ES2639999T3 - Derivados peptídicos que tienen un efecto hidratante superior y usos de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un análogo peptídico que tiene la siguiente Fórmula química 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que R y R' son iguales o diferentes e independientemente representan una cadena lateral de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en alanina, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina, histidina, lisina, asparagina, glutamina, arginina, triptófano y tirosina, n es un número entero de 3 a 7, y m es un número entero de 1.

Description

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DESCRIPCION
Derivados peptldicos que tienen un efecto hidratante superior y usos de los mismos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con un efecto hidratante excelente, y su uso para la hidratacion. Mas especlficamente, la presente invencion se refiere a un nuevo analogo peptldico o a una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un metodo para su preparacion, a una composicion cosmetica hidratante que lo comprende como ingrediente activo y a una composition farmaceutica para la prevention y tratamiento de xeroderma.
Antecedentes en la tecnica
Desde el punto de vista medico, la piel realiza una funcion como pellcula protectora en la parte mas externa del cuerpo humano, y realiza importantes funciones para prevenir la perdida de ingredientes corporales tales como agua, electrolitos y similares y simultaneamente bloquear la entrada de sustancias nocivas externas. Particularmente, el estrato corneo forma la capa mas externa de la piel para prevenir la perdida de humedad dentro de la piel en un ambiente externo seco, y simultaneamente, mantiene la humedad apropiada y presenta flexibilidad y elasticidad.
En el estrato corneo de la piel normal, normalmente esta contenida el 10 % o mas de la humedad para proporcionar elasticidad y flexibilidad. El grado de contenido de humedad disminuye de la dermis a la epidermis. El estrato corneo consiste en aproximadamente el 15 % de agua, el 70 % de protelnas y el 15 % de llpidos, mientras que la dermis, en particular el queratinocito consiste en el 70 % de agua, el 15 % de protelnas y el 5 % de llpidos. A medida que el queratinocito se aproxima a la superficie, el contenido de humedad disminuye gradualmente, y finalmente alcanza el 5~10 %. La parte mas externa de la piel, incluso si la piel esta muy sana, no contiene el 20 % o mas de agua. El contenido de humedad del estrato corneo de la piel humeda normalmente es de aproximadamente el 15 %.
Sin embargo, la piel pierde el equilibrio hldrico debido a diversos factores incluyendo ambientes externos tales como envejecimiento, el cambio en la secretion de hormonas, el viento, la temperatura y el sol, y similares, y factores flsicos tales como el lavado y afeitado y similares, y se convierte facilmente en piel seca con un contenido de humedad del 10 % o menos. Por lo tanto, la piel pierde elasticidad y flexibilidad y, eventualmente, la funcion de protection de la piel desaparece induciendo la fisuracion de la piel, eritema, prurito y similares, y peor aun, generar enfermedades de la piel tales como soriasis, dermatitis atopica y similares.
Para resolver estos problemas, puede ser ideal resolver los factores causales, pero como las causas son diversas y en su mayorla incontrolables, se considera la segunda mejor solution. Esto puede incluir un metodo para bloquear la evaporation del agua de las celulas de la piel para evitar la disminucion del contenido de humedad de la piel y un metodo para minimizar la irritation del entorno externo formando una pellcula de hidratacion artificial sobre la piel. Entre ellos, el metodo para formar una pellcula hidratante artificial es el mas simple, y para ello, se estan desarrollando diversos tipos de hidratantes y cosmeticos hidratantes para la piel.
Sin embargo, los materiales respetuosos con la piel que se utilizan convencionalmente como materias primas de hidratantes y cosmeticos hidratantes tienen varios problemas. Por ejemplo, aunque los alcoholes polihidroxilados como la glicerina o el sorbitol que se utilizan principalmente como ingredientes hidratantes presentan un efecto hidratante excelente, provocan una adhesividad grave induciendo incomodidad y se separan facilmente de la superficie de la piel debido a influencias flsicas y, por tanto, no se puede esperar efectos duraderos. Ademas, materias primas como el propilenglicol y el 1,3-butilenglicol puede causar efectos secundarios a la piel tales como eritema, cuando se utilizan repetidamente en una gran cantidad. Ademas, los factores hidratantes naturales (FIN) de lactato de Na, acido pirrolidona carboxllico de sodio (PCA-Na), urea y similares tienen fuertes propiedades electrollticas y, por lo tanto, tienen problemas al danar la estabilidad de la emulsion de cosmeticos o del hidratante, y similares, y sus efectos son limitados.
Recientemente, se estan haciendo cada vez mas esfuerzos para formar una pellcula hidratante sobre la piel usando materiales biologicos o biomateriales en lugar de materiales qulmicos. Entre ellos, se han realizado muchos esfuerzos para usar extractos naturales, varias protelnas y productos de descomposicion de las mismas como ingredientes hidratantes, y en la practica, se han desarrollado productos que contienen estos ingredientes y estan disponibles en el mercado. Como producto de descomposicion de protelnas, se utiliza principalmente el producto de descomposicion de colageno, el producto de descomposicion de elastina, el producto de descomposicion de seda y similares. Sin embargo, no presentan efectos hidratantes consistentes, y deben estar contenidos en altas concentraciones para conseguir efectos hidratantes porque los efectos son leves.
En particular, la seda, que es fibra basada en protelnas que consiste en fibroma y sericina, en el pasado se ha usado principalmente como tela, pero recientemente, se ha encontrado a traves de los estudios que la protelna de la seda y sus productos de descomposicion, los peptidos y aminoacidos, tienen los efectos para disminuir la
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concentracion de colesterol en la sangre, aliviar las resacas y prevenir la demencia, y por lo tanto, ha captado la atencion como alimentos funcionales y cosmeticos para la salud. Ademas, en varias patentes y documentos se ha descrito que la protelna derivada de la seda y su producto de descomposicion, el peptido de la seda, poseen efectos hidratantes y por lo tanto se pueden utilizar como cosmeticos.
Especlficamente, la patente coreana n.° 10-0428431 describe el uso del producto de descomposicion de la protelna de la seda por proteinasa (protelna de la seda de bajo peso molecular), la patente coreana n.° 10-0652122 describe el uso del producto de hidrolisis de la sericina, la solicitud de patente coreana n.° 10-2003-0053873 y la solicitud de patente coreana n.° 10-2003-0018086 describen el uso de la protelna sericina, y el Journal of Cosmetic Dermatology, 2005, 4: 250-257 menciona la posibilidad de usar la protelna sericina como crema hidratante. Sin embargo, estos artlculos solo mencionan la sericina y su producto de descomposicion entre la protelna de la seda, y los resultados son en su mayor parte para efectos hidratantes limitados durante un tiempo corto, y por lo tanto, en uso practico, no se puede obtener un efecto hidratante suficiente.
Ademas, la patente coreana n.° 10-0847299 describe el uso de fragmentos de peptidos de seda especlficos que tienen mayores efectos hidratantes al eliminar la interferencia de fragmentos sin efectos hidratantes entre los productos de descomposicion de la protelna fibroma. Sin embargo, de acuerdo con el proceso de obtencion de productos de descomposicion, los rendimientos y los efectos hidratantes de los productos finales pueden variar, y cuando se aplica a una formulacion cosmetica, el tiempo de retention de la humedad puede no exceder de 8 horas y, por lo tanto, existe una demanda de mejora del rendimiento. La solicitud de patente francesa FR2944446 describe peptidos que contienen lisina a partir de la hidrolisis de protelnas vegetales, para su uso en el tratamiento cosmetico o farmaceutico de la piel. El documento WO2010/082176 describe peptidos que contienen lisina que se han alquilado con un acido graso sobre las cadenas laterales de la lisina, para uso cosmetico sobre la piel.
Divulgacion
Problema tecnico
Por consiguiente, como resultado de los esfuerzos para superar los problemas anteriores y desarrollar un hidratante con un excelente efecto hidratante de larga duration, los inventores sintetizaron analogos peptldicos de un nuevo concepto que comprende solo grupos funcionales con un excelente efecto hidratante de los fragmentos del producto de descomposicion de la protelna fibroma entre el producto de descomposicion de la protelna de la seda, investigaron los excelentes efectos hidratantes de estos analogos peptldicos, y completaron la presente invention.
Solucion tecnica
Un objetivo de la invencion es proporcionar un nuevo analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con un efecto hidratante excelente.
Otro objetivo de la invencion es proporcionar un metodo para preparar el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro objetivo mas de la invencion es proporcionar una composition cosmetica hidratante que comprende el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Todavla otro objetivo de la invencion es proporcionar una composicion farmaceutica para la prevention o el tratamiento del xeroderma que comprende el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Todavla otro objetivo mas de la invencion es proporcionar un metodo para hidratar la piel, que comprende administrar el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a un individuo. Tambien se describe un metodo para tratar el xeroderma, que comprende administrar el analogo peptldico o su sal farmaceuticamente aceptable a un individuo.
Efectos beneficiosos
Los analogos peptldicos con un excelente efecto hidratante de acuerdo con la presente invencion pueden mantener un estado de hidratacion optimo de la piel sin efectos secundarios tales como irritation de la piel cuando se aplica al cuerpo humano, anticipando as! la mejora del estado de la piel debido a problemas de la piel por sequedad e inhibition del empeoramiento de la piel, y puede ser muy util en los campos industriales de medicina externa, fabrication de cosmeticos y similares.
Una composicion hidratante que comprende los analogos peptldicos con un excelente efecto hidratante de acuerdo con la presente invencion ademas puede manifestar un efecto excelente para mejorar la capacidad de retencion de la humedad de la piel y tiene buena aplicabilidad y extensibilidad cuando se aplica a la piel. La composicion hidratante de la piel que comprende analogos peptldicos con un excelente efecto hidratante no produce efectos secundarios y pegajosidad en la piel y forma una pellcula hidratante de larga duracion sobre la superficie de la piel y,
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por tanto, puede manifestar efectos para mejorar la rugosidad de la piel y prevenir el envejecimiento de la piel, y similares.
Descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra los resultados de las mediciones de las capacidades de retencion de la humedad de los analogos peptidicos de acuerdo con la presente invencion.
La Figura 2 muestra los resultados de las mediciones de los efectos hidratantes de los analogos peptidicos de acuerdo con la presente invencion.
Modo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos analogos peptidicos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos con un excelente efecto hidratante como se describe en las reivindicaciones adjuntas en la descripcion y en los dibujos.
Con el fin de desarrollar los analogos peptidicos de la presente invencion, los inventores observaron asiduamente la estructura de los materiales con restos hidrofilos y la capacidad de retencion de la humedad. Como resultado, se pudo derivar un acido carboxilico como resto reactivo que existe normalmente en un aminoacido, acido pirrolidona carboxilico, acido aminohexanoico, y similares, que se sabe que tienen un efecto hidratante excelente. Ademas, como resultado del analisis de la composition de los fragmentos con un excelente efecto hidratante entre el producto de descomposicion del peptido de seda, se confirmo que la mayoria de ellos comprenden un grupo acido carboxilico en di- o tripeptidos. De este modo, se pudieron desarrollar los analogos peptidicos de la Formula quimica 1 a la Formula quimica 5, que incluyen di- o tripeptidos y suficientes acidos carboxilicos y que tienen un efecto hidratante maximizado.
Ademas, la presente invencion incluye sales farmaceuticamente aceptables de los analogos peptidicos de la Formula quimica 1 a la Formula quimica 5.
Como se usa en la presente memoria, sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales derivadas de un acido inorganico, acido organico o base. Ejemplos del acido adecuado pueden incluir acido clorhidrico, acido bromico, acido sulfurico, acido nitrico, acido perclorico, acido fumarico, acido maleico, acido fosforico, acido glicolico, acido lactico, acido salicilico, acido succinico, acido p-toluenosulfonico, acido tartarico, acido acetico, acido citrico, acido metanosulfonico, acido formico, acido benzoico, acido malonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido bencenosulfonico y similares. Las sales derivadas de una base adecuada pueden incluir metal alcalino, metal alcalinoterreo tal como magnesio y amonio, y similares.
imagen1
en la que R y R' son iguales o diferentes e independientemente representan una cadena lateral de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en alanina, acido aspartico, acido glutamico, glicina, histidina, lisina, asparagina, glutamina, arginina, triptofano y tirosina, n es un numero entero de 3 a 7, y m es 1.
Mas especificamente, el analogo peptidico de la Formula quimica 2 puede ser preferentemente un tripeptido en el que el acido aspartico, el acido glutamico, la arginina, la histidina o la lisina estan unidos por amida a lisina N- alquilada u ornitina N-alquilada y ejemplos especlficos de la misma pueden incluir (lisina N-alquilada)-acido aspartico-acido glutamico, (lisina N-alquilada)-acido aspartico-arginina, (lisina N-alquilada)-acido aspartico-histidina, (lisina N-alquilada)-acido aspartico-lisina, (lisina N-alquilada)-acido glutamico-arginina, (lisina N-alquilada)-acido glutamico-histidina, (lisina N-alquilada)-acido glutamico-lisina, (lisina N-alquilada)-arginina-histidina, (lisina N- alquilada)-arginina-lisina, (lisina N-alquilada)-histidina-lisina, (ornitina N-alquilada)-acido glutamico-acido aspartico, (ornitina N-alquilada)-acido aspartico-arginina, (ornitina N-alquilada)-acido aspartico-histidina, (ornitina N-alquilada)- acido aspartico-lisina, (ornitina N-alquilada)-acido glutamico-arginina, (N-alquilada)-acido glutamico-histidina, (N- alquilada)-acido glutamico-lisina, (ornitina N-alquilada)-arginina-histidina, (ornitina N-alquilada)-arginina-lisina, y (ornitina N-alquilada)-histidina-lisina (en las que "-" representa un enlace amida).
De acuerdo con otra realizacion preferible, la presente invencion se refiere a un analogo peptidico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que tiene una estructura de la siguiente Formula quimica 3.
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Formula quimica 3 HOGC-^m COOH
HOOC (,0 R
„
HOOC^'" 0 * ^N^COOH R
O
HOOC
en la que R y R' son iguales o diferentes e independientemente representan una cadena lateral de aminoacido seleccionada del grupo que consiste en alanina, acido aspartico, acido glutamico, glicina, histidina, lisina, asparagina, glutamina, arginina, triptofano y tirosina, n es un numero entero de 3 a 7, y m es 1.
Mas especificamente, el analogo peptidico de la Formula quimica 3 puede ser preferentemente un tetrapeptido en el que la lisina N-alquilada o la ornitina N-alquilada forman independiente o simultaneamente un dipeptido, y el acido aspartico, el acido glutamico, la arginina, la histidina o la lisina estan unidos a amida; y sus ejemplos especificos pueden incluir (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-acido glutamico, (lisina N-alquilada)-(lisina N- alquilada)-acido aspartico-arginina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-histidina, (lisina N- alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-lisina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido glutamico-arginina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido glutamico-histidina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido glutamico-lisina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-arginina-histidina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)- arginina-lisina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-histidina-lisina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)- acido aspartico-acido glutamico, (ornitina N-alquilada)- (ornitina N-alquilada)-acido aspartico-arginina, (ornitina N- alquilada)-(ornitina N-alquilada)-acido aspartico-histidina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)-acido aspartico- lisina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)-acido glutamico-arginina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N- alquilada)-acido glutamico-histidina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)-acido glutamico-lisina, (ornitina N- alquilada)-(ornitina N-alquilada)-arginina-histidina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)-arginina-lisina, u (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)-histidina-lisina (en los que "-" representa un enlace amida).
De acuerdo con otra realizacion preferible, la presente invencion se refiere a un analogo peptidico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que tiene una estructura de la siguiente Formula quimica 4.
imagen2
en la que R y R' son iguales o diferentes e independientemente representan una cadena lateral de aminoacido seleccionada del grupo que consiste en alanina, acido aspartico, acido glutamico, glicina, histidina, lisina, asparagina, glutamina, arginina, triptofano y tirosina, n es un numero entero de 3 a 7, y m es 1.
Mas especificamente, el analogo peptidico de la Formula quimica 4 puede ser preferentemente un tetrapeptido en el que la lisina N-alquilada o la ornitina N-alquilada forman independiente o simultaneamente un enlace amida a la cadena lateral de lisina N-alquilada u ornitina N-alquilada y el acido aspartico, el acido glutamico, la arginina, la histidina o la lisina estan unidos a amida; y sus ejemplos especificos pueden incluir (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-acido glutamico, (lisina N-alquilada unida por amida a
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la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-arginina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-histidina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N- alquilada)-acido aspartico-lisina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido glutamico-arginina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido glutamico- histidina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido glutamico-lisina, (lisina N- alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-arginina-histidina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-arginina-lisina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)- (lisina N-alquilada)-histidina-lisina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)- acido aspartico-acido glutamico, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)- acido aspartico-arginina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-acido aspartico-histidina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-acido aspartico- lisina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-acido glutamico-arginina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-acido glutamico-histidina, (ornitina N- alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-acido glutamico-lisina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-arginina-histidina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-arginina-lisina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)- (ornitina N-alquilada)-histidina-lisina (en los que "-" representa un enlace amida).
De acuerdo con otra realization preferible, la presente invention se refiere a un analogo peptidico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que tiene una estructura de la siguiente Formula quimica 5.
HOOC
Formula quimica 5 HOOC m COOH
(fin H
f <f^ H O R H O
>J)m O (4* HOOC HOOCNH
O R'
<
HOOC
r-Y*
o
(% >^tCOOH N
HOOC"
en la que R y R' son iguales o diferentes e independientemente representan una cadena lateral de aminoacido seleccionada del grupo que consiste en alanina, acido aspartico, acido glutamico, glicina, histidina, lisina, asparagina, glutamina, arginina, triptofano y tirosina, n es un numero entero de 3 a 7, y m es 1.
Mas especificamente, el analogo peptidico de la Formula quimica 5 puede ser preferentemente un pentapeptido en el que la lisina N-alquilada o la ornitina N-alquilada forman enlaces amida simultaneamente a la cadena N-terminal y la cadena lateral de lisina u ornitina y acido aspartico, acido glutamico, arginina, histidina o lisina estan unidas a amida; y sus ejemplos especificos pueden incluir (lisina N-alquilada)2-lisina-acido aspartico-acido glutamico, (lisina N-alquilada)2-lisina-acido aspartico-arginina, (lisina N-alquilada)2-lisina-acido aspartico-histidina, (lisina N-alquilada)2- lisina-acido aspartico-lisina, (lisina N-alquilada)2-lisina-acido glutamico-arginina, (lisina N-alquilada)2-lisina-acido glutamico-histidina, (lisina N-alquilada)2-lisina-acido glutamico-lisina, (lisina N-alquilada)2-lisina-arginina-histidina, (lisina N-alquilada)2-lisina-arginina-lisina, (lisina N-alquilada)2-lisina-histidina-lisina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina- acido aspartico-acido glutamico, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-acido aspartico-arginina, (ornitina N-alquilada)2- ornitina-acido aspartico-histidina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-acido aspartico-lisina, (ornitina N-alquilada)2- ornitina-acido glutamico-arginina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-acido glutamico-histidina, (ornitina N-alquilada)2- ornitina-acido glutamico-lisina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-arginina-histidina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina- arginina-lisina, u (ornitina N-alquilada)2-ornitina-histidina- lisina.
En los que "-" representa un enlace amida; "(lisina N-alquilada)2-lisina" indica que las lisinas N-alquiladas forman respectivamente enlaces amida a la cadena N-terminal y la cadena lateral de la lisina; y "(ornitina N-alquilada)2- ornitina" indica que las ornitinas N-alquiladas forman respectivamente enlaces amida con la cadena N-terminal y la cadena lateral de ornitina.
Con el fin de desarrollar los analogos peptidicos de la presente invencion, los inventores observaron asiduamente la estructura de los materiales con restos hidrofilos y la capacidad de retencion de la humedad. Como resultado, se pudo derivar un acido carboxilico como resto reactivo que existe normalmente en un aminoacido, acido pirrolidona carboxilico, acido aminohexanoico, y similares, que se sabe que tienen un efecto hidratante excelente. Ademas,
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como resultado del analisis de la composition de los fragmentos con un excelente efecto hidratante entre el producto de descomposicion del peptido de seda, se confirmo que la mayorfa de ellos comprenden un grupo acido carboxflico en di- o tripeptidos. De este modo, se pudieron desarrollar los analogos peptfdicos de la Formula qufmica 1 a la Formula qufmica 5, que incluyen di- o tripeptidos y suficientes acidos carboxflicos y que tienen un efecto hidratante maximizado.
Ademas, la presente invention incluye sales farmaceuticamente aceptables de los analogos peptfdicos de la Formula qufmica 1 a la Formula qufmica 5.
Como se usa en la presente memoria, las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales derivadas de acido inorganico, acido organico o base. Ejemplos del acido adecuado pueden incluir acido clorhfdrico, acido bromico, acido sulfurico, acido nftrico, acido perclorico, acido fumarico, acido maleico, acido fosforico, acido glicolico, acido lactico, acido salicflico, acido succfnico, acido p-toluenosulfonico, acido tartarico, acido acetico, acido cftrico, acido metanosulfonico, acido formico, acido benzoico, acido malonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido bencenosulfonico y similares. Las sales derivadas de una base adecuada pueden incluir metal alcalino, metal alcalinoterreo tal como magnesio y amonio, y similares.
De acuerdo con otra realizacion, en este documento se describe un metodo para sintetizar los nuevos analogos peptfdicos.
Los analogos peptfdicos o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar usando tecnicas conocidas en la materia. Los metodos de sfntesis representativos se resumen en la siguiente Ecuacion 1 a la Ecuacion 4.
[Ecuacion 1]
imagen3
[Ecuacion 2]
imagen4
[Ecuacion 3]
imagen5
[Ecuacion 4]
imagen6
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En los ejemplos especificos de la presente invention, los analogos peptidicos con efecto hidratante se sintetizaron usando un proceso de sintesis quimica con Fmoc de acuerdo con la sintesis de peptidos en fase solida (SPPS) y un metodo de sintesis de quimica en solution.
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De acuerdo con el metodo de sintesis de peptidos en fase solida, se sintetiza un peptido 1) cargando aminoacido protegido sobre una resina; 2) eliminando el grupo protector del aminoacido; 3) induciendo una reaction de acoplamiento del aminoacido; 4) confirmando la reaccion (por ejemplo, ensayo de Kaiser); 5) retirando la resina y el grupo protector; y 6) solidificando el peptido, y finalmente, se sintetizo un compuesto mediante una reaccion de N-
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alquilacion en una fase en solucion.
A continuacion, el metodo de slntesis se explicara con mas detalle de acuerdo con cada etapa.
En la etapa 1), el aminoacido se carga sobre una resina. Como resina, se puede usar la resina de hidroxilo de Wang (HMP, 4-hidroximetilfenoxi) y similares y la resina se hincha anadiendo un disolvente apropiado. Como disolvente, se puede usar MC (cloruro de metileno), pero sin limitarse al mismo. A continuacion, el disolvente se elimina a presion reducida y a un recipiente se anaden un aminoacido protegido disuelto en un disolvente apropiado y una solucion mixta de DIC (diisopropilcarbodiimida) y DMAP (4-dimetilaminopiridina) y se hace reaccionar. Como disolvente, por ejemplo, se puede usar DMF (dimetilformamida), y como grupo protector del aminoacido, se puede usar Fmoc (9- fluorenilmetoxicarbonilo), pero no se limitan a ellos.
En la etapa 2), se elimina el grupo protector de aminoacidos. La eliminacion del grupo protector de aminoacidos se puede llevar a cabo de acuerdo con un metodo conocido normalmente en la tecnica, y en ejemplos especlficos de la invencion, la solucion de aminoacidos cargada en una resina se elimina a presion reducida y se lava y a continuacion se hace reaccionar con una solucion de DMF diluida con piperidina para separar un grupo protector.
En la etapa 3), se induce una reaccion de acoplamiento de aminoacidos. La reaccion de acoplamiento de aminoacidos se puede llevar a cabo por metodos conocidos habitualmente en la tecnica, por ejemplo, un metodo con HOBt-DCC (N-hidroxibenzotriazol-diciclohexilcarodiimida) o un metodo con HOBt-DIC (N-hidroxibenzotriazol- diisopropilcarbodiimida) y similares (Wang C. Chan, Perter D. white, "Fmoc solid phase peptide synthesis", Oxford). Ademas, la reaccion puede progresar usando un reactivo de acoplamiento tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de benzo-triazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de benzo- triazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio] (HATU), 1H-hidroxi-benzotriazol (HOBt), 1H-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), y similares, y la reaccion puede progresar mediante la adicion de una base organica tal como acido trifluoroacetico (tFa), diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina (NMM), y similares de acuerdo con el reactivo de acoplamiento, pero no limitado al mismo.
En la etapa 4), se confirma si la reaccion se ha producido o no. Por ejemplo, en ejemplos especlficos de la invencion, se utiliza el ensayo de Kaiser (E. Kaiser y col., Anal. Biochem. (1970) 34, 595)) para confirmar la reaccion de acoplamiento de aminoacidos. El ensayo de Kaiser es un metodo cualitativo para confirmar la existencia del grupo funcional de amina primaria por diferencia en el cambio de color usando ninhidrina. Especlficamente, despues de la reaccion de acoplamiento de aminoacidos, se anaden 2-3 gotas de soluciones de ensayo de Kaiser a una pequena cantidad de resina lavada, y a continuacion se observa un cambio de color de resina durante un tiempo especlfico y si no hay cambio de color de resina, se considera que la reaccion de acoplamiento ha progresado, y se lleva a cabo la reaccion subsiguiente, y si la resina se vuelve azul, se considera que las partes sin reaccionar permanecen, y la reaccion de acoplamiento de aminoacidos se puede llevar a cabo de nuevo.
En la etapa 5), se eliminan la resina y el grupo protector. Las etapas 3) a 5) se repiten para eliminar la resina en el peptido sintetizado, y la cadena lateral de aminoacido se desprotege. La eliminacion de la resina y el grupo protector de aminoacidos se puede llevar a cabo por metodos conocidos habitualmente en la tecnica, y en ejemplos especlficos de la invencion, se obtiene una solucion de peptido anadiendo una solucion de escision que consiste en TFA (acido trifluoroacetico), TIS (triisopropilsilano), tioanisol, H2O y EDT (etanoditiol). La composicion de la solucion se puede modificar apropiadamente por alguien con conocimientos en la tecnica segun las condiciones del experimento.
En la etapa 6), el peptido se solidifica. Por ejemplo, se puede anadir una cantidad excesiva de un disolvente de dietileter para producir un solido precipitado, pero no limitado a los mismos. Si el peptido se sintetiza mediante las etapas anteriores, se puede llevar a cabo una N-alquilacion del peptido para introducir un grupo alquilo en un grupo amino deseado. En la presente invencion, puesto que es preferible alquilar -(CH2)mC(=O)OH en el grupo amino del peptido, se puede utilizar acido bromoacetico, y similares, capaces de proporcionar un grupo alquilo como agente de alquilacion, pero sin limitarse a ello.
Los analogos peptldicos y sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la presente invencion no producen efectos secundarios y pegajosidad en la piel y forman una pellcula hidratante duradera sobre la superficie de la piel, con lo que se consigue un efecto hidratante excelente. Especlficamente, en ejemplos especlficos de la invencion, los analogos peptldicos de acuerdo con la presente invencion presentaron aproximadamente un 20-30 % de mejora en la capacidad de retencion de la humedad en comparacion con el control de la solucion tampon (Figura 1), y las formulaciones que comprenden los analogos peptldicos de acuerdo con la presente invencion mostraron una conductividad electrica de la piel significativamente mas alta comparada con la formulacion no anadida despues de 8 horas y presentaron un efecto excelente de aumento del contenido de humedad de la piel incluso 12 horas despues de recubrir la piel (Figura 2).
Por lo tanto, de acuerdo con otra realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion hidratante que
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comprende al menos una seleccionada del grupo que consiste en el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invencion. La composicion hidratante que comprende el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invencion incluye tanto una composicion cosmetica como una composicion farmaceutica segun el uso y el efecto deseado.
De acuerdo con una realizacion preferida, la presente invencion se refiere a una composicion cosmetica hidratante que comprende al menos una seleccionada del grupo que consiste en el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invencion.
Si se usa como composicion cosmetica hidratante, la composicion puede aplicarse a la piel, el cuero cabelludo o el cabello, y se puede usar para prevenir el envejecimiento de la piel, como antiarrugas y mejorar la rugosidad de la piel.
De acuerdo con otra realizacion preferible, en este documento se describe un metodo para hidratar la piel, que comprende administrar a un individuo al menos uno seleccionado del grupo que consiste en el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invencion.
De acuerdo con otra realizacion preferible, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para la prevencion o tratamiento de xeroderma, que comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invencion.
Si se usa como composicion farmaceutica, la composicion se puede usar para la prevencion o tratamiento de xeroderma tal como fisuracion de la piel, eritema, prurito, psoriasis o dermatitis atopica. En la presente memoria tambien se describe un metodo para tratar el xeroderma, que comprende administrar a un individuo al menos uno seleccionado del grupo que consiste en el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invencion.
Puesto que los analogos peptldicos incluidos en la composicion hidratante de la presente invencion pueden manifestar su efecto si forman una pellcula hidratante sobre la superficie de la piel sin absorberse en el cuerpo o la piel, el intervalo de peso molecular no esta limitado especlficamente, pero habitualmente se pueden usar los que tienen un peso molecular promedio en peso de 100 a 10.000, preferentemente 100 a 2000.
El contenido de los analogos peptldicos incluidos en la composicion hidratante de la presente invencion se puede controlar apropiadamente de acuerdo con el uso, la forma aplicada, el fin y el efecto deseado de la composicion, y considerando el efecto comparado con el contenido, puede ser, por ejemplo, del 0,0001 al 99 % en peso, preferentemente del 0,01 al 50 % en peso, mas preferentemente del 0,01 al 10 % en peso, lo mas preferentemente del 0,01 al 1 % en peso, basado en el peso total de la composicion. Si el contenido de la composicion es inferior al intervalo anterior, puede que no se obtenga un efecto hidratante sustancial y, si es mayor que el intervalo anterior, la estabilidad de la formulacion se puede reducir debido al elevado efecto hidratante de la materia prima y el efecto obtenido puede ser insignificante en comparacion con el contenido, y por lo tanto, puede no ser economico.
La composicion hidratante de la presente invencion se puede administrar por via oral, transdermica, subcutanea o intravenosa, y preferentemente, se puede administrar por via oral o transdermica, mas preferentemente por via subcutanea.
La composicion cosmetica se refiere a una composicion que se aplica transdermicamente a la piel, al cuero cabelludo o al cabello, y se puede usar para la preparation de productos cosmeticos tales como cosmeticos basicos, cosmeticos de maquillaje, productos corporales, productos para el afeitado, productos para el cabello y similares, y se puede formular en forma de medicina solida, pulverization, suspension, emulsion, crema, gel, espuma y similares, pero la forma no esta especlficamente limitada.
Ademas, la composicion farmaceutica manifiesta los efectos de la prevencion y/o tratamiento de enfermedades causadas por xeroderma y/o xerasia por hidratacion, se puede administrar principalmente por via oral o transdermica, y se puede formular en forma de solido, pulverizacion, suspension, emulsion, crema, gel, y similares, pero la forma no esta especlficamente limitada. Las enfermedades causadas por la xerosis incluyen fisuras de la piel, eritema, prurito, psoriasis, dermatitis atopica, y similares. De este modo, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede ser una composicion para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades causadas por xerosis seleccionadas del grupo que consiste en fisuras de la piel, eritema, prurito, psoriasis, dermatitis atopica y similares.
Puesto que la composicion cosmetica y la composicion farmaceutica y con un excelente efecto hidratante de acuerdo con la presente invencion tambien pueden presentar los efectos de prevenir el envejecimiento de la piel, como antiarrugas y mejorar la rugosidad de la piel y similares, debido al excelente efecto hidratante, puede presentar un efecto excelente para la mejora de una afeccion de la piel y la prevencion del empeoramiento de una afeccion de la piel.
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La composicion cosmetica y la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion pueden comprender ademas todo tipo de ingredientes que se pueden usar para la formulacion, por ejemplo, un agente aromatizante, un pigmento, un germicida, un antioxidante, un antiseptico, un hidratante, un espesante, un excipiente, un diluyente, una sal inorganica y un material polimerico sintetico, y similares, ademas de los ingredientes activos, y la clase y el contenido se pueden controlar apropiadamente de acuerdo con el uso y la finalidad del producto final.
Ademas, la composicion de la presente invencion puede comprender disolventes que normalmente se incluyen en la forma aplicada, y por ejemplo, puede comprender al menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, glicerina, butilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, 1,2,4-butanotriol, ester de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, alcohol bencllico, isopropanol, butanodiol, monoetileter de dietilenglicol, isosorbida de dimetilo, N-metil-2-pirrolidona, carbonato de propileno, Glycereth-26, metilgluceth-20, miristato de isocetilo, octanoato de isocetilo, miristato de octil dodecilo, octil dodecanol, isoestearato de isoestearilo, octanoato de cetilo y dicaprato de neopentilglicol. Cuando la composicion de la presente invencion se prepara usando el disolvente, aunque la solubilidad del compuesto en el disolvente difiere ligeramente segun el tipo de compuesto o la relacion de mezcla del disolvente, alguien con conocimientos en la tecnica puede seleccionar apropiadamente el tipo y la cantidad de uso del disolvente segun las propiedades del producto.
Ademas, la composicion de la presente invencion puede comprender diversos materiales para aumentar la permeabilidad transdermica. Por ejemplo, puede incluir derivados de laurocapram y derivados ester del acido oleico, monooleato, adapaleno, tretinolna, retinaldehldo, tazaroteno, acido salicllico, acido azelaico, acido glicolico, etoxidiglicolida, Tween 80, organogel de lecitina y similares. Ademas, para proporcionar funciones adicionales, la composicion de la presente invencion puede comprender ingredientes auxiliares adicionales tales como un cotensioactivo, un tensioactivo, un agente anti-caspa, un suavizante de queratina, un estimulante del flujo sangulneo, un activador celular, un refrescante, un hidratante, un antioxidante, un regulador del pH, agua purificada y similares, dentro de un intervalo que no tenga una mala influencia sobre el efecto hidratante de la composicion, y puede comprender aditivos tales como un agente aromatizante, pigmentos, antisepticos, excipientes, y similares de acuerdo con la forma aplicada.
A continuacion, la presente invencion se explicara con referencia a los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1. Preparacion de analogos peptfdicos
En la presente invencion, se obtuvieron 24 peptidos totales mediante slntesis en fase solida utilizando Fmoc (9- luorenilmetoxicarbonilo) como grupo protector de N-a-aminoacido y un proceso de N-alquilacion, y los ejemplos especlficos son los siguientes.
En primer lugar, se midio una cantidad de 1 mmol de resina de hidroxilo, resina de Wang (HMP, 4-hidroximetilfenoxi) (1,1 mmol/g, Novabiochem Corporation) y se puso en un reactor y a continuacion se anadieron 30 ml de MC y la resina se hincho durante 10 minutos. Se elimino el disolvente a presion reducida, se anadio una mezcla de Fmoc- lisina o Fmoc-ornitina (4 eq.), DIC (2 eq., diisopropilcarbodiimida) y DMAP (0,1 eq., 4-dimetilaminopiridina) disueltos en un disolvente de DMF al reactor, y se hizo reaccionar durante 4 horas. A continuacion, la solucion de aminoacidos cargada sobre la resina de Wang se elimino a presion reducida y la resina se lavo con DMF y MC respectivamente, 30 ml x 5 veces. La resina cargada con Fmoc-aminoacido se hizo reaccionar con una solucion de DMF diluida con piperidina al 20 % (v/v) durante 10 minutos para desproteger, y a continuacion se lavo con DMF y MC respectivamente, 30 ml x 5 veces. A continuacion, a la resina separada del grupo protector Fmoc se le anadio una solucion de acoplamiento de Fmoc-aminoacido (4 eq.), DIC (4 eq., diisopropilcarbodiimida), HOBt (4 eq., N- hidroxibenzotriazol) disueltos en un disolvente de DMF y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas para inducir una reaccion de acoplamiento de aminoacidos. Despues de la reaccion de acoplamiento de aminoacidos, se anadieron a una solucion de ensayo de Kaiser A, B, C [reactivo A: ninhidrina (5 g) en etanol (100 ml), reactivo B: fenol (80 g) en etanol (20 ml), reactivo C: KCN 0,1 M (2 ml) en piridina (98 ml)] ~2-3 gotas a la pequena cantidad de resina lavada, y a continuacion se observo un cambio de color de la resina durante 10 minutos mientras se mantenla la temperatura a 100 °C. Si no hay cambio de color de la resina, se considero que habla progresado una reaccion de acoplamiento, y se llevo a cabo la reaccion posterior, y si la resina aparece en azul, se considero que las partes sin reaccionar permaneclan, y se llevo a cabo de nuevo la reaccion de acoplamiento de aminoacidos.
El peptido sintetizado mediante los procesos anteriores se elimino de la resina, y para desproteger la cadena lateral de aminoacido, se anadio una mezcla de TFA (acido trifluoroacetico), TIS (triisopropilsilano), tioanisol, H2O, EDT (etanoditiol) en una relacion de 90:2,5:2,5:2,5:2,5 para producir el solido precipitado, y el precipitado se centrifugo para eliminar el filtrado de TFA, TIS, tioanisol, H2O, eDt, y similar, que se repitio 3 veces o mas para obtener el peptido solidificado.
A continuacion, se disolvio 1 mmol del peptido obtenido mediante la etapa de solidificacion en agua y a continuacion se anadio lentamente una solucion de NaOH 1 N (4 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos, se enfrio a 0 °C, y a continuacion se anadio lentamente acido bromoacetico (4-8 eq.). Despues de agitar durante 10 minutos en estado enfriado, el bano de hielo se retiro y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura
ambiente durante 12 horas. Despues de la reaccion, la mezcla se agito adicionalmente a 60 °C durante 4 horas y, a continuacion, se completo la reaccion, se anadio EA para lavar la capa acuosa 3-4 veces y se obtuvo el peptido N- alquilado mediante cromatografla de fase inversa.
5 Para los peptidos II-1, II-2, II-3, II-4, II-9, II-10, II-11, II-12, los metodos de slntesis especlficos son como se muestra en la Ecuacion 2 siguiente.
[Ecuacion 2]
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Para los peptidos II-5, II-6, II-13, II-14, los metodos de slntesis especlficos son como se muestra en la siguiente Ecuacion 3.
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[Ecuacion 3]
imagen8
Para los peptidos II-7, II-8, II-15, II-16, los metodos de slntesis especlficos son como se muestra en la siguiente Ecuacion 4.
5
10
15
20
25
30
35
[Ecuacion 4]
imagen9
Las condiciones de purification y los pesos moleculares de los peptidos obtenidos mediante el proceso anterior son los siguientes.
Ejemplo 1-1. Preparacion del peptido 1-1
Rt = 11,25 minutos (varios gradientes de concentration durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 479
(en los sucesivo, la unidad % representa % (v/v) a menos que se indique lo contrario).
Ejemplo 1-2. Preparacion del peptido 1-2
Rt = 10,65 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 595
Ejemplo 1-3. Preparacion del peptido 1-3
Rt = 10,57 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 595
Ejemplo 1-4. Preparacion del peptido 1-4
Rt = 10,38 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 825
Ejemplo 1-5. Preparacion del peptido 1-5
Rt = 12,87 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 507
Ejemplo 1-6. Preparacion del peptido 1-6
Rt = 11,25 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 623
5
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55
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65
Ejemplo 1-7. Preparacion del peptido 1-7
Rt = 10,75 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 623
Ejemplo 1-8. Preparacion del peptido 1-8
Rt = 10,58 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 867
Ejemplo 1-9. Preparacion del peptido II-1
Rt = 15,25 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 723
Ejemplo 1-10. Preparacion del peptido II-2
Rt = 14,87 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 772
Ejemplo 1-11. Preparacion del peptido II-3
Rt = 14,75 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 839
Ejemplo 1-12. Preparacion del peptido II-4
Rt = 15,45 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 888
Ejemplo 1-13. Preparacion del peptido II-5
Rt = 15,64 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 839
Ejemplo 1-14. Preparacion del peptido II-6
Rt = 14,65 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 888
Ejemplo 1-15. Preparacion del peptido II-7
Rt = 16,29 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 1070
Ejemplo 1-16. Preparacion del peptido II-8
Rt = 16,35 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 1119
Ejemplo 1-17. Preparacion del peptido II-9
Rt = 15,25 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 751
Ejemplo 1-18. Preparacion del peptido II-10
Rt = 14,55 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 801
Ejemplo 1-19. Preparacion del peptido II-11
Rt = 15,55 minutos (varios gradientes de concentracion durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenla TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 867
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 1-20. Preparacion del peptido II-12
Rt = 14,75 minutos (varios gradientes de concentration durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenia TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 916
Ejemplo 1-21. Preparacion del peptido II-13
Rt = 14,39 minutos (varios gradientes de concentration durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenia TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 867
Ejemplo 1-22. Preparacion del peptido II-14
Rt = 14,31 minutos (varios gradientes de concentration durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenia TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 916
Ejemplo 1-23. Preparacion del peptido II-15
Rt = 16,18 minutos (varios gradientes de concentration durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenia TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 1112
Ejemplo 1-24. Preparacion del peptido II-16
Rt = 16,75 minutos (varios gradientes de concentration durante 30 minutos del 5 al 100 % de acetonitrilo/agua que contenia TFA al 0,01 %); EM (ESI) m/e, [M + H]+ = 1161
La Tabla 1 siguiente muestra la lista de peptidos sintetizados, en la que Asp representa acido aspartico, Glu representa acido glutamico, His representa histidina y Arg representa arginina. Los analogos peptidicos de la Tabla 1 incluyen el peptido de la Formula quimica 1 siguiente como estructura basica.
Formula quimica 1
imagen10
o r3
imagen11
[Tabla 1]
N.°
n X1, X2 Y1, Y2 Cuando X1 e Y1 son W, R1-4 Z1 Z2 Masa molecular
Valor teorico
Valor experimental
I-1
3 W, -H -CH2COOH R12 = CH2COOH -O -H 478,45 479,38
I-2
3 W, -H -CH2COOH -CH2COOH -O -H 594,52 595,46
I-3
3 -CH2COOH W, -H -CH2COOH -O -H 594,52 595,48
I-4
3 W, -H W, -H -CH2COOH -O -H 824,74 825,84
I-5
4 W, -H -CH2COOH R1,2 = CH2COOH -O -H 506,50 507,48
I-6
4 W, -H -CH2COOH -CH2COOH -O -H 622,58 623,35
I-7
4 -CH2COOH W, -H -CH2COOH -O -H 622,58 623,88
I-8
4 W, -H W, -H -CH2COOH -O -H 866,82 867,72
II-1
3 W, -H -CH2COOH R1,2 = CH2COOH Asp Glu 722,65 723,48
II-2
3 W, -H -CH2COOH R12 = CH2COOH His Arg 771,78 772,86
II-3
3 W, -H -CH2COOH -CH2COOH Asp Glu 838,72 839,65
II-4
3 W, -H -CH2COOH -CH2COOH His Arg 887,85 888,79
II-5
3 -CH2COOH W, -H -CH2COOH Asp Glu 838,72 839,65
5
10
15
20
25
30
35
40
45
II-6
3 -CH2COOH W, -H -CH2COOH His Arg 887,85 888,35
II-7
3 W, -H W, -H -CH2COOH Asp Glu 1068,94 1069,74
II-8
3 W, -H W, -H -CH2COOH His Arg 1118,07 1119,18
II-9
4 W, -H -CH2COOH R12 = CH2COOH Asp Glu 750,71 751,68
II-10
4 W, -H -CH2COOH R12 = CH2COOH His Arg 799,83 800,75
II-11
4 W, -H -CH2COOH -CH2COOH Asp Glu 866,78 867,58
II-12
4 W, -H -CH2COOH -CH2COOH His Arg 915,90 916,79
II-13
4 -CH2COOH W, -H -CH2COOH Asp Glu 866,78 867,68
II-14
4 -CH2COOH W, -H -CH2COOH His Arg 915,90 916,78
II-15
4 W, -H W, -H -CH2COOH Asp Glu 1111,02 1112,09
II-16
4 W, -H W, -H -CH2COOH His Arg 1160,15 1161,35
Ejemplo 2: Medicion de las capacidades de retencion de la humedad de los analogos peptfdicos
Los analogos peptldicos I-5, I-6, I-7 e I-8 sintetizados por los metodos de slntesis anteriores se disolvieron en una solucion de glicerina al 5 % hasta el 1 % (p/v), se sumergio una almohadilla de algodon en cada 1 ml de las soluciones obtenidas y se midio el cambio de peso a un intervalo de tiempo apropiado a 24 °C, ~45-50 % de HR (humedad relativa).
Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 2 y la Figura 1.
[Tabla 21
Cantidad de humedad evaporada (mg)
5 minutos 15 minutos 30 minutos 60 minutos 120 minutos 240 minutos 360 minutos Capacidad hidratante
Tampon
15,7 57,1 91,5 153,9 264,7 395,7 499,5 100,0 %
I-5
15,8 55,1 82,4 134,2 220,2 339,0 412,3 121,1 %
I-6
19,1 69,2 81,1 124,8 211,1 303,2 398,1 125,4 %
I-7
18,5 62,1 80,8 119,7 212,4 305,9 402,1 124,2 %
I-8
19,0 56,0 79,4 111,9 204,9 298,6 385,0 129,7 %
Como puede verse en la Tabla 2 y la Figura 1, las soluciones que comprenden los analogos peptldicos I-5, I-6, I-7 e I-8 presentan capacidades de retencion de la humedad notables comparadas con el tampon (solucion de glicerol al 5 %), y particularmente, las formulaciones que comprenden los analogos I-6 e I-7 presentan aproximadamente una mejora del ~20-30 % de la capacidad de retencion de la humedad. A partir de los resultados, se confirmo que los analogos peptldicos preparados para contener una gran cantidad de grupos acido carboxllico tienen excelentes capacidades de retencion de la humedad.
Ejemplo 3: Medicion de los efectos hidratantes de los analogos peptldicos
Para comparar los efectos hidratantes de los cosmeticos que comprenden los analogos peptldicos I-5, I-6, I-7 e I-8, se midieron los efectos hidratantes en la piel humana con algunas combinaciones.
Especlficamente, se mezclaron 4 tipos de analogos peptldicos, respectivamente, de forma homogenea con crema Atopep fabricada por Genicos Co. Ltd. (una formulacion que contiene ciclometicona, betalna, acido hialuronico sodico, glicerina, dicaprato de neopentilglicol, escualano, propilenglicol, alcohol cetearllico, estearato de sorbitan, estearato de PET-40, cera de abejas, acido estearico, cera de lanolina, estearato de glicerina, estearato de PEG- 100, dimeticona, acetato de tocoferilo, albutina, extracto de ralz de Coptis Japonica, extracto de ralz de orus Bombycis, extracto de hoja de aloe vera, carbomero, goma de xantano, metilparabeno, fragancia, propilparabeno, trietanolamina, EDTA disodico, imiazolidinilurea) hasta el 0,5 % (p/v) para formular en crema. Ademas, como control se preparo una formulacion que no incluye analogo peptldicos. A continuacion, cada composicion se aplico al interior del antebrazo del sujeto en una cantidad fija (0,03 g/16 m2), y se repartio bien. Antes de la aplicacion, 4 horas despues de la aplicacion, 8 horas despues de la aplicacion y 12 horas despues de la aplicacion se midio la conductividad electrica de la piel usando un Corneometer CM825 (Courage & Khazaka Alemania) para medir el contenido de humedad de la piel.
En la aplicacion, hubo poca diferencia en la extensibilidad y la pegajosidad de las 4 formulaciones que contenlan los analogos peptldicos con un efecto hidratante excelente, y despues de la aplicacion, no aparecieron afecciones anormales de la piel tales como eritema, prurito y similares.
Ademas, como se muestra en la Figura 2, las formulaciones que comprenden los analogos peptldicos con un excelente efecto hidratante mostraron una conductividad electrica de la piel significativamente mas alta comparada con la crema de control despues de transcurridas 8 horas, e incluso 12 horas despues de aplicarse a la piel, presentaban excelentes efectos de aumento del contenido de humedad de la piel.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un analogo peptfdico que tiene la siguiente Formula qufmica 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    en la que R y R' son iguales o diferentes e independientemente representan una cadena lateral de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en alanina, acido aspartico, acido glutamico, glicina, histidina, lisina, asparagina, glutamina, arginina, triptofano y tirosina, n es un numero entero de 3 a 7, y m es un numero entero de 1.
  2. 2. El analogo peptfdico o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el analogo peptfdico es (lisina N-alquilada)-acido aspartico-acido glutamico, (lisina N-alquilada)-acido aspartico-arginina, (lisina N-alquilada)-acido aspartico-histidina, (lisina N-alquilada)-acido aspartico-lisina, (lisina N- alquilada)-acido glutamico-arginina, (lisina N-alquilada)-acido glutamico-histidina, (lisina N-alquilada)-acido glutamico-lisina, (lisina N-alquilada)-arginina-histidina, (lisina N-alquilada)-arginina-lisina, (lisina N-alquilada)- histidina-lisina, (ornitina N-alquilada)-acido aspartico-acido glutamico, (ornitina N-alquilada)-acido aspartico-arginina, (ornitina N-alquilada)-acido aspartico-histidina, (ornitina N-alquilada)-acido aspartico-lisina, (ornitina N-alquilada)- acido glutamico-arginina, (ornitina N-alquilada)-acido glutamico-histidina, (ornitina N-alquilada)-acido glutamico- lisina, (ornitina N-alquilada)-arginina-histidina, (ornitina N-alquilada)-arginina-lisina u (ornitina N-alquilada)-histidina- lisina (en los que "-" representa un enlace amida).
  3. 3. Un analogo peptfdico que tiene la siguiente Formula qufmica 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    Formula qufmica 3
    imagen2
    en la que R y R' son iguales o diferentes e independientemente representan una cadena lateral de aminoacido seleccionada del grupo que consiste en alanina, acido aspartico, acido glutamico, glicina, histidina, lisina, asparagina, glutamina, arginina, triptofano y tirosina, n es un numero entero de 3 a 7, y m es un numero entero de 1.
  4. 4. El analogo peptfdico o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde el analogo peptfdico es (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-acido glutamico, (lisina N- alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-arginina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico- histidina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-lisina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido glutamico-arginina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-acido glutamico-histidina, (lisina N-alquilada)-(lisina N- alquilada)-acido glutamico-lisina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-arginina-histidina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-arginina-lisina, (lisina N-alquilada)-(lisina N-alquilada)-histidina-lisina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N- alquilada)-acido aspartico-acido glutamico, (ornitina N-alquilada)- (ornitina N-alquilada)-acido aspartico-arginina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)-acido aspartico-histidina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)- acido aspartico-lisina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)-acido glutamico-arginina, (ornitina N-alquilada)- (ornitina N-alquilada)-acido glutamico-histidina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)-acido glutamico-lisina,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)-arginina-histidina, (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)-arginina- lisina u (ornitina N-alquilada)-(ornitina N-alquilada)-histidina-lisina (en los que "-" representa un enlace amida).
  5. 5. Un analogo peptldico que tiene la siguiente Formula qulmica 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    Formula qulmica 4
    imagen3
    en la que R y R' son iguales o diferentes e independientemente representan una cadena lateral de aminoacido seleccionada del grupo que consiste en alanina, acido aspartico, acido glutamico, glicina, histidina, lisina, asparagina, glutamina, arginina, triptofano y tirosina, n es un numero entero de 3 a 7, y m es un numero entero de 1.
  6. 6. El analogo peptldico o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde el analogo peptldico es (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-acido glutamico, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-arginina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico- histidina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido aspartico-lisina, (lisina N- alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido glutamico-arginina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido glutamico-histidina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-acido glutamico-lisina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)- (lisina N-alquilada)-arginina-histidina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)- arginina-lisina, (lisina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(lisina N-alquilada)-histidina-lisina, (ornitina N- alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-acido aspartico-acido glutamico, (ornitina N- alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-acido aspartico-arginina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-acido aspartico-histidina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-acido aspartico-lisina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-acido glutamico-arginina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-acido glutamico-histidina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)- (ornitina N-alquilada)-acido glutamico-lisina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N- alquilada)-arginina-histidina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-arginina- lisina, (ornitina N-alquilada unida por amida a la cadena lateral)-(ornitina N-alquilada)-histidina-lisina (en los que "-" representa un enlace amida).
  7. 7. Un analogo peptldico que tiene la siguiente Formula qulmica 5, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
    imagen4
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    en la que R y R' son iguales o diferentes e independientemente representan una cadena lateral de aminoacido seleccionada del grupo que consiste en alanina, acido aspartico, acido glutamico, glicina, histidina, lisina, asparagina, glutamina, arginina, triptofano y tirosina, n es un numero entero de 3 a 7, y m es un numero entero de 1.
  8. 8. El analogo peptldico o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el analogo peptldico es (lisina N-alquilada)2-lisina-acido aspartico-acido glutamico, (lisina N-alquilada)2-lisina- acido aspartico-arginina, (lisina N-alquilada)2-lisina-acido aspartico-histidina, (lisina N-alquilada)2-lisina-acido aspartico-lisina, (lisina N-alquilada)2-lisina-acido glutamico-arginina, (lisina N-alquilada)2-lisina-acido glutamico- histidina, (lisina N-alquilada)2-lisina-acido glutamico-lisina, (lisina N-alquilada)2-lisina-arginina-histidina, (lisina N- alquilada)2-lisina-arginina-lisina, (lisina N-alquilada)2-lisina-histidina-lisina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-acido aspartico-acido glutamico, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-acido aspartico-arginina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina- acido aspartico-histidina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-acido aspartico-lisina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-acido glutamico-arginina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-acido glutamico-histidina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-acido glutamico-lisina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-arginina-histidina, (ornitina N-alquilada)2-ornitina-arginina-lisina u (ornitina N-alquilada)2-ornitina-histidina-lisina (en los que "-" representa un enlace amida; "(lisina N-alquilada)2-lisina" indica que las lisinas N-alquiladas forman respectivamente enlaces amida a la cadena N-terminal y la cadena lateral de la lisina; y "(ornitina N-alquilada)2-ornitina" indica que las ornitinas N-alquiladas forman respectivamente enlaces amida con la cadena N-terminal y la cadena lateral de ornitina).
  9. 9. Una composition cosmetica hidratante que comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de 1 a 8.
  10. 10. La composicion cosmetica hidratante de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la composicion se aplica a la piel, al cuero cabelludo o al cabello.
  11. 11. La composicion cosmetica hidratante de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la composicion sirve para prevenir el envejecimiento de la piel, como antiarrugas o para mejorar la rugosidad de la piel.
  12. 12. Una composicion farmaceutica para prevenir o tratar el xeroderma, que comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en el analogo peptldico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  13. 13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que el xeroderma es fisuracion de la piel, eritema, prurito, psoriasis o dermatitis atopica.
  14. 14. Un analogo peptldico que tiene la siguiente Formula qulmica 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    Formula qulmica 1
    X;
    imagen5
    Y,
    en la que, X1, X2, Y1 e Y2 son iguales o diferentes y representan independientemente -H, -CH2COOH o un grupo W que tiene la siguiente formula estructural,
    imagen6
    en la que R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes, y representan independientemente -H o -CH2COOH,
    Z1 es O y Z2 es H, o Z1 es -NHCHRC(=O)OH que tiene una cadena lateral de aminoacido (R) y Z2 es -
    NHCHR'C(=O)OH que tiene una cadena lateral de aminoacido (R') y Z1 y Z2 estan unidos entre si por amida, n es un numero entero de 3 a 7, y
    en donde los analogos peptldicos se seleccionan entre los compuestos 1-24 de la tabla siguiente:
    N.°
    n X1 X2 Y1 Y2 W Z1 Z2
    1
    3 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2 = CH2COOH, R3, R4 = -H -O -H
    2
    3 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH -O -H
    3
    3
    -CH2COOH -CH2COOH W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH -O -H
    4
    3 W -H W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH -O -H
    5
    4 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2 = CH2COOH, R3, R4 = -H -O -H
    6
    4 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH -O -H
    7
    4 -CH2COOH -CH2COOH W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH -O -H
    8
    4 W -H W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH -O -H
    9
    3 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2 = CH2COOH, R3, R4 = -H Asp Glu
    10
    3 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2 = CH2COOH, R3, R4 = -H His Arg
    11
    3 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH Asp Glu
    12
    3 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH His Arg
    13
    3 -CH2COOH -CH2COOH W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH Asp Glu
    14
    3 -CH2COOH -CH2COOH W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH His Arg
    15
    3 W -H W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH Asp Glu
    16
    3 W -H W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH His Arg
    17
    4 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2 = CH2COOH, R3, R4 = -H Asp Glu
    18
    4 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2 = CH2COOH, R3, R4 = -H His Arg
    19
    4 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH Asp Glu
    20
    4 W -H -CH2COOH -CH2COOH R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH His Arg
    21
    4 -CH2COOH -CH2COOH W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH Asp Glu
    22
    4 -CH2COOH -CH2COOH W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH His Arg
    23
    4 W -H W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH Asp Glu
    24
    4 W -H W -H R1, R2, R3, R4 = -CH2COOH His Arg.
    5
  15. 15. Una composicion cosmetica que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el analogo peptldico o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 14.
  16. 16. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 10 el analogo peptldico o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 14.
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