ES2639854T3 - Preparación de comprimidos sin causar problemas de fabricación de comprimidos - Google Patents

Abstract

Un comprimido que comprende los siguientes componentes (A) y (B): (A) un gránulo que comprende un ingrediente activo farmacéuticamente seleccionado a partir del 2-[[6- [(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y una sal del 2- [[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo, y celulosa microcristalina; (B) un auxiliar de la fabricación del comprimido que comprende estearato de magnesio y celulosa microcristalina.

Description

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DESCRIPCION

Preparacion de comprimidos sin causar problemas de fabricacion de comprimidos Campo tecnico

La presente invencion se refiere a una preparacion solida (espedficamente, a un comprimido) que contiene un ingrediente activo farmaceuticamente con facilidad para producir problemas en la fabricacion de comprimidos.

Antecedentes de la invencion

Dependiendo de las propiedades del compuesto empleado como ingrediente activo farmaceuticamente, a menudo aparecen problemas en la fabricacion de comprimidos en una etapa de fabricacion (compresion) durante la produccion de los comprimidos.

Para evitar un problema en la fabricacion de los comprimidos, se pueden emplear metodos tales como incrementar la cantidad de estearato de magnesio usado como lubricante, prolongar el tiempo de mezclado, y similares. Cuando se incrementa la cantidad de estearato de magnesio en un comprimido, se puede reducir el problema de la fabricacion de comprimidos. Sin embargo, pueden aparecer facilmente problemas en la calidad, tales como el deterioro de la conformabilidad (por ejemplo, baja dureza del comprimido y similares), retraso en la disolucion de los ingredientes activos farmaceuticamente, y similares. Ademas, un tiempo de mezclado prolongado afecta a la productibilidad del comprimido.

Se han presentado como otros metodos para evitar el problema de la fabricacion de comprimidos, un metodo que incluye comprimir un ingrediente activo farmaceuticamente con facilidad para producir problemas en la fabricacion de comprimidos, en presencia de un polvo cristalino que tiene un tamano medio de partfcula de 1-100 pm (JP-A-10- 59842).

Divulgacion de la invencion

Existe una demanda para la provision de un comprimido superior en la conformabilidad del comprimido, propiedad de disolucion de un ingrediente activo farmaceuticamente y similares, sin causar un problema de fabricacion de comprimidos durante la fabricacion de comprimidos de un ingrediente activo farmaceuticamente, con facilidad para producir problemas en la fabricacion de comprimidos.

Los inventores de la presente invencion han realizado estudios intensivos en un intento por resolver los problemas anteriormente mencionados y encontraron que la degradacion de la conformabilidad del comprimido, tal como un descenso de la dureza del comprimido, retraso en la disolucion de un ingrediente activo farmaceuticamente y similares, se pueden prevenir sin causar un problema en la fabricacion de un comprimido, cuando la fabricacion de un comprimido de un ingrediente activo farmaceuticamente, que induce con facilidad un problema de fabricacion del comprimido, mediante la preparacion de forma individual de (A) un granulo que contiene el ingrediente activo farmaceuticamente y celulosa microcristalina (tambien referida como el componente (A) en la presente memoria), y (B) un auxiliar en la fabricacion del comprimido que contiene estearato de magnesio y celulosa microcristalina (tambien referido como el componente (B) en la presente memoria) en lugar de mezclar los materiales de inicio a la vez, mezclandolos y comprimiendo la mezcla, y otros estudios dieron como resultado la finalizacion de la presente invencion.

Por consiguiente, la presente invencion se refiere a

[1] un comprimido que comprende los siguientes (A) y (B):

(A) un granulo que comprende el compuesto A (que se menciona mas adelante) o una sal del mismo como un ingrediente activo farmaceuticamente y celulosa microcristalina;

(B) un auxiliar en la fabricacion del comprimido que comprende estearato de magnesio y celulosa microcristalina (el comprimido [1] anteriormente mencionado se refiere como “el comprimido de la presente invencion” en la presente memoria),

[2] el comprimido del anteriormente mencionado [1], en donde el contenido de celulosa microcristalina del mencionado (A) y la celulosa microcristalina del mencionado (B) en el comprimido es de 5-40% en peso y 2-20% en peso, respectivamente,

[3] el comprimido del anteriormente mencionado [1], en donde la dureza es 70-200N,

[4] el comprimido del anteriormente mencionado [1], en donde se disuelve no menos del 85% del ingrediente activo farmaceuticamente en 15 minutos cuando el comprimido se somete a un ensayo de disolucion segun el Metodo de la Paleta a 37°C, 50 rpm, empleando acido clorlddrico 0,01 N o el 2° fluido de la Farmacopea Japonesa (pH 6,8) como un ensayo de disolucion,

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[5] el comprimido del anteriormente mencionado [1], en donde el granulo del mencionado (A) comprende ademas, manitol,

[6] un metodo para producir un comprimido, que comprende mezclar (A) un granulo que comprende el compuesto A o una sal del mismo como un ingrediente activo farmaceuticamente y celulosa microcristalina, y (B) un auxiliar en la fabricacion del comprimido que comprende estearato de magnesio y celulosa microcristalina, y despues comprimir la mezcla,

[7] el metodo del anteriormente mencionado [6], en donde el contenido de celulosa microcristalina del mencionado (A) y la celulosa microcristalina del mencionado (B) en el comprimido es de 5-40% en peso y 2-20% en peso, respectivamente,

[8] el metodo del anteriormente mencionado [6], en donde el granulo del mencionado (A) comprende ademas, manitol,

[9] el comprimido del anteriormente mencionado [1], en donde el auxiliar de fabricacion de comprimidos comprende ademas, un disgregante.

Segun la presente invencion, se puede proporcionar un comprimido que contiene el compuesto A o una sal del mismo, que es superior en la conformabilidad del comprimido, propiedad de disolucion del ingrediente activo farmaceuticamente y similares, sin causar un problema en la fabricacion cuando se fabrica un comprimido.

Descripcion detallada de la invencion

El componente (A) en el comprimido de la presente invencion es un granulo que contiene el compuesto A o una sal del mismo y celulosa microcristalina (aqrn en lo sucesivo se abreviara algunas veces como “el granulo de la presente invencion”).

En la presente memoria, el “granulo” significa una partfcula que tiene una forma y tamano casi uniforme, que se obtiene mediante la granulacion de un material de inicio, tal como un polvo, masa, disolucion, lfquido licuado, y similares, mediante un metodo de granulacion en humedo, un metodo de granulacion en seco o un metodo de granulacion por calor.

El tamano medio de partfcula del granulo de la presente invencion es normalmente de no menos de 1000 pm hasta no mas del 20%, no mas de 150 pm hasta no mas del 65% (con un tamiz de 16 mallas), en (remanente en la malla): no mas del 20%; con 100 mallas, pasan (pasaron a traves de la malla): no mas del 65%), preferiblemente no menos de 1000 pm hasta no mas del 10%, no mas de 150 pm hasta no mas del 55% (con un tamiz de 16 mallas, en: no mas del 10%; con un tamiz de 100 mallas, pasan: no mas del 55%). Aqrn, el tamano medio de partfcula es, por ejemplo, un valor obtenido mediante la medicion del peso del granulo remanente en la malla cuando se tamiza con una malla estandar.

La forma y el tamano del granulo puede cambiar durante el proceso de fabricacion de la preparacion (por ejemplo, la etapa de compresion) para producir el comprimido de la presente invencion.

En la presente memoria, el “problema de fabricacion de comprimidos” se refiere al fenomeno no deseable que aparece durante la compresion, por ejemplo, adherencia (fenomeno de union del polvo al punzon), union (fenomeno de incremento de la friccion entre el troquel y el comprimido), taponado (fenomeno de desprendimiento del comprimido de forma similar a una tapa), laminado (fenomeno de desprendimiento del comprimido de forma similar a una capa) y similares.

El compuesto A se describe en US-A-2005/0261271, y corresponde al 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3- metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo (nombre general: Alogliptina; abreviado como “compuesto A” en la presente memoria). El compuesto A o una sal del mismo produce con facilidad problemas en la fabricacion de comprimidos.

Ejemplos de la sal del compuesto A incluyen una sal aceptable farmacologicamente, tal como, una sal con acido inorganico, una sal con acido organico, una sal con un aminoacido basico o acido, y similares.

Ejemplos preferibles de la sal con acido iorganico incluyen sales con acido clorhndrico, acido bromhHdrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico, y similares.

Ejemplos preferibles de la sal con acido organico incluyen sales con acido benzoico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido cftrico, acido succmico, acido malico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, y similares.

Ejemplos preferibles de la sal con aminoacido basico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, y similares, y ejemplos preferibles de la sal con aminoacido acido incluyen sales con acido aspartico, acido glutamico, y similares.

Ejemplos preferibles de la sal del compuesto A incluyen sales con acido benzoico, acido trifluoroacetico, acido p-

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toluenosulfonico, acido clortndrico, y similares, mas preferiblemente una sal con acido benzoico.

El compuesto A puede ser un solvato (por ejemplo, hidrato, etc) o un no solvato.

El compuesto A se puede marcar con un isotopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I), y similares.

Ademas, en el compuesto A tambien se engloba al compuesto transformado de deuterio en donde 1H se ha transformado en 2H (D).

El compuesto A o una sal del mismo se emplea en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 150% en peso, mas preferiblemente 1-35% en peso, como compuesto A (forma libre) en un comprimido de la presente invencion.

La celulosa microcristalina que se emplea en la presente invencion no esta limitada particularmente, siempre y cuando se pueda usar como un aditivo para productos farmaceuticos, y se puede usar celulosa microcristalina, celulosa microcristalina (partfculas), celulosa microcristalina (partfculas finas), y similares, en solitario o en una mezcla de dos o mas tipos de las mismas.

En el granulo de la presente invencion, la celulosa microcristalina se usa en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 5-40% en peso, mas preferiblemente 5-20% en peso, de un comprimido de la presente invencion.

El granulo de la presente invencion puede contener ademas un aditivo que se emplea de forma habitual en el campo de las preparaciones farmaceuticas. Ejemplos del aditivo incluyen excipiente, aglutinante, colorante, agente regulador del pH, tensioactivo, estabilizante, acidulante, aromatizante, fluidificante, base de recubrimiento, aditivo de recubrimiento, y similares. A menos que se indique de forma particular, estos aditivos se emplean en una cantidad que se usa de forma habitual en el campo de las preparaciones farmaceuticas.

Ejemplos preferibles del excipiente incluyen manitol; almidones, tales como almidon de mafz, almidon de patata, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon parcialmente pregelatinizado, almidon pregelatinizado, almidon poroso, y similares; fosfato de calcio anhidro, carbonato calcico precipitado, silicato calcico, y similares.

El manitol es un excipiente que generalmente produce con facilidad problemas de fabricacion de comprimidos. Sin embargo, debido a que el comprimido de la presente invencion puede prevenir un problema de fabricacion en la fabricacion de comprimidos producido por el manitol, el manitol se puede emplear con el proposito de mejorar la solubilidad del agua del ingrediente activo farmaceuticamente, mejorando la conservacion de la estabilidad del ingrediente activo farmaceuticamente, y similares. Por ejemplo, cuando el compuesto A (o una sal del mismo) se emplea como un ingrediente activo farmaceuticamente, el manitol se anade preferiblemente como un excipiente para el granulo de la presente invencion para mejorar la conservacion de la estabilidad del compuesto A.

En el granulo de la presente invencion, el excipiente se emplea en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 5-95% en peso, mas preferiblemente 30-80% en peso, de un comprimido de la presente invencion.

Ejemplos preferibles del aglutinante incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivilnilpirrolidona (povidona), goma arabiga, y similares. De estos, se prefiere hidroxipropilcelulosa, polivilnilpirrolidona, y similares.

En el granulo de la presente invencion, se emplea un aglutinante en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 1-20% en peso, mas preferiblemente 1-5% en peso, de un comprimido de la presente invencion.

Ejemplos preferibles del colorante incluyen colorantes alimentarios, tales como el Colorante Alimentario Amarillo N° 5, el Colorante Alimentario Rojo N° 2, el Colorante Alimentario Azul N° 2, y similares, colorantes de laca alimentaria, oxido ferrico rojo, oxido ferrico amarillo, y similares.

Ejemplos preferibles del agente regulador del pH incluyen citrato, fosfato, carbonato, tartrato, fumarato, acetato, sal de aminoacido, y similares.

Ejemplos preferibles del tensioactivo incluyen lauril sulfato sodico, polisorbato 80, polioxietilen(160)polioxipolipropilen(30)glicol, y similares.

Ejemplos preferibles del estabilizante incluyen tocoferol, edetato tetrasodico, nicotinamida, ciclodextrinas, y similares.

Ejemplos preferibles del acidulante incluyen acido ascorbico, acido cftrico, acido tartarico, acido malico, y similares.

Ejemplos preferibles del aromatizante incluyen mentol, aceite de menta, aceite de limon, vainilla, y similares.

Ejemplos preferibles del fluidificante incluyen acido silfcico anhidro ligero, dioxido de silicio hidratado, talco, y similares.

Como ejemplos preferibles de la base de recubrimiento, se pueden mencionar la base de recubrimiento de azucar,

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base de recubrimiento en pelfcula acuosa, base de recubrimiento en peKcula enterica, base de recubrimiento en pelfcula de liberacion sostenida, y similares.

Como la base de recubrimiento de azucar, se emplea sacarosa, y se pueden emplear en combinacion uno o mas tipos que se seleccionan del talco, carbonato calcico precipitado, gelatina, goma arabiga, pululano, cera de carnauba, y similares.

Ejemplos de bases de recubrimiento en pelfcula acuosa incluye polfmeros de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, hipromelosa 2910), hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, y similares; polfmeros de smtesis, tales como poli(acetaldietilaminoacetato de vinilo), copoKmero E de aminoalquilmetacrilato [Eudragit E (nombre comercial)], polivinilpirrolidona, y similares; polisacaridos, tales como pululano, y similares; y similares.

Ejemplos de bases de recubrimiento en pelfcula enterica incluyen polfmeros de celulosa, tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, y similares; polfmeros del acido acnlico, tales como copolfmero de acido metacnlico L [Eudragit L (nombre comercial)], copolfmero de acido metacnlico LD [Eudragit L-30D55 (nombre comercial)], copolfmero de acido metacnlico S [Eudragit S (nombre comercial)], y similares; sustancias que aparecen de forma natural, tales como laca, y similares; y similares.

Ejemplos de la base de recubrimiento en pelfcula de liberacion sostenida incluyen polfmeros de celulosa, tales como etilcelulosa, y similares; polfmeros de acido acnlico, tales como copolfmero de aminoalquil metacrilato RS [Eudragit RS (nombre comercial)], copolfmero en suspension de etilacrilato y metilmetacrilato [Eudragit NE (nombre comercial)] y similares; y similares.

Ejemplos preferibles del aditivo de recubrimiento incluyen agentes de proteccion ligera, tales como oxido de titanio, y similares; fluidificantes, tales como talco, y similares; colorantes, tales como oxido ferrico rojo, oxido ferrico amarillo, y similares; plastificantes, tales como polietilenglicol (por ejemplo, macrogol 6000), trietil citrato, aceite de ricino, polisorbatos, y similares; acidos organicos, tales como acido cftrico, acido tartarico, acido malico, acido ascorbico, y similares; y similares.

Los aditivos anteriormente mencionados pueden ser una mezcla en una proporcion adecuada de dos o mas tipos.

El granulo de la presente invencion es una composicion que contiene preferiblemente un excipiente (preferiblemente manitol) y un aglutinante (preferiblemente hidroxipropilcelulosa o povidona), ademas del compuesto A o una sal del mismo, y celulosa microcristalina.

El componente (B) en el comprimido de la presente invencion es un auxiliar para la fabricacion de comprimidos que comprende estearato de magnesio y celulosa microcristalina (aqrn en lo sucesivo se abreviara algunas veces como “el auxiliar para la fabricacion de comprimidos de la presente invencion”).

En la presente memoria, “el auxiliar para la fabricacion de comprimidos” significa un aditivo que se mezclara con el granulo anteriormente mencionado de la presente invencion antes de la etapa de compresion durante la produccion del comprimido de la presente invencion.

Se empleara estearato de magnesio como el auxiliar para la fabricacion del comprimido de la presente invencion, que no esta particularmente limitado siempre y cuando se emplee como un aditivo para productos farmaceuticos.

En el auxiliar para la fabricacion de comprimidos de la presente invencion, se emplea estearato de magnesio en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 0,5-2% en peso, mas preferiblemente 0,5-1,5% en peso, de un comprimido de la presente invencion.

Ejemplos de la celulosa microcristalina que se puede emplear para el auxiliar de la fabricacion del comprimido de la presente invencion, incluyen a la celulosa microcristalina empleada de forma similar para el granulo de la presente invencion mencionado anteriormente. Aqrn, el tipo de celulosa microcristalina que se emplea para el granulo, y el tipo de celulosa microcristalina que se emplea para el auxiliar de la fabricacion del comprimido, puede ser igual o diferente.

En el auxiliar de la fabricacion del comprimido de la presente invencion, la celulosa microcristalina se usa en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 2-20% en peso, mas preferiblemente 2-15% en peso, de un comprimido de la presente invencion.

El auxiliar de la fabricacion del comprimido puede contener ademas un aditivo que se usa de forma habitual en el campo de las preparaciones farmaceuticas. Ejemplos del aditivo incluyen a los aditivos citados con respecto al granulo mencionado anteriormente, y un disgregante. A menos que se indique de forma particular, estos aditivos se usan en una cantidad que se emplea de forma habitual en el campo de las preparaciones farmaceuticas.

Ejemplos preferibles del disgregante incluyen carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, almidon de carboximetilo de sodio, croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco

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sustituida, almidon de hidroxipropilo, y similares. De estos, son preferibles croscarmelosa de sodio, croscarmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, y similares, y la mas preferible es la croscarmelosa de sodio.

El auxiliar de la fabricacion del comprimido de la presente invencion es una composicion que contiene preferiblemente, ademas de estearato de magnesio y celulosa microcristalina, un disgregante (preferiblemente croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio o hidroxipropilcelulosa poco sustituida, mas preferiblemente, croscarmelosa de sodio) y, cuando sea necesario, un fluidificante (preferiblemente acido silfcico anhidro ligero).

Aqm, el disgregante se usa en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 1-15% en peso, mas preferiblemente 1-10% en peso, de un comprimido de la presente invencion, y el fluidificante se usa en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 0,1 -1,5% en peso, mas preferiblemente 0,5-1,0%, de un comprimido de la presente invencion.

El comprimido de la presente invencion contiene el granulo de la presente invencion en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 75-95% en peso, mas preferiblemente 80-90% en peso, de un comprimido, y el auxiliar de fabricacion del comprimido de la presente invencion en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 5-25% en peso, mas preferiblemente 10-20% en peso, de un comprimido.

El comprimido de la presente invencion contiene celulosa microcristalina del granulo de la presente invencion en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 5-40% en peso, mas preferiblemente 5-20% en peso, de un comprimido, y celulosa microcristalina del auxiliar de la fabricacion del comprimido de la presente invencion en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 2-20% en peso, mas preferiblemente 2-15% en peso, de un comprimido.

Ademas, el comprimido de la presente invencion contiene estearato de magnesio en una cantidad que corresponde al contenido de preferiblemente 0,5-2% en peso, mas preferiblemente 0,5-1,5% en peso, del auxiliar de la fabricacion del comprimido de la presente invencion en un comprimido.

Ejemplos espedficos preferibles del comprimido de la presente invencion incluyen los siguientes:

(Comprimido A)

Un comprimido que contiene los siguientes (A) y (B):

(A) un granulo constituido de un compuesto A o una sal del mismo (preferiblemente benzoato), celulosa microcristalina, un excipiente (preferiblemente manitol), y un aglutinante (preferiblemente hidroxipropilcelulosa o povidona);

(B) un auxiliar en la fabricacion del comprimido constituido por estearato de magnesio, celulosa microcristalina, y un disgregante (preferiblemente croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio o hidroxipropilcelulosa poco sustituida, mas preferiblemente, croscarmelosa de sodio) y, cuando sea necesario, un fluidificante (preferiblemente acido silfcico anhidro ligero).

El comprimido de la presente invencion puede estar recubierto por una pelfcula por aspectos de facilidad de administracion, por dureza de la preparacion, y similares.

Ejemplos preferibles de la base de recubrimiento y del aditivo de recubrimiento usados para la pelfcula de recubrimiento incluyen a aquellos similares a los usados por el granulo de la presente invencion anteriormente mencionados.

Cuando el comprimido de la presente invencion esta recubierto por una pelfcula, una capa de la pelfcula de recubrimiento se puede formar en una proporcion de generalmente 1-10 partes en peso, preferiblemente 2-6 partes en peso, por 100 partes en peso del comprimido de la presente invencion.

El comprimido de la presente invencion se puede producir mediante mezclado (A) de un granulo que comprende el compuesto A o una sal del mismo, y celulosa microcristalina (es decir, el anteriormente mencionado “granulo de la presente invencion”) y (B) un auxiliar en la fabricacion del comprimido que comprende estearato de magnesio y celulosa microcristalina (es decir, el anteriormente mencionado “auxiliar en la fabricacion del comprimido de la presente invencion”), y comprimiendo la mezcla.

Espedficamente, el comprimido de la presente invencion se puede producir segun las siguientes etapas de produccion. Cada material de inicio empleado en las siguientes etapas de produccion se usa en la cantidad con la que se logra el contenido del comprimido obtenido finalmente anteriormente mencionado.

1) El granulo del anteriormente mencionado componente (A) se puede producir, por ejemplo, mediante el mezclado homogeneo del compuesto A o una sal del mismo y celulosa microcristalina y, cuando sea necesario, un aditivo (excipiente, preferiblemente manitol), y granulando la mezcla. Mas espedficamente, la granulacion se realiza mientras se pulveriza una dispersion lfquida de un aglutinante (preferiblemente hidroxipropilcelulosa o povidona) en un disolvente (por ejemplo, agua, acetona, alcohol etflico, polialcohol, y una mezcla de los mismos en la proporcion

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adecuada; preferiblemente agua) en un secador de granulacion de lecho fluido. Despues, se seca el granulo, y el producto granulado obtenido se pulveriza para proporcionar un polvo.

2) Como auxiliares en la fabricacion del comprimido se anade, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, los componentes que se deseen, preferiblemente un disgregante (preferiblemente croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio o hidroxipropilcelulosa poco sustituida, mas preferiblemente croscarmelosa de sodio), y un fluidificante (preferiblemente acido silfcico anhidro ligero)) y se mezclan con el polvo para proporcionar un granulo para la fabricacion de comprimidos.

3) El granulo se comprime mediante una maquina de fabricacion de comprimidos para proporcionar un comprimido plano.

4) Cuando se desee, se pulveriza sobre el comprimido plano obtenido una disolucion de una pelfcula de recubrimiento, por ejemplo, en una maquina de pelfcula de recubrimiento, para proporcionar comprimidos con pelfcula de recubrimiento.

La dispersion lfquida anteriormente mencionada puede ser cualquier disolucion y suspension, y el “lfquido de dispersion” en la presente memoria incluye tanto disolucion como suspension.

Por aspectos de facilidad de administracion, dureza de la preparacion, y similares, el comprimido de la presente invencion se recubre preferiblemente con una pelfcula. Ademas, el comprimido anteriormente mencionado se puede cubrir por una capsula (por ejemplo, una capsula de gelatina) para proporcionar un agente en capsula.

El comprimido de la presente invencion se puede estampar o grabar con letras para su distincion, o tener una lmea ranurada para dividir el comprimido.

Las operaciones, tales como mezclar, comprimir, recubrir, y similares, en la etapa de produccion anteriormente mencionada, se realizan segun un metodo empleado de forma habitual en el campo tecnico de las preparaciones farmaceuticas.

El mezclado se realiza, por ejemplo, empleando un mezclador, tal como un mezclador de tipo-V, un mezclador de tambor, y similares; y una maquina de granulacion, tal como un granulador mezclador de alta velocidad, un secador de granulacion de lecho fluido, un granulador de extrusion, un rodillo compactador, y similares.

La fabricacion del comprimido (compresion) se realiza, por ejemplo, empleando una maquina de compresion de un punzon simple, una maquina de compresion rotatoria, y similares.

Cuando se utiliza una maquina de compresion de un punzon simple, una maquina de compresion rotatoria, y similares, se emplea generalmente una presion de compresion de 1-45 kN/cm2 (preferiblemente 5-40 kN/cm2). Ademas, para prevenir el taponado, se emplea preferiblemente un troquel conico.

El recubrimiento se realiza, por ejemplo, empleando un aparato de recubrimiento, y similares.

La preparacion solida de la presente invencion tiene preferiblemente una dureza de 70 a 200 N.

La preparacion solida de la presente invencion disuelve preferiblemente no menos del 85% del ingrediente activo farmaceuticamente en 15 minutos cuando el comprimido se somete a un ensayo de disolucion segun el Metodo de la Paleta a 37°C, 50 rpm y empleando acido clorhudrico 0,01N; el 2° fluido de la Farmacopea Japonesa (pH 6,8; pH 6,8, 0,1 mol/L tampon fosfato (mezcla de volumen equivalente de una disolucion obtenida disolviendo 6,4 g de fosfato de dihidrogeno de potasio y 18,9 g de fosfato de hidrogeno disodico 12 hidrato en 750 mL de agua, ajustando el pH a 6,8 con el reactivo hidroxido sodico, y anadiendo agua hasta 1000 mL) y agua); agua purificada, 0,1 mol/L de acido clorhfdrico; 0,25 mol/L de tampon acetato, pH 4,5; 0,05 mol/L de tampon fosfato, pH 6,8; o similares (representativamente, 0,01N de acido clorhfdrico o el 2° fluido de la Farmacopea Japonesa (pH 6,8) como un ensayo de disolucion.

Aqm, el ensayo de disolucion se realiza segun el metodo descrito en la 15a edicion de la Farmacopea Japonesa.

El ensayo de disolucion se puede preparar segun la 15a edicion de la Farmacopea Japonesa. La cantidad del ensayo de disolucion que se emplea es generalmente 900 mL.

El comprimido de la presente invencion se puede administrar oralmente o parenteralmente de forma segura a un mamffero (por ejemplo, raton, rata, conejo, gato, perro, vaca, caballo, mono, ser humano).

El comprimido de la presente invencion se puede usar para la profilaxis, mejora o tratamiento de una enfermedad o afeccion para la cual el compuesto A o una sal del mismo ejerce una eficacia.

En la presente invencion, un comprimido que contiene el compuesto A (o una sal del mismo) como un ingrediente activo farmaceuticamente, es util para la profilaxis o tratamiento de, por ejemplo, la diabetes [por ejemplo, la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2, la diabetes tipo 1,5 (diabetes LADA (Diabetes Autoinmune Latente del Adulto, de

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sus siglas en ingles)), diabetes gestacional, diabetes con secrecion deficiente de insulina, diabetes con obesidad, tolerancia deficiente a glucosa (IGT, de sus siglas en ingles), IFG (alteracion de la glucosa en ayunas, de sus siglas en ingles)], complicaciones de la diabetes [por ejemplo, neuropatfa, nefropatia, retinopatia, cataratas, macroangiopatia, arterioesclerosis, osteopenia, coma diabetico hiperosmolar, infecciones (por ejemplo, infeccion respiratoria, infeccion del tracto urinario, infeccion gastrointestinal, infecciones del tejido blando cutaneo, infeccion en la extremidad inferior), gangrena diabetica, xerostomia, hipoacusia, trastorno cerebrovascular, trastorno de la circulacion sangumea periferica], obesidad, hiperlipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipoHDL-emia, hiperlipidemia postprandrial), arterioesclerosis (por ejemplo, ateroesclerosis), hipertension, infarto de miocardio, angina de pecho, trastorno cerebrovascular (por ejemplo, infarto cerebral, apoplejfa cerebral), smdrome de resistencia a insulina, smdrome X, smdrome dismetabolico, y similares.

Ademas, un comprimido que contiene el compuesto A (o una sal del mismo) es tambien util para la prevencion secundaria de varias de las enfermedades mencionadas anteriormente (por ejemplo, prevencion secundaria de un evento cardiovascular, tal como infarto de miocardio, y similares) o supresion de la progresion [por ejemplo, supresion de la progresion de la tolerancia deficiente a glucosa a diabetes; supresion de la progresion de la diabetes a complicaciones diabeticas (preferiblemente neuropatfa diabetica, nefropatfa diabetica, retinopatfa diabetica, arterioesclerosis)].

La dosis del comprimido de la presente invencion solo necesita contener una cantidad eficaz del compuesto A o una sal del mismo en el comprimido.

Una cantidad eficaz del compuesto A o una sal del mismo es generalmente de 0,01-1000 mg/dfa, preferiblemente 150 mg/dfa, mas preferiblemente 3-25 mg/dfa, como compuesto A (forma libre), por ejemplo, para un adulto (peso corporal 60 kg). Por otra parte, la frecuencia de administracion del comprimido que contiene el compuesto A como un ingrediente activo farmaceuticamente al mairnfero anteriormente mencionado, es preferiblemente de 1 a 3 veces, mas preferiblemente una vez al dfa.

Ejemplos espedficos particularmente preferibles del comprimido que contiene el compuesto A como un ingrediente activo farmaceuticamente, incluyen “un comprimido que contiene 3,125 mg del compuesto A por comprimido”; “un comprimido que contiene 6,25 mg del compuesto A por comprimido”; “un comprimido que contiene 12,25 mg del compuesto A por comprimido”; “un comprimido que contiene 25 mg del compuesto A por comprimido”; y “un comprimido que contiene 50 mg del compuesto A por comprimido”.

El comprimido de la presente invencion y el compuesto A o una sal del mismo contenido en el comprimido se puede emplear en combinacion con uno o mas de otros tipos de agentes farmaceuticos (aqrn en lo sucesivo se abreviara algunas veces como un farmaco concomitante).

Ejemplos espedficos de los mismos incluyen el uso combinado del compuesto A (o una sal del mismo) y uno o mas agentes farmaceuticos seleccionados de un agente terapeutico para la diabetes, un agente terapeutico para las complicaciones diabeticas, un agente terapeutico para la hiperlipidemia, un agente antihipertensivo, un agente antiobesidad, un diuretico, un agente antitrombotico, y similares (aqrn en los sucesivo se abreviara algunas veces como farmaco concomitante del compuesto A).

Ejemplos del agente terapeutico para la diabetes incluyen preparaciones de insulina (por ejemplo, preparacion de insulina animal extrafda del pancreas de vaca, cerdo; preparacion de insulina humana sintetizada mediante ingeniena genetica empleando Escherichia coli o levadura; insulina zinc; insulina zinc protamina; fragmento o derivado de la insulina (por ejemplo, INS-1), preparacion de insulina oral), sensibilizadores de insulina (por ejemplo, pioglitazona o una sal del mismo (preferiblemente clorhidrato), rosiglitazona o una sal del mismo (preferiblemente maleato), tesaglitazar, ragaglitazar, muraglitazar, edaglitazona, metaglidasen, naveglitazar, AMG-131, THR-0921), inhibidores a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (por ejemplo, metformina, buformina o una sal de los mismos (por ejemplo, clorhidrato, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina [sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glicazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o hidrato de sal calcica], inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV diferentes al compuesto A (por ejemplo, vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, T-6666, TS-021), agonistas p3 (por ejemplo, AJ-9677), agonistas GPR40, agonistas del receptor GLP-1 [por ejemplo, GLP-1, agente GLP-1MR, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), inhibidores de la fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, vanadato de sodio), inhibidores de gluconeogenesis (por ejemplo, inhibidor de la glucogeno fosforilasa, inhibidor de la glucosa-6- fosfatasa, antagonista de glucagon), inhibidores SGLUT (cotransporte de sodio-glucosa) (por ejemplo, T-1095), inhibidores de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (por ejemplo, BVT-4298), adiponectina o agonista de la misma, inhibidores de IKK (por ejemplo, AS-2868), farmacos que mejoran la resistencia a leptina, agonistas del receptor de somatostatina, activadores de la glucoquinasa (por ejemplo, Ro-28-1675), GIP (peptido insulinotropico dependiente de glucosa), y similares.

Ejemplos de los agentes terapeuticos para las complicaciones diabeticas incluyen inhibidores de la reductasa aldosa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112), factores neutroficos y farmacos que incrementan a los mismos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, agente promotor de la

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produccion/secrecion de neurotrofina descrito en WO01/14372 (por ejemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)- 5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol)), promotores de la regeneracion nerviosa (por ejemplo, Y-128), inhibidores de la PKC (por ejemplo, mesilato de ruboxistaurina), inhibidores AGE (productos finales de la glicacion avanzada, de sus siglas en ingles) (por ejemplo, ALT946, pimagedina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina, piridoxamina), eliminadores del oxfgeno activo (por ejemplo, acido tioctico), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapuride, mexiletina), agonistas del receptor de somatostatina (por ejemplo, BIM23190), e inhibidores de la quinasa-1 (ASK-1) que regula la senal de apoptosis.

Ejemplos del agente terapeutico para la hiperlipidemia incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina o sales de los mismos (por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio)), inhibidores de la escualeno sintasa (por ejemplo, acetato de lapaquistat), compuestos de fibrato (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), inhibidores ACAT (por ejemplo, Avasimibe, Eflucimibe), resinas de intercambio anionico (por ejemplo, colestiramina), probucol, farmacos de acido nicotmico (por ejemplo, nicomol, niceritrol), icosapentato de etilo, fitosterol (por ejemplo, soisterol, Y-orizanol), y similares.

Ejemplos del agente antihipertensivo incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril), antagonistas del receptor II de angiotensina (por ejemplo, candesartan cilexetilo, losartan, eprosatan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, acido 1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol- 3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoxi-1H-benzimidazol-7-carboxflico), antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipino, nifedipino, amlodipino, efonidipino, nicardipino), abridores del canal de potasio (por ejemplo, levcromacalim, L- 27152, AL-0671, NlP-121), clonidina, y similares.

Ejemplos de agentes antiobesidad incluyen agentes antiobesidad que actuan sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas del receptor MCH (por ejemplo, SB-568849; SNAP-7941; compuestos descritos en WO01/82925 y WO01/87834); antagonistas del neuropeptido Y (por ejemplo, CP-422935); antagonistas del receptor cannabinoide (por ejemplo, SR-141716, SR-147778); antagonista de grelina, inhibidores de la lipasa pancreatica (por ejemplo, orlistat, cetilistat), agonistas p3 (por ejemplo, AJ-9677), peptidos anorexfgenos (por ejemplo, leptina, cNtF (factor neurotrofico ciliar)), agonistas de colecistoquinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849), disuasores de la alimentacion (por ejemplo, P-57), y similares.

Ejemplos del diuretico incluyen derivados de xantina (por ejemplo, salicilato de teobromina de sodio, salicilato de teobromina de calcio), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilhidroclorotiaza, penflutiazida, politiazida, meticlotiazida), preparaciones antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno), inhibidores de la anhidrasa carbonica (por ejemplo, acetazolamida), agentes de clorobencenosulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, acido etacrmico, piretanida, furosemida, y similares.

Ejemplos de los agentes antitromboticos incluyen heparinas (por ejemplo, heparina sodica, heparina calcica, dalteparina sodica), warfarinas (por ejemplo, warfarina potasica), farmacos anti-trombina (por ejemplo, argatroban), agentes trombolfticos (por ejemplo, uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa), inhibidores de la agregacion plaquetaria (por ejemplo, ticlopidina clorhidrato, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost sodico, sarpogrelato clorhidrato), y similares.

De los farmacos concomitantes anteriormente mencionados del compuesto A, son preferibles los sensibilizadores de insulina (preferiblemente poliglitazona clorhidrato), preparacion de insulina, inhibidores a-glucosidasa (preferiblemente voglibosa, acarbosa), biguanidas (preferiblemente metformina clorhidrato), sulfonilureas (preferiblemente glimepirida), y similares.

Cuando el comprimido de la presente invencion y el farmaco concomitante se usan en combinacion, el tiempo de administracion de estos no esta limitado, y el comprimido de la presente invencion y el farmaco concomitante se pueden administrar simultaneamente a un sujeto de administracion, o se pueden administrar de una manera escalonada.

Ademas, el comprimido de la presente invencion y el farmaco de combinacion, se pueden administrar como preparaciones separadas a un sujeto de administracion, o el comprimido de la presente invencion y el farmaco en combinacion, se pueden administrar a un sujeto de administracion, como una preparacion unica que contiene el comprimido de la presente invencion y el farmaco concomitante.

La dosis del farmaco concomitante se puede determinar adecuadamente en base a la dosis empleada clmicamente de cada farmaco. Ademas, la proporcion de mezcla del comprimido de la presente invencion y del farmaco concomitante, se pueden determinar adecuadamente segun el sujeto de administracion, la via de administracion, la enfermedad diana, afeccion, combinacion, y similares. Por ejemplo, cuando el sujeto de administraciones es un ser humano, el farmaco concomitante se puede emplear en una cantidad de 0,01 a 100 partes por peso por 1 parte por peso del comprimido de la presente invencion.

El uso del farmaco concomitante proporciona de esta manera efectos superiores tal que 1) mejora la accion del

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comprimido de la presente invencion o del farmaco concomitante (efecto sinergico de las acciones de los agentes farmaceuticos), 2) reduce la dosis del comprimido de la presente invencion o del farmaco concomitante (efecto de reduccion de la dosis de los agentes farmaceuticos en comparacion con la administracion de un solo farmaco), 3) reduce la accion secundaria del comprimido de la presente invencion o del farmaco concomitante, y similares.

La presente invencion se explica con mas detalle a continuacion haciendo referencia a un Ejemplo Comparativo, un Ejemplo y a Ejemplos Experimentales, que no estan disenados como limitantes.

Se emplearon como aditivos de las preparaciones farmaceuticas en los siguientes Ejemplos y Ejemplos Comparativos, la 15a edicion de la Farmacopea Japonesa, el Codex Farmaceutico Japones de la Farmacopea Japonesa o productos compatibles con los 2003 Excipientes Farmaceuticos Japoneses.

Ejemplos

Ejemplo Comparativo 1

En un secador de granulacion de lecho fluido (LAB-1 POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 1, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron allf dentro. Los granulos obtenidos se hicieron pasar a traves de un tamiz (16M) para proporcionar un polvo. Al polvo se anadio croscarmelosa sodica y estearato de magnesio, y se mezclaron en una bolsa para proporcionar granulos para la fabricacion de comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (Correct 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon de 8,5 mm$ para proporcionar un comprimido plano de 250 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (Hicoater HCP-75, Freund Corporation) para proporcionar un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 12,5 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido y un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 50 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En la produccion del Ejemplo Comparativo se observo adherencia.

Tabla 1

dosis

12,5 mg 50 mg

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 17,00 mg 68,00 mg

manitol 171,50 mg 120,50 mg

celulosa microcristalina 37,50 mg 37,50 mg

hidroxipropilcelulosa 6,50 mg 6,50 mg

componente (B)

croscarmelosa sodica 15,00 mg 15,00 mg

estearato de magnesio 2,50 mg 2,50 mg

pelfcula de recubrimiento

hipromelosa 2910 7,20 mg 7,20 mg

oxido de titanio 0,80 mg 0,80 mg

total 258,00 mg 258,00 mg

Ejemplo 1

En un secador de granulacion de lecho fluido (LAB-1 POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 2, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron allf dentro. Los granulos obtenidos se hicieron pasar a traves de un tamiz (16M) para proporcionar un polvo. Al polvo se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, acido silfcico anhidro ligero, y estearato de magnesio, y se mezclaron en una bolsa para proporcionar granulos para la fabricacion de comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (Correct 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon alargado de 14,6 mm x 5,6 mm, para proporcionar un comprimido plano de 300 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio y oxido ferrico amarillo u oxido ferrico rojo, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (Hicoater HCP-75,

Freund Corporation) para proporcionar un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 12,5 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido y un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 50 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. No se observo ningun problema de fabricacion de comprimidos en este Ejemplo.

Tabla 2

dosis

12,5 mg 50 mg

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 17,00 mg 68,00 mg

manitol 208,60 mg 157,60 mg

celulosa microcristalina 30,00 mg 30,00 mg

hidroxipropilcelulosa 9,00 mg 9,00 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 15,00 mg 15,00 mg

croscarmelosa sodica 15,00mg 15,00 mg

acido silfcico anhidro ligero 2,40 mg 2,40 mg

estearato de magnesio 3,00 mg 3,00 mg

pelfcula

de

recubrimiento

hipromelosa 2910 8,01 mg 8,01 mg

oxido de titanio 0,90 mg 0,90 mg

oxido ferrico amarillo 0,09 mg - mg

oxido ferrico rojo - mg 0,09 mg

Total 309,00 mg 309,00 mg

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Ejemplo 2

En un secador de granulacion de lecho fluido (LAB-1 POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 3, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron allf dentro. Los 10 granulos obtenidos se hicieron pasar a traves de un tamiz (16M) para proporcionar un polvo. Al polvo se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, acido silfcico anhidro ligero, y estearato de magnesio, y se mezclaron en una bolsa para proporcionar granulos para la fabricacion de comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria compacta (VEL5, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon ovalado de 9,0 mm x 5,0 mm, para proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso. Se pulverizo 15 sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio y oxido ferrico amarillo u oxido ferrico rojo, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (Hicoater HCP-75, Freund Corporation) para proporcionar un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 12,5 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido y un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de 20 comprimidos.

Tabla 3

dosis

12,5 mg 25 mg

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 17,00 mg 34,00 mg

manitol 95,80 mg 78,80 mg

celulosa microcristalina 15,00 mg 15,00 mg

hidroxipropilcelulosa 4,50 mg 4,50 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 7,50 mg 7,50 mg

croscarmelosa sodica 7,50mg 7,50 mg

acido silfcico anhidro ligero 1,20 mg 1,20 mg

estearato de magnesio 1,50 mg 1,50 mg

pelfcula

de

recubrimiento

hipromelosa 2910 5,34 mg 5,34 mg

oxido de titanio 0,60 mg 0,60 mg

oxido ferrico amarillo 0,06 mg - mg

oxido ferrico rojo - mg 0,06 mg

total 156,00 mg 156,00 mg

Ejemplo 3

En un secador de granulacion de lecho fluido (FD-5S POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente 5 benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 4, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron allf dentro. Los granulos obtenidos se pulverizaron mediante un triturador powermill (P-3, Showa Chemical Machinery) empleando una pantalla de compresion de 1,5 mm|. Al polvo obtenido se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, y estearato de magnesio, y se mezclaron en un tambor mezclador (TM-15, Showa Chemical Machinery) para 10 proporcionar granulos para la fabricacion de comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (Correct 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon ovalado de 9,0 mm x

5,0 mm, para proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio y oxido ferrico amarillo u oxido ferrico rojo, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (DRC-650, POWREX CORPORATION), y 15 acto seguido se pulverizo sucesivamente una disolucion de macrogol 6000, para proporcionar un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 12,5 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido y un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de comprimidos.

Tabla 4

dosis

12,5 mg 25 mg

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 17,00 mg 34,00 mg

manitol 96,70 mg 79,70 mg

celulosa microcristalina 15,00 mg 15,00 mg

hidroxipropilcelulosa 4,50 mg 4,50 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 7,50 mg 7,50 mg

croscarmelosa sodica 7,50mg 7,50 mg

estearato de magnesio 1,80 mg 1,80 mg

pelfcula

de

recubrimiento

hipromelosa 2910 5,34 mg 5,34 mg

oxido de titanio 0,60 mg 0,60 mg

oxido ferrico amarillo 0,06 mg - mg

oxido ferrico rojo - mg 0,06 mg

macrogol 6000 0,1 mg 0,1 mg

total 156,10 mg 156,10 mg

Ejemplo 4

En un secador de granulacion de lecho fluido (FD-WSG-60, POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 4 y la 5 cantidad de carga que se muestra en la Tabla 5, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron allf dentro. Los granulos obtenidos se pulverizaron mediante un triturador powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) empleando una pantalla de compresion de 1,5 mm|. Al polvo obtenido se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, y estearato de magnesio, y se mezclaron en un tambor mezclador (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para proporcionar granulos para la fabricacion de 10 comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (AQUA0836SS2JII, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon ovalado de 9,0 mm x 5,0 mm, para proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio y oxido ferrico amarillo u oxido ferrico rojo, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (DRC-1200, POWREX CORPORATION), y acto seguido se pulverizo 15 sucesivamente una disolucion de macrogol 6000, para proporcionar un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 12,5 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido y un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de comprimidos.

Tabla 5

dosis

12,5 mg 25 mg

comprimido plano

componente (A)

hidroxipropilcelulosa 2025 g 2025 g

agua purificada 31725 g 31725 g

compuesto A (benzoato) 7650 g 15300 g

manitol 43515 g 35865 g

celulosa microcristalina 6750 g 6750 g

componente (B)

celulosa microcristalina 3375 g 3375 g

croscarmelosa sodica 3375 g 3375 g

estearato de magnesio 810,0 g 810,0 g

pelfcula

de

recubrimiento

hipromelosa 2910 4007 g 4007 g

oxido de titanio 450,2 g 450,2 g

oxido ferrico amarillo 45,02 g -g

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oxido ferrico rojo

-g 45,02 g

agua purificada

40523 g 40523 g

macrogol 6000

1842 g 1842 g

agua purificada

16580 g 16580 g

Ejemplo 5

En un secador de granulacion de lecho fluido (FD-5S, POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 6, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron alU dentro. Los granulos obtenidos se pulverizaron mediante un triturador powermill (P-3, Showa Chemical Machinery) empleando una pantalla de compresion de 1,5 mm|. Al polvo obtenido se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, y estearato de magnesio, y se mezclaron en un tambor mezclador (TM-15, Showa Chemical Machinery) para proporcionar granulos para la fabricacion de comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (Correct 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon ovalado de 9,0 mm x

5,0 mm, para proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio y oxido ferrico amarillo u oxido ferrico rojo, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (Hicoater HCP-75, Freund Corporation), para proporcionar un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 12,5 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido y un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de comprimidos.

Tabla 6

dosis

12,5 mg

25 mg

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 17,00 mg 34,00 mg

manitol 96,70 mg 79,70 mg

celulosa microcristalina 15,00 mg 15,00 mg

hidroxipropilcelulosa 4,50 mg 4,50 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 7,50 mg 7,50 mg

croscarmelosa sodica 7,50mg 7,50 mg

estearato de magnesio 1,80 mg 1,80 mg

pelicula____

recubrimiento

de

hipromelosa 2910

5,37 mg 5,388 mg

oxido de titanio

0,60 mg 0,600 mg

oxido ferrico amarillo

0,03 mg - mg

oxido ferrico rojo

- mg 0,012 mg

total

156,00 mg 156,00 mg

Ejemplo 6

En un secador de granulacion de lecho fluido (LAB-1 POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 7, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de povidona y se secaron allf dentro. Los granulos obtenidos se hicieron pasar a traves de un tamiz (16M) para proporcionar un polvo. Al polvo se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, y estearato de magnesio, y se mezclaron en una bolsa para proporcionar granulos para la fabricacion de comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria compacta (VEL5, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon ovalado de 9,0 mm x 5,0 mm, para

proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (Hicoater HCP-75, Freund Corporation), y acto seguido se pulverizo sucesivamente una disolucion de macrogol 6000, para proporcionar un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 12,5 mg del 5 compuesto A (forma libre) por comprimido y un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de comprimidos.

Tabla 7

dosis

12,5 mg 25 mg

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 17,00 mg 34,00 mg

manitol 96,70 mg 79,70 mg

celulosa microcristalina 15,00 mg 15,00 mg

povidona 4,50 mg 4,50 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 7,50 mg 7,50 mg

croscarmelosa sodica 7,50mg 7,50 mg

estearato de magnesio 1,80 mg 1,80 mg

pelfcula

de

recubrimiento

hipromelosa 2910 5,40 mg 5,40 mg

oxido de titanio 0,60 mg 0,60 mg

macrogol 6000 0,1 mg 0,1 mg

total 156,10 mg 156,10 mg

Ejemplo 7

10 En un secador de granulacion de lecho fluido (LAB-1 POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 8, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron allf dentro. Los granulos obtenidos se hicieron pasar a traves de un tamiz (16M) para proporcionar un polvo. Al polvo se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, y estearato de magnesio, y se mezclaron en una bolsa para 15 proporcionar granulos para la fabricacion de comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (Correct 19k, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon de 7,5 mm|, para proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio y oxido ferrico rojo, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (Hicoater HCP-75, Freund Corporation) para proporcionar un comprimido con 20 una pelfcula de recubrimiento que contiene 6,25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido y un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 50 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de comprimidos.

dosis

6,25 mg 50 mg

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 8,50 mg 68,00 mg

manitol 105,20 mg 45,70 mg

celulosa microcristalina 15,00 mg 15,00 mg

hidroxipropilcelulosa 4,50 mg 4,50 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 7,50 mg 7,50 mg

croscarmelosa sodica 7,50mg 7,50 mg

estearato de magnesio 1,80 mg 1,80 mg

pelfcula

de

recubrimiento

hipromelosa 2910 5,388 mg 5,388 mg

oxido de titanio 0,600 mg 0,600 mg

oxido ferrico rojo 0,012 mg 0,012 mg

total 156,00 mg 156,00 mg

Ejemplo 8

En un secador de granulacion de lecho fluido (FD-5S, POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente 5 benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 9, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron allf dentro. Los granulos obtenidos se pulverizaron mediante un triturador powermill (P-3, Showa Chemical Machinery) empleando una pantalla de compresion de 1,5 mm|. Al polvo obtenido se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, y estearato de magnesio, y se mezclaron en un tambor mezclador (TM-15, Showa Chemical Machinery) para 10 proporcionar granulos para la fabricacion de comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (Correct 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon de 7,5 mm$ para proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio y oxido ferrico rojo, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (DRC-500, POWREX CORPORATION), para proporcionar comprimidos con 15 una pelfcula de recubrimiento (formulacion A y formulacion B) que contienen 6,25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de comprimidos.

Tabla 9

dosis

6,25 mg 6,25 mg

formulacion

formulacion

formulacion

A B

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 8,50 mg 8,50 mg

manitol 105,20 mg 105,20 mg

celulosa microcristalina 15,00 mg 7,50 mg

hidroxipropilcelulosa 4,50 mg 4,50 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 7,50 mg 15,00 mg

croscarmelosa sodica estearato de magnesio 7,50mg 1,80 mg 7,50 mg 1,80 mg

pelfcula recubrimiento

de hipromelosa 2910 5,388 mg 5,388 mg

oxido de titanio 0,600 mg 0,600 mg

oxido ferrico rojo 0,012 mg 0,012 mg

total 156,00 mg 156,00 mg

Ejemplo 9

En un secador de granulacion de lecho fluido (FD-WSG-60, POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 10 y la 5 cantidad de carga que se muestra en la Tabla 11, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron allf dentro. Los granulos obtenidos se pulverizaron mediante un triturador powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) empleando una pantalla de compresion de 1,5 mm|. Al polvo obtenido se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, y estearato de magnesio, y se mezclaron en un tambor mezclador (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para proporcionar granulos para la fabricacion de 10 comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (AQUA0836SS2JII, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon de 7,5 mm|, para proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio y oxido ferrico rojo, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (DRC- 1200, POWREX CORPORATION) para proporcionar un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 15 6,25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido, un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que

contiene 12,5 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido y un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de comprimidos.

Tabla 10

dosis

6,25 mg 12,5 mg 25 mg

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 8,50 mg 17,00 mg 34,00 mg

manitol 105,20 mg 96,70 mg 79,70 mg

celulosa microcristalina 15,00 mg 15,00 mg 15,00 mg

hidroxipropilcelulosa 4,50 mg 4,50 mg 4,50 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 7,50 mg 7,50 mg 7,50 mg

croscarmelosa sodica 7,50mg 7,50 mg 7,50 mg

estearato de magnesio 1,80 mg 1,80 mg 1,80 mg

pelfcula de

recubrimiento

hipromelosa 2910 5,388 mg 5,388 mg 5,388 mg

oxido de titanio 0,600 mg 0,600 mg 0,600 mg

oxido ferrico rojo 0,012 mg 0,012 mg 0,012 mg

total 156,00 mg 156,00 mg 156,00 mg

dosis

6,25 mg 12,5 mg 25 mg

comprimido plano

componente (A)

hidroxipropilcelulosa 2025 g 2025 g 2025 g

agua purificada 31725 g 31725 g 31725 g

Compuesto A (benzoato) 3825 g 7650 g 15300 g

manitol 47340 g 43515 g 35865 g

celulosa microcristalina 6750 g 6750 g 6750 g

componente (B)

celulosa microcristalina 3375 g 3375 g 3375 g

croscarmelosa sodica 3375 g 3375 g 3375 g

estearato de magnesio 810,0 g 810,0 g 810,0 g

pelfcula de

recubrimiento

hipromelosa 2910 4043 g 4043 g 4043 g

oxido de titanio 450,2 g 450,2 g 450,2 g

oxido ferrico rojo 9,004 g 9,004 g 9,004 g

agua purificada 40523 g 40523 g 40523 g

Ejemplo 10

En un secador de granulacion de lecho fluido (FD-5S, POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente 5 benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 12, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron allf dentro. Los granulos obtenidos se pulverizaron mediante un triturador powermill (P-3, Showa Chemical Machinery) empleando una pantalla de compresion de 1,5 mm|. Al polvo obtenido se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, y estearato de magnesio, y se mezclaron en un tambor mezclador (TM-15, Showa Chemical Machinery) para 10 proporcionar granulos para la fabricacion de comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (Correct 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon ovalado de 9,0 mm x

5,0 mm, para proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio y oxido ferrico amarillo u oxido ferrico rojo, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (DRC-500, POWREX CORPORATION), y 15 acto seguido se pulverizo sucesivamente una disolucion de macrogol 6000, para proporcionar un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 3,125 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido y un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 6,25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de comprimidos.

Tabla 12

dosis

3,125 mg 6,25 mg

comprimido plano componente (A)

compuesto A (benzoato) 4,25 mg 8,50 mg

manitol 109,45 mg 105,20 mg

celulosa microcristalina 15,00 mg 15,00 mg

hidroxipropilcelulosa 4,50 mg 4,50 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 7,50 mg 7,50 mg

croscarmelosa sodica 7,50mg 7,50 mg

estearato de magnesio 1,80 mg 1,80 mg

pelfcula

de

recubrimiento

hipromelosa 2910 5,388 mg 5,388 mg

oxido de titanio 0,60 mg 0,60 mg

oxido ferrico amarillo 0,012 mg - mg

oxido ferrico rojo - mg 0,012 mg

macrogol 6000 0,1 mg 0,1 mg

total 156,10 mg 156,10 mg

Ejemplo 11

En un secador de granulacion de lecho fluido (FD-WSG-60, POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 13 y la 5 cantidad de carga que se muestra en la Tabla 14, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron allf dentro. Los granulos obtenidos se pulverizaron mediante un triturador powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) empleando una pantalla de compresion de 1,5 mm|. Al polvo obtenido se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, y estearato de magnesio, y se mezclaron en un tambor mezclador (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para proporcionar granulos para la fabricacion de 10 comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (AQUA0836SS2JII, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon ovalado de 9,0 mm x 5,0 mm, para proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio y oxido ferrico amarillo u oxido ferrico rojo, en una maquina de recubrimiento de pelfcula (DRC-1200, POWREX CORPORATION), y acto seguido se pulverizo 15 sucesivamente una disolucion de macrogol 6000, para proporcionar un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 3,125 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido y un comprimido con una pelfcula de recubrimiento que contiene 6,25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de comprimidos.

Tabla 13

dosis

3,125 mg 6,25 mg

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 4,25 mg 8,50 mg

manitol 109,45 mg 105,20 mg

celulosa microcristalina 15,00 mg 15,00 mg

hidroxipropilcelulosa 4,50 mg 4,50 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 7,50 mg 7,50 mg

croscarmelosa sodica 7,50 mg 7,50 mg

estearato de magnesio 1,80 mg 1,80 mg

pelfcula

de

recubrimiento

hipromelosa 2910 5,388 mg 5,388 mg

oxido de titanio 0,60 mg 0,60 mg

oxido ferrico amarillo 0,012 mg - mg

oxido ferrico rojo - mg 0,012 mg

macrogol 6000 0,1 mg 0,1 mg

total 156,10 mg 156,10 mg

dosis

3,125 mg 6,25 mg

comprimido plano

componente (A)

hidroxipropilcelulosa 2025 g 2025 g

agua purificada 31725 g 31725 g

compuesto A (benzoato) 1913 g 3825g

manitol 49253 g 47340 g

celulosa microcristalina 6750 g 6750 g

componente (B)

celulosa microcristalina 3375 g 3375 g

croscarmelosa sodica 3375 g 3375 g

estearato de magnesio 810,0 g 810,0 g

pelmula

de

recubrimiento

hipromelosa 2910 4043 g 4043 g

oxido de titanio 450,2 g 450,2 g

oxido ferrico amarillo 9,004g -g

oxido ferrico rojo -g 9,004g

agua purificada 40523 g 40523 g

macrogol 6000 1842 g 1842 g

agua purificada 16580 g 16580 g

Ejemplo 12

En un secador de granulacion de lecho fluido (FD-WSG-60, POWREX CORPORATION) se mezclaron 5 uniformemente benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 15 y la cantidad de carga que se muestra en la Tabla 16, y la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron alK dentro. Los granulos obtenidos se pulverizaron mediante un triturador powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) empleando una pantalla de compresion de 1,5 mm|. Al polvo obtenido se anadio celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, y estearato de magnesio, y se mezclaron 10 en un tambor mezclador (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para proporcionar granulos para la fabricacion de comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (AQUA0836SS2JII, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon ovalado de 10,0 mm x 5,0 mm, con o sin una lmea ranurada, para proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso. Se pulverizo sobre el comprimido plano obtenido, una disolucion de hipromelosa 2910 obtenida mediante dispersion de oxido de titanio y oxido ferrico 15 amarillo u oxido ferrico rojo, en una maquina de recubrimiento de pelmula (DRC-1200, POWREX CORPORATION), y acto seguido se pulverizo sucesivamente una disolucion de macrogol 6000, para proporcionar un comprimido con una pelmula de recubrimiento que contiene 3,125 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido, un comprimido con una pelmula de recubrimiento con una lmea ranurada en ambas superficies, que contiene 6,25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido, un comprimido con una pelmula de recubrimiento con una lmea ranurada 20 en ambas superficies, que contiene 12,5 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido, y un comprimido con una pelmula de recubrimiento con una lmea ranurada en ambas superficies, que contiene 25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de comprimidos.

Tabla 15

dosis

3,125 mg 6,25 mg 12,5 mg 25 mg

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 4,25 mg 8,50 mg 17,00 mg 34,00 mg

manitol 109,45 mg 105,20 mg 96,70 mg 79,70 mg

celulosa microcristalina 15,00 mg 15,00 mg 15,00 mg 15,00 mg

hidroxipropilcelulosa 4,50 mg 4,50 mg 4,50 mg 4,50 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 7,50 mg 7,50 mg 7,50 mg 7,50 mg

croscarmelosa sodica 7,50 mg 7,50 mg 7,50 mg 7,50 mg

estearato de magnesio 1,80 mg 1,80 mg 1,80 mg 1,80 mg

peKcula de recubrimiento

hipromelosa 2910 5,388 mg 5,340 mg 5,388 mg 5,340 mg

oxido de titanio 0,60 mg 0,60 mg 0,60 mg 0,60 mg

oxido ferrico amarillo - mg - mg 0,012 mg 0,06 mg

oxido ferrico rojo 0,012 mg 0,06 mg - mg - mg

macrogol 600 0,1 mg 0,1 mg 0,1 mg 0,1 mg

total 156,10 mg 156,10 mg 156,10 mg 156,10 mg

Tabla 16

dosis

3,125 mg 6,25 mg 12,5 mg 25 mg

comprimido plano

componente (A)

hidroxipropilcelulosa 2025 g 2025 g 2025 g 2025 g

agua purificada 31725 g 31725 g 31725 g 31725 g

compuesto A (benzoato) 1913 g 3825 g 7650 g 15300 g

manitol 49253 g 47340 g 43515 g 35865 g

celulosa microcristalina 6750 g 6750 g 6750 g 6750 g

componente (B)

celulosa microcristalina 3375 g 3375 g 3375 g 3375 g

croscarmelosa sodica 3375 g 3375 g 3375 g 3375 g

estearato de magnesio 810,0 g 810,0 g 810,0 g 810,0 g

pelfcula de recubrimiento

hipromelosa 2910 4043 g 4007 g 4043 g 4007 g

oxido de titanio 450,2 g 450,2 g 450,2 g 450,2 g

oxido ferrico amarillo -g -g 9,004 g 45,02 g

oxido ferrico rojo 9,004 g 45,02 g -g -g

agua purificada 40523 g 40523 g 40523 g 40523 g

macrogol 600 1842 g 1842 g 1842 g 1842 g

agua purificada 16580 g 16580 g 16580 g 16580 g

Ejemplo 13

En un secador de granulacion de lecho fluido (FD-WSG-60, POWREX CORPORATION) se mezclaron uniformemente benzoato del compuesto A, manitol y celulosa microcristalina segun la formulacion de la Tabla 17, y 5 la mezcla se granulo mediante pulverizacion de una disolucion acuosa de hidroxipropilcelulosa y se secaron allf dentro. Los granulos obtenidos se pulverizaron mediante un triturador powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) empleando una pantalla de compresion de 1,5 mm|. Al polvo obtenido se anadio celulosa microcristalina, estearato de magnesio, y croscarmelosa sodica o croscarmelosa calcica o hidroxipropilcelulosa poco sustituida, segun la formulacion que se muestra en la Tabla 17, y se mezclaron en un tambor mezclador (TM-15, Showa Chemical 10 Machinery) para proporcionar granulos para la fabricacion de comprimidos. Los granulos se comprimieron mediante una maquina de fabricacion de comprimidos rotatoria (Correct 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un punzon ovalado de 9,0 mm x 5,0 mm, para proporcionar un comprimido plano de 150 mg de peso que contiene 25 mg del compuesto A (forma libre) por comprimido. En este Ejemplo no se observo ningun problema en la fabricacion de comprimidos.

Tabla 17

dosis

25 mg 25 mg 25 mg

comprimido plano

componente (A)

compuesto A (benzoato) 34,0 mg 34,0 mg 34,0 mg

manitol 79,7 mg 79,7 mg 79,7 mg

celulosa microcristalina 15,0 mg 15,0 mg 15,0 mg

hidroxipropilcelulosa 4,5 mg 4,5 mg 4,5 mg

componente (B)

celulosa microcristalina 7,5 mg 7,5 mg 7,5 mg

croscarmelosa sodica 7,5mg - mg - mg

croscarmelosa calcica - mg 7,5 mg - mg

hidroxipropilcelulosa sustituida poco - mg - mg 7,5 mg

estearato de magnesio 1,8 mg 1,8 mg 1,8 mg

total 150,0 mg 150,0 mg 150,0 mg

15

Ejemplo Experimental 1

Se midio la dureza media de los comprimidos planos (todos los comprimidos de 12,5 mg) obtenidos en el Ejemplo Comparativo 1 y en el Ejemplo 3, a una presion de compresion de 10 kN. Los resultados se muestran en la Tabla A.

Tabla A

dureza (N)

Ejemplo Comparativo 1

61,15

Ejemplo 3

129,09

Segun los resultados anteriores, el comprimido de la presente invencion se podna producir sin problemas de fabricacion de comprimidos, y se demostro que no disminrna la dureza del comprimido.

Ejemplo Experimental 2

Segun el Metodo de la Paleta de la Farmacopea Japonesa (50 rpm, 37°C, 0,01N HCl 900 mL, n=6), se midio el comportamiento de la disolucion del compuesto A a partir del comprimido plano (comprimido de 12,5 mg; presion de fabricacion de comprimidos de 10 kN) obtenido en el Ejemplo 3. En la Tabla B se muestran los resultados de la 5 velocidad de disolucion del farmaco despues del ensayo de disolucion.

Tabla B

velocidad de disolucion media ± S.D. (%)

Ejemplo 3

106,13 ± 0,29

A partir de los resultados mostrados anteriormente, el comprimido de la presente invencion se podna producir sin problemas de fabricacion, y se demostro que no produda un retraso en la disolucion de un ingrediente activo 10 farmaceuticamente.

Aplicabilidad industrial

La presente invencion es util para la fabricacion de comprimidos de un compuesto A o una sal del mismo, y tiene ventajas porque se puede proporcionar un comprimido superior en la conformabilidad del comprimido, propiedad de disolucion del ingrediente activo farmaceuticamente, y similares, sin causar un problema de fabricacion de 15 comprimidos.

Claims (9)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   REIVINDICACIONES

   1. Un comprimido que comprende los siguientes componentes (A) y (B):

   (A) un granulo que comprende un ingrediente activo farmaceuticamente seleccionado a partir del 2-[[6- [(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y una sal del 2- [[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo, y celulosa microcristalina;

   (B) un auxiliar de la fabricacion del comprimido que comprende estearato de magnesio y celulosa microcristalina.
2. 2. El comprimido de la reivindicacion 1, en donde el contenido de la celulosa microcristlaina de (A) y la celulosa microcristalina de (B) en el comprimido es 5-40% en peso y 2-20% en peso, respectivamente.
3. 3. El comprimido de la reivindicacion 1, en donde la dureza es 70-200N.
4. 4. El comprimido de la reivindicacion 1, en donde no menos del 85% del ingrediente activo farmaceuticamente, se disuelve en 15 minutos cuando el comprimido se somete a un ensayo de disolucion segun el Metodo de la Paleta a 37°C, 50 rpm empleando acido clortndrico 0,01N o del 2° fluido (pH 6,8) de la Farmacopea Japonesa, como un ensayo de disolucion.
5. 5. El comprimido de la reivindicacion 1, en donde el granulo de (A) comprende ademas, manitol.
6. 6. Un metodo para producir un comprimido, que comprende mezclar (A) un granulo que comprende un

   ingrediente activo farmaceuticamente seleccionado a partir de 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil- 2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y una sal de 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4- dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo, y celulosa microcristalina, y (B) un auxiliar de la fabricacion del comprimido que comprende estearato de magnesio y celulosa microcristalina, y a continuacion la mezcla se comprime.
7. 7. El metodo de la reivindicacion 6, en donde el contenido de la celulosa microcristalina de (A) y la celulosa microcristalina de (B) en el comprimido es 5-40% en peso y 2-20% en peso, respectivamente.
8. 8. El metodo de la reivindicacion 6, en donde el granulo de (A) comprende ademas, manitol.
9. 9. El comprimido de la reivindicacion 1, en donde el auxiliar de la fabricacion del comprimido comprende

   ademas, un disgregante.