ES2640137T3 - Derivados de 1,4-ciclohexilamina y procesos para la preparación de los mismos - Google Patents

Derivados de 1,4-ciclohexilamina y procesos para la preparación de los mismos Download PDF

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ES2640137T3 ES14806411.6T ES14806411T ES2640137T3 ES 2640137 T3 ES2640137 T3 ES 2640137T3 ES 14806411 T ES14806411 T ES 14806411T ES 2640137 T3 ES2640137 T3 ES 2640137T3
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Abstract

Proceso para la preparación de piperazinas de fórmula general (II) o sales de las mismas: **(Ver fórmula)** comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas sintéticas: a) preparar un alcohol de fórmula general (I) **(Ver fórmulas)** en la que R1 se selecciona entre -C(O)N(CH3)2 o un grupo protector de aminas (Pg); b) alquilar directamente la 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (C) con el alcohol de fórmula general (I): **(Ver fórmula)**

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 1,4-ciclohexilamina y procesos para la preparacion de los mismos Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere a un proceso industrialmente viable y ventajoso para la preparacion de cariprazina o de compuestos intermedios utiles en la sfntesis de la misma.
Estado de la tecnica
[0002] N-[trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1 -il]etil]ciclohexil]-N N-1-dimetilurea, generalmente conocida como Cariprazina, es un antipsicotico util en el tratamiento de los sfntomas positivos y negativos asociados a la esquizofrenia debido a su capacidad para actuar como un agonista parcial de los receptores D2/D3 de la dopamina. Este compuesto tiene la siguiente estructura qufmica:
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[0003] Debido a su actividad como agonista parcial, la Cariprazina inhibe los receptores de dopamina cuando estos son excesivamente estimulados (realizando una funcion antagonista) o estimulando los mismos receptores cuando el nivel de dopamina endogena es demasiado bajo.
[0004] La cariprazina tambien actua sobre los receptores 5-HT1a, aunque su afinidad hacia estos ultimos es considerablemente mas baja que la de los receptores de dopamina.
[0005] La cariprazina y otros compuestos similares se desvelaron en primer lugar en la solicitud de patente internacional WO 2005/012266 A1. Esta solicitud describe dos rutas alternativas de sfntesis para la preparacion de Cariprazina, tal como se ilustra esquematicamente a continuacion:
imagen2
[0006] Segun una primera posibilidad, la cariprazina se puede preparar partiendo de la amina (A) por tratamiento con cloruro de dimetilcarbamoflo; como alternativa, es posible tratar la amina (A) con trifosgeno (CO(OCCh)2) para transformarla en el correspondiente isocianato (F), y hacer reaccionar este ultimo con dimetilamina. Los inconvenientes asociados con estos procesos son, en el primer caso, la alta toxicidad y la probable cancerogenicidad del cloruro de dimetilcarbamoflo; en este ultimo caso, la necesidad de utilizar trifosgeno (un compuesto extremadamente peligroso) o uno de sus precursores para preparar isocianato (F).
[0007] La amina (A), compuesto de partida para los procedimientos descritos en la solicitud citada anteriormente, se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional WO 2003/029233 A1, ilustrada esquematicamente a continuacion, por aminacion reductora de trans-(4- aminociclohexil)acetaldehfdo protegido con N-Boc (B) con 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (C) en presencia de triacetoxiborohidruro sodico para producir f/ans-4-(2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)etil)ciclohexilamina protegido con N-Boc (D), que se convierten posteriormente en la sal clorhidrato de amina (A) por tratamiento con una solucion de hidrogenocloruro en acetato de etilo:
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[0008] El trans-(4-aminociclohexil)acetaldehfdo protegido con N-Boc (B), a su vez, se puede preparar a partir de
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acido 4-nitrofenilacetico que se reduce a acido 4-aminociclohexilacetico y la posterior separacion de los isomeros cis y trans por cristalizacion fraccionada de las sales clorhidrato de los esteres etflicos correspondientes, como se describe en la solicitud de patente internacional WO 2010/070368 A1. El ester (E), con la estereoqmmica deseada, se convierte entonces en el aldehfdo (B) protegiendo el grupo amino con dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O) y reduccion selectiva con hidruro de di-isobutilaluminio (Dibal-H) a -78 °C:
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[0009] Un inconveniente consiste en la necesidad de llevar a cabo dicha reaccion a temperaturas criogenicas para evitar la formacion de cantidades significativas del alcohol, producto de la sobre-reduccion del aldehfdo deseado. Realizar una reaccion a temperaturas criogenicas a escala industrial, aunque factible, implica el uso de equipos adecuados que no siempre estan disponibles en plantas polivalentes.
[0010] Un procedimiento alternativo para la preparacion de Cariprazina se ha desvelado en la solicitud de patente internacional WO 2010/070369 A1. Este procedimiento sintetico implica la reduccion de ester etflico (G) para producir el alcohol correspondiente que, activado como mesilato, se hace reaccionar con 1 -(2,3- diclorofenil)piperazina (C) para producir trans-4-(2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1 - il)etil)ciclohexilamina protegida con N-Boc (D):
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[0011] Sin embargo, se sabe que los sulfonatos de alquilo (por ejemplo mesilatos y tosilatos) y los haluros de alquilo, debido a sus propiedades alquilantes, se consideran sustancias genotoxicas o potencialmente genotoxicas, ya que pueden reaccionar con el ADN que conduce a mutaciones (Organic Process Research & Development (2010), 14, 1021 -1026 y citas en el mismo).
[0012] Se ha descrito recientemente un procedimiento sintetico innovador para la preparacion de aminas sustituidas por alquilacion directa de alcoholes, conocido como "prestamo de hidrogeno", en ChemCatChem (2011), 3, 1853-1864.
[0013] Esta tecnologfa emergente es muy atractiva desde el punto de vista de la sostenibilidad de los procesos qufmicos porque permite la sustitucion de compuestos altamente reactivos, tales como haluros de alquilo, mesilatos o tosilatos con compuestos menos reactivos, tales como alcoholes, ademas de permitir una reduccion en el numero de etapas sinteticas.
[0014] Puesto que en los principios activos farmaceuticos se toleran generalmente cantidades muy pequenas de sustancias genotoxicas o potencialmente genotoxicas, las empresas farmaceuticas estan fuertemente interesadas en desarrollar procesos que no impliquen el uso de reactivos alquilantes, de acuerdo con el enfoque de "Calidad por Diseno", cada vez mas requerido por las agencias reguladoras.
[0015] Un objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para preparar Cariprazina o intermedios utiles en su smtesis, caracterizados por altos rendimientos evitando el uso de reactivos peligrosos y proporcionando los productos deseados con una pureza apropiada para su uso en productos farmaceuticos.
Resumen de la invencion
[0016] Estos objetivos se alcanzan con la presente invencion que, en un primer aspecto de la misma, se refiere a un proceso para la preparacion de piperazinas de formula general (II) o sales de las mismas:
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comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas sinteticas:
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a) preparar un alcohol de formula general (I)
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en la que R1 selecciona de -C(O)N(CH3)2 o un grupo protector amina (Pg);
b) alquilar directamente la 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (C) con el alcohol de formula general (I):
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[0017] Los grupos protectores de amina adecuados (Pg) son los carbamatos, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Cbz).
Descripcion detallada de la invencion
[0018] Todos los terminos usados en la presente solicitud, a menos que se indique lo contrario, deben interpretarse en su significado ordinario tal como se conoce en el campo. Otras definiciones mas especfficas para algunos terminos usados en la presente solicitud se dan a continuacion y se pretende que se apliquen uniformemente a toda la descripcion y reivindicaciones, a menos que se indique lo contrario.
[0019] El sfmbolo """ (enlace de puntos) presente en algunas de las formulas de la descripcion y las reivindicaciones indican que el sustituyente esta dirigido por debajo del plano de la lamina.
[0020] El sfmbolo (enlace en cuna) presente en algunas de las formulas de la descripcion y las reivindicaciones indican que el sustituyente esta dirigido por encima del plano de la lamina.
[0021] Los compuestos preparados por los procesos de la presente invencion pueden existir, utilizarse o aislarse en forma de isomeros 1,4-c/s o 1,4-trans del ciclohexano. Debe entenderse que los procesos de la presente invencion pueden dar lugar a estos isomeros en forma purificada o mezclas de los mismos. Los procedimientos para la purificacion y caracterizacion de estos compuestos son conocidos por los expertos en la tecnica e incluyen, por ejemplo, tecnicas de cristalizacion fraccionada o cromatograffa. Los compuestos objeto de la presente invencion preferiblemente poseen una configuracion relativa 1,4-trans.
[0022] En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud esta basada en AUTONOM™ v. 4.0, un sistema informatizado del Beilstein Institute para la generacion de nomenclatura sistematica de IUPAC. Si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, la estructura representada debe ser considerada correcta.
[0023] Ademas, si la estereoqufmica de una estructura o una porcion de una estructura no esta indicada con, por ejemplo, enlaces en cuna o de puntos, la estructura o porcion de la estructura tiene que ser interpretada como abarcando todos sus estereoisomeros.
[0024] Tambien debe entenderse que cada compuesto descrito en la presente invencion puede representar una sal o un co-cristal del mismo.
[0025] Segun su aspecto mas general, la presente invencion se refiere a la preparacion de piperazinas de formula general (II) o sales de las mismas.
[0026] La primera etapa del proceso de la invencion, a), consiste en la preparacion de un alcohol de formula general (I). Esta etapa se puede realizar de acuerdo con tres rutas alternativas de sfntesis a.i), a.ii) y a.iii).
[0027] El esquema sintetico a.i) se puede llevar a cabo cuando R1 = -C(O)N(CH3)2 e incluye las siguientes etapas: a.i.1) tratamiento del aminoester (IV) con carbonildiimidazol (CDI):
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a.i.2) conversion de la imidazolida (V) en urea (VI) por tratamiento con dimetilamina o una sal de la misma:
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a.i.3) reduccion de la porcion ester de urea (VI) para proporcionar el alcohol de formula (I'):
imagen11
I H (VI) | H (T)
en las que R3 se escoge entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, /so-butilo, terc-butilo) o bencilo. La etapa a.i.1) incluye el tratamiento de aminoester (IV) (opcionalmente en forma de una sal) con CDI para obtener la imidazolida (V). La reaccion de N-acilacion se lleva a cabo normalmente en un disolvente polar aprotico, por ejemplo, dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. La cantidad de CDI util para el objetivo esta entre 1 y 1,5 equivalentes con respecto a la cantidad de aminoester (IV) utilizada, preferiblemente, comprendida entre 1,1 y 1,3 equivalentes.
[0028] La siguiente etapa a.i.2) implica la transformacion de imidazolida (V), opcionalmente aislada, en urea (VI) por tratamiento con dimetilamina (o una sal de la misma) en un disolvente polar aprotico, tal como, por ejemplo, dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o en un disolvente clorado, tal como diclorometano, o una mezcla de los mismos. La dimetilamina o una sal de la misma se utiliza en una cantidad entre 1 y 1,5 equivalentes con respecto a la cantidad de imidazolida (V) utilizada.
[0029] Cuando se usa urea (VI) en forma de una sal de la misma (por ejemplo, su sal clorhidrato) se requiere la adicion de una base organica, tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N- diisopropilmetilamina, N-metilmorfolina o N,N-diciclohexilmetilamina. La cantidad de base esta entre 1 y 2,5 equivalentes con respecto a la cantidad de la sal de dimetilamina utilizada, preferiblemente 2 equivalentes.
[0030] La ultima etapa a.i.3) implica la reduccion de la porcion ester de urea (VI) para obtener el alcohol de formula general (I'). Esta etapa se puede llevar a cabo por tratamiento con un agente reductor capaz de reducir selectivamente un ester en un alcohol en presencia de una urea, por ejemplo, elegido entre Dibal-H, borohidruro de sodio (NaBH4), borohidruro de calcio (Ca(BH4)2) o borohidruro de litio (UBH4) en una cantidad entre 1 y 5 equivalentes, preferiblemente entre 2 y 3 equivalentes, con respecto a la cantidad de urea (VI) utilizada. Cuando se lleva a cabo esta etapa usando Dibal-H como agente reductor, se pueden usar disolventes aproticos polares o apolares, tales como tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o una mezcla de los mismos; cuando esta etapa se lleva a cabo con un agente reductor que contiene boro, los disolventes adecuados son eteres, tales como tetrahidrofurano, opcionalmente en mezcla con un alcohol, tal como metanol.
[0031] El esquema sintetico alternativo a.ii) se puede llevar a cabo cuando R1 es un grupo protector de amino (Pg) e incluye las siguientes etapas:
a.ii.1) proteger el grupo amino del aminoester (IV):
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a.ii.2) reducir la porcion ester de carbamato (V') para obtener alcohol (I”):
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en las que R y Pg tienen los significados dados anteriormente.
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[0032] La etapa a.ii.1) incluye la proteccion de grupo amino como un carbamato de acuerdo con uno de los procedimientos descritos en Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1999), paginas 503-550, que se incorporan en el presente documento por referencia. Preferiblemente, esta etapa puede realizarse por tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O), cloroformiato de bencilo (CbzCl), N- (benciloxicarboniloxi)succinimida (Cbz-OSu) o dicarbonato de dibencilo (Cbz2O) en un disolvente aprotico polar, tal como, por ejemplo, dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o en un disolvente clorado, tal como diclorometano, o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de una amina terciaria.
[0033] La siguiente etapa a.ii.2) implica la reduccion de la porcion ester del carbamato (V') para obtener el alcohol (I”) usando uno de los metodos conocidos en el campo, por ejemplo, uno de los descritos anteriormente para realizar la etapa a.i.3).
[0034] El esquema a.iii) puede realizarse cuando R1 = -C(O)N(CH3)2 e incluye las siguientes etapas:
a.iii.1) convertir el aminoester (IV) o una sal del mismo, en urea (VI) por tratamiento con un compuesto de formula general (VII):
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en la que R4 es imidazol-1 -ilo;
a.iii.2) reducir la porcion ester de urea (VI) para producir alcohol (I').
[0035] La etapa a.iii.1) incluye el tratamiento de aminoester (IV), o una sal del mismo (preferiblemente su sal clorhidrato), con un compuesto de formula general (VII) para producir urea (VI).
[0036] La reaccion de acilacion se lleva a cabo normalmente en un disolvente polar aprotico, por ejemplo, uno de los descritos anteriormente para llevar a cabo la etapa a.i.1). La cantidad de compuesto de formula general (VII) puede variar entre 1 y 1,5 equivalentes con respecto a la cantidad de aminoester (IV) utilizada, preferiblemente 1,2 equivalentes.
[0037] Cuando se usa el aminoester (IV) en forma de una sal del mismo (tal como su sal clorhidrato) se requiere la adicion de una base organica, tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N- diisopropilmetilamina, N-metilmorfolina o N,N-diciclohexilmetilamina. La cantidad de base esta entre 1 y 5 equivalentes con respecto a la cantidad de la sal de aminoester (IV) utilizada, preferiblemente 3 equivalentes.
[0038] La siguiente etapa a.iii.2) implica la reduccion de la porcion ester de urea (VI) para obtener el alcohol (I') usando uno de los procedimientos descritos anteriormente para llevar a cabo la etapa a.i.3).
[0039] La segunda operacion del proceso de la invencion, b), consiste en la alquilacion directa de la 1 -(2,3- diclorofenil)piperazina (C) con un alcohol de formula general (I) (en particular, con un alcohol de formula (I') o (I''), como se ha descrito anteriormente).
[0040] La alquilacion directa de la 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (C) con el alcohol (I) para dar una piperazina de formula general (II) se lleva a cabo normalmente en presencia de un catalizador que comprende un metal de transicion, opcionalmente en presencia de un ligando, en un disolvente apolar (por ejemplo, ciclohexano, xileno o preferiblemente tolueno) o en un disolvente polar protico o aprotico (por ejemplo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, alcohol terc-butflico o preferiblemente alcohol terc-amflico).
[0041] El metal de transicion se elige preferiblemente entre rodio, nfquel, paladio, platino, iridio, rutenio o una mezcla de los mismos y puede utilizarse en forma metalica (estado de oxidacion cero) o en forma de una sal o de un complejo de coordinacion del mismo.
[0042] Dicho metal de transicion puede estar opcionalmente soportado sobre una matriz solida, tal como carbono, sflice o alumina o una matriz polimerica organica. Como alternativa, puede utilizarse en forma de nanopartfculas.
[0043] Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo en condiciones de catalisis homogeneas y el metal de transicion se usa en forma de un complejo de coordinacion soluble en el medio de reaccion, opcionalmente
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coordinado con un ligando mono o polidentado, preferiblemente una fosfina.
[0044] Los catalizadores utiles incluyen, por ejemplo, rutenio soportado sobre carbono, alumina o magnetita, tales
como RuCl3*(H2O)x, Ru(OH)x/TiO2 o Ru(OH)x/Al2O3, (n5-C5Ph4O)2HRu2H(CO)4 (catalizador Shvo), [Ru(p- cimeno)Cl2]2, [Ru3(CO)i2], [RuH2(CO)(PPh3)3], [RuH2(PPh3)4], [RuH(CO)(PPh3)4], [RuCl2(PPh3)4],
[RuHCl(CO)(PPh3)3], [Ru(areno)Cl2]2 (en el que el areno es benceno, p-cimeno o mesitileno), o ((n6-p- cimeno)Ru(L)(Cl)][PF6] (en el que L es un ligando carbeno N-heterocfclico tal como, por ejemplo, 3-metil-1-(2- picolil)imidazol-2-ilideno o 3-isopropil-1 -(2-picolil)imidazol-2-ilideno).
[0045] Como alternativa, el catalizador puede estar basado en iridio, por ejemplo [Cp*IrCl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Cp*Ir(NH3)3][I]2, o IrCl3 en los COD es 1,4-ciclooctadieno y Cp* es pentametilciclopentadienilo.
[0046] En el caso de catalisis homogenea, dicho metal de transicion puede coordinarse con una fosfina bidentada,
imagen15
[0047] La cantidad molar de catalizador esta comprendida entre 1/10000 y 1/10 con respecto a la cantidad de alcohol de formula general (I) utilizada.
[0048] La 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (C) utilizada como compuesto de partida en la reaccion de alquilacion esta disponible comercialmente y se puede preparar segun tecnicas estandar en sfntesis organica.
[0049] Preferiblemente, el alcohol utilizado como reactivo en la alquilacion directa de 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (C) en la operacion b) del proceso, es un trans-2-(4-aminociclohexil)etanol de formula general (IA):
OH (IA)
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[0050] En este caso, el procedimiento conduce a la formacion de una piperazina de formula general (IIA) en la que los sustituyentes unidos al anillo de ciclohexano poseen una configuracion relativa 1,4-trans:
imagen17
[0051] En un aspecto preferido adicional de la invencion, los compuestos de formula general (II"), que se notifican a continuacion, se convierten en un agonista parcial de los receptores D2/D3 (II'), una sal 0 un co-cristal del mismo:
ct ci
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[0052] El proceso de este aspecto preferido de la invencion incluye las siguientes etapas:
b') alquilar directamente la 1 -(2,3-diclorofenil)piperazina (C) con el alcohol de formula general (I"):
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c) desproteger el compuesto de formula general (II"):
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d) convertir la piperazina de formula general (III) o una sal de la misma en un agonista parcial de los receptores D2/D3 (II') por tratamiento con un compuesto de formula general (VIII):
imagen21
[0053] La etapa b') corresponde a la operacion b) del objeto del proceso del aspecto mas general de la presente invencion, utilizando, en lugar del alcohol (I), el alcohol de formula general (I''):
imagen22
[0054] La etapa c) incluye la desproteccion del compuesto de formula general (II''). Esta etapa puede realizarse usando uno de los metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo, uno de los descritos en Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1999), paginas 503-550, que se incorporan en el presente documento por referencia. Por ejemplo, esta etapa puede llevarse a cabo por tratamiento con acido fosforico, acido trifluoroacetico (TFA), una solucion de hidrogenocloruro en agua o en un disolvente organico, o mediante tratamiento con acido formico.
[0055] La siguiente etapa d) implica la transformacion de la piperazina de formula general (III) o una sal de la misma en un agonista parcial de receptores D2/D3 (II') por tratamiento con un compuesto de formula (VIII):
j? (VIII)
W
en la que R2 se selecciona entre imidazol-1 -ilo o -N(CH3)2.
[0056] Esta operacion puede realizarse de acuerdo con dos esquemas sinteticos alternativos, d.i) y d.ii).
[0057] El Esquema d.i) se puede llevar a cabo cuando R2 es -N(CH3)2 e incluye el tratamiento de la piperazina de formula general (III) o una sal de la misma con una urea de formula (VIII'):
imagen23
[0058] Esta reaccion puede realizarse por ejemplo siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para llevar a cabo la etapa a.iii.1).
[0059] El esquema alternativo d.ii) puede realizarse cuando R es imidazol-1-ilo y puede incluir las siguientes etapas:
d.ii.1) tratar la piperazina de formula general (III) o una sal de la misma con carbonildiimidazol (compuesto de formula (VIII) cuando R2 es imidazol-1-ilo):
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d.ii.2) tratar la imidazolida de formula general (II"') con dimetilamina o una sal de la misma para obtener un agonista parcial de los receptores D2/D3 (II').
[0060] El objeto de acilacion de la etapa d.ii.1) se puede realizar usando, por ejemplo, uno de los procedimientos descritos anteriormente para llevar a cabo la etapa a.iii.1).
[0061] La siguiente etapa d.ii.2) implica el tratamiento del imidazolida de formula general (II'''), opcionalmente aislado, con dimetilamina (o una sal del mismo) para producir un agonista parcial de los receptores D2/D3 (II'). Esta etapa puede realizarse, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente para llevar a cabo la etapa a.i.2).
[0062] Dicho agonista parcial de los receptores D2/D3 (II') obtenidos por los procesos objeto de la presente invencion puede convertirse en una sal (preferiblemente el clorhidrato) o un co-cristal del mismo en una etapa opcional adicional.
[0063] Cuando las piperazinas de formula general (II), o cualquier otro de los compuestos descritos en la presente solicitud, se obtienen con un grado de pureza qufmica no adecuado para su inclusion en un medicamento, los procesos objeto de la presente invencion implican una etapa adicional de purificacion, por ejemplo, mediante cromatograffa o cristalizacion, opcionalmente despues de la formacion de un compuesto de adicion, tal como, por ejemplo, una sal o un co-cristal, o por lavado con un disolvente organico o una solucion acuosa, opcionalmente despues del ajuste del pH.
[0064] Otros aspectos de la presente invencion son los compuestos (I'), (II'''), (V) y (VI) y sus estereoisomeros.
[0065] La invencion se ilustrara adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, en los que se han utilizado las siguientes abreviaturas:
Xantphos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno;
TFA: acido trifluoroacetico;
CDI: 1,1'-carbonildiimidazol;
THF: tetrahidrofurano;
Dibal-H: hidruro de di-/'so-butilaluminio;
DMF: dimetilformamida.
Ejemplo 1
Preparacion de 4-(2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)etil)ciclohexil carbamato de trans-terc-butilo
[0066]
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[0067] Se disuelven el alcohol 1 (50 mg, 0,20 mmol), 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (55 mg, 0,24 mmol), Ru3(CO)12 (5 mg, 7,8 gmol) y Xantphos (7 mg, 12,1 gmol) en tolueno (5 ml) y la mezcla se calienta a la temperatura de reflujo del disolvente durante 12 horas. Despues de la evaporacion del disolvente, el producto se purifica por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con CHCh/MeOH, 9:1, se obtienen 56 mg del compuesto 2 (rendimiento: 60 %).
1H RMN: (400 MHz, CDCh): 5 0,98-1,05 (m, 4H), 1,19-1,21 (m, 1 H), 1,36-1,40 (m, 11 H), 1,72-1,75 (m, 2H), 1,941,96 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 3,33 (m, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 6,90-6,93 (m, 1 H), 7,067,11 (m, 2H).
Ejemplo 2
Preparacion de trans-4-(2-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)etil)ciclohexilamina.
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[0069] El compuesto 2 (300 mg, 0,66 mmol) se disuelve en una mezcla 4:1 de CH2CI2/TFA (3 ml). La mezcla se deja reaccionar durante 12 horas. Despues de la evaporacion del disolvente, el producto se purifica por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con CHCh/MeOH, 8:2, se obtienen 205 mg del compuesto 3 (rendimiento: 87
%).
1H RMN: (400 MHz, CDCl3): 5 1,06-1,16 (m, 2H), 1,35-1,41 (m, 3H), 1,63-1,69 (m, 2H), 1,86-2,05 (m, 4H), 3,02-3,31 (m, 7H), 3,44-3,47 (m, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 7,08-6,09 (m, 1 H), 7,23 (m, 2H).
Ejemplo 3
Preparacion de N-[ffans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]ciclohexil]-N',N'-dimetil urea.
[0070]
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[0071] Se disuelven CDI (86 mg, 0,53 mmol) y el compuesto 3 (170 mg, 0,48 mmol) en una mezcla de DMF (500 gl) y CH3CN (1,5 ml); la mezcla resultante se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la evaporacion del disolvente, el producto se purifica por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con CHCh/MeOH, 9:1, se obtienen 147 mg del compuesto 4 (rendimiento: 68 %).
1H RMN: (400 MHz, CDCh): 5 1,02-1,43 (m, 7H), 1,77-1,81 (m, 2H), 2,02-2,05 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (m, 4H), 3,04 (m, 4H) 3,74-3,76 (m, 1 H), 6,91-6,92 (m, 1 H), 6,99-7,11 (m, 3H), 7,46-7,49 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H).
13C RMN: (100 MHz, CDCh): 5 31,4 (2C), 32,2 (2C), 33,3, 34,9, 50,3, 50,8 (2C), 52,9 (2C), 56,1, 116,1, 118,2, 121,4, 124,2, 127,0, 129,2, 134,6, 135,7, 148,1, 150,7.
[0072] El compuesto 4 (110 mg, 0,24 mmol) se disuelve en CH2G2 (3 ml); a esta solucion se le anaden clorhidrato de dimetilamina (19 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (52 mg, 72 gl, 0,51 mmol). La mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues de la evaporacion del disolvente, el producto se purifica por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con CHCh/MeOH, 9:1, se obtienen 76 mg de Cariprazina (rendimiento: 73 %).
Ejemplo 4
Preparacion de ffans-3-(4-(2-hidroxietil)ciclohexil)-1,1-dimetilurea.
[0073]
imagen28
[0074] A una solucion enfriada a 0 °C del compuesto 6 (500 mg, 1,95 mmol) en THF (20 ml), se le anade Dibal-H (solucion 1 M en THF, 5,85 ml, 5,85 mmol); la mezcla se deja reaccionar durante 2 horas a 0 °C. Se anaden 500 gl de H2O y la mezcla se calienta a temperatura ambiente. Despues de aproximadamente 30 minutos, se forma un precipitado coloidal; se anaden aproximadamente 500 mg de Na2SO4 y despues de 30 minutos la mezcla se filtra sobre una torta de celite. Despues de la evaporacion del disolvente, el producto se purifica por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con CHCh/MeOH, 9:1, obtenido 352 mg del compuesto 7 (rendimiento: 84 %).
1H RMN: (400 MHz, CDCh): 5 0,86-1,02 (m, 4H), 1,21-1,23 (m, 1 H), 1,32 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 1,62-1,65 (m, 2H), 1,82-1,85 (m, 2H), 2,736 (s, 6H), 3,38-3,41 (m, 1 H), 3,49 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
13C RMN: (100 MHz, CDCh): 5 31,5 (2C), 33,0, 33,3 (2C), 35,6 (2C), 39,2, 49,4, 59,7, 157,5.
Ejemplo 5
Preparacion de N-[ffans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]ciclohexil]-N ,N-dimetil urea.
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[0076] Se disuelven alcohol 7 (45 mg, 0,21 mmol), 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (55 mg, 0,24 mmol), Ru3(CO)i2 (5 mg, 7,8 pmol) y Xantphos (7 mg, 12,1 pmol) en tolueno (5 ml) y la mezcla se calienta a la temperatura de reflujo del disolvente durante 12 horas. Despues de la evaporacion del disolvente, el producto se purifica por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con CHCh/MeOH, 9:1, se obtienen 46 mg de Cariprazina (rendimiento: 52 %).
Ejemplo 6
Preparacion de ffans-2-(4-(dimetilcarbamoilamino)ciclohexil)acetato de etilo
[0077]
imagen30
[0078] Se disuelven CDI (81 mg, 0,50 mmol) y el compuesto 5 (100 mg, 0,45 mmol) en una mezcla de DMF (500 pl) y CH3CN (1,5 ml); la mezcla resultante se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas. Despues de la evaporacion del disolvente, el producto se purifica por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con CHCh/MeOH, 9:1, se obtienen 45 mg del compuesto 8 (rendimiento: 36 %).
1H RMN: (400 MHz, CDCh): 5 1,02-1,31 (m, 7H), 1,66-1,78 (m, 3H), 2,00-2,02 (m, 2H), 2,15 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
3,67-3,75 (m, 1 H), 4,06 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 6,93 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1 H).
13C RMN: (100 MHz, CDCh): 5 13,8, 31,0 (2C), 31,9 (2C), 33,4, 40,9, 49,8, 60,0, 116,1, 129,1, 135,5, 147,9, 172,6.
[0079] El compuesto 8 (45 mg, 0,16 mmol) se disuelve en CH2G2 (2 ml); a esta solucion, se le anaden clorhidrato
de dimetilamina (13 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (34 mg, 47 pl, 0,34 mmol). La mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues de la evaporacion del disolvente, el producto se purifica por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con CHCh/MeOH, 9:1, se obtienen 32 mg del compuesto 6 (rendimiento: 78 %). 1H RMN: (400 MHz, CDCh): 5 1,01 -1,07 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,62-1,67 (m, 3H), 1,87-1,89 (m, 2H), 2,06
(d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,76 (s, 6H), 3,43-3,47 (m, 1 H), 3,39 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
13C RMN: (100 MHz, CDCh): 5 13,7, 31,2 (2C), 33,1 (2C), 33,7, 35,6 (2C), 41,0, 49,0, 59,6, 157,3, 172,4.
Ejemplo 7
Preparacion de M-[ffans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]ciclohexil]-W',W'-dimetil urea.
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[0081] La sal diclorhidrato del compuesto 3 (17,0 g, 39,6 mmol) se suspende a temperatura ambiente en CH2G2 (150 ml), despues se anaden lentamente trietilamina (13,6 g, 134,6 mmol) y CDI (7,7 g, 47,5 mmol). La mezcla se mantiene en agitacion durante 30 minutos (hasta el desprendimiento completo de CO2) a temperatura ambiente, despues se anade clorhidrato de dimetilamina (4,2 g, 51,5 mmol), y la mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 36 horas.
[0082] Cuando la reaccion se completo, la mezcla se enfrio a 0-5 °C y se agito durante 2 horas, despues se filtro y el solido obtenido se lavo con agua. El producto se seca a 45 °C a presion reducida produciendo 14,0 g del compuesto deseado (rendimiento: 83 %).
[0083] El solido obtenido puede cristalizarse adicionalmente por metanol, /so-propanol, acetonitrilo o acetato de etilo.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Proceso para la preparation de piperazinas de formula general (II) o sales de las mismas:
    ci ci
    imagen1
    comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas sinteticas:
    a) preparar un alcohol de formula general (I)
    imagen2
    en la que R1 se selecciona entre -C(O)N(CH3)2 o un grupo protector de aminas (Pg);
    b) alquilar directamente la 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (C) con el alcohol de formula general (I):
    imagen3
  2. 2. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es -C(O)N(CH3)2, y la etapa a) se realiza de acuerdo con el esquema sintetico a.i) que incluye las siguientes etapas:
    a.i.1) tratamiento del aminoester (IV) con carbonildiimidazol (CDI):
    imagen4
    a.i.2) conversion de la imidazolida (V) en urea (VI) por tratamiento con dimetilamina o una sal de la misma:
    imagen5
    a.i.3) reduccion de la porcion ester de urea (VI) para producir el alcohol de formula (I'):
    imagen6
    en las que R3 se escoge entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado y bencilo.
  3. 3. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es -C(O)N(CH3)2, y la etapa a) se realiza de acuerdo con el esquema sintetico a.iii) que incluye las siguientes etapas:
    a.iii.1) convertir el aminoester (IV) o una sal del mismo, en urea (VI) por tratamiento con un compuesto de formula general (VII):
    imagen7
    en la que R4 es imidazol-1 -ilo;
    a.iii.2) reducir la porcion ester de urea (VI) para producir alcohol (I').
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    en la que R3 se escoge entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado y bencilo.
  4. 4. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa b) se realiza en presencia de un catalizador que comprende un metal de transicion, en un disolvente apolar o en un disolvente protico o aprotico polar.
  5. 5. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el metal de transicion se selecciona entre rodio, nfquel, paladio, platino, iridio, rutenio o una mezcla de los mismos, y se utiliza en forma metalica o en forma de una sal o un complejo de coordinacion del mismo.
  6. 6. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en el que la etapa b) se lleva a cabo en condiciones de catalisis homogeneas y el metal de transicion se utiliza en forma de un complejo de coordinacion soluble en el medio de reaccion.
  7. 7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas las siguientes etapas:
    b') alquilar directamente 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (C) con el alcohol de formula general (I”):
    imagen8
    c) desproteger el compuesto de formula general (II”):
    imagen9
    d) convertir la piperazina de formula general (III) o una sal de la misma en un agonista parcial de los receptores D2/D3 (II') por tratamiento con un compuesto de formula general (VIII):
    imagen10
    en las que R2 se selecciona entre imidazol-1-ilo y -N(CH3)2.
  8. 8. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 7 en el que, cuando R2 es -N(CH3)2, la etapa d) se realiza de acuerdo con el esquema sintetico d.i) que incluye el tratamiento de la piperazina de formula general (III) o una sal de la misma con una urea de formula (VIII'):
    imagen11
  9. 9. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 7 en el que, cuando R2 es imidazol-1-ilo, la etapa d) se realiza de acuerdo con el siguiente esquema sintetico d.ii) que incluye las siguientes etapas:
    d.ii.1) tratar la piperazina de formula general (III) o una sal de la misma con carbonildiimidazol:
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    imagen12
    d.ii.2) tratar la imidazolida de formula general (II"') con dimetilamina o una sal de la misma para obtener un agonista parcial de los receptores D2/D3 (II').
  10. 10. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el alcohol utilizado como reactivo en la reaccion de alquilacion de 1-(2,3-diclorofenil)piperazina en la operacion b) o b'), es un trans-2-(4- aminociclohexil)etanol de formula general (IA):
    imagen13
    (1A)
    y dicha reaccion de alquilacion conduce a la formacion de una piperazina de formula general (IIA) en la que los sustituyentes unidos al anillo de ciclohexano poseen una configuracion relativa 1,4-trans:
    ci ci
    imagen14
  11. 11. 3-[4-(2-hidroxietil)ciclohexil]-1,1 -dimetilurea (I'):
    imagen15
  12. 12. N-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]ciclohexil]imidazol-1-carboxamida (II"'):
    ci ci
    imagen16
  13. 13. Imidazolida de formula (V):
    imagen17
    en la que R3 se escoge entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado y bencilo.
  14. 14. Urea de formula (VI):
    imagen18
    I H (VI)
    en la que R3 se escoge entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado y bencilo.
  15. 15. Uso de compuestos de formula (II"') o (V) para la preparacion de Cariprazina.
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