros canceres, a saber prostata, mama y colon, lo que indica que estas moleculas pueden ser activas en todo tipo de canceres.
Compendio de la invencion
La invencion se refiere a compuestos de bencenosulfonamida tiazol de formula general:
imagen1
en donde Qi, Q2, Q3, Q4, Q5, Ri a R5 y n tienen los significados que se indican a continuacion, y los procedimientos para la preparacion de, composiciones que contienen y los usos de tales derivados.
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Descripcion detallada de la invencion
La invencion se refiere a compuestos de formula general (1):
imagen2
B
en donde
Q1 a Q5 identicos o diferentes representan CR6.
R1 representa un arilo de C6-C10 que comprende uno o dos anillos fusionados, en donde de 2 a 5 atomos de carbono pueden ser reemplazados con un heteroatomo seleccionado de O, S, N y NR6, y eventualmente sustituido con de 5 a 11 sustituyentes seleccionados de R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR6, OCOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NR6COR7, (CH2)p- NR6R7, (CH2)p- ORa, y (CH2)pSR6,
R2 es SO2R1 o R6
R3 y R4 identicos o diferentes se seleccionan de COR8 y R6
R5 representa R6, arilo, OR6, SR6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NRaR7y NHCOR6,
R6 y R7 identicos o diferentes representan H o alquilo
R8 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, en donde el arilo puede estar sustituido con desde uno a cuatro sustituyentes R5 identicos o diferentes,
o R8 representa (CH2)q-NRaR7.
p representa un numero entero de 0 a 6,
q representa un numero entero de 0 a 6,
en donde el grupo tiazolil se une a un grupo de 6 miembros en posicion meta o para con respecto al grupo sulfonamida y en donde el grupo tiazolil se une a un grupo de 6 miembros en posicion a op con respecto al atomo de S,
con la exclusion de los siguientes compuestos:
N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-2-hidroxibenzamida,
2- (acetiloxi)-N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-benzamida,
3- cloro- N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-benzamida,
N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-1-hidroxi-2-naftalenocarboxamida,
N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-3-hidroxi-2-naftalenocarboxamida,
N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-2-metoxibenzamida,
N-[3-(2-amino-4-tiazolil) fenil]-4-cloro-bencenosulfonamida N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-benzamida,
2-cloro-N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-benzamida,
4- cloro-N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-benzamida,
N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-3,4-dimetoxibenzamida,
N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-3-metoxibenzamida,
N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-4-metoxibenzamida,
N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-3-metilbenzamida,
N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-4-metilbenzamida,
N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-4-nitrobenzamida,
N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil amino] fenil]-2-tiazolil]-4-metilbenzamida,
5 o, si es apropiado, sus sales farmaceuticamente aceptables y/o isomeros, tautomeros, solvatos o variaciones isotopicas de los mismos.
Un grupo preferido comprende los compuestos de formula general (2)
imagen3
en donde Qi a Q5, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente y Rg representa R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, 10 COORg, OCORg, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NR6COR7, (CH2)p- NR6R7, (CH2)p- ORg y (CH2)pSRg
en donde R6 y p son como se definieron anteriormente y n representa 1, 2, 3 o 4.
Otro grupo preferido comprende los compuestos de formula general (3)
imagen4
en donde Qi a Q5, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente y Rg representa R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, 15 COORg, OCORg, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NR6COR7, (CH2)p- NRgR7, (CH2)p- ORg y (CH2)pSRg
en donde R6 y p son como se definieron anteriormente y n representa 1, 2, 3 o 4 y el grupo naftilo esta unido al atomo de azufre en posicion 1, 2 o 3 con respecto a los carbonos cuaternarios.
En las formulas generales (1), (2) y (3) anteriores,
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• R2 representa preferiblemente H, o SO2R1, en donde R2 es un grupo fenilo o naftilo sustituido opcionalmente
con de 1 a 4, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COORg, OCORg, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NR6COR7, (CH2)p- NR6R7, (CH2)p- ORg y (CH2)pSRg;
sustituyentes preferidos son R6, halo, CF3, NR6R7, en donde R6 y R7 representan H o metilo.
• Preferiblemente R3 representa H y R4 representa H, alquilo, CO-alquilo, arilo, en donde el arilo comprende uno o mas sustituyentes seleccionado de R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR6, OCOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NR6COR7, (CH2)p- NR6R7, (CH2)p- ORg y (CH2)pSR6, en donde R6, R7 y p son como se definieron anteriormente.
• R6 es preferiblemente H o alquilo
• Rg es preferiblemente R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR6, OCOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7,
NR6COR7, (CH2)p- NR6R7, (CH2)p- ORg y (CH2)pSRg.
• El grupo tiazolil esta preferiblemente en la posicion meta con respecto al grupo sulfonamida.
• El grupo tiazolil esta tambien preferiblemente unido a un anillo aromatico de 6 miembros en posicion p con respecto al atomo de azufre.
En las formulas generales (1) a (3) anteriores, alquilo significa un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 atomos de carbono. Esto tambien se aplica si llevan sustituyentes o se presentan como sustituyentes
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de otros radicales, por ejemplo en radicales O-alquilo, radicales S-alquilo etc. Ejemplos de radicales alquilo adecuados son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, etc.
Cicloalquilo comprende de 3 a 7 atomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, cilopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Arilo significa un anillo de carbono aromatico que comprende de 6 a 10 atomos de carbono.
Finalmente, halo significa un atomo de halogeno seleccionado del grupo que consiste en fluor, cloro, bromo y yodo, en particular fluor o cloro.
A continuacion, el enlace libre en el grupo fenilo tal como en la siguiente estructura indica que el grupo fenilo puede estar sustituido en la posicion meta o para.
Compuestos preferidos de acuerdo con la invencion son los siguientes:
W-(4-(3-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida
5-(dimetilamino)-W-(3-(2-(metilamino) tiazol-4-il) fenil) naftalen-1-sulfonamida W-(4-(3-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il)-4-metilbenzamida W-(3-(2-aminotiazol-4-il) fenil)-5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamida W-(4-(3-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il) benzamida N-(4-(3-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il) pivalamida 2-fluoro-A/-(3-(2-(metilamino) tiazol-4-il) fenil) bencenosulfonamida W-(4-(4-(naftalen-2-sulfonamido) fenil) tiazol)-2-il) acetamida W-(4-(4-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(4-(2-fluorofenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(4-(2,4-difluorofenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(4-(3-(trifluorometil) fenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(3-(3-(trifluorometil) fenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(3-(3-(trifluorometil) fenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(4-(4-(trifluorometil) fenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(3-(4-metilfenilsulfonamido) fenil) tiazol)-2-il) acetamida W-(4-(3-(2-nitrofenilsulfonamido) fenil) tiazol)-2-il) acetamida W-(4-(3-(3-nitrofenilsulfonamido) fenil) tiazol)-2-il) acetamida W-(4-(3-(fenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(3-(metilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(4-(4-metilfenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida
W-(4-(3-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il)-6-amino hexanamida
Los compuestos de la formula (1) se pueden preparar utilizando procedimientos convencionales tales como por los siguientes metodos ilustrativos (esquemas 1-2) en los que varios sustituyentes son como se definieron anteriormente para los compuestos de la formula (l) a menos que se indique lo contrario.
Esquema 1
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imagen5
Eta pa 1
Etapa 2
Acoplamiento de Hantzsch
Bromacion
HjN
NRtH,
Br2 o NBS
T
Eter o THF
Serie meta, Q4 = C
Sene meta, Q4 = C
EtOH
1b: Serie para, Q3 = C
2b: Serie para, Q3 = C
Etapa 3
Etapa 4
Reduccion
H2, Pd/C o
NaBHj Pd/C
Serie meta, Q4 = C
Serie meta, Q4 = C
piridina o
4h: Serie para, Q3 = C
Serie para, Q
amina/ disolvente
Etapa 5
Base, RjX
lla: Serie meta, Q,, = C
™: Serie meta, Q4 = C
, Serie para, Q3 = C
lb- Serie para, Q3 = C
El procedimiento para preparar los compuestos de la invencion de acuerdo con el esquema 1 comprende las siguientes etpas:
- Etapa 1 para preparar el compuesto de formula 2a y 2b: 2a y 2b se pueden preparar por bromacion de los compuestos 1a o 1b con un agente de bromacion adecuado Br2 o N-bromosuccinimida (NBS) en disolventes tales como eter (Et2O), THF o MeTHF, preferiblemente en presencia de un acido de Lewis tal como AlCh (D. Guianvarch, R. Benhida, J. L. Fourrey, R. Maurisse, J-S. Sun. J. chem. Soc. Chem. Comm. 2001, 1814-1815).
- Etapa 2 para preparar el compuesto de formula 4a y 4b: esta etapa consiste en la condensacion del compuesto 2a o 2b con la tiourea de formula 3a en unos disolventes adecuados que incluyen pero no se limitan a EtoH, iPrOH, acetato de etilo, CH2Cl2, DMF. La reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a 100°C, preferiblemente de 60-80°C con o sin catalisis acida o basica dependiendo de la reactividad del material de partida.
- Etapa 3 para preparar los compuestos de formula 5a y 5b: la reduccion se puede llevar a cabo con una fuente de H2 en presencia de un catalizador metalico que incluye pero no se limita a derivados de paladio sobre carbono, derivados de platino sobre carbono o mquel Raney sobre carbono u otras fuentes de H2 tales como NaBH4/Pd/C, metales bajo condiciones acidas (hierro, cloruro de estano, cloruro de titanio, Zinc en HCl o AcOH). La reaccion se podna realizar en disolventes inertes que incluyen pero no se limitan a EtOH, MeOH, THF, dioxano, AcOH, acetato de etilo, a presion atmosferica o alta presion.
- Etapa 4 para preparar los compuestos de formula la y Ib: la reaccion se lleva a cabo tipicamente haciendo reaccionar los compuestos de formula 5a o 5b con el cloruro de sulfona de formula 6a en un disolvente apropiado tal como CH2Cl2, AcOEt, DMF, DMSO, eter, THF, MeTHF, dioxano, acetonitrilo en presencia de una amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y piridinas sustituidas (por ejemplo DMAP). La reaccion se puede llevar a cabo tambien en piridina como disolvente.
- Etapa 5 para preparar los compuestos de formula lla y Ilb: la reaccion se lleva a cabo tfpicamente haciendo reaccionar los compuestos de formula la y Ib con un agente alquilante R2X (X = halogeno, preferiblemente I, Br y Cl)
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en presencia de una base que incluye pero no se limita a K2CO3, CS2CO3, NaH, LDA, Et3N, piridina o piridinas sustituidas, en un disolvente apropiado tal como CH2CI2, AcOEt, DMF, DMSO, THF, MeTHF, dioxano, acetonitrilo.
Esquema 2
imagen6
Etapa 1
Etapa 2
Stille o Suzuki-Mryaura
H2, Pd/C
o activacion-CH
XJ
ON
Qs
O NaBH4, Pd/C
Sene meta, Q4 = C
Serie meta, Q4 = C
Serie para, Q3 = C
2d: Serie para, Q3 = C
d:
E = SnBu*, B(OH)2, H
X= Br or I
Etapa 3
*Ci Serie meta, Q4 = C
Serie meta, Q4 — C
piridina o
3^. Serie para, Q3 = C
u. Serie para, Q3 = C
Amina/diso vente
Etapa 4
Serie meta, Q4 = C
(Id- Serie para, Q
Base, RjX
El procedimiento para preparar los compuestos de la invencion (compuestos Ic y Ilc, Id y IId) de acuerdo con el esquema 2 comprende las siguientes etapas:
- Etapa 1 para preparar el compuesto de formula 2c y 2d: la formacion del enlace carbono-carbono se puede lograr utilizando tecnicas convencionales en la tecnica. En una reaccion tfpica, el compuesto de formula 1c y 1d (X = grupo saliente en las reacciones de paladio, preferiblemente Br o I) puede reaccionar con derivados de boro (acoplamiento de Suzuki-Miayura, reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio de compuestos de organoboro N. Miyaura, A. Suzuki Chem. Rev., 1995, 95(7), pp 2457-2483), derivados de estano (acoplamiento de Stille, J. K. Stille, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524, D. Guianvarc'h, J-L Fourrey, J-S. Sun, R. Maurisse, R. Benhida. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11,2751-2759) o por activacion directa del C-H (J. Yamaguchi, A. D. Yamaguchi, K. Itami Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8960-9009) en un disolvente apropiado por ejemplo como DMF, DMSO, THF, MeTHF, dioxano, acetonitrilo, en presencia de un catlizador de paladio por ejemplo Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, dibecilidenacetona paladio a una temperatura de 20 a 140°C, preferiblemente, 25-70°C. Dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, esta reaccion requiere alguna vez otros aditivos tales como una base (carbonato, amina) y/o ligandos (fosfinas) y/o fuente de cobre por ejemplo CuI u otros aditivos convencionales en la tecnica.
- Etapas 2, 3 y 4 en el esquema 1 son similares a aquellas descritas anteriormente en el esquema 1, por ejemplo, las etapas 3, 4 y 5, respectivamente (reduccion, sulfonilacion y alquilacion).
Sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (1) incluyen las sales de adicion de acido y las sales basicas de los mismos.
Sales de adicion de acido adecuadas se forman a partir de acidos, que forman sales no toxicas. Ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato,
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mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato y xinafoato.
Las sales basicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no toxicas. Ejemplos incluyen las sales de alumino, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Se pueden formar tambien hemisales de acidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revision sobre las sales adecuadas, vease “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl y Wermuth (Wiley-VHC, Weinheim, Alemania, 2002).
Sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (1) se pueden preparar por uno o mas de tres metodos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de formula (1) con el acido o base deseado;
(ii) mediante la eliminacion del grupo protector labil en acido o base a partir de un precursor adecuado del compuesto de formula (1) o mediante la apertura del anillo de un precursor dclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, utilizando el acido o base deseado; o
(iii) mediante la conversion de una sal del compuesto de formula (1) en otra por reaccion con un acido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio ionico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo tipicamente en solucion. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtracion o se puede recuperar por evaporacion del disolvente. El grado de ionizacion en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
Los compuestos de la invencion pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada. El termino “solvato” como se usa aqu para describir un complejo molecular comprende el compuesto de la invencion y una cantidad estequiometrica de una o mas moleculas de un disolvente farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El termino “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Incluidos dentro del alcance de la invencion estan complejos tales como clatratos, complejos de inclusion farmaco- huesped en donde, en contraste con los solvatos anteriormente mencionados, el farmaco y el huesped estan presentes en cantidades estequiometricas y no estequiometricas. Tambien estan incluidos los complejos del farmaco que contienen dos o mas componentes organicos y/o inorganicos, que pueden estar en cantidades estequiometricas y no estequiometricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revision de tales complejos, vease J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto 1975).
En lo sucesivo todas las referencias a los compuestos de formula (1) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de los mismos.
Los compuestos de la invencion incluyen compuestos de formula (1) como se definieron anteriormente, incluyendo todos sus polimorfos y formas cristalinas de los mismos, e isomeros de los mismos (incluyendo isomeros opticos, geometricos y tautomeros) como se definiran mas adelante y compuestos de formula (1) isotopicamente marcados.
Los compuestos de la invencion incluyen compuestos de formula (1) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacologica en sf mismos, pudiendose convertir por ejemplo, por ruptura hidrolftica, en compuestos de formula (1) que tienen la actividad deseada, cuando se administran dentro o sobre el cuerpo. Dichos derivados se denominan “profarmacos”. Informacion adicional sobre la utilizacion de los profarmacos se puede encontrar en “Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987, (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profarmacos pueden, por ejemplo, producirse por sustitucion de las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de formula (1) con ciertos restos conocidos por los expertos en la tecnica como “pro-farmacos” como se describe, por ejemplo, en “Design of Prodrugs” por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profarmacos incluyen:
(i) donde el compuesto de formula (1) contiene una funcionalidad de acido carboxflico (-COOH), un ester del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrogeno de la funcionalidad de acido carboxflico del compuesto de formula (1) se sustituye por un grupo alquilo (C1-C8);
(ii) donde el compuesto de formula (1) contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un eter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrogeno de la funcionalidad de alcohol del compuesto de formula (1) se sustituye por un grupo alcanoiloximetil (C1-C6); y
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(iii) donde el compuesto de formula (1) contiene una funcionalidad amina primaria o secundaria, una amida de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que, segun sea el caso, uno o ambos hidrogenos de la funcionalidad amina del compuesto de formula (1) es/son sustituidos por un grupo alcanoilo (C1-C10).
Ejemplos adicionales de grupos de sustitucion de acuerdo con ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profarmacos se pueden encontrar en las referencias anteriormente indicadas. Ademas, ciertos compuestos de formula (1) pueden actuar en sf mismo como profarmacos de otros compuestos de formula (1).
Metabolitos de compuestos de formula (1), es decir, compuestos formados in vivo despues de la administracion del farmaco incluyen
(i) donde el compuesto de formula (1) contiene un grupo metilo, un hidroximetil derivado del mismo;
(ii) donde el compuesto de formula (1) contiene un grupo alcoxi, un hidroxi derivado del mismo;
(iii) donde el compuesto de formula (1) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo;
(iv) donde el compuesto de formula (1) contiene un grupo amino secundario, un derivado amino primario del mismo;
(v) donde el compuesto de formula (1) contiene un resto fenilo, un derivado fenolico del mismo; y
(vi) donde el compuesto de formula (1) contiene un grupo amida, un derivado de acido carboxflico del mismo.
Los compuestos de formula (1) que contienen uno o mas atomos de carbono asimetricos pueden existir como dos o mas estereoisomeros. Incluidos dentro del alcance de la presente invencion estan todos los estereoisomeros, isomeros geometricos y formas tautomeras de los compuestos de formula (1), incluyendo compuestos que muestran mas de un tipo de isomeffa, y mezclas de uno o mas de los mismos. Tambien se incluyen las sales de adicion de acido o sales basicas en donde el contraion es opticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racemico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina. Tecnicas convencionales para la preparacion/aislamiento de enantiomeros individuales incluyen smtesis quiral a partir del precursor adecuado opticamente puro o resolucion del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatograffa ffquida de alta presion quiral (HPLC).
Alternativamente, el racemato (o un precursor racemico) puede hacerse reaccionar con un compuesto opticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso donde el compuesto de formula (1) contiene un resto acido o basico, un acido o base tal como el acido tartarico o 1 -feniletilamina. La mezcla diastereomerica resultante se puede separar por cromatograffa y/o cristalizacion fraccionada y uno o ambos de los diastereoisomeros se puede convertir al correspondiente enantiomero(s) puro por medios bien conocidos por un experto en la tecnica.
Los compuestos quirales de la invencion (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantiomericamente enriquecida utilizando cromatograffa, ffpicamente HPLC (columnas quirales), en una resina asimetrica con una fase movil que consiste en un hidrocarburo, ffpicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, ffpicamente de 2 a 20%, y desde 0 a 5% en volumen de una alquilamina, ffpicamente 0,1% de dietilamina. Para HPLC en fase reversa se utilizan como disolventes CH3CN y H2O, MeOH o iPrOH y H2O. La concentracion del eluido proporciona la mezcla enriquecida.
Conglomerados estereoisomericos se pueden separar por tecnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la tecnica, vease, por ejemplo, “Stereochemistry of Organic Compounds” por E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994). “Chiral Separation Techniques” por G. Subramanian. John Wiley& Sons, 2008. “Preparative Enantioselective Chromatography” por G. B. Cox. Wiley, 2005.
Solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion se puede sustituir isotopicamente, por ejemplo, D2O.
Los compuestos de formula (1), sus sales farmaceuticamente aceptables y/o formas derivadas, son compuestos activos farmaceuticamente valiosos, que son adecuados para terapia y profilaxis de varios canceres, en particular melanoma, mama, prostata y colon.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Se puede obtener, por ejemplo, como tapones solidos, polvos o peffculas por metodos tales como precipitacion, cristalizacion, liofilizacion, secado por pulverizacion y secado por evaporacion. El secado por microondas o radio frecuencia se puede utilizar para este proposito. Pueden administrarse solos o en combinacion con uno o mas compuestos de la invencion o en combinacion con uno o mas farmacos (o como cualquier combinacion de los mismos). Generalmente, se administraran como una formulacion en asociacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El termino “excipiente” se utiliza aqrn para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto(s) de la invencion. La eleccion del excipiente dependera en gran medida de factores tales como el modo particular de administracion, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificacion. Composiciones
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farmaceuticas adecuadas para la administracion de los compuestos de la presente invencion y los metodos para su preparacion seran facilmente evidentes para aquellos expertos en la tecnica. Tales composiciones y metodos para su preparacion se pueden encontrar, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”. 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invencion se pueden administrar por cualquier via adecuada.
De este modo, un compuesto de la invencion puede formularse como una composicion farmaceutica para administracion oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutanea), topica, o rectal o en una forma adecuada para la administracion por inhalacion o insuflacion. Para administracion oral, la composicion farmaceutica puede tomar la forma de, por ejemplo, una tableta o capsula preparada por medios convencionales con excipientes farmaceuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon de mafz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sflice); desintegrante (por ejemplo, almidon de patata o glicolato de almidon sodico); o un agente humectante (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las tabletas se pueden revestir por metodos bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones lfquidas para administracion oral pueden tomar la forma de una, por ejemplo, solucion, jarabe o suspension, o se pueden presentar como un producto seco para su constitucion con agua u otro vetnculo adecuado antes de su uso.
Tales preparaciones lfquidas se pueden preparar por medios convencionales con un aditivo farmaceuticamente aceptable tal como un agente de suspension (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); un agente emulsionante (por ejemplo, lecitina o acacia); un vetnculo no acuoso (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos o alcohol etflico); y un conservante (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o acido sorbico).
Para la administracion bucal, la composicion puede tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Un compuesto de la presente invencion se puede formular tambien para una administracion sostenida de acuerdo con los metodos bien conocidos por aquellos expertos en la tecnica.
Ejemplos de tales formulaciones se pueden encontrar en los documentos de Patentes U. S. Nos: 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 y 3,492,397.
Un compuesto de la invencion se puede formular para administracion parenteral por inyeccion, incluyendo la utilizacion de tecnicas convencionales de cateterizacion o infusion. Las formulaciones para la inyeccion se pueden presentar en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multi dosis, con un conservante anadido. Las composiciones pueden adoptar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehnculos aceitosos o acuosos, y pueden contener un agente de formulacion tal como un agente de suspension, estabilizacion y/o dispersion. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitucion con un vetnculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes de su utilizacion. Las formulaciones parenterales son tfpicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse mas adecuadamente como una solucion no acuosa esteril o como una forma seca que se utilizara junto con un vetnculo adecuado tal como agua esteril libre de pirogenos.
En la medida en que puede ser deseable administrar una combinacion de compuestos activos, por ejemplo, con el proposito de tratar una enfermedad o afeccion particular, esta dentro del alcance de la presente invencion que dos o mas composiciones farmaceuticas, al menos una de las cuales contenga un compuesto de acuedo con la invencion, puede combinarse convenientemente en la forma de un kit adecuado para la coadministracion de las composiciones. Por lo tanto, el kit de la invencion comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de formula (1) de acuerdo con la invencion, y medios para retener por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, botella dividida, o paquete de hojas divididas. Un ejemplo de un kit de este tipo es el conocido blister utilizado para el empaquetamiento de tabletas, capsulas y similares.
El kit de la invencion es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificacion, por ejemplo parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificacion, o para titular las composiciones separadas entre st Para ayudar al cumplimiento, el kit comprende tfpicamente instrucciones para la administracion y puede proporcionarse con un denominado dispositivo auxiliar de memoria.
Para la administracion en pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invencion esta tfpicamente en el intervalo de 0,001 mg a 5000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administracion. Por ejemplo, una dosis diaria intravenosa puede requerir solo de 0,001 mg a 40 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis unicas o divididas y puede, a discrecion del medico, caer fuera del intervalo tfpico dado aqut
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El medico podra facilmente determinar las dosis para sujetos cuyos pesos caigan fuera de este intervalo, tales como los lactantes y los ancianos.
Para evitar las dudas, las referencias aqrn al “tratamiento” incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profilactico.
De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, los compuestos de formula (1), o sales farmaceuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, pueden utilizarse tambien como una combinacion con 5 uno o mas agentes terapeuticos adicionales para coadministrarse a un paciente para obtener algun resultado final terapeutico particularmente deseado tal como el tratamiento de canceres como melanoma, cancer de mama, prostata y colon.
Los segundos y mas agentes terapeuticos adicionales pueden ser tambien un compuesto de formula (1) a (3), o una sal farmaceuticamete aceptable, formas derivadas o composiciones de las mismas, o uno o mas compuestos 10 conocidos en la tecnica para el tratamiento de las afecciones listadas anteriormente. Mas tfpicamente, el segundo y mas agentes terapeuticos se seleccionaran de diferentes clases de agentes terapeuticos.
Como se usa aqrn, los terminos “coadministracion”, “coadministrado” y “en combinacion con”, que hacen referencia a los compuestos de formula (1) y uno o mas de otros agentes terapeuticos, se pretende que signifique, y hace referencia a e incluye lo siguiente: administracion simultanea de tal combinacion de compuesto(s) de formula (1) a 15 (3) y agente(s) terapeutico a un paciente que necesita el tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos
en una forma de dosificacion unica que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, administracion sustancialmente simultanea de tal combinacion del compuesto(s) de formula (1) y el agente(s) terapeutico a un paciente que necesite el tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados unos de otros en formas de dosificacion separadas que se toman a tiempos consecutivos por dicho paciente con un 20 intervalo de tiempo significante entre cada administracion, despues de lo cual dichos componentes son liberados a tiempos sustancialmente diferentes a dicho paciente; la administracion secuencial de tal combinacion de compuesto(s) de formula (1) y agente(s) terapeutico a un paciente que necesite el tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificacion unica que libera dichos componentes de una manera controlada despues de lo cual son concurrentemente, consecutivamente, y/o administrados en el mismo y/o en 25 diferentes tiempos para dicho paciente, donde cada parte puede administrarse por la misma o diferente via. Ejemplos adecuados de otros agentes terapeuticos que se pueden utilizar en combinacion con el compuesto(s) de formula (1), o sales farmaceuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de las mismas, incluyen, pero no estan limitadas a:
- agentes anti cancer utilizados para la terapia de canceres tales como dacarbacina,
30 - agentes alquilantes de nitrosourea, tales como fotemustina
- inhibidores BRAF tales como vemurafenib o dabrafenib,
- inhibidores MEK tales como trametinib,
- anticuerpos anti CTLA4, como ipilimumab
Debe apreciarse que todas las referencias aqrn al tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profilactico. 35 La descripcion, que sigue, se refiere a las aplicaciones terapeuticas a las que se pueden poner los compuestos de formula (1) a (3). Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere tambien al uso de los compuestos de formula (1) a (3), o sales farmaceuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para la fabricacion de un farmaco que tiene una actividad anticancengena. En particular, las presentes invenciones se refieren al uso de los compuestos de formula (1) a (3), o sales farmaceuticamente aceptables, formas derivadas o 40 composiciones de los mismos, para la fabricacion de un farmaco para el tratamiento del melanoma. Como consecuencia, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en un metodo particularmente interesante para tratar un mairnfero, incluyendo un ser humano, con una cantidad efectiva de un compuesto de formula (1) a (3), o una sal farmaceuticamente aceptable, forma derivada o composicion del mismo. Mas precisamente, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en un metodo particularmente interesante para el tratamiento de una 45 enfermedad de cancer en un mai^ero, incluyendo un ser humano, en particular la enfermedad y/o afecciones listadas anteriormente, que comprenden administrar dicho marnffero con una cantidad efectiva de un compuesto de formula (1), su sal farmaceuticamente aceptable y/o formas derivadas. Los siguientes ejemplos ilustran la preparacion de los compuestos de formula (1) y sus propiedades farmacologicas.
Figuras
50 Figura 1: HA15 inhibe la viabilidad celular de las celulas de melanoma y otros tipos de celulas cancengenas.
La viabilidad celular se evaluo midiendo el numero de celulas vivas en muestras de dos tipos diferentes de celulas de prostata, respectivamente nombradas LNCAP y PC3, de celulas de mama nombradas MCF7, de celulas de colon nombradas HT29, de lmeas celulares de melanoma metastatico A375 y celulas de melanoma de pacientes nombrados GIC. La medida de la viabilidad celular se realizo por el recuento de celulas utilizando el metodo de
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exclusion de azul de tripano. Los resultados se expresaron como el porcentaje de celulas vivas con respecto al numero de celulas vivas en presencia de DMSO, que corresponde al control negativo asociado al valor del 100%.
Figura 2: HA15 no inhibe la viabilidad celular de celulas normales.
Los cultivos de celulas primarias de melanocitos humanos normales se prepararon a partir de prepucio humano. Para determinar el efecto del compuesto HA15 en la viabilidad celular de melanocitos y fibroblastos, se anadieron 10 |jM de ciglitazona o 10 jM de HAl5 a las muestras celulares. La medida de la viabilidad celular se realizo de la misma manera que en la figura 1. Los resultados se expresan como el porcentaje de celulas vivas con respecto al numero de celulas vivas en presencia de DMSO, como para la figura 1.
Figura 3: [HA15] y [SR50] inhiben el desarrollo tumoral en el raton.
Para evaluar un potencial efecto antineoplasico de (HA15) y (SR50) in vivo, se inyectaron subcutaneamente celulas de melanoma a375 (2,5 x 106) en hembras de ratones atfmicos desnudos de 6 semanas de edad y tratados 5 dfas despues por inyeccion de un vetuculo (labrafil) o diferentes compuestos tales como PLX4032, (HA15) y (SR50) (0,7 mg/ratonMa) durante un periodo de 24 dfas.
El efecto inhibitorio se expresa como volumen tumoral (mm3) a los dfas 8, 11, 15, 18, 22 y 24.
Figura 4: El efecto de los compuestos [HA15], [HA19], [HA20], [HA21], [HA22], [HA24], [HA25], [HA26], [HA21], [HA27], [HA27di], [HA29], [HA30], [HA31], [HA32], [HA33], [HA34], [HA35], [HA36], [HA37] y [HA38] en la viabilidad celular en celulas de melanoma A375.
La medida de la viabilidad celular se realizo de la misma forma que para la figura 1. Los resultados se expresan como el porcentaje de celulas vivas en relacion con el numero de celulas vivas en presencia de DMSO, que es un control negativo, como para la figura 1.
Figura 5: [HA15], [HA32] y [SR50] inhiben la viabilidad de las celulas resistentes a dabrafenib
La medida de la viabilidad celular se realizo de la misma manera que para la figura 1. Los resultados se expresan como porcentaje de celulas vivas en relacion con el numero de celulas vivas en presencia de DMSO, que es un control negativo.
Figura 6: Transferencias de Western que muestran el efecto de los compuestos de la invencion y dabrafenib sobre la activacion de MAP por Vemurafenib en celulas de melanoma A375.
Ejemplos
Smtesis qrnmica y caracterizacion
Los espectros de 1H y 13C NMR se registraron en espectrofotometros 200 o 500 Burker Advance (200 o 500 MHz para para 1H, 50 para 13C). Los desplazamientos qrnmicos se expresan como partes por millon de tetrmetilsilano. Los patrones de division se han designado como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete) y br (ancho). Las constantes de acoplamiento (valores de J) se listan en Hertz (Hz). La cromatograffa analttica en capa fina (TLC) se realizaron en placas 60F254 recubiertas de gel de silice de Merck (VWR) y los compuestos se visualizaron con ensayo de ninhidrina y/o bajo luz ultravioleta (254 nm). Las cromatograffas en columna se llevaron a cabo en gel de silice (Merck, 40-63 jm). La espectrometna de ionizacion por electrospray (ESI-MS) en modo positivo se realizo en un aparato Burker Daltonics (Esquire 3000 plus). Los analisis de HPLC se realizaron en un instrumento Waters utilizando columnas con diferentes tamanos.
Ejemplo 1: Preparacion de 5-(dimetilamino)-N-(3-(2-(metilamino) tiazol-4-il) fenil) naftalen-1-sulfonamida (Ia-i)
1. Preparacion de 2-bromo-1-(3'-nitrofenil) etanona (1a-i, R5 = H)
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Se anadio 5% de cloruro de aluminio (160 mg) a una suspension de 3-nitroacetofenona comercialmente disponible (4 g, 24,2 mmol) en dietil eter (25 mL) y la mezcla de reaccion se puso a 0°C. Despues, se anadio bromo (1 eq., 1,4 ml, 24,2 mmol) gota a gota. La reaccion se agito durante 1 hora a temperatura ambiente hasta consumicion completa del material de partida. Despues de la adicion de agua (30 mL), la mezcla se extrajo con dietil eter (3 x 30 mL). El producto (2) se obtuvo como un solido amarillo y se utilizo en la siguiente reaccion sin purificacion adicional: rendimiento 5,7 g (97%); SM (ESI) m/z = 266 [M+Na]+; 1H NMR (CDCla, 200 MHz): 8 4,42 (s, 2H, CH2), 7,67 (t, 1H, J
= 8 Hz, H5), 8,26 (ddd, 1H, J = 8 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,1 Hz, H&), 8,40 (ddd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, J = 1,1 Hz, H4), 8,74 (t, 1H, J = 1,2 Hz, Hz); 13C NMR (CDCI3, 50 MHz): 8 29,9 (CH2), 123,8 (Cap), 128,1 (Cap), 130,2 (Cap), 134,4 (Cap), 135,1 (Cap), 148,5 (Cap), 189,3 (Ccarbonilo).
2. Preparacion de 5-(dimetilamino)-N-(3-(2-(metilamino) tiazol-4-il) fenil) naftalen-1-sulfonamida (Ia-|/HA19)
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W-metiltiourea (1 equiv) se anadio a una solucion de 1-bromo-3-nitroacetofenona (10 mmol) en etanol (60 ml). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 30 minutos y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con una mezcla etanol/eter para dar lugar al compuesto 4a4 (rendimiento 97%) obtenido como un solido amarillo: Rf = 0,70 (CH2Cl2/MeOH: 9/1); SM (ESI) m/z = 258 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) 10 8 : 2,90 (d, 3H, CH3), 7,40 (s, 1H, H5), 7,71 (m, 2H, Hs, NH), 8,12 (ddd, 1H, J = 8,2, 2,3, 0,9 Hz, H&), 8,28 (m, 1H,
H4), 8,62 (m, 1H, Hz). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz) 8: 30,9 (CH3), 103,6 (Cap), 119,9 (CAr), 121,7 (CAr), 129,9 (CAr), 131,6 (CAr), 136,3 (CAr), 147,7 (CAr), 148,1 (CAr), 169,6 (CAr).
3. Preparacion de 2-N-metil-4-(3-aminofenil) tiazol (5a4).
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15 Una solucion del compuesto 4a4 (8,0 mmol) en una mezcla de acido acetico y etanol (1:1, v/v, 50 ml) se agito bajo una atmosfera de hidrogeno en presencia de paladio sobre carbono activado (10%) durante 3 horas. Despues de eliminar el catalizador por filtracion a traves de una almohadilla de Celite, el filtrado se concentro bajo presion reducida y el producto se cristalizo en eter etflico para dar un compuesto 5a4 puro (rendimiento 96%) obtenido como un solido blanco: Rf = 0,58 (CH2Ch/MeOH: 9/1); SM (ESI) m/z = 228 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) 8: 2,85 20 (d, 3H, CH3), 5,07 (s, 2H, NH2), 6,46 (dt, 1H, J = 6,6, 2,4 Hz, H5), 6,82 (s, 1H, H5), 7,01 (m, 3H, 3Hap), 7,48 (m, 1H,
NH) 13C NMR (DMSO, 50 MHz) 8: 30,98 (CH3), 99,87 (Cap), 111,46 (Cap), 113,1 (Cap), 113,5 (Cap), 128,8 (Cap), 135,5 (Cap), 148,5 (Cap), 151,0 (Cap), 169,0 (Cap).
4. Preparacion de 5-(dimetilamino)-N-(3-(2-(metilamino) tiazol-4-il) fenil) naftalen-1-sulfonamida (Ia-i) Procedimieno general para la sulfonacion de aminas
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A temperatura ambiente y bajo argon, a una solucion del compuesto (4-(4-aminofenil)-W-metiltiazol-2-amina, 5a4 (100 mg, 0,49 mmol) en diclorometano (10 mL) se anadieron sucesivamente cloruro de dansilo (1,2 eq., 137 mg), trietilamina (1,6 eq., 0,11 mLl) y DMF (1,5 mL) y la reaccion se dejo funcionar durante 24 horas. Despues de agitar durante 15 horas y adicionar agua (20 mL) la mezcla se extrajo con EtOAc/agua (3 x 30 mL), las fases organicas 30 combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporo el disolvente. El producto crudo se purifico en columna de gel de silice (9:1 a 8;2 ciclohexano-EtoAc) produciendo el compuesto puro como un solido amarillo: rendimiento (la-,) 170 mg (79%). Rf = 0,44 (ciclohexano/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 461 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) 8: 1,37 (s, 3H, CH3), 2,76 (s, 6H, N(CH3)2), 6,86 (s, 1H, H5), 6,91 (dd, 1H, J = 8Hz, J = 1Hz, H4), 7,11 (t, 1H, J = 8 Hz, H5), 7,22 (d, 1H, J = 7,32 Hz, Hap), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz, H&), 7,52 (t, J = 1,7 Hz, Hz), 7,56 (m, 3H, 35 2Har + NH(Me)), 8,23 (d, 1H, J = 6,3 Hz, Hap), 8,39 (t, 2H, J = 8,5 Hz, Ha-, Hr), 10,69 (s, 1H, NH(SO2)); 13C NMR (DMSO d6, 50 MHz) 8: 30,9 (CH3), 44,9 (2Cdimetilamino), 101,2 (Cap), 115,2 (Cap), 116,2 (Cap), 117,5 (Cap), 118,6 (Cap),
120,5 (Cap), 123,4 (Cap), 128,1 (Cap), 128,9 (Cap), 129,0 (Cap), 129,1 (Cap), 129,8 (Cap), 130,0 (Cap), 134,8 (Cap), 135,6 (Cap), 137,8 (Cap), 149,4 (Cap), 151,4 (Cap), 169,2 (Ctiazol(2)).
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Ejemplo 2: Preparacion de N-(4-(3-5-naftalen-2-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida (Ia2/HA26)
1. Preparacion de 2-bromo-1-(3'-nitrofenil) etanona (1ai, R5 = H):
El compuesto se preparo de acuerdo con el mismo procedimiento como para el Ejemplo 1.
2. Preparacion de /V-(4-(3'-nitrofenil) tiazol-2-il) acetamida (4ai, R5 = H, R3, R4 = H, Ac)
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A una solucion de 1-bromo-3-nitroacetofenona (1ai, R5 = H) (2,6 g, 10,6 mmol) en etanol (70 mL) se anadio N- acetiltiourea (1 eq., 1,25 g, 10,6 mmol). La mezcla de reaccion se agito despues a 80°C durante 30 minutos. Despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con una solucion 1:1 etanol-eter para conducir al compuesto (4a1) como un solido amarillo y se utilizo en la siguiente reaccion sin purificacion
10 adicional: Rendimiento 2,4 g (84%). Rf = 0,55 (ciclohexano/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 266 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) 8: 2,15 (s, 3H, CH3), 7,70 (t, 1H, J = 8 Hz, H5), 7,90 (s, 1H, H5), 8,15 (ddd, 1H, J = 1 Hz, J = 2,2 Hz, J = 8 Hz, Hff), 8,31 (ddd, 1H, J = 8 Hz, J = 1,2 Hz, J = 2,2 Hz, H4), 8,72 (s, 1H, Hz), 12,35 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz) 8: 22,4 (CH3), 110,37 (Cap), 119,97 (Cap), 122,20 (Cap), 130,31 (Cap), 131,65 (Cap), 135,75 (Cap), 146,19 (Cap), 148,27 (Cap), 158,37 (Cap), 168,75 (Ccarbonilo).
15 3. Preparacion de N-(4-(3'-aminofenil) tiazol-2-il) acetamida (5a1, R5 = H, R3, R4 = H, Ac)
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Procedimiento general para la reduccion del NO2:
A una mezcla que contiene (4a1, R5 = H, R3, R4 = H, Ac) (2,2 g, 8,35 mmol) y paladio sobre carbono activado (10%) a 0°C se anadio NaBH4 (5 eq. 1,58 g, 41,75 mmol) en una mezcla 1:1 de diclorometano-metanol (35 mL) y la mezcla 20 de reaccion se agito durante 5 horas. Despues de la filtracion a traves de una almohadilla de Celite, el filtrado se concentro bajo presion reducida y el material crudo se purifico por columna en gel de sflice (99:1 a 95:5 CH2Cl2- MeOH) para dar el compuesto puro (5a1) como un solido blanco: rendimiento 974 mg (50%); Rf = 0,25 (ciclohexano/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 256 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) 8: 2,13 (s, 3H, CH3), 5,12 (s, 2H, NH2), 6,50 (dt, 1H, J = 6,44 Hz, J =2,4 Hz, H4), 7,03 (m, 2H, H& y H5), 7,34 (s, 1H, H5), 7,93 (s, 1H, Hz), 12,22 25 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz) 8: 22,4 (CH3), 106,8 (Cap), 111,2 (Cap), 113,5 (Cap), 129,1 (Cap), 134,8
(Cap), 148,8 (Cap), 149,5 (Cap), 157,5 (Cap), 162,2 (Cap), 168,5 (Ccarbonilo).
4. Preparacion de N-(4-(3-5-naftalen-2-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida (Ia2/HA26)
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De acuerdo con el procedimiento 3, el compuesto (5a1) (80 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (10 mL), cloruro de 230 naftalensulfonilo (1.2 eq., 93,3 mg), trietilamina (1,6 eq., 0,075 mL) y DMF (2 mL), despues del tratamiento y purificacion, proporcionaron (Ia2) como un solido blanco. Rendimiento: 84,7 mg (60%); Rf = 0,38 (ciclohexano/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 446 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) 8: 2,14 (s, 3H, CH3), 7,01 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 1,2 Hz, H4 ), 7,21 (t, 1H, J = 8 Hz, H5), 7,45 (s, 1H, H5), 7,48 (d, 1H, J = 8 Hz, H&), 7,63 (m, 2H, 2Har), 7,70 (t, 1H, J = 1,7 Hz, H2), 7,76 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 18 Hz, Hap), 7,96 (m, 1H, Hap), 8,06 (m, 2H, 2Har), 8,43 (s, 1H, Hap), 10,48 (s, 35 1H, NH(SO2)), 12,24 (s, 1H, NH(Ac)); 13C NMR (DMSO d6, 50 MHz) 8: 22,4 (CH3), 108,3 (Cap), 117,5 (Cap), 119,5
(CAr), 121,5 (CAr), 121,9 (CAr), 127,6 (CAr), 127,7 (CAr), 127,9 (CAr), 128,9 (CAr), 129,1 (CAr), 129,4 (CAr), 131,4 (CAr),
134,1 (CAr), 135,1 (CAr), 136,3 (CAr), 138,0 (2CAr), 147,9 (CAr), 157,9 (CAr), 168,7 (Ccarbonilo).
Ejemplo 3: Preparacion de W-(4-(-3’-(2”’-fluorofenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida (Ia3/HA25)
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5 De acuerdo con el procedimiento 3, el compuesto (5a1) (80 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (10 mL), 2- fluorobencen-1-sulfonilo (1,2 eq., 79,4 mg), trietilamina (1,6 eq., 0,075 mL), y DMF (2 mL), despues del tratamiento y purificacion, proporcionaron (4b3) como un solido blanco. Rendimiento 105,7 mg (80%);%); Rf = 0,38 (ciclohexano/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 414 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) 8: 2,14 (s, 3H, CH3), 7,03 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, J = 8 Hz, H4), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz, H5), 7,32 (td, 1H, J = 7,7 Hz, J = 1 Hz, HS'), 7,39 (td, 1H, J = 7,7 10 Hz, J = 1 Hz, Ha-), 7,45 (s, 1H, H5), 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz, H&), 7,61 (m, 1H, HaO, 7,68 (t, 1H, J = 1,8 Hz, Hz), 7,82 (td, 1H, J = 7,6 Hz, J = 2 Hz, H4’), 10,69 (s, 1H, NH(SO2)), 12,25 (s, 1H, NH(Ac)); 13C NMR (DMSO d6, 50 MHz) 8: 22,4 (CH3), 108,4 (CAr), 117,0 (CAr), 117,2 (CAr), 117,4 (CAr), 119,2 (CAr), 121,6 (CAr), 124,8 (CAr), 126,7 (CAr), 126,9 (CAr),
129,5 (CAr), 130,4 (CAr), 135,2 (CAr), 137,5 (CAr), 147,9 (CAr), 157,9 (CAr), 168,7 (Ccarbonilo).
Ejemplo 4: Preparacion de W-(4-(3-(3-(tnfluorometNfenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida (Ia4)
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De acuerdo con el procedimiento 3, el compuesto (5a-i) (100 mg, mmol) en diclorometano (10 mL), cloruro de 3- (trifluorometil) benceno-1-sulfonilo (1,2 eq., 0,083 mL), trietilamina (1,6 eq., 0,096 mL) y DMF (2 mL), despues del tratamiento y purificacion, proporcionaron (Ia4) como un solido blanco. Rendimiento 46,7 mg (24%); Rf = 0,3 (ciclohexano/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 464 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) 8: 2,14 (s, 3H, CH3), 6,97 (dd, 20 1H, J = 8 Hz, J = 1,3 Hz, H4), 7,27 (t, 1H, J = 8 Hz, H5), 7,49 (s, 1H, H5), 7,57 (d, 1H, J = 8 Hz, H&), 7,70 (t, 1H, J =
1,6 Hz, H2), 7,78 (m, 1H, Har), 7,99 (m, 3H, 3Har), 10,5 (s, 1H, NH(SO2)), 12,25 (s, 1H, NHAc); 13C NMR (DMSO d6, 50 MHz) 8: 22,4 (CH3), 108,5 (CAr), 118,2 (CAr), 120,1 (CAr), 120,5 (CAr), 122,1 (CAr), 123,1 (CAr), 129,4 (CAr), 129,6 (CAr), 130,1 (CAr), 130,5 (CAr), 131,0 (CAr), 135,3 (CAr), 137,4 (Cfenil(3')), 140,4 (CAr), 147,8 (CAr), 158,0 (CAr), 168,7
(Ccarbonilo).
25 Ejemplo 5: Preparacion de W-(4-(4’-(2’’,4’’-difluorofenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida (Ib-i):
1. Preparacion de 2-W-acetilamino-4-(4-nitrofenil) tiazol (4b1)
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A una solucion de 1-bromo-4-nitroacetofenona (2,5 g, 10 mmol) en etanol (60 mL) se anadio la W-acetiltiourea (1 equiv, 1,24 g). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 30 minutos y despues se enfrio a temperatura 30 ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con una mezcla etanol/eter dando lugar a 2,2 g del compuesto 4b1 (rendimiento 98%) obtenido como un solido amarillo: Rf = 0,7 (CH2Ch/MeOH: 9/1); 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) 8: 2,17 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 8,13 (d, 2H, J = 9,0), 8,30 (d, 2H, J = 9,0); 13C NMR (DMSO d6, 50 MHz) 8: 22,9, 112,7, 124,6, 126,8, 140,7, 146,8, 146,9, 158,9, 169,2; espectro de masas (ESI) m/z 264,04376 (M+H)+ (C11H10N3O3S requiere m/z 264,04429).
35 2. Preparacion de 2-W-acetilamino-4-(4-aminofenil) tiazol (5b1).
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Una solucion del compuesto 4bi (2,20 g, 8,37 mmol) en una mezcla de acido acetico y etanol (1:1, v/v, 50 mL) se agito bajo atmosfera de hidrogeno en presecia de paladio sobre carbono activado (10%) durante 3 horas. Despues de eliminar el catalizador por filtracion a traves de una almohadilla de Celite, el filtrado se concentro bajo presion reducida y el producto se cristalizo en eter etnico para dar 1,85 g del compuesto 5bi puro (rendimiento 95%) obtenido como un solido blanco: Rf = 0,54 (C^Ch/MeOH: 9/1); 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) 8: 2,15 (s, 3H); 5,265,28 (sa, 2H), 6,60 (d, 2H, J = 8,6), 7,17 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,4); 13C NMR (DMSO d6, 50 MHz) 8: 22,9, 103,5,
114,1, 122,8, 127,0, 148,9, 150,1, 157,8, 168,7; espectro de masas (ESI) m/z 234,06985 (M+H)+ (C11H12N3OS requiere m/z 234,07011).
3. Preparacion de Ib1
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De acuerdo con el procedimiento 3, el compuesto (5b1) (50 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (10 mL), cloruro de 4- difluorobencen-1-sulfonilo (1,2 eq., 0,034 mL), trietilamina (1,6 eq., 0,047 mL) y DMF (2 mL), despues del tratamiento y purificacion, proporcionaron (Ib1) como un solido amarillo: rendimiento 25 mg (29%); Rf = 0,33 (ciclohexano/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 432 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) 8: 2,12 (s, 3H, CH3), 7,01 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, Ha, H5), 7,23 (tdd, 1H, J = 1 Hz, J = 2,5 Hz, J = 9 Hz, Ha-), 7,45 (s, 1H, H5), 7 52 (m, 1H, HS'), 7,73 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Hz, Hff), 7,89 (m, 1H, Har), 10,73 (s, 1H, NH(SO2)), 12,22 (s, 1H, NH(Ac)); 13C NMR (DMSO d6, 50 MHz) 8: 22,4 (CH3), 107,2 (CAr), 119,9 (Cap(3', 5')), 126,5 (Cap(2'. 6')), 130,5 (Cap), 136,3 (CAr), 147,9 (CAr), 157,9 (CAr), 168,5 (Ccarbonilo).
Ejemplo 6: Preparacion de W-(4-(4-(4-(trifluorometil) fenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida (Ib2)
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De acuerdo con el procedimiento 3, el compuesto (5b1) (50 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (10 mL), cloruro de 4- (trifluorometil) benceno-1-sulfonilo (1,2 eq., 61,6 mg), trietilamina (1,6 eq., 0,047 mL) y DMF (2 mL), despues del tratamiento y purificacion, proporcionaron (Ib2) como un solido blanco: rendimiento 37,2 mg (40%); Rf = 0,55 (ciclohexano/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 464 [M+Na]+, 905 [2M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) 8: 2,12 (s, 3H, CH3), 7,12 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Ha, H5), 7,45 (s, 1H, H5), 7,73 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Hz, Ha), 7,94 (s, 4H, Hz, Ha', HS'. Ha ), 10,62 (a, 1H, NH(SO2)), 12,21 (s, 1H, NH(Ac)); 13C NMR (DMSO d6, 50 MHz) 8: 22,4 (CH3), 107,4 (Cap), 120,6 (Cap), 126,0, 126,5, 126,6, 127,7, 130,8, 132,2, 132,8, 147,8, 157,9, 166,3, 168,6 (Ccarbonilo).
Ejemplo 7: Preparacion de otros intermedios
7.1. Preparacion de 4-(3'-nitrofenil)-2-aminotiazol (4a2, R5 = H, R3 = R4 = H)
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A una solucion de 1-bromo-3-nitroacetofenona (1ai, R5 = H) (2,5 g, 10,25 mmol) en etanol (70 mL) se anadio tiourea (1 eq., 0,78 g, 10,25 mmol). La mezcla de reaccion se agito despues a 80°C durante 1 hora, despues se dejo enfriar a temperature ambiente. El precipitado se filtro y lavo con una solucion de etanol-eter 1:1 proporcionando el compuesto (4a2,) como un solido amarillo y se utilizo en la siguiente reaccion sin purificacion adicional: rendimiento 2 5 g (88%). Rf = 0,6 (ciclohexano/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 222 [M+H]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) 8: 7,47 (s, 1H, H5), 7,73 (t, 1H, J = 8 Hz, Ha), 8,19 (d, 1H, J = 8 Hz, Ha), 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz, H4), 8,56 (t, 1H, J = 1,9 Hz, Hz), 9,6 (a, 2H, NH2); 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz) 8: 105,1 (Cap), 120,1 (Cap), 122,8 (Cap), 130,3 (Cap), 131,8 (Cap), 133,6 (Cap), 134,8 (Cap), 148,1 (Cap), 169,5 (Cap).
7.2. Preparacion de N-(4-(3'-nitrofenil) tiazol-2-il) benzamida (4a3, R5 = H, R3 = R4 = H)
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Cloruro de benzoilo (1,2 eq., 0,31 mL) se anadio gota a gota a una solucion de (4a2) (508 mg, 2,29 mmol) en piridina anhndra (35 mL) a 0°C. Despues se anadio el cloruro de benzoilo (1,2 eq., 0,31 mL). Despues la mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 15 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente se evaporo el 15 disolvente (acetato de etilo y piridina). El producto crudo se purifico en columna en gel de sflice (9:1 a 8:2 ciclohexano-acetatode etilo) para dar el compuesto (4a3) puro como un solido blanco: rendimiento 568 mg (76%). Rf = 0,26 (ciclohexano/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 348 [M+Na]+, m/z = 673 [2M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 50 MHz) 8: 7,54 (m, 3H, H*', HS', Ha), 7,72 (t, 1H, J = 8 Hz, H5), 7,99 (s, 1H, H5), 8,14 (m, 3H, Ha, Hz, Hr), 8,36 (dt, 1H, J = 8 Hz, J = 1,5 Hz, H4), 8,79 (t, 1H, J = 1,9 Hz, Hz), 12,85 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz) 8: 111,0 (Cap), 20 120,1 (Cap), 122,2 (Cap), 128,1 (Cbenzoilo(3'', 7'')), 128,5 (Cbenzoilo(4”, 6'')), 130,3 (Cap), 131,7 (2Cap), 132,7 (Cap), 135,8 (Cap),
146,6 (Cap), 148,3 (Cap), 158,9 (Cap), 165,3 (Ccarbonilo).
7.3. Preparacion de N-(4-(3'-aminofenil) tiazol-2-il) benzamida (5a2, R5 = H, R3, R4 = H, Ac)
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El procedimiento 1 se aplico a (4a3) (770 mg, 2,37 mmol) en diclorometano-metanol 1:1 (30 mL), se trato con NaBH4 25 (5 eq., 450,3 mg, 11,8 mmol) y paladio sobre carbono activado (10%) [Tiempo de reaccion: 7 h]. Purificacion en
columna en gel de sflice (ciclohexano/EtOAc 7/3) para dar el compuesto (5a2) puro como un solido blanco: rendimiento 521 mg (75%): Rf = 0,4 (ciclohexano/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 318 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) 8: 5,22 (a, 2H, NH2), 7,06 (m, 2H, H6, H4), 7,13 (t, 1H, J = 1,4 Hz, Hz), 7,45 (s, 1H, H5), 7,59 (tt, 1H, Ha-), 7,55 (d, 2H, J = 7,32 Hz, H*', Ha), 7,53 (m, 1H, H5), 8,11 (dd, 2H, J = 8 Hz, J = 1,5 Hz, Hz, Ha), 12,76 (s, 1H, NH); 13C 30 NMR (DMSO d6, 50 MHz) 8: 107,6 (Cap), 111,3 (Cap), 113,5 (Cap), 113,7 (Cap), 128,1 (Cbenzoilop- 7')), 128,5 (Cbenzoilo(4' a)), 129,1 (Cap), 132,0 (Cap), 132,5 (Cap), 134,9 (Cap), 148,8 (Cap), 149,9 (Cap), 158,2 (Cap), 165,2 (Ccarbonilo).
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente.
Ex
Estructura qmmica Datos espectroscopicos (5 en ppm)
HA15
NHAt HRMS (es) m/z = 467,1212 [M+H]+ 1H NMR (CD3OD, 200 MHz): 5 2,17 (s, 3H, Ac), 2,79 (s, 6H, NMe2), 6,84 (m, 1H, H-Ar), 7,06 (m, 2H, H-Ar), 7,21 (m, 1H, H-Ar), 7,42 (m, 2H, H-Ar), 7,56 (m, 2H, H-Ar), 8,17 (m, 1H, H-Ar), 8,42 (m, 2H, H-Ar). 13C NMR (CD3OD, 50 MHz): 5 22,5; 45,8; 108,9; 116,4; 119,3; 120,4; 120,9; 123,0; 124,1; 129,2; 130,2; 131,3; 131,5; 136,1; 136,8; 139,3; 150,4; 153,2; 170,9.
HA20
" HN-f' 9 MS (ESI) m/z = 565 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,37 (s, 3H, CH3), 2,76 (s, 6H, NMe2), 6,96 (m, 1H, H-Ar), 7,19 (m, 2H, H-Ar), 7,34 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,48 (m, 2H, H-Ar), 7,61 (m, 3H, H-Ar), 8,1 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-Ar), 8,24 (m, 1H, H-Ar), 8,39 (dd, 2H, J = 8,4 Hz, 6,0 Hz, H-Ar), 10,78 (s, 1H, NH), 12,69 (s, 1H, H-Ar) 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 21,03; 44,95; 108,96; 115,21; 116,24; 118,27; 118,60; 121,09; 123,49; 128,19; 128,92; 128,96; 129,06; 129,77; 130,09; 134,70; 135,20; 138,05; 142,83; 148,46; 151,41; 158,60; 165,14.
HA21
NH? MS (ESI) m/z = 385 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,77 (s, 6H, NMe2), 6,80 (s, 1H, H-Ar), 6,91 (m, 1H, H-Ar), 7,14 (m, 1H, H-Ar), 7,30 (m, 2H, H-Ar), 7,49 (s, 1H, H-Ar), 7,59 (td, 2H, J = 8,0, 4,5 Hz, H-Ar), 8,20 (d, 1H, J = 6,6 Hz, H- Ar), 8,38 (t, 2H, J = 8,5 Hz, H-Ar), 10,68 (s, 1H, H-Ar) 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 44,96; 101,88; 115,21; 116,17; 117,41; 118,62; 120,54; 123,47; 128,12; 128,91; 129,06; 130,03; 134,75; 135,65; 137,82; 149,15; 151,39; 168,09.
HA24
'/^rliAq-. *y_ MS (ESI) m/z = 509 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 1,25 (s, 9H, 3xCHa), 2,78 (s, 6H, NMe2), 7,12 (m, 3H, H-Ar), 7,38 (m, 1H, H-Ar), 7,58 (m, 4H, H-Ar), 8,25 (m, 1H, H-Ar), 8,40 (t, 2H, J = 8,3 Hz, H-Ar), 10,73 (s, 1H, NH), 11,91 (s, 1H,NH) 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 26,53; 44,96; 108,55; 115,22; 116,31; 118,60; 121,12; 123,48; 128,15; 128,91; 129,38; 129,68; 130,08; 134,73; 135,27; 138,00; 148,17; 151,41; 158,66; 176,86.
HA27
NHAc MS (ESI) m/z = 418 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,80 (d, 3H, J = 4,7 Hz, CH3), 6,91 (s, 1H, H-Ar), 6,99 (m, 1H, H-Ar), 7,16 (t, 1H, J = 7,8 Hz, H-Ar), 7,37 (m, 1H, H-Ar), 7,60 (m, 2H, H-Ar), 7,75 (m, 2H, H-Ar), 8,05 (m, 2H, H-Ar), 8,44 (m, 1H, H-Ar), 8,56 (m, 1H, H-Ar), 10,42 (s, 1H, NH).
Ex
Estructura qmmica Datos espectroscopicos (5 en ppm)
HA29
NHAc MS (ESI) m/z = 432 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,17 (s, 3H, Ac), 7,03 (m, 1H, H-Ar), 7,29 (m, 2H, H-Ar), 7,54 (m, 3H, H-Ar), 7,69 (m, 1H, H-Ar), 7,90 (m, 1H, H-Ar), 10,76 (s, 1H, NH), 12,28 (s, 1H, NH). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,43; 108,47; 117,37; 119,40; 121,77; 123,85; 129,53; 135,24; 136,09; 137,34; 147,90; 149,54; 157,97; 168,69.
HA37
3 NHAc MS (ESI) m/z = 464 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,16 (s, 3H, Ac), 7,00 (m, 1H, H-Ar), 7,28 (t, 1H, J = 7,9 Hz, H-Ar), 7,56 (m, 2H, H-Ar), 7,71 (s, 1H, H-Ar), 7,95 (s, 4H, H- Ar), 12,26 (s, 1H, NH) 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,42; 108,51; 117,93; 119,91; 121,93; 126,48; 127,57; 129,59; 132,12; 132,77; 135,31; 137,65; 143,34; 147,89; 157,98; 168,67.
HA32
VTS / \__{ O H ttfXv, NHAc MS (ESI) m/z = 467 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,12 (s, 3H, NHAc), 2,79 (s, 6H, NMe2), 7,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz, H-Ar), 7,24 (d, 1H, J = 7,4 Hz, H-Ar), 7,38 (s, 1H, H-Ar), 7,62 (m, 4H, H-Ar), 8,24 (m, 1H, H-Ar), 8,41 (t, 2H, J = 9,3 Hz, H-Ar), 10,82 (s, 1H, NH), 12,20 (s, 1H, NH). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,39; 44,91; 106,81; 115,20; 118,52; 118,75; 123,42; 126,38; 128,17; 128,91; 129,76; 130,11; 134,66; 137,09; 148,00; 151,40; 157,82; 168,53.
HA30
hn—- MS (ESI) m/z = 385 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,86 (d, 3H, J = 4,7 Hz, CH3), 6,97 (m, 1H, H-Ar), 7,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz, H-Ar), 7,41 (m, 3H, H-Ar), 7,63 (m, 3H, H-Ar), 7,85 (m, 1H, H-Ar), 10,66 (s, 1H, NH).
HA31
NHAc MS (ESI) m/z = 426 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,12 (s, 3H, NHAc), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz, H-Ar), 7,40 (s, 1H, H-Ar), 7,71 (m, 5H, H-Ar), 8,06 (m, 3H, H-Ar), 8,46 (s, 1H, H-Ar), 12,20 (s, 1H, NH). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,39; 107,06; 120,07; 121,91; 126,40; 127,66; 127,76; 127,93; 128,94; 129,15; 130,21; 131,45; 134,18; 136,38; 137,05; 147,96; 157,82.
HA33
,—, 0 H q-rxv, NHAc MS (ESI) m/z = 414 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,14 (s, 3H, NHAc), 7,15 (d, 2H, J = 8,7 Hz, H-Ar), 7,40 (m, 3H, H-Ar), 7,73 (m, 3H, H-Ar), 7,85 (td, 1H, J = 7,6, 1,7 Hz, H- Ar), 10,75 (s, 1H, NH), 12,24 (s, 1H, NH). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,40; 107,15; 119,70; 126,43; 130,31; 130,40; 136,51; 147,95; 157,87; 168,54.
Ex
Estructura qmmica Datos espectroscopicos (5 en ppm)
HA35
pro* NHAc MS (ESI) m/z = 464 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,15 (s, 3H, NHAc), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz, H-Ar), 7,48 (s, 1H, H-Ar), 7,77 (m, 3H, H-Ar), 8,04 (m, 3H, H-Ar), 10,56 (s, 1H, NH), 12,25 (s, 1H, NH) 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,40; 107,39; 120,80; 123,14; 126,52; 129+.45; 129,71; 130,10; 130,64; 130,87; 130,95; 136,40; 140,42; 147,85; 157,91; 168,56.
JG22A
JT j nhac MS (ESI) m/z = 722 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,17 (s, 3H, Ac), 2,83 (s, 12H, 2NMe2), 6,65 (d, 1H, H-Ar), 7,03-7,32 (m, 5H, H-Ar), 7,40 (s, 1H, H-Ar), 7,50-7,65 (m, 4H, H-Ar), 7,76 (s, 1H, H-Ar), 7,92 (d, 1H, H-Ar); 8,17 (d, 2H, H-Ar), 8,56 (d, 2H, H-Ar); 12,37 (s, 1H,NH). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,40; 30,63; 30,71; 35,70; 44,99; 90,13; 108,83; 115,31; 117,65; 123,44; 127,26; 128,25; 128,61; 129,10; 129,28; 129,55; 130,19; 132,21; 132,54; 132,65; 133,13; 135,30; 146,87; 151,56; 158,19; 168,71.
JG24D
°***"xx cjCj Ittel HHAC MS (ESI) m/z = 722 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,16 (s, 3H, Ac), 2,85 (s, 12H, 2NMe2), 6,97-7,22 (m, 6H, H-Ar), 7,547,68 (m, 5H, H-Ar), 7,80 (d, 2H, H-Ar), 8,15 (d, 2H, H- Ar), 8,57 (d, 2H, H-Ar), 12,32 (s, 1H, NH). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,44; 30,61; 44,92; 108,28; 115,19; 116,04; 118,08; 118,59; 120,81; 123,46; 128,15; 128,92; 128,95; 129,39; 129,71; 130,07; 134,68; 135,10; 138,08; 148,02; 151,40; 157,92; 168,65.
JG25
jyk-^Xf NHAc MS (ESI) m/z = 410 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,12 (s, 3H, Ac); 2,31 (s, 6H, Me-Ar); 7,01 (d, 1H, J-Ar); 7,28 (m, 3H, H-Ar); 7,50 (m, 2H, H-Ar); 7,65 (m, 3H, H-Ar); 10,32 (s, 1H, SO2NH); 12,27 (s, 1H, NHAc). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 20,86; 22,44; 108,34; 117,30; 119,38; 121,37; 126,64; 129,41; 129,62; 135,16; 136,56; 138,22; 143,19; 148,07; 157,97; 168,67.
JG26
i°2 - iT^i 6tfi'^R5 MHAc MS (ESI) m/z = 441 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,16 (s, 1H, Ac); 7,07 (d, 1H, H-Ar); 7,32 (t, 1H, H-Ar); 7,52 (s, 1H, H- Ar); 7,61 (d, 1H, H-Ar); 7,71 (m, 1H, H-Ar); 7,84 (m, 2H, H-Ar); 7,98 (m, 2H, H-Ar); 10,85 (s, 1H, SO2NH); 12,28 (s, 1H, NHAc). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,45; 108,55; 118,07; 120,07; 122,19; 124,61; 129,63; 129,93; 131,22; 132,49; 134,64; 135,36; 137,00; 147,83; 147,87; 158,03; 168,70.
Ex
Estructura qmmica Datos espectroscopicos (5 en ppm)
JG27A
11 NHAc NOe MS (ESI) m/z = 626 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,16 (s, 3H, Ac); 7,10 (d, 1H, H-Ar); 7,54 (t, 1H, H-Ar); 7,74 (m, 2H, H- Ar); 8,02 (t, 2H, H-Ar); 8,12 (d, 1H, H-Ar); 8,29 (d, 2H, H-Ar); 8,53 (s, 2H, H-Ar); 8,71 (d, 2H, H-Ar); 12,27 (s, 1H, NH). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,41; 30,60; 109,55; 122,92; 127,92; 128,28; 129,55; 130,22; 130,37; 131,86; 133,26; 133,95; 135,96; 139,14; 146,59; 147,92; 158,16; 168,67.
JG27B
NHAc MS (ESI) m/z = 441 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,16 (s, 3H, Ac); 7,01 (d, 1H, H-Ar); 7,29 (t, 1H, H-Ar); 7,53 (s, 1H, H- Ar); 7,60 (d, 1H, H-Ar); 7,72 (s, 1H, H-Ar); 7,85 (t, 1H, H-Ar); 8,14 (d, 1H, H-Ar); 8,44 (d, 1H, H-Ar); 8,51 (s, 1H, H-Ar); 10,67 (s, 1H, SO2NH); 12,26 (s, 1H, NHAc). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,43; 30,70; 35,71; 108,58; 118,30; 120,22; 121,32; 122,24; 127,57; 129,67; 131,33; 132,52; 135,37; 137,28; 140,83; 147,80; 157,99; 162,23; 168,67.
JG28A
rri-Ar> || 1 NHAc MS (ESI) m/z = 536 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,16 (s, 3H, Ac); 6,91 (d, 1H, H-Ar); 7,48 (t, 1H, H-Ar); 7,65-7,73 (m, 6H, H-Ar); 7,85 (m, 6H, H-Ar); 8,04 (d, 1H, H-Ar); 12,30 (s, 1H, NH). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,41; 109,19; 127,34; 127,96; 128,56; 129,55; 129,81; 130,19; 133,91; 134,71; 135,55; 138,35; 146,86; 158,17; 168,68.
JG28D
cfc°x} NHAc MS (ESI) m/z = 396 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,14 (s, 3H, Ac); 6,99 (d, 1H, H-Ar); 7,24 (t, 1H, H-Ar); 7,47-7,58 (m, 5H, H-Ar); 7,67 (t, 1H, H-Ar); 7,75 (dd, 2H, H-Ar); 10,37 (s, 1H, SO2NH); 12,25 (s, 1H, NHAc). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 22,44; 108,37; 117,51; 119,60; 121,52; 126,57; 129,20; 129,42; 132,84; 135,17; 138,08; 139,39; 148,01; 157,95; 168,66.
JG9
"fsP'JQ NHAc MS (ESI) m/z = 412 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5 2,16 (s, 1H, Ac); 3,56 (s, 6H, 2SO2Me); 7,52 (m, 2H, H-Ar); 7,80 (s, 1H, H-Ar); 8,01 (m, 2H, H-Ar); 12,33 (s, 1H, NH). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5 24,01; 47,43; 105,01; 114,19; 116,32; 117,51; 130,04; 133,75; 147,24; 150,18; 164,23 168,92.
5
10
15
20
25
Ex
Estructura qmmica Datos espectroscopicos (8 en ppm)
JG32
iNHAc MS (ESI) m/z = 334 [M+Na]+ 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 8 2,16 (s, 1H, Ac); 3,00 (s, 3H, SO2Me); 7,14 (d, 1H, H-Ar); 7,38 (t, 1H, H-Ar); 7,56 (s, 1H, H-Ar); 7,62 (d, 1H, H-Ar); 7,77 (s, 1H, H-Ar); 9,84 (s, 1H, SO2NH); 12,30 (s, 1H, NH). 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 8 22,44; 108,43; 117,05; 119,39; 121,32; 129,60; 135,39; 138,80; 148,22; 157,97; 168,69.
HA-15-A
>JrVl-.£V> HN—^ O MS (ESI) m/z = 560,2 [M+Na]+ 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8: 1,42 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,93 (dd, J = 14,4, 7,1 Hz, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 7,4, 5,3, 4,1 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 8,19 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 8,3 Hz, 2H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): 8 25,3; 27,2; 28,3; 42,0; 46,3; 105,1; 114,2; 120,1; 123,7; 124,8; 127,0; 128,3; 131,0; 133,0; 134,5; 139,1; 142,8; 150,3; 151,3; 165,3; 173,1.
Ejemplo 8: actividades anti cancengenas de los compuestos de la invencion Materiales& Metodos
Protocolo experimental para la evaluacion de la potencia y eficacia Cultivos celulares
Melanocitos humanos normales (NHM) preparados a partir de prepucios de recien nacidos se cultivaron bajo CO2 al 5% a 37°C en MCDB 153 (Sigma) suplementado con un 2% de FcS, extracto de pituitaria bovina (10 |jg/ml), PMA (8nM), bFGF (1ng/ml), insulina (5jg/ml), hidrocortisona (0,5jg/ml), forskolina (10 jM), gentamicina (20 jg/ml), penicilina/estreptomicina/anfotericina B (100U/ml) (Invitrogen).
Fibroblastos humanos normales preparados a partir de prepucios de recien nacidos se cultivaron bajo CO2 al 5% a 37°C en medio de DMEM suplementado con un 10% de FCS y penicilina/estreptomicina (100 U/ml/50 mg/ml).
Se adquirieron diferentes lmeas celulares de melanoma de American Tissue Culture Collection (Molsheim, France). Las celulas se cultivaron en RPMI 1640 (A375, WM9 y celulas de melanoma del paciente) o en medio DMEM (Me1501) suplementado con un 10% de FCS y penicilina/estreptomicina (100 U/ml/50 mg/ml) a 37°C y 5% de CO2.
La celulas de melanoma del paciente se prepararon a partir de la biopsia despues de la digestion durante 1-2 horas con colagenasa A (0,33 U/ml), dispasa (0,85 U/ml) y Dnasa I (144 U/ml) a 37°C. Los residuos grandes se eliminaron por filtracion a traves de unos filtros de celulas de 70 mm.
Ensayos con azul de tripano
Las celulas se sembraron en placas de 6 pocillos (60.000 celulas/pocillo), se sometieron a deplecion y se incubaron con compuestos durante los tiempos indicados. A continuacion las celulas se separaron en presencia de 200 jl de HyQTasa (Thermo) y se anadieron 2 ml de RPMI 1640 Glutamax (Gibco) a la solucion celular. 10 jl de esta solucion se tino durante 1 minuto con 10 jl de azul de tripano al 0,4% antes del recuento con una camara de Malassez.
Ensayos de transferencia de Western
Las protemas se extrajeron en tampon Fisher que contema TRIS-HCl pH 7,5 50 mM, NaCl 15 mM, 1% de Triton X- 100 e inhibidores de proteasas y fosfatasas. En resumen, los lisados celulares (30 jg) se separaron por SDS-PAGE, se transfirieron a una membrana de PVDF (Millipore, Molsheim, France) y despues se expusieron a los anticuerpos
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adecuados. Las protemas se visualizaron con el sistema ECL de Amersham (Arlington, Heights, IL, USA). Las transferencias de Western mostradas son representativas de al menos 3 experimented independientes.
Experimented in vivo
Se utilizaron ratones atfmicos BALB/C un/un. Los animales teman 6 semanas de edad y pesaban entre 20 y 25 g. Los ratones se alojaron en C3M del animal en un ciclo de 12h/12h. Los animales recibieron agua y alimento ad libitum. Los ratones se aclimataron primero durante una semana y despues se inyectaron con celulas A375 (2,5 millones de celulas en 200 pl de PBS) por via subcutanea en los lados derecho e izquierdo. El tratamiento se inicio ocho dfas despues de la inyeccion de las celulas cancengenas (cuando los tumores eran visibles). Los diversos compuestos se diluyeron en una mezcla de Labrafil (90%) (Gattefosse), Tween 80 (1%) y N,N-dimetilacetamida (9%). Se definieron cinco grupos de seis ratones tratados cada dfa por via intraperitoneal con 0,7 mg/dfa de PLX4032, SR44 (HA15), SR47 (HA32), SR50 (JG25) o con la mezcla de Labrafil en control. Tres veces por semana se midio el tamano del tumor utilizando un calibre.
Resultados
1. HA15 inhibe la viabilidad celular de las celulas del melanoma y otros tipos de celulas cancengenas.
El efecto del compuesto en la viabilidad celular se estudio en diferentes tipos de celulas. Como se ilustra en la figura 1, la viabilidad celular se evalua midiendo el numero de celulas vivas en las muestras de dos tipos diferentes de celulas prostaticas, nombradas respectivamente como LNCAP y PC3, de celulas mamarias nombrada como MCF7, de celulas de colon nombrada como HT29, de lmeas celulares de melanoma metastatico A375 y celulas de melanoma de pacientes nombrada como GIC. Las celulas cancengenas de prostata, mama, colon y melanoma A375 proveman de cultivos de lmeas celulares. Los cultivos celulares de celulas de melanoma GIC se prepararon a partir de metastasis de ganglios linfaticos de pacientes humanos con melanoma. Para determinar el efecto del compuesto HA15 sobre la viabilidad celular de las celulas estudiadas, se anadieron 10 pM de ciglitazona o 10 pM de HA15 a las muestras celulares. La medida de la viabilidad celular se llevo a cabo mediante recuento celular utilizando el metodo de exclusion del azul de tripano.
Los resultados se expresan como porcentajes de celulas vivas con respecto al numero de celulas vivas en presencia de DMSO, que corresponde al control negativo asociado al valor del 100%. Ciglitazona es un ligando sintetico del receptor nuclear PPAR gamma, de la familia de las tiazolidindionas. Este compuesto se utiliza en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y tiene efectos antitumorales. En estudios preliminares, se ha mostrado que la ciglitazona condujo a la muerte masiva de las celulas de melanomas, mediante apoptosis en los estudios in vitro y in vivo. Por lo tanto, la ciglitazona se ha elegido como un control positivo en el experimento ilustrado en la figura 1. Los resultados muestran que, contrariamente a las celulas colocadas en presencia de DMSO, las celulas LNCAP, PC3, MCF7, HT29, A375 y GIC en presencia de ciglitazona o compuesto HA15 tienen su viabilidad muy reducida. En cuanto al control positivo con ciglitazona, el compuesto HA15 inhibe la viabilidad celular de las celulas cancengenas LNCAP, PC3, MCF7, HT29, A375 y GIC.
2. HA15 no inhibe la viabilidad celular de celulas normales
Se estudio el efecto del compuesto HA15 en la viabilidad celular de melanocitos y fibroblastos, como se ilustra en la figura 2. Los cultivos celulares primarios de melanocitos humanos normles se prepararon a partir de prepucio humano. Para determinar el efecto del compuesto HA15 en la viabilidad celular de los melanocitos y fibroblastos, se anadieron 10 pM de ciglitazona o 10 pM de HA15 a las muestras celulares. La medida de la viabilidad celular se llevo a cabo de la misma manera que para la figura 1. Tambien se estudio la viabilidad celular en presencia de ciglitazona. Los resultados muestran que la viabilidad celular de los melanocitos y fibroblastos normales no se ve afectada por ambos compuestos ciglitazona y HA15 lo que demuestra que el compuesto HA15 no es toxico para las celulas normales.
3. [HA15] y [SR50] inhiben el desarrollo de tumores en el raton.
Para evaluar un potencial efecto antineoplastico de [HA15] y [SR50] in vivo, celulas de melanoma A375 (2,5 x 106) se inyectaron por via subcutanea en hembras de ratones atfmicos desnudos de 6 semanas de edad y se trataron 5 dfas despues mediante la inyeccion de un vehteulo (labrafil) o diferentes compuestos tales como PLX4032, [HA15] y [SR50] (0,7 mg/ratonMa) durante un periodo de 24 dfas. PLX4032 se conoce tambien como RO5185426 o vemurafenib, es un farmaco autorizado desde Agosto del 2011 para el tratamiento del melanoma y se utiliza aqrn como un control positivo. Los ratones de control sin tratar desarrollaron rapidamente tumores visibles, y se observo un crecimiento dramatico del tumor a lo largo del curso del estudio. En contraste, el tratamiento de ratones con [HA15], [SR50] y PLX4032 atenuaron marcadamente la capacidad de las celulas para desarrollar tumores visibles. De hecho, el tamano de los tumores fue mas de 500 mm3 24 dfas despues de la inyeccion de labrafil frente a menos de 100 mm3 24 dfas despues de la inyeccion de [HA15], [SR50] y PLX4032. Estos datos demuestran claramente que [HA15] o [SR50] asf como PLX4032 tienen actividad anti melanoma in vivo.
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4. El efecto de los compuestos [HA15], [HA19], [HA20], [HA21], [HA22], [HA24], [HA25], [HA26], [HA27], [HA27di], [HA29], [HA30], [HA31], [HA32], [HA33], [HA34], [HA35], [HA36], [HA37] y [HA38] en la viabilidad celular.
Para determinar el efecto de los compuestos sobre la viabilidad celular, la medida de la viabilidad celular se llevo a cabo de la misma manera que para la figura 1. Los resultados se expresan como el porcentaje de celulas vivas con respecto al numero de celulas vivas en presencia de DMSO, que es un control negativo, como para la figura 1.
NS (no estimulado) y DMSO se utilizaron como control negativo. Los resultados muestran que todos los compuestos ensayados inhiben la viabilidad celular.
5. [HA15], [HA32] y [SR50] inhiben la viabilidad de celulas resistentes a dabrafenib.
Las celulas de melanoma resistentes a dabrafenib se prepararon a partir de pacientes tratados y que presentaron una resistencia a dabrafenib. Dabrafenib, [HA15], [SR47] y [SR50] se ensayaron en estas celulas resistentes, para determinar su actividad sobre la viabilidad celular de celulas de melanoma resistentes, como se ilustra en la figura 5. [HA15], [HA32] y [SR50] contrariamente al dabrafenib inhiben la viabilidad celular de las celulas de melanoma resistentes lo que indica que el mecanismo de accion de [HA15], [HA32] y [SR50] es diferente del dabrafenib y por lo tanto los compuestos de la invencion son buenos candidatos para un tratamiento combindado con dabrafenib o con otros farmacos quimioterapeuticos, para el tratamiento del melanoma.
6. Los compuestos [HA15], [SR44], [HA19], [HA20], [HA21], [HA22], [HA24], [HA25], [HA26], [HA27], [HA27di], [HA29], [HA29di], [HA30], [HA31], [HA32], [HA33], [HA34], [HA35], [HA36], [HA37] y [HA38] tienen un mecanismo de accion que es diferente del dabrafenid en la activacion del MAP por Vemurafenib.
Para demostrar que el mecanismo de accion de los compuestos de la invencion difiere de la fosforilacion de dabrafenib, es decir, se analizo la activacion por vemurafenib del MAP. De hecho, dabrafenib como PLX4032 inhibe la activacion de B-Raf en el melanoma mutado B-Raf V600E. La inhibicion de B-Raf conduce a la inhibicion de la cascada de MAP por Vemurafenib y se podna visualizar a traves de la inhibicion de la fosforilacion del MAP por Vemurafenib. Tal como se presenta en la figura 6, dabrafenib condujo a la inhibicion completa de la fosforilacion del MAP por vemurafenib en comparacion con el control negativo (DMSO). Como era de esperar, dabrafenib no modulo la expresion de MAP por vemurafenib. En contraste, los compuestos de la invencion no modulan la fosforlacion del MAP por vemurafenib lo que indica que el mecanismo de accion es diferente del dabrafenib.
Referencias
A lo largo de esta solicitud, diversas referencias describen el estado de la tecnica al que pertenece esta invencion.

Claims (18)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula general (1)
    imagen1
    en donde
    Qi a Q5 identicos o diferentes representan CR6
    R1 representa un arilo de C6-C10 que comprende uno o dos anillos fusionados, en donde de 2 a 5 atomos de carbono se pueden reemplazar con un heteroatomo seleccionado de O, S, N y NR6, y sustituido eventualmente con de 5 a 11 sustituyentes seleccionados de R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR6, OCOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7,
    NR6COR7, (CH2)p- NR6R7, (CH2)p- ORa y (CH2)pSR6.
    R2 es SO2R1 o R6
    R3 y R4 identicos o diferentes se seleccionan de COR8 y R6
    R5 representa R6, arilo, OR6, SR6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NRaR7y NHCOR6,
    R6 y R7 identicos o diferentes representan un H o alquilo
    R8 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, en donde el arilo se puede sustituir con de uno a cuatro sustituyentes R5 identicos o diferentes,
    o R8 representa -(CH2)q-NR6R7.
    p representa un numero entero de 0 a 6,
    q representa un numero entero de 0 a 6,
    en donde el grupo tiazolilo esta unido a un grupo de 6 miembros en posicion meta o para con respecto al grupo sulfonamida y en donde el grupo tiazolilo esta unido a un grupo de 6 miembros en posicion a o p con respecto al atomo de S,
    con la exclusion de los siguientes compuestos:
    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-2-hidroxibenzamida,
    2- (acetiloxi)-N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-benzamida,
    3- cloro-N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-benzamida,
    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-1-hidroxi-2-naftalencarboxamida,
    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-3-hidroxi-2-naftalencarboxamida,
    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-2-metoxibenzamida,
    N-[3-(2-amino-4-tiazolil) fenil]-4-cloro-bencenosulfonamida,
    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil benzamida,
    2-cloro-N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil] benzamida,
    4- cloro-N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil] benzamida,
    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-3,4-dimetoxibenzamida,
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    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-3-metoxibenzamida,
    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-4-metoxibenzamida,
    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-3-metil benzamida,
    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-4-metil benzamida,
    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-4-nitro benzamida,
    N-[4-[3-[[(4-clorofenil) sulfonil] amino] fenil]-2-tiazolil]-4-metil benzamida,
    o, si es apropiado, sus sales farmaceuticamente aceptables y/o tautomeros, solvatos o variaciones isotopicas de los mismos.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 de formula general (2)
    imagen2
    en donde Qi a Q5, R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicacion 1 y Rg representa R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COORg, OCORg, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NR6COR7, (CH2)p- NR6R7, (CH2)p- ORg y (CH2VSR6
    en donde R6 se define como en la reivindicacion 1, n representa 1, 2, 3 o 4 y p representa un numero entero de 0 a 6.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 de forma general (3)
    imagen3
    en donde Q1 a Q5, R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicacion 1 y Rg representa R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COORg, OCORg, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NR6COR7, (CH2)p- NR6R7, (CH2)p- ORg o (CH2)pSRg
    en donde R6 se define como en la reivindicacion 1, n representa 1, 2, 3 o 4, p representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y el grupo naftilo esta unido al atomo de azufre en posicion 1, 2 o 3 con respecto a los carbonos cuaternarios.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R2 representa H
    o SO2R1, en donde R1 es fenilo o naftilo sustituidos opcionalmente con de 1 a 4, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR6, OCOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7,
    NR6COR7, (CH2)p- NR6R7, (CH2)p- ORg y (CH2)pSRg
    en donde R6 y p se definen como en la reivindicacion 1.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 representa H
    y R4 representa H, alquilo, CO-alquilo, arilo, en donde el arilo comprende uno o mas sustituyentes seleccionados de
    Rg, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COORg, OCORg, SO2NR6R7, CONR6R7, NRgR7, NR6COR7, (CH2)p- NRgR7, (CH2)p-
    OR6 y (CH2)pSR6
    en donde R6, R7 y p se definen como en la reivindicacion 1.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R6 es H o alquilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Rg es R6 de R6,
    halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COORg, OCORg, SO2NR6R7, CONR6R7, NRgR7, NR6COR7, (CH2)p- NRgR7, (CH2V- ORg y
    (CH2)pSR6
    en donde R6 y R7 identicos o diferentes son H o alquilo y p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el grupo tiazolilo esta en la posicion meta con respecto al grupo sulfonamida.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el grupo tiazolilo 5 esta unido a un anillo aromatico de 6 miembros en la posicion p con respecto al atomo de azufre.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde q representa 5.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Re representa -(CH2)5-NH2.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que se selecciona de:
    10 W-(4-(3-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida
    5-(dimetilamino)-W-(3-(2-(metilamino) tiazol-4-il) fenil) naftalen-1-sulfonamida W-(4-(3-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il)-4-metilbenzamida W-(3-(2-aminotiazol-4-il) fenil)-5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamida W-(4-(3-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il) benzamida 15 W-(4-(3-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il) pivalamida
    2-fluoro-A/-(3-(2-(metilamino) tiazol-4-il) fenil) bencenosulfonamida W-(4-(4-(naftalen-2-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(4-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(4-(2-fluorofenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida 20 W-(4-(4-(2,4-difluorofenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida
    W-(4-(4-(3-(trifluorometil)fenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(4-(4-(trifluorometil)fenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida 25 W-(4-(3-(4-metilfenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida
    W-(4-(3-(2-nitrofenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(3-(3-nitrofenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(3-(fenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida W-(4-(3-(metilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida 30 W-(4-(4-(4-metilfenilsulfonamido) fenil) tiazol-2-il) acetamida
    W-(4-(3-(5-(dimetilamino) naftalen-1-sulfonamido) fenil) tiazol-2-il)-5-amino-valeriamida.
  13. 13. Un compuesto de formula general (1)
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    imagen4
    Qi a Q5 identicos o diferentes representan CR6 R1 representa un arilo de C6-C10 que comprende uno o dos anillos fusionados, en donde de 2 a 5 atomos de carbono pueden reemplazarse con un heteroatomo seleccionado de O, S y NRa, y eventualmente sustituido con de 5 a 11 sustituyentes seleccionado de R6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COORa, OCORa, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NR6COR7, (CH2)p- NR6R7, (CH2)p- ORa y (CH2)pSRa
    R2 es SO2R1 o R6
    R3 y R4 identicos o diferentes se seleccionan de COR8 y R6
    R5 representa R6, arilo, OR6, S 6, halo, CN, NO2, CF3, OCF3, COOR6, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7 y NHCOR6,
    R6 y R7 identicos o diferentes representan H o alquilo
    R8 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, en donde el arilo puede estar sustituido con de uno a cuatro sustituyentes R5 identicos o diferentes,
    o R8 representa -(CH2)q-NRaR7, en donde p representa un numero entero de 0 a 6, q representa un numero entero de 0 a 6,
    en donde el grupo tiazolilo esta unido a un grupo de 6 miembros en posicion meta o para con respecto al grupo sulfonamida y en donde el grupo tiazolilo esta unido a un grupo de 6 miembros en posicion a o p con respecto al atomo de S,
    o, si es apropiado, sus sales farmaceuticamente aceptables y/o tautomeros, sovatos o variaciones isotopicas de los mismos para su uso en el tratamiento del cancer.
  14. 14. Un metodo para preparar un compuesto de formula I de la reivindicacion 1 que comprende las siguientes etapas:
    a. Bromar un compuesto de formula 1'a
    imagen5
    en donde Q1, Q2, Q3, Q5 y R5 se definen como en la reivindicacion 1, con un agente de bromacion en un disolvente apropiado;
    b. Hacer reaccionar el compuesto 2'a obtenido en la etapa a
    imagen6
    en donde Q1, Q2, Q3, Q5 y R5 se definen como en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula 3a
    imagen7
    5
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    en donde R3 y R4 se definen como en la reivindicacion 1, en las condiciones de la reaccion de Hantzsch;
    c. Hacer reaccionar el compuesto de formula 4'a obtenido en el paso b
    imagen8
    en donde Q1, Q2, Q3, Q5, R3, R4 y R5 se definen como en la reivindicacion 1, con una fuente de hidrogeno bajo condiciones de reduccion en un disolvente inerte:
    d. Hacer reaccionar el compuesto de formula 5'a obtenido en la etapa c
    imagen9
    en donde Qi, Q2, Q3, Q5, R3, R4 y R5 se definen como en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula 6a
    R' "Cl (6a>
    en donde R1 se define como en la reivindicacion 1, en un disolvente apropiado;
    e. Hacer reaccionar el compuesto de formula I'a obtenido en la etapa d
    imagen10
    en donde Q1, Q2, Q3, Q5, R1, R3, R4 y R5 se definen como en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula
    15
    imagen11
    en donde R2 se define como en la reivindicacion 1 y X es un atomo de halogeno en presencia de una base; para obtener asf el compuesto de formula I;
    f. Aislar el compuesto de formula I obtenido.
  15. 15. Un metodo para preparar un compuesto de formula I de la reivindicacion 1 que comprende las siguientes etapas:
    a. Hacer reaccionar un compuesto de formula 1'c
    5
    10
    15
    imagen12
    en donde Qi, Q2, Q3, Q5 se definen como en la reivindicacion 1 y X representa un grupo saliente con un compuesto de formula 1e
    imagen13
    en donde R3, R4 y R5 se definen como en la reivindicacion 1 y E se selecciona de SnBu3, B(OH)2 y H en un disolvente inerte;
    b. Hacer reaccionar el compuesto 2'c obtenido en la etapa a
    imagen14
    en donde Qi, Q2, Q3, Q5, R3, R4 y R5 se definen como en la reivindicacion 1, con una fuente de hidrogeno bajo condiciones de reduccion en un disolvente inerte;
    c. Hacer reaccionar el compuesto de formula 3'c obtenido en la etapa b
    imagen15
    en donde Q1, Q2, Q3, Q5, R3, R4 y R5 se definen como en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula 6a
    imagen16
    wn donde R1 se define como en la reivindicacion 1, en un disolvente aprotico;
    d. Hacer reaccionar el compuesto de formula I'c obtenido en la etapa c
    imagen17
    en donde Q1, Q2, Q3, Q5, R1, R3, R4 y R5 son como se definieron en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula II iX
    en donde R2 se define como en la reivindicacion 1 y X es un atomo de halogeno en presencia de una base;
    e. Aislar el compuesto de formula I asf obtenido.
  16. 16. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
  17. 17. Una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de una afeccion de cancer en un animal o un ser humano que comprende la etapa de administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto
    5 de la reivindicacion 13 o una composicion de la reivindicacion 16 al animal o ser humano que sufre de la afeccion de cancer.
  18. 18. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 17, en donde dicho cancer es melanoma.
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