ES2639194T3 - Isovalerilglicina como biomarcador de la predisposición a la ganancia de peso y a la obesidad - Google Patents
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Abstract
Método para diagnosticar en un sujeto la probabilidad de resistir la ganancia de peso inducida por una dieta rica en grasas, que consiste en - determinar el nivel de isovalerilglicina en una muestra de orina obtenida previamente de un sujeto examinado y - comparar el nivel de isovalerilglicina del sujeto con un valor de referencia predeterminado el cual está basado en un nivel medio de isovalerilglicina en la orina de una población de control, de manera que un mayor nivel de isovalerilglicina en la muestra respecto al valor de referencia predeterminado indica una mayor probabilidad de resistir la ganancia de peso inducida por una dieta rica en grasas.
Description
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El estudio presentado en esta solicitud de patente proporciona conocimientos acerca de los mecanismos fisiológicos relacionados con el desarrollo de la obesidad inducida por RG (elevado nivel de grasas) y destaca en particular las adaptaciones metabólicas específicas asociadas a la variabilidad del fenotipo obeso. La elevada ingestión de grasa provoca una sobrerregulación rápida y consistente de las vías metabólicas mitocondriales y como resultado aumenta la producción de energía y la saturación mitocondrial por ácidos grasos. Entre los ratones alimentados con RG se identificaron unos ratones resistentes a la obesidad (NR) que activaron en particular vías metabólicas mitocondriales específicas (oxidación β, metabolismo de butanoato y catabolismo de leucina) y parecieron mantener la homeostasis energética (actividad del ciclo de Krebs comparable a la DPG). Por tanto los resultados de los presentes inventores sugieren que una activación específica de las vías oxidativas mitocondriales permitirían conservar la homeostasis energética y proteger las mitocondrias contra la sobrecarga de alimento. Por lo tanto el papel de las mitocondrias parece crucial en el desarrollo de la obesidad y está relacionado con los trastornos metabólicos. En consecuencia este amplio análisis de los mecanismos subyacentes a la adaptación heterogénea a la alimentación con DRG aporta nuevas y prometedoras perspectivas a los programas de control de peso y soluciones nutricionales personalizadas.
Por lo tanto, si el método de la presente invención permite identificar una menor probabilidad de resistir la ganancia de peso inducida por una dieta rica en grasas – o una mayor probabilidad de ser susceptible a una ganancia de peso inducida por una dieta rica en grasas – esto puede ser un indicio de una falta de activación específica de las vías oxidativas mitocondriales.
En cambio, si el método de la presente invención permite identificar una mayor probabilidad de resistir la ganancia de peso inducida por una dieta rica en grasas – o una menor probabilidad de ser susceptible a una ganancia de peso inducida por una dieta rica en grasas – esto puede ser un indicio de una activación específica de las vías oxidativas mitocondriales.
Las vías oxidativas mitocondriales se pueden elegir del grupo formado por oxidación β, metabolismo de butanoato y catabolismo de leucina.
Dado que el método de la presente invención permite clasificar el sujeto sin necesidad de tener unos síntomas o predisposiciones visibles, es adecuado, por ejemplo, para niños, adolescentes, adultos jóvenes y/o sujetos en riesgo de desarrollar sobrepeso u obesidad.
Una vez conocido, dicho riesgo se puede contrarrestar con la dieta y el estilo de vida, eliminando así los posibles riesgos que puedan derivarse del sobrepeso o de la obesidad más tarde en la vida.
Por lo tanto el método se puede utilizar para planear una dieta diferenciada para un grupo concreto de sujetos o una dieta personalizada para un sujeto específico.
Los expertos en la materia comprenderán que pueden combinar libremente todas las características de la presente invención aquí reveladas. En particular, las características descritas para el uso de la presente invención se pueden combinar con el método según la presente invención y viceversa. También se pueden combinar las características descritas para las distintas formas de ejecución de la presente invención.
Aunque la presente invención se ha descrito a modo de ejemplo, debe apreciarse que es posible hacer variaciones y modificaciones sin apartarse del ámbito de la presente invención, tal como está definida en las reivindicaciones.
Además, en caso de que existan equivalentes conocidos de las características específicas de la presente invención, dichos equivalentes se incorporan como si estuvieran citados específicamente en esta descripción. Otras ventajas y características de la presente invención son evidentes a partir de las figuras y de ejemplos no excluyentes.
Ejemplos:
Procedimiento de manejo de los animales y preparación de muestras:
El experimento se efectuó siguiendo directrices nacionales adecuadas en el Nestlé Research Center (NRC, Suiza). Los ratones se mantuvieron en jaulas individuales bajo un régimen de 12h-12h de luz-oscuridad y se alimentaron a voluntad durante todo el experimento. Un total de 80 ratones C57BL/6 recibió primero una CHD (dieta de pienso) estándar (referencia 3437) durante varias semanas y tras este tratamiento se realizó una primera recogida de orina (t0). Luego los ratones se separaron en 2 grupos: 24 ratones se alimentaron con una CHD diferente (baja en grasa, D12450B, véase la composición en las figuras suplementarias) cuya proporción de proteína, vitaminas, minerales y carbohidratos era distinta de la primera dieta estándar. Los otros 56 ratones se alimentaron con una DRG (rica en grasa, D12492) cuya composición dietética, aparte del nivel de carbohidratos y grasas, era comparable a la segunda CHD. Estos dos grupos se caracterizaron respectivamente como grupos de control y grupos DIO. Se recogieron de nuevo muestras de orina a los 7 días (t1) y 60 días (t2) del cambio de dieta. Todas las muestras se congelaron rápidamente a -80ºC hasta su análisis. Todos los ratones se pesaron en los momentos t0, t1 y t2 para controlar la ganancia de peso, tanto en los grupos DRG como en los grupos de control. La diferencia de ganancia de peso entre DRG y DPG, así como entre NR y FR, se valoró mediante una prueba no paramétrica (test de Wilcoxon-Mann
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Whitney U). También se registró la ingesta de alimento (IA) en los tiempos t1 y t2. A lo largo del tiempo hay un descenso significativo de la IA en los ratones alimentados con DRG respecto a los ratones alimentados con DPG. Los ratones FR también tienen una mayor IA que los ratones NR en ambos intervalos de tiempo. La diferencia de IA entre los grupos se calculó mediante la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney U.
Espectroscopía RMN-H1
Un volumen de 40 µl de orina se diluyó con 20 µl de solución tampón (NaHPO4 0,6 M, pH = 7) que contenía azida sódica (3 mM) y TSP (0,5 mM). Una vez centrifugadas, las muestras se introdujeron en tubos de RMN de 1,7 mm de diámetro mediante una jeringa. Luego se registraron los espectros de RMN-H1 en un espectrómetro 600,13 MHz, realizando 64 barridos de una secuencia estándar con 64K puntos de datos. La temperatura del ensayo de RMN se mantuvo a 300 K. Los espectros de orina se procesaron mediante el programa TOPSPIN 2.0 (Bruker Biospin, Rheinstetten, Alemania). Las FID de cada espectro se multiplicaron por una función exponencial correspondiente a un ensanchamiento de la señal de 1 Hz, antes de convertirlas en un espectro mediante un transformador de Fourier. Después se corrigió manualmente la fase y la línea base de los espectros. El desplazamiento químico se calibró utilizando la señal del TSP a δ 0. Las asignaciones espectrales se llevaron a cabo utilizando STOCSY (Statistical TOtal Correlation SpectroscopY [espectroscopía de correlación estadística total]), bases de datos de espectros y asignaciones publicadas.
Procesamiento de datos y análisis de datos multivariantes:
Por último los datos espectrales (desde 6 0,2 hasta 6 9,5) se importaron al programa Matlab (versión, the mathworks Inc, Natwick MA) y se transformaron en 22K puntos de datos. Se suprimió la resonancia del pico de agua (6 4,75,05) de cada espectro para eliminar la variabilidad vinculada a la presaturación de resonancia de agua. Luego los espectros de RMN-H1 se normalizaron sobre el área total y se aplicaron diversas estadísticas multivariantes (PCA, OPLS y OPLS-DA), empleando una escala de “varianza unitaria”. El coeficiente de regresión de OPLS se puede mostrar usando un método de escalamiento inverso. De este modo podemos estimar la proporción de varianza de cada variable de RMN responsable de la discriminación por grupos en el modelo. La construcción de mapas de calor que muestren los metabolitos con los valores más elevados del coeficiente proporciona una fácil comparación de las respuestas metabólicas a la alimentación con DRG a corto y largo plazo. Los mapas de calor se generaron tomando los valores del coeficiente de correlación de los metabolitos que discriminaban DRG/DPG o FR/NR. Los coeficientes de correlación por encima del valor límite de 0,3 se muestran mediante un mapa de color (gradientes del rojo al azul según el valor de covarianza en cada metabolito). Por lo tanto los mapas de calor proporcionan una comparación fácil de las respuestas metabólicas al desarrollo de obesidad a corto y largo plazo.
Análisis de datos univariantes
Los metabolitos intermedios de la oxidación beta, de la oxidación de los AACR, del ciclo de Krebs y de las vías de nicotinamida adenina dinucleótido asignables a los espectros RMN-H1 de orina se integraron para medir la excreción urinaria de estos metabolitos 7 y 60 días después del cambio de dieta en los grupos DPG, DRG, NR y FR. Para cada metabolito, la integral a los 7 y 60 días se dividió por la integral al día 0 (durante el periodo de preintervención) a fin de normalizar la excreción urinaria de estos metabolitos conforme a la línea base. La proporción obtenida para cada metabolito se comparó entre los grupos DPG, DRG, NR y FR en cada intervalo, usando la prueba no paramétrica de Mann and Whitney.
Principales hallazgos y hechos destacables:
Variabilidad de la ganancia de peso en ratones C57BL/6J alimentados con DRG
Para estudiar la contribución de las dietas al desarrollo de la obesidad se alimentaron 60 ratones C57BL/6J con una dieta de pienso (CHD) durante un periodo de preintervención de 1 semana, seguido de un cambio de dieta según el cual los ratones se alimentaron con una DPG (n = 20) o con una DRG (n = 40) durante 60 días. El peso corporal se midió durante el periodo de preintervención y a los 7 y 60 días del cambio de dieta (figura 1.A). El control del peso mostró un incremento significativo de peso en los ratones alimentados con DRG respecto a los ratones alimentados con DPG a lo largo del ensayo. En concreto, el peso promedio de los ratones alimentados con DRG fue 1,5 g mayor (p = 3,9 x 10-7) a los 7 días y 4,5 g mayor (p = 2,36 x 10-8) a los 60 días que el peso de los ratones de control. La distribución del peso también reveló una gran heterogeneidad dentro del grupo de DRG a los 7 días (coeficiente de variación CV = 0,05), que todavía fue más notable a los 60 días (CV = 0,120) (figura 1.B). Esta observación ilustra la existencia de una fuerte variabilidad fenotípica en el grupo de DRG y sugiere la presencia de marcas metabólicas específicas asociadas a estos subfenotipos obesos.
Para identificar los “fuertemente respondedores” (FR) y los “no respondedores” (NR) a la alimentación con dieta RG clasificamos la población de ratones según la ganancia de peso corporal (GPC) a los 7 y 60 días de la alimentación con RG. Los ratones situados consistentemente en la parte superior y en los tercios inferiores de la distribución de la GPC se designaron respectivamente como NR y FR, con excepción de 3 ratones FR situados en la mitad superior de la distribución de la GPC a los 60 días. Se adoptó este umbral para tener suficientes muestras en cada grupo
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(ratones NR n = 10, ratones FR = 14) y realizar pruebas estadísticas eficaces, y también para identificar diferencias significativas en las marcas metabólicas entre estos dos grupos. La trayectoria media del peso de los ratones NR, FR y de los ratones alimentados con dieta PG a lo largo del tiempo (figura 1.D) reveló que los ratones FR ganaron significativamente más peso que los ratones NR y los ratones alimentados con dieta PG durante el ensayo. De modo interesante no hubo ninguna diferencia significativa de peso corporal entre el grupo NR y el grupo DPG a los 7 días (p = 0,10), pero identificamos una variación importante de peso corporal a los 60 días (p = 7,67 x 10-5). Además la trayectoria de ganancia de peso corporal de los ratones NR (coeficiente de regresión = 3,85) fue similar a la de los ratones alimentados con dieta PG, lo cual indica que el comportamiento de ganancia de peso de los ratones NR fue comparable al de los ratones PG a lo largo del tiempo, mientras que los ratones FR tendían a ganar peso con mayor rapidez. Esta pronta y sostenida inflexión de la trayectoria de ganancia de peso corporal, que define los subgrupos de fuertemente respondedores y no respondedores, sugiere la existencia de una predisposición diferencial de los ratones C57BL/6J a la obesidad inducida por la dieta (DIO). Por lo tanto ensayaremos en este estudio la capacidad de predecir trayectorias de ganancia de peso en ratones alimentados con DRG, basándonos en perfiles metabólicos tempranos.
El perfilado metabólico urinario indica una marca metabólica sostenida, asociada a la obesidad inducida por la dieta rica en grasas
Para investigar la marca metabólica específica asociada al desarrollo de la obesidad inducida por la dieta, obtuvimos los perfiles metabólicos urinarios 1 semana antes y 7 y 60 días después de la intervención dietética, con el uso de espectroscopía de RMN-H1 (figura 2.A, 2.B). Luego se compararon los perfiles metabólicos urinarios de los ratones alimentados con dieta PG y RG en cada intervalo, utilizando modelos OPLS-DA. Cada modelo se calculó empleando un componente predictivo y varios componentes ortogonales. El número óptimo de los componentes ortogonales se determinó por estadística de bondad del ajuste mediante R2Y y Q2Y. Los gráficos OPLS-DA de puntuaciones de las muestras para los modelos a los 7 días (figura 2.C) y a los 60 días (figura 2.D) demostraron que la fuerte variación metabólica asociada a la alimentación RG destacaba a lo largo del componente predictivo (Tpred), mientras que el segundo eje, correspondiente al primer componente ortogonal (Tort), refleja una variabilidad en el grupo relacionada con efectos independientes de la dieta.
Para cada modelo se identificaron los metabolitos con el coeficiente de correlación más alto y se resumieron en un mapa de calor (figura 2.E) que indica las variaciones metabólicas urinarias entre los ratones PG y RG. En concreto aumentó significativamente el nivel de carnitina, de hexanoílglicina y de los productos intermedios de la oxidación de los AACR (isovalerilglicina, α-ceto-β-metilvalerato y α-ceto-valerato) en el grupo RG a los 7 y 60 días. En cambio los niveles de los derivados de metilamina resultantes del metabolismo microbiano de la colina (trimetilamina (TMA) y trimetilamina-N-óxido (TMAO)), así como del producto final de la degradación de la fenilalanina por las bacterias del intestino (fenilacetilglicina), disminuyeron en el grupo RG durante todo el ensayo. En particular, el grado de variación del nivel urinario de TMAO entre los 7 días y los 60 días sugiere que hay un desplazamiento dependiente del tiempo en la conversión de TMA a TMAO con la alimentación DRG. Por lo tanto el tratamiento con DRG implicaría cambios importantes en la actividad de la microbiota intestinal. La adaptación metabólica a la alimentación DRG en función del tiempo también se caracterizó por una disminución importante del sulfato de indoxilo en la orina de los ratones alimentados con RG durante 7 días. Los productos finales de las vías de nicotinamida adenina dinucleótido (N-1metil-2-piridon-5-carboxamida: 2PY y N-1-metil-4-piridon-3-carboxamida: 4PY) también se correlacionaron de modo positivo con los ratones alimentados con RG durante 60 días. La excreción de isovalerilglicina, α-ceto-β-metilvalerato y α-ceto-valerato aumentó significativa y consistentemente a lo largo del tiempo en el grupo alimentado con DRG, en comparación con el grupo alimentado con DPG, por lo cual pueden proponerse como biomarcadores cualitativos y estables de la DIO.
El perfilado metabólico urinario de ratones NR y FR indica una adaptación metabólica específica asociada al fenotipo propenso a la obesidad y al fenotipo resistente a la obesidad
La creación de los perfiles metabólicos de los ratones FR y NR permitió identificar metabolitos relacionados con la mayor divergencia de ganancia de peso. Las comparaciones de los datos espectrales de RMN-H1 entre NR y FR se hicieron mediante el uso de pares de modelos OPLS-DA a los 7 días y a los 60 días (figura 3.A, 3.B). El gráfico OPLS-DA de puntuaciones de las muestras a los 7 días (figura 3.C) y a los 60 días (figura 3.D) mostró una buena discriminación entre ratones NR y FR a lo largo del componente predictivo (Tpred). El segundo eje ilustra la variación ortogonal hacia la fuerte respuesta asociada a la obesidad. De modo interesante no se encontró ninguna diferencia en los perfiles metabólicos urinarios de los ratones NR y FR antes del cambio de dieta, lo cual indica que todos los ratones C57BL/6J tienen fenotipos y metabotipos similares cuando son alimentados con una dieta de pienso.
El mapa de calor (figura 3.E) que resume los metabolitos involucrados en la separación de grupos mostró perfiles metabólicos diferenciales relacionados con los ratones NR y FR durante un corto periodo de tiempo (7 días) y un largo periodo de tiempo (60 días) con alimentación RG. En concreto, una marca metabólica específica que incluía catabolismo de leucina, oxidaciones β y producción de ácidos grasos de cadena corta se relacionó con la progresión de la obesidad. De hecho la hexanoílglicina, la isovalerilglicina, la leucina, el acetato y el isobutirato se relacionaron negativamente con los ratones FR durante todo el ensayo. Como estos metabolitos son regulados constantemente a la baja en los ratones FR, fueron presentados como marcadores estables del fenotipo resistente a la obesidad. La
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comparación de los perfiles metabólicos entre los ratones FR y NR a los 7 días y a los 60 días también demostró una marca metabólica dependiente del tiempo, asociada a la variabilidad del fenotipo. En los ratones FR se observó tras 7 días de DRG una menor excreción urinaria de acetato. En cambio en los ratones FR se observó durante el mismo periodo una mayor excreción urinaria de sacarosa. Sorprendentemente la taurina se relacionó positivamente con los ratones FR 7 días después de la alimentación RG y negativamente con los ratones FR después de 60 días. El perfil metabólico urinario de los ratones FR tras 60 días de RG también estuvo marcado por un incremento de creatina, guanidoacetato, tartrato, hipurato e hidroxifenilacetilglicina. Es interesante que la hexanoílglicina y la isovalerilglicina, caracterizadas como posibles marcadores cualitativos de la DIO, también se identificaron como posibles marcadores estables del fenotipo resistente a la obesidad. Estos resultados demostraron que el catabolismo de la leucina y la oxidación β en las mitocondrias resulta muy afectado por la alimentación RG y su regulación específica contribuiría al inicio de la obesidad.
Los patrones de excreción urinaria de diversos metabolitos indicaron desregulaciones específicas del metabolismo mitocondrial en ratones RG y FR
La regulación del metabolismo mitocondrial en los ratones alimentados con DRG se siguió investigando con la ayuda de un método complementario de análisis de datos univariantes. La excreción urinaria de los productos intermedios de la oxidación β: hexanoílglicina, carnitina y acilcarnitina aumentó constantemente en la orina de los ratones alimentados con dieta RG, en comparación con los ratones alimentados con dieta PG, lo cual sugiere un incremento del exceso de ácidos grasos en las mitocondrias y una activación de la oxidación β. El producto final de las vías de nicotinamida adenina dinucleótido (2PY, 4PY) también aumentó constantemente en la orina de los ratones tras la alimentación con RDG, lo cual indica una sobrerregulación de la oxidación beta y de proliferadores de peroxidoma. Las integraciones confirmaron un incremento significativo y consistente de leucina, valina, isoleucina, así como de productos intermedios del catabolismo de los AACR (, α-ceto-β-metilvalerato y α-ceto-valerato) en los ratones alimentados con dieta RG, lo cual apoya la hipótesis del catabolismo sobrerregulado de los AACR asociado a la DRG. El ciclo de Krebs también resultó parcialmente regulado en los ratones alimentados con dieta RG, pues observamos un aumento a corto plazo de succinato en la orina de los ratones 7 días después de la dieta DRG, que es constante en la orina de los ratones alimentados con dieta RG respecto a los ratones alimentados con dieta PR.
Estos resultados apoyan la hipótesis de que el catabolismo de la valina y de la isoleucina se sobrerregula e induce la formación de succinil-CoA y la producción de los siguientes productos intermedios del ciclo de Krebs. De manera sorprendente los demás productos intermedios del ciclo de Krebs (citrato, cis-aconitasa, α-cetoglutarato) no fueron significativamente diferentes entre los ratones alimentados con dieta PG y dieta RG, lo cual sugiere una desconexión entre el catabolismo de leucina y la oxidación beta, que producen acetil-CoA, y el ciclo de Krebs. Las regulaciones metabólicas específicas podrían desviar el flujo de acetil-CoA hacia otras vías metabólicas. En particular, el mayor nivel de vinilacetilglicina en la orina de ratones alimentados con dieta RG sugiere que la acetil-CoA se convertiría en acetoacetil-CoA, la cual está conectada con el metabolismo de butanoato y la formación de vinilacetilglicina. Estos resultados confirman que la DRG induce una sobrerregulación de las vías oxidativas mitocondriales y del ciclo de Krebs, que podría aumentar la producción de energía.
El análisis de datos univariantes también nos permitió entender mejor el vínculo entre la oxidación β, el catabolismo de los AACR y el ciclo de Krebs en el contexto de la variabilidad del fenotipo. Las integraciones de los productos intermedios del catabolismo de los AACR demostró que solo la isovalerilglicina era significativamente más alta en la orina de los ratones NR respecto a los ratones FR o a los ratones PG, lo cual indica que los ratones resistentes a la obesidad estaban relacionados exclusivamente con la disrupción del catabolismo de leucina. La hexanoílglicina fue significativamente más alta en la orina de los ratones NR respecto a los ratones FR durante todo el ensayo, mientras que la excreción urinaria de carnitina y acilcarnitina permaneció inalterada. Por tanto, aunque la oxidación β parecía afectar a los ratones NR, el flujo de ácidos grasos hacia las mitocondrias es congruente entre los ratones NR y FR.
Además observamos un aumento significativo de vinilacetilglicina en la orina de los ratones NR, lo cual sugiere una redirección de acetil-CoA hacia el metabolismo de butanoato. De modo interesante no se observó ninguna diferencia en la actividad del ciclo de Krebs entre los ratones NR y FR después de 7 días de DRG. A los 60 días el succinato fue significativamente más alto en la orina de los ratones FR, lo cual indica una sobrerregulación del ciclo de Krebs. Tal como se había observado previamente, la excreción urinaria de otros productos intermedios del ciclo de Krebs (citrato, α-cetoglutarato, cis-aconitato) permaneció inalterada entre los ratones NR y FR, lo cual apoya la hipótesis de una regulación específica dentro del ciclo de Krebs. Nuestros resultados indican que tras un largo periodo de tiempo con DRG los ratones propensos a la obesidad están relacionados con una disfunción del metabolismo energético caracterizada por una desregulación del ciclo de Krebs. La rápida activación de la oxidación β, del catabolismo de leucina y del metabolismo de butanoato en los ratones resistentes a la obesidad puede ser un mecanismo protector contra el exceso de ácidos grasos que permita mantener la homeostasis energética.
Se valoraron las relaciones de los metabolitos referidos con la ganancia de peso, utilizando la concentración urinaria del metabolito (medida mediante espectroscopía RMN-H1), el incremento del cambio a partir de la línea base (T0) y la relación con la creatina urinaria (medida mediante espectroscopía RMN-H1). Se puso el énfasis en la capacidad de predecir la ganancia de peso y clasificar sujetos como NR o FR, basándose en la respuesta metabólica al desafío dietético a corto plazo (en concreto T7). Los valores de los coeficientes de correlación están resumidos en la tabla 1,
mientras que los incrementos de los cambios están indicados en la tabla 2. Para seleccionar los marcadores más robustos se utilizó el % de disminución media de exactitud de los “datos fuera de la bolsa” como característica de importancia variable. De este modo se pudieron determinar las variables que discriminaban mejor los sujetos según su susceptibilidad a la ganancia de peso (fenotipos NR y FR, figura 5) y resultó que la hexanoílglicina, la siovaleroílglicina, el TMAO y el acetato fueron los marcadores metabólicos más robustos para discriminar los sujetos como fenotipos NR y FR.
Tabla 1: resumen de relaciones entre metabolitos y la ganancia de peso inducida por dieta rica en grasas
- Coeficiente de correlación con la ganancia de pesofinal en los animales alimentados con una dieta ricaen grasas (valor r)
- Coeficiente de correlación con el peso final en losanimales alimentados con una dieta rica en grasas(valor r)
- Metabolitos
- Incremento delcambio(T7/T0) ConcentraciónT7 Relaciónmetabolito/creatinina Incremento delcambio(T7/T0) ConcentraciónT7 Relaciónmetabolito/creatinina
- Hexanoílglicina
- -0,51 -0,38 -0,44 -0,50 -0,32 -0,44
- Isovalerilglicina
- -0,60 -0,42 -0,48 -0,62 -0,36 -0,51
- Leucina
- -0,52 -0,17 -0,16 -0,56 -0,03 -0,18
- Creatinina
- -0,08 -0,04 NA -0,09 0,09 NA
- TMAO
- 0,27 0,25 0,21 0,27 0,23 0,17
- Ácido hipúrico
- -0,09 0,01 0,01 -0,17 0,04 -0,05
- Acetato
- -0,41 -0,48 -0,46 -0,42 -0,41 -0,48
- Ácidoguanidoacético
- 0,13 0,26 0,11 0,10 0,17 -0,03
Tabla 2: resumen de los incrementos de cambio a lo largo del tiempo en metabolitos escogidos de sujetos resistentes (NR) y propensos (FR) a la ganancia de peso
- T0
- T7 T60
- NR
- FR NR FR NR FR
- Peso corporal
- 102,9 ± 1,4 111,4 ± 2,3 120,6 ± 3,1 149,8 ± 11,6
- Hexanoílglicina
- 100 ± 0 100 ± 0 218,5 ± 40,3 177,6 ± 56,8 210,7 ± 61,7 160,2 ± 36,4
- Isovalerilglicina
- 100 ± 0 100 ± 0 137,7 ± 21,8 112,6 ± 24,4 132 ± 29,3 106,3 ± 17,1
- Leucina
- 100 ± 0 100 ± 0 190,6 ± 17,1 177,2 ± 19,6 162,3 ± 23,2 152,9 ± 22,4
- Creatinina
- 100 ± 0 100 ± 0 164,5 ± 41,6 135,1 ± 41,3 181,3 ± 33,7 165,4 ± 58,7
- TMAO
- 100 ± 0 100 ± 0 63,8 ± 36,7 80 ± 33,3 101,4 ± 56,7 80,3 ± 57,8
- Ácido hipúrico
- 100 ± 0 100 ± 0 11,9 ± 2,7 12,6 ± 4,7 11 ± 2,4 14,5 ± 4,4
- Acetato
- 100 ± 0 100 ± 0 85,6 ± 28,2 72,9 ± 29,3 115,8 ± 149 75,2 ± 29,3
- Ácido guanidoacético
- 100 ± 0 100 ± 0 143 ± 15,1 142,9 ± 19,4 148,2 ± 23,3 152,4 ± 23,7
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