ES2640470T3 - Procedimiento de preparación de roflumilast - Google Patents

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Stanislaw Pikul
Shen-Chun Kuo
Guo-Dong Chu
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Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula VIc**Fórmula** comprendiendo dicho procedimiento: a) convertir un compuesto de fórmula IIc**Fórmula** en un compuesto de fórmula Vc**Fórmula** en una reacción en un único reactor; y b) oxidar el compuesto de fórmula Vc bajo condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula VIc; en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7)metilo; y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de roflumilast
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud internacional n.º de serie PCT/CN2012/072020, presentada el 7 5 de marzo, 2012.
DECLARACIÓN SOBRE LOS DERECHOS SOBRE LAS INVENCIONES DESARROLLADAS CON FONDOS FEDERALES PARA LA INVESTIGACIÓN Y EL DESARROLLO
No se aplica.
REFERENCIAS A UN "LISTADO DE SECUENCIAS", UNA TABLA O UN PROGRAMA INFORMÁTICO DE 10 LISTADO DE APÉNDICES PRESENTADOS EN UN DISCO COMPACTO
No se aplica.
Antecedentes de la invención
Las fosfodiesterasas ("phosphodiesterases", PDE) son una familia de enzimas que metabolizan los nucleótidos 3’,5’ cíclicos para producir 5’ nucleósidos monofosfato, regulando con ello la actividad de segundos mensajeros, 15 tales como la adenosina monofosfato cíclica (AMPc) y la guanosina monofosfato cíclica (GMPc). La fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4), que es una subfamilia de PDE específicas de AMPc, ha generado interés como diana para el desarrollo de nuevos compuestos antiasmáticos y antiinflamatorios. Se sabe que la PDE4 existe en al menos cuatros isoformas, cada una de las cuales es codificada por un gen diferenciado. Se cree que cada uno de los cuatro productos del gen PDE4 conocidos desempeña diversos papeles en más de cuarenta respuestas
20 alérgicas y/o inflamatorias. La inhibición de la PDE4 y, en particular, la inhibición de las isoformas específicas que producen respuestas perjudiciales puede afectar de modo beneficioso a los síntomas de la alergia y la inflamación. Por tanto, son muy deseables unos métodos prácticos y baratos para proporcionar nuevos inhibidores de PDE4.
El roflumilast (CAS 162401-32-3) es un miembro de la clase de benzamidas sustituidas con fluoroalcoxi desarrollado por BYK Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.º 25 5.712.298). El nombre químico del roflumilast es 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4(difluorometoxi)benzamida. Se ha indicado que el compuesto es útil como inhibidor de PDE4.
El documento WO 95/01338 describe la preparación de benzamidas sustituidas con dialquilo, que incluyen el roflumilast, y su uso como inhibidores de PDE4. Estos compuestos también se han propuesto para el tratamiento de ciertos trastornos de la piel, tales como dermatosis. El documento WO 2004/033430 describe la preparación de
30 un compuesto de benzoílo sustituido con dialcoxi que después puede convertirse en benzamidas sustituidas con dialcoxi.
Los documentos WO 94/02465 y WO 93/25517 describen la preparación de benzamidas sustituidas con dialcoxi. Los compuestos se obtienen haciendo reaccionar derivados del ácido benzoico activados de fórmula general:
imagen2
35 con aminas de fórmula general R3NH2. Los derivados del ácido benzoico desvelados son haluros de ácidos, en especial cloruros de ácidos, y anhídridos. La reacción se realiza en presencia de una base (por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina, N-metilmorfolina o piridina; o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio) en un disolvente inerte.
El documento WO 2004/080967 describe la preparación de benzamidas sustituidas con dialcoxi a partir de ácido
40 benzoico sustituido con dialcoxi y el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina. El roflumilast se prepara empleando el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (esquema 1, fórmula 1, a continuación) y un derivado activado del ácido 3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico que contiene un grupo saliente adecuado (esquema 1, fórmula 2,a continuación). El uso de una base fuerte, tal como KOtBu, NaOtBu o LiOtBu, es necesario para preparar el anión 1, y la temperatura de la reacción debe mantenerse entre 15 y 30 °C. La preparación del derivado del ácido benzoico
45 2, en el que LG es un grupo saliente de cloruro, requiere 1-4 equivalentes de cloruro de tionilo para la reacción con el ácido de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo a 70-90 °C. El acoplamiento de 1 y 2 se realiza a 20-30 °C en DMF.
imagen3
Esquema 1
imagen4
El documento WO 2004/033430 describe la preparación de un compuesto de benzoílo sustituido con dialcoxi que después puede convertirse en benzamidas sustituidas con dialcoxi, que incluyen el roflumilast, empleando la
5 tecnología de la carbonilación. Los intermedios clave, que incluyen el ácido 3-ciclopropilmetoxi-4difluorometoxibenzoico y sus derivados (tal como se desvela en el documento WO 2004/080967), se obtienen a través de la carbonilación del 1-halo-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenceno.
Aunque se han desvelado procedimientos para la preparación del roflumilast, tal como se ha analizado anteriormente, ninguno de los procedimientos conocidos es respetuoso con el medio ambiente. Los procedimientos 10 conocidos son perjudiciales para el medio ambiente o se utilizan en condiciones muy duras. El documento WO 95/01338, por ejemplo, describe la preparación de benzamidas sustituidas con dialquilo empleando el cloruro de tionilo, que es corrosivo, explosivo y puede producir gases peligrosos, tales como el dióxido de azufre, y bases pirofóricas fuertes, tales como el hidruro de sodio. Por otra parte, el documento WO 2004/080967 describe la preparación de roflumilast empleando terc-butóxido de potasio combustible (KOtBu). Por consiguiente, sigue
15 existiendo una necesidad no cubierta de un procedimiento sencillo y seguro para la preparación industrial del roflumilast y de benzamidas similares. Los procedimientos prácticos y baratos desvelados en el presente documento satisfacen esta necesidad y otras necesidades.
En el documento WO 2005/041864 se describe un procedimiento para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación respiratoria y, en particular, el asma y la EPOC, en un sujeto que necesita dicha prevención o
20 tratamiento, y el procedimiento comprende administrar al sujeto un inhibidor de cicloogenasa-2 en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4.
S. B. Junne y col. (E-Journal of Chemistry, 2010, vol. 7, n.º 3, pp. 882-886) desvelan nuevas bases de Schiff sustituidas con halógeno preparadas a partir de diferentes aldehídos aromáticos y una serie de aminas aromáticas sustituidas para formar una serie de compuestos potencialmente activos biológicamente. Estos compuestos se
25 seleccionaron frente a bacterias patógenas humanas mediante el procedimiento de difusión en agar.
El documento WO 2007/004740 se refiere a una composición estimulante sensorial que contiene uno o más acetales de vainillina.
A. Roy y col. (Synthetic Communications, 2009, vol. 39, n.º 4, pp. 590-595) indican que un cloruro de cinc anhidro
disponible es un catalizador muy eficaz para la acetilación del dimetilo en elevados rendimientos mediante el 30 tratamiento de aldehídos y cetonas con ortoformiato de trimetilo en metanol-ciclohexano a temperatura de reflujo.
A. D. Evans y col. (Angew. Chem. Int. Ed., 2007, vol. 46, pp. 537-540) desvelan una síntesis del macrólido natural oasomicina A.
A. M. Mohamed y col. (Tetrahedron Letters, 2009, vol. 50, 26, pp. 3436-3438) indican la oxidación de iminas empleando clorito de sodio bajo condiciones tamponadas.
35 Breve sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VIc:
imagen5
El procedimiento incluye: a) convertir un compuesto de fórmula IIc
en un compuesto de fórmula Vc
imagen6
en una reacción en un único reactor; y b) oxidar el compuesto de fórmula Vc bajo condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula VIc;
10 en la que
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7)metilo; y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Vc
imagen7
15 en la que el enlace imina ’cruzado’ indica un isómero cis, un isómero trans o una mezcla de isómeros cis y trans, en la que: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; cicloalquilo C37; (cicloalquil C3-7)metilo; y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor. Además, se describe un compuesto de fórmula IIIc
imagen8
en la que:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7)metilo; y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor; y R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo y acilo C1-6; o R4 y R5 se toman conjuntamente para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto con la estructura VIc
imagen9
10 El procedimiento incluye: a) poner en contacto un compuesto de fórmula IIc
con un compuesto de fórmula IVa
imagen10
bajo condiciones suficientes para proporcionar un compuesto de fórmula Vc
imagen11
imagen12
y
b) oxidar el compuesto de fórmula Vc bajo condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula VIc;
en la que
5 R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7)metilo; y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el esquema de la síntesis de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3,4-dimetoxibenzamida a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído.
10 La figura 2 muestra el esquema de la síntesis de roflumilast a partir de 3-ciclopropilmetoxi-4difluorometoxibenzaldehído.
Descripción detallada de la invención
I. Descripción general
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de benzamidas sustituidas a partir de
15 benzaldehídos sustituidos. Se ha descubierto que los nuevos procedimientos en un único reactor son suaves, seguros, eficaces desde el punto de vista económico y respetuosos con el medio ambiente. El procedimiento de la invención elimina la necesidad de emplear reactivos cáusticos o peligrosos, tales como cloruro de tionilo e hidruro de sodio.
II. Definiciones
20 Tal como se emplea en el presente documento, la expresión "poner en contacto" se refiere a poner en contacto al menos dos especies diferenciadas de modo que puedan reaccionar. Sin embargo, debe apreciarse que el producto de la reacción resultante puede producirse directamente a partir de una reacción entre los reactivos añadidos o a partir de un intermedio de uno o más de los reactivos añadidos que pueda producirse en la mezcla de reacción.
Tal como se emplea en el presente documento, el término “alquilo”, por si solo o como parte de otro sustituyente
25 significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada. Los sustituyentes de alquilo, así como otros sustituyentes hidrocarbonados, pueden contener indicadores numéricos que indican el número de átomos de carbono en el sustituyente (es decir, C1-C8 significa de uno a ocho carbonos), aunque estos indicadores pueden omitirse. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo de la presente invención contienen de 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo puede contener 1-2, 1-3,
30 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-5, 4-6 o 5-6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, npentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.
Tal como se emplea en el presente documento, el término "acilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se describió anteriormente, en el que el átomo de carbono unido al resto de la molécula está sustituido con un grupo
35 oxo para formar un enlace C=O. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a acetilo, propionilo y butirilo.
Tal como se emplea en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se describió anteriormente, en el que la cadena de carbonos es una cadena de carbonos cíclica. Los grupos cicloalquilo de la presente invención contienen al menos 3 átomos de carbono.
40 Tal como se emplea en el presente documento, la expresión "reacción en un único reactor" se refiere a una reacción en la que un material de partida sufre al menos dos transformaciones químicas secuenciales en un único recipiente de reacción. En general, los compuestos formados como intermedios en la secuencia no se aíslan de la mezcla en un único reactor. Los reactivos necesarios para afectar a la secuencia de transformación pueden añadirse juntos al comienzo de la secuencia o pueden añadirse uno tras otro a medida que avanza la secuencia.
45 Tal como se emplea en el presente documento, la expresión "reactivo protector" se refiere a un reactivo capaz de reaccionar con un resto funcional para formar un grupo protector que provoca que el resto funcional ya no sea reactivo. El grupo protector también puede retirarse para que el resto funcional vuelva a su estado original. Un reactivo protector puede ser un "reactivo protector de aldehído", en el que el resto funcional protegido es un aldehído. Estos reactivos son capaces de reaccionar con aldehídos para formar grupos protectores, que incluyen acetales, monotioacetales, ditioacetales e hidrazonas. Los expertos en la técnica conocen diversos grupos protectores y reactivos protectores, que incluyen los reactivos protectores de aldehído, e incluyen los compuestos desvelados en Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Nueva York, 2006, que se incorpora por referencia en su totalidad.
imagen13
III. Realizaciones de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de benzamidas sustituidas a partir de benzaldehídos sustituidos. En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VIc:
imagen14
10 El procedimiento incluye: a) convertir un compuesto de fórmula IIc
en un compuesto de fórmula Vc
imagen15
15 en una reacción en un único reactor; y
b) oxidar el compuesto de fórmula Vc bajo condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula VIc;
en la que:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; 20 (cicloalquil C3-7)metilo; y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, el uso de un doble enlace de imina cruzado indica una orientación cis, una orientación trans, o una mezcla de orientaciones cis y trans alrededor del doble enlace.
En algunas realizaciones, un benzaldehído sustituido IIc se activa convirtiéndolo en un benzaldehído acetal sustituido. El benzaldehído acetal sustituido después reacciona con 4-amino-3,5-dicloropiridina para proporcionar 25 una fenil imina sustituida. La fenil imina sustituida después se oxida para proporcionar una benzamida sustituida. En algunas realizaciones, la reacción en un único reactor de la etapa a), analizada anteriormente, comprende:
i) realizar una conversión de un compuesto de fórmula (IIc) bajo condiciones suficientes para proporcionar un compuesto de fórmula (IIIc)
imagen16
y ii) poner en contacto el compuesto de fórmula IIIc con un compuesto de fórmula IVa
imagen17
5 bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de fórmula Vc;
en la que:
R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo y acilo C1-6; o
R4 y R5 se toman conjuntamente para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
Preferentemente, la reacción en un único reactor que convierte IIc en Vc se realiza en un disolvente orgánico no
10 polar bajo condiciones ácidas con o sin un reactivo protector de aldehído. En algunas realizaciones, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VIc, tal como se describió anteriormente, en el que: 1. la conversión del aldehído IIc en el benzacetal IIIc se realiza en un disolvente orgánico no polar en presencia de un ácido; y 2. la conversión en un único reactor incluye opcionalmente un reactivo protector de aldehído. El disolvente orgánico puede seleccionarse de disolventes adecuados que incluyen, pero no
15 se limitan a tolueno, xileno y sus mezclas. Las condiciones ácidas pueden mantenerse empleando un ácido, tal como ácido de p-toluensulfonilo (PTSA), ácido canforsulfónico, ácido acético y similares. En algunas realizaciones, el procedimiento de la invención incluye una reacción en un único reactor, tal como se describió anteriormente, en la que el disolvente orgánico no polar se selecciona del grupo que consiste en tolueno y xileno. En algunas realizaciones, el procedimiento de la invención incluye una reacción en un único reactor, tal como se describió
20 anteriormente, en la que el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido sulfónico sobre una base de resina polimérica y ácido acético.
Puede emplearse cualquier reactivo protector de aldehído adecuado en los métodos de la presente invención. Los reactivos adecuados que son capaces de reaccionar con aldehídos para formar grupos protectores incluyen, pero no se limitan a acetales, monotioacetales, ditioacetales e hidrazonas. Estos grupos protectores pueden retirarse
25 para restablecer el resto aldehído. En algunas realizaciones, el procedimiento de la invención incluye una reacción en un único reactor, tal como se describió anteriormente, en la que el reactivo protector de aldehído se selecciona del grupo que consiste en ortoformiato de trimetilo (TMOF), ortoformiato de trietilo, ortoacetato de trietilo, ortoacetato de trimetilo, anhídrido acético, etilenglicol y propilenglicol. Los expertos en la técnica apreciarán que otros reactivos protectores de aldehído pueden ser útiles en el procedimiento de la invención.
30 La conversión oxidativa de Vc en VIc puede realizarse bajo cualquier condición adecuada. En particular, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar benzamidas sustituidas a través de la oxidación de iminas empleando unas condiciones acuosas que no necesitan bases fuertes ni derivados de ácidos peligrosos. El procedimiento es seguro, gasta poca energía y es respetuoso con el medio ambiente. En algunas realizaciones, la oxidación de la benzamida se realiza empleando una mezcla de tetrahidrofurano y agua. En algunas realizaciones,
35 el procedimiento de la invención incluye la oxidación de Vc, tal como se describió anteriormente, en la que la etapa de oxidación incluye un oxidante seleccionado del grupo que consiste en un clorito, un catalizador de metal de transición, peróxido de níquel, ácido meta-cloroperoxibenzoico (m-CPBA), hidroperóxido de terc-butilo (TBHP), peroxomonosulfato de potasio (oxona) o sus mezclas. En algunas realizaciones, el clorito se selecciona del grupo que consiste en ácido cloroso, clorito de magnesio, clorito de sodio y clorito de potasio. La etapa de oxidación
40 puede realizarse en una disolución tamponada. En algunas realizaciones, la etapa de oxidación se realiza con un clorito que está tamponado con un electrolito seleccionado del grupo que consiste en HCl/citrato de sodio, ácido cítrico/citrato de sodio, ácido acético/citrato de sodio, dibifosfato de potasio, fosfato de dipotasio/dibifosfato de sodio, ácido acético, y mezclas de fosfato de disodio.
imagen18
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una (3,4
5 dimetoxi)benzamida N-sustituida a partir de un (3,4-dimetoxi)benzaldehído, en el que el (3,4-dimetoxi)benzaldehído se activa convirtiéndolo en un (3,4-dimetoxi)benzacetal (tal como se muestra, por ejemplo, en la figura 1). El (3,4dimetoxi)benzacetal después se hace reaccionar con una amina sustituida, para producir una (3,4dimetoxi)bencilimina N-sustituida. La (3,4-dimetoxi)bencilimina N-sustituida después se oxida bajo condiciones adecuadas para proporcionar la (3,4-dimetoxi)benzamida N-sustituida.
10 En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una (3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi)benzamida N-sustituida a partir de un (3-ciclopropilmetoxi-4difluorometoxi)benzaldehído, en el que el (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi)benzaldehído se activa convirtiéndolo en un (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi)benzacetal (tal como se muestra, por ejemplo, en la figura 2). El (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi)benzacetal después se hace reaccionar con una amina sustituida
15 (por ejemplo, 4-amino-3,5-dicloropiridina), para producir una (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi)bencilimina Nsustituida. Los expertos en la técnica entenderán que puede emplearse una diversidad de aminas sustituidas en este procedimiento. La (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi)bencilimina N-sustituida después se oxida para proporcionar la (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi)benzamida N-sustituida. En algunas realizaciones, la (3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi)benzamida N-sustituida es el roflumilast.
20 En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar benzamidas sustituidas, tal como se describió anteriormente, en el que el compuesto de fórmula VIc es:
imagen19
En algunas realizaciones, la reacción en un único reactor que convierte IIc en Vc se realiza en unas condiciones en las que no se emplea un reactivo protector de aldehído, en las que la reacción en un único reactor de la etapa a), 25 analizada anteriormente, comprende poner en contacto el compuesto de fórmula IIc
con un compuesto de fórmula IVa
imagen20
en presencia de un catalizador y/o un estimulante de la reacción para formar el compuesto de fórmula Vc.
30 En algunas realizaciones, el procedimiento mencionado se realiza en presencia de un catalizador, tal como un ácido de Lewis, y un estimulante de la reacción, tal como un reactivo de sililación. En algunas realizaciones del procedimiento de la invención, tal como se describió anteriormente, el ácido de Lewis incluye, pero no se limita a trifluorometansulfonato de trimetilsililo (TMSOTf), cloruro de trimetilsililo (TMSCl), ácido p-toluensulfónico (PTSA),
ácido trifluorometansulfónico (TfOH), ácido metansulfónico (MSA), ácido trifluoroacético (TFA) y sus mezclas y/o el reactivo de sililación se selecciona de N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida (BSTFA), bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) y sus mezclas.
En general, las condiciones de reacción, los oxidantes y los agentes tamponantes contemplados para su uso en este aspecto relacionado son como se describió anteriormente. En algunas realizaciones, la conversión de Vc en VIc se realiza en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula VIc es:
imagen21
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una 3
10 ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida N-sustituida mediante la oxidación de la imina N-sustituida obtenida a partir de un benzaldehído y una aminopiridina. La proporción molar del benzaldehído a la aminopiridina es de 1:1 a 1:1,2. La cantidad de aminopiridina requerida se reduce notablemente comparado con los procedimientos conocidos. Por ejemplo, en el documento WO 2004/080967 se requiere una proporción molar de 1:1,8 a 1:2,7 para un derivado de benzaldehído y una aminopiridina. Por tanto, el procedimiento de la invención, tal como describe en
15 el presente documento, es más eficaz desde el punto de vista económico. En algunas realizaciones, la invención proporciona un procedimiento para la conversión de un compuesto de fórmula IIb, a continuación, en un compuesto de fórmula VIb, concretamente, roflumilast. El compuesto de fórmula IIb puede fabricarse según el documento WO 2008/006509.
imagen22
20 En algunas realizaciones, el procedimiento de conversión incluye:
a) realizar una conversión de un compuesto de fórmula IIb en una reacción en un único reactor bajo condiciones suficientes para proporcionar un compuesto de fórmula IIIb
imagen23
y b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IIIb con un compuesto de fórmula IVa
imagen24
en una reacción en un único reactor bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de fórmula Vb
imagen25
y
c) oxidar el compuesto de fórmula Vb para proporcionar el compuesto de fórmula VIb.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Vc
imagen26
También se describe un compuesto de fórmula IIIc
imagen27
10 En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula Vc:
imagen28
imagen29
en la que:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7)metilo; y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula Vc, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (cicloalquil C3-7)metilo y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula Vc tiene la fórmula:
imagen30
También se describe un compuesto de fórmula IIIc:
imagen31
10
en la que:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7)metilo; y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor; y R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo y acilo C1-6; o
15 R4 y R5 se toman conjuntamente para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
Además, se describe un compuesto de fórmula IIIc, en la que:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6; (cicloalquil C3-7)metilo; y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor; y R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo C1-6.
20 I. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan para describir la invención con más detalle. Sin embargo, la presente invención no se limita de ninguna manera a las realizaciones específicas descritas en la presente.
Ejemplo 1: Síntesis de 3,5-dicloro-N-(3,4-dimetoxi)benciliden)piridin-4-amina (Va)
A una disolución de 3,4-dimetoxibenzaldehído (5 g, 30 mmol, 1,2 eq.) en tolueno (25 ml) se le añadió PTSA (103
25 mg, 0,6 mmol, 0,02 eq.) y TMOF (3,6 ml, 33 mmol, 1,32 eq.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió hasta 65  5 °C. Se añadió 4-amino-3,5-dicloropiridina (4,1 g, 25 mmol, 1,0 eq.) y más PTSA (413 mg, 2 mmol, 0,08 eq.) y la mezcla de reacción después se calentó hasta 120 °C y se sometió a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió n-heptano (40 ml). El precipitado se filtró y el producto bruto se recristalizó en DCM/n-heptano para producir 2,8 g de la imina como un sólido
30 incoloro. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H).
Ejemplo 2: Síntesis de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3,4-dimetoxibenzamida (VIa)
La imina Va del ejemplo 1 (311 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en una mezcla de THF (5 ml) y 2-metilbut-2-eno
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(1,1 ml, 10,0 mmol, 10,0 eq.). Después se añadió NaClO2 (452 mg, 5,0 mmol, 5,0 eq.) a la disolución. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente mientras se añadía gota a gota una disolución acuosa de NaH2PO4 (3,3 M, 1,5 ml, 5,0 mmol, 5,0 eq.). Cuando la reacción se completó, según se evalúa mediante TLC, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con agua, Na2S2O3 acuoso al 10%, y salmuera (10 ml cada uno). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y los disolventes se evaporaron para producir la benzamida bruta (283 mg). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,97 (s, 6H).
Ejemplo 3: Síntesis de 3,5-dicloro-N-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)benciliden)piridin-4-amina (Vb)
A una disolución de IIb (30 g, 123,9 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (150 ml) a 20-30 °C bajo una atmósfera de N2 se le añadió ortoformiato de trimetilo (TMOF, 46,0 g, 433,7 mmol, 3,5 eq.) y Amberlyst 15 húmedo (9,0 g, al 30% en p/p). La mezcla se calentó a reflujo y después se mantuvo a reflujo hasta que la reacción se completó. Se retiró el disolvente y el exceso de TMOF a presión reducida a 50-60 °C para obtener IIIb. Se añadió tolueno (150 ml) a la mezcla, seguido de la adición de IVa (21,2 g, 130,1 mmol, 1,05 eq.) y TFA (2,8 g, 24,8 mmol, 0,2 eq.) a una temperatura de 40-50 °C. El matraz se conectó con un condensador y un recibidor, y la mezcla de nuevo se calentó hasta 110 °C y se continuó la destilación hasta que se la reacción se completó. La mezcla se enfrió hasta 50-60 °C, después se filtró y el sólido se lavó con tolueno (30 ml). El filtrado se lavó con NaHCO3 saturado (60 ml) y agua (60 ml), respectivamente. La fase orgánica se retiró a presión reducida (30-50 mmHg). El matraz se cargó con EtOH al 95% (150 ml) y después se destilaron 75 ml del disolvente a presión reducida a 50 °C. Se cargaron repetidamente 75 ml de EtOH al 95% al residuo y después se destilaron 75 ml del disolvente para producir Vb en disolución de EtOH. La mezcla se enfrió hasta 25 °C y después se cargó más EtOH al 95% al residuo hasta 210 ml, seguido de H2O (90 ml) a la misma temperatura. La disolución suspendida se dejó en agitación durante 30 min, después se enfrió a 0-5 °C y después se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con H2O (30 ml) y se secó a presión reducida a 40 °C durante 2 horas para obtener Vb (35 g, 73% de rendimiento). MS m/z (M+1): 387,1; IR (KBr): 3000, 2940, 1635, 1550, 1270, 1550 -1cm. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39-7,26 (m, 2H), 7,00-6,51 (t, 1H, J = 75 Hz), 4,00 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,33 (m, 1H), 0,71-0,65 (m, 2H), 0,42-0,38 (m, 2H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) δ 165,38, 153,31, 150,98, 147,85, 144,15, 132,78, 124,23, 122,99, 122,29, 117,81 (CF2, JCF = 260 Hz), 115,74 (CF2), 113,66 (CF2), 112,51, 74,01, 9,99, 3,22. RMN de 19F (282 MHz, CDCl3) δ -82,24, -82,51.
Ejemplo 4: Síntesis de 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-(difluorometoxi)benzamida (VIb; roflumilast)
Se disolvió Vb (24 g, 62,0 mmol, 1,0 eq.) en una mezcla de CH3CN (96 ml) y 2-metil-2-buteno (17,5 g, 248,2 mmol, 4,0 eq.). Después se añadió NaClO2 acuoso al 25% [28,0 g (80% de sólidos, 249 mmol) en 84 ml de H2O (4,0 eq.)] en una porción. La mezcla se colocó en un baño de agua helada. Se añadió una disolución de CH3COOH acuoso [CH3COOH (11,2 g, 186 mmol) diluido en H2O (48 ml, 3,0 eq.)] y la temperatura se mantuvo por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 20-30 °C mientras que el producto iba precipitando lentamente a medida que avanza la reacción. La reacción se agitó durante 2 horas, se añadieron 96 ml de H2O y se continuó la agitación durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con H2O (36 ml). El producto se secó a presión reducida a 40 °C durante 3 horas para obtener VIb bruto, roflumilast (22,4 g, 92,4% de rendimiento con 98,0% de pureza).
Recristalización del roflumilast
El roflumilast bruto (10 g, 24,8 mmol) y CH3CN (45 ml) se colocaron en un reactor de 250 ml. La mezcla se agitó y se calentó a 65 °C para disolver el material. El material insoluble se retiró mediante filtración en caliente. La mezcla se calentó hasta 70 °C, después se añadió H2O (22,3 ml) a la disolución a la misma temperatura, después se enfrió hasta 68  2 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 25  3 °C y se agitó continuamente a esta temperatura durante 12 horas. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración y la torta del filtro se lavó con H2O (10 ml), se secó a 40  2 °C a presión reducida durante 4 horas para obtener roflumilast (8,2 g, 82% de rendimiento con 99,7% de pureza). MS m/z (M+1): 403,0 IR (KBr): 3445, 3262, 1651, 1503, 1156-1cm. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,49 (de, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00-6,50 (t, 1H, J = 74,7 Hz), 3,98 (d, 2H, J = 6,9), 1,4-1,2 (m, 1H), 0,70-0,67 (m, 2H), 0,39-0,37 (m, 2H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) δ 163,70, 150,99, 148,38, 143,94, 139,70, 130,88, 128,91, 122,36, 119,93, 117,76 (CF2, JCF = 261 Hz), 115,68 (CF2), 114,32, 113,66 (CF2), 74,26, 10,02, 3,29.
RMN de 19F (282 MHz, CDCl3) δ -82,35, -82,62.
Ejemplo 5 Síntesis de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3,4-dimetoxibenzamida (Va) a través de diferentes acetales
imagen32
5 El compuesto de fórmula Va puede prepararse a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído a través de diferentes acetales. Se aplica el procedimiento experimental del ejemplo 1. Los detalles del reactivo y los resultados se resumen en la tabla 1.
Tabla 1
Entrada
IIa a IIa-acetal o acetal cíclico IIa-acetal o IIa-acetal cíclico a Va
Condición 1
Resultado Condición 2 Resultado
1
IIa-acetal: R = Ac IIa, anhídrido acético, I2, CH2Cl2 La reacción se completó. IVa, PTSO·H2O, reflujo 43% de Va y 54% de IIaacetal mediante HPLC
2
IIa-acetal: R = Et IIa, TEOF, NH4C, EtOH, reflujo La reacción se completó. IVa, PTSO·H2O, reflujo 87% de Va y 13% de IIaacetal mediante HPLC
3
IIa-acetal cíclico: n = 2 IIa, propan-1,3-diol, PTSO·H2O, tolueno, reflujo La reacción se completó. IVa, PTSO·H2O, reflujo durante 33 horas 5% de Va mediante LCMS
4
IIa-acetal cíclico: n = 1 IIa, etan1,2-diol, PTSO·H2O, tolueno, reflujo La reacción se completó. IVa, PTSO·H2O, reflujo durante 30 horas 5% de Va mediante LCMS
10 Ejemplo 6
Síntesis de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3,4-dimetoxibenzamida (Va) sin intermedios de acetales
A una disolución de 3,4-dimetoxibenzaldehído (5 g, 30 mmol, 1,2 eq.) en tolueno (25 ml) se le añadió PTSA (103 mg, 0,6 mmol, 0,02 eq.) y 4-amino-3,5-dicloropiridina (4,1 g, 25 mmol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 días. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió n-heptano (40 ml). El
15 precipitado se filtró y el producto bruto se recristalizó en DCM/n-heptano para producir 2,24 g de la imina como un sólido incoloro. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H).
Ejemplo 7
Síntesis de 3,5-dicloro-N-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)benciliden)piridin-4-amina (Vb) sin un 20 intermedio de acetal
imagen33
Tal como resulta evidente a partir de la realización, la síntesis del compuesto de fórmula IIb para producir el compuesto de fórmula Vb directamente puede realizarse con diversos ácidos de Lewis en presencia de N,Obis(trimetilsilil)trifluoroacetamida (BSTFA). La tabla 2 muestra el resultado empleado TMSOTf, TMSC1, PTSA, TfOH, MSA y TFA. El porcentaje de convergencia se observa por medio de una HPLC. La reacción se realiza en condiciones convencionales en presencia de 0,2 equivalentes del ácido de Lewis. La duración de la reacción es de 3 a 48 horas.
Tabla 2
Entrada
Condición y materiales Vb, pureza mediante HPLC
1
IVa, BSTFA, TMSOTf, CH3CN, reflujo durante 3 h 60%
2
IVa, BSTFA, TMSC1, CH3CN, reflujo durante 24 h 23%
3
IVa, BSTFA, PTSA, CH3CN, reflujo durante 48 h 70%
4
IVa, BSTFA, TfOH, CH3CN, reflujo durante 5 h 62%
5
IVa, BSTFA, MSA, CH3CN, reflujo durante 20 h 70%
6
IVa, BSTFA, TFA, CH3CN, reflujo durante 18 h 25%
10 Ejemplo 8
Síntesis de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3,4-dimetoxibenzamida (VIa) empleando diferentes condiciones de oxidación
Tal como resulta evidente a partir de la realización, la oxidación del compuesto de fórmula Va para producir el compuesto de fórmula VIa puede realizarse con diversos oxidantes. La tabla 3 muestra el resultado empleando
15 KMnO4, m-CPBA, oxona y TBHP. El porcentaje de convergencia se observa por medio de una HPLC. La reacción se realiza en condiciones de oxidación convencionales en presencia de 1-2 equivalentes de oxidante. La duración de la reacción es de 1 a 24 horas.
Tabla 3
Entrada
Oxidante Resultado
VIa observado mediante HPLC
Porcentaje (mediante HPLC)
1
KMnO4  27,5%
2
m-CPBA  <2%
3
oxona  <2%
4
TBHP  9,7%
Ejemplo 9
3-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3,4-dimetoxibenzamida (VIb) empleando diferentes condiciones de oxidación
Tal como resulta evidente a partir de la realización, la oxidación del compuesto de fórmula Vb para producir el compuesto de fórmula VIb puede realizarse con diversos oxidantes. La tabla 4 muestra el resultado empleando KMnO4, m-CPBA, oxona y TBHP. El porcentaje de convergencia se observa por medio de una HPLC. La reacción se realiza en condiciones de oxidación convencionales en presencia de 1-2 equivalentes de oxidante. La duración de la reacción es de 1 a 24 horas.
Tabla 4
Entrada
Condición y materiales Rendimiento de aislamiento
1
m-CPBA, BF3·Et2O, CHCl3, ta 28%
2
oxona, BF3·Et2O, DMF 32%
3
KMnO4 (5,9 mmol), CH3CN/H2O, 50 ºC 65%
4
TBHP <2% mediante HPLC
10
Aunque la anterior invención se ha descrito con bastante detalle como ilustración y ejemplo para una mayor claridad de comprensión, los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, cada referencia proporcionada en el presente documento se incorpora por referencia en su totalidad en el mismo grado que si cada referencia se
15 hubiera incorporado de modo individual como referencia. Cuando exista un conflicto entre la presente solicitud y una referencia proporcionada en el presente documento, dominará la presente solicitud.

Claims (11)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula VIc
    imagen2
    comprendiendo dicho procedimiento: a) convertir un compuesto de fórmula IIc
    en un compuesto de fórmula Vc
    imagen3
    en una reacción en un único reactor; y 10 b) oxidar el compuesto de fórmula Vc bajo condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula VIc; en la que
    R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7)metilo; y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor.
    15 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción en un único reactor de la etapa a) comprende:
    i) convertir un compuesto de fórmula IIc bajo condiciones suficientes para proporcionar un compuesto de fórmula IIIc
    imagen4
    y ii) poner en contacto el compuesto de fórmula IIIc con un compuesto de fórmula IVa
    17
    imagen5
    bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de fórmula Vc;
    en la que:
    R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 y acilo; o 5 R4 y R5 se toman conjuntamente para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
  2. 3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que:
    la etapa i) se realiza en un disolvente orgánico no polar en presencia de un ácido; y la reacción en un único reactor comprende opcionalmente un reactivo protector de aldehído.
  3. 4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el disolvente orgánico no polar se selecciona del grupo que 10 consiste en tolueno y xileno.
  4. 5.
    El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido ptoluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido sulfónico sobre una base de resina polimérica y ácido acético.
  5. 6.
    El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el reactivo protector de aldehído se selecciona del grupo que
    consiste en ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, ortoacetato de trietilo, ortoacetato de trimetilo, 15 anhídrido acético y etilenglicol.
  6. 7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa b) comprende un oxidante seleccionado del grupo que consiste en un clorito, que se selecciona preferentemente del grupo que consiste en ácido cloroso, clorito de magnesio, clorito de sodio y clorito de potasio, un catalizador de metal de transición, peróxido de níquel, m-CPBA, TBHP, peroxomonosulfato de potasio y sus mezclas.
    20 8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el clorito está tamponado con un electrolito seleccionado del grupo que consiste en HCl/citrato de sodio, ácido cítrico/citrato de sodio, ácido acético/citrato de sodio, dibifosfato de potasio, fosfato de dipotasio/dibifosfato de sodio, ácido acético y fosfato de disodio.
  7. 9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula VIc es:
    imagen6
    25 10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa a) comprende poner en contacto el compuesto de fórmula IIc
    imagen7
    18
    imagen8
    con un compuesto de fórmula IVa
    imagen9
    en presencia de un catalizador y/o un estimulante de la reacción para formar el compuesto de fórmula Vc.
  8. 11.
    El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el catalizador es un ácido de Lewis, que se selecciona preferentemente del grupo que consiste en TMSOTf, TMSCl, PTSA, TfOH, MSA, TFA y sus mezclas.
  9. 12.
    El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el estimulante de la reacción es un reactivo de sililación, que se selecciona preferentemente del grupo que consiste en BSA, BSTFA y sus mezclas.
  10. 13.
    Un compuesto de fórmula Vc:
    imagen10
    10 en la que
    R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7)metilo; y alquilo C1-4 que está parcial o completamente sustituido con flúor.
  11. 14. Un compuesto de la reivindicación 13, en el que el compuesto de fórmula Vc tiene la fórmula:
    imagen11
    19
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2102036T3 (es) 1992-06-15 1997-07-16 Celltech Therapeutics Ltd Derivados con grupo fenilo trisustituido utilizados como inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa iv.
CZ14795A3 (en) 1992-07-28 1996-07-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
DE59410119D1 (de) 1993-07-02 2002-06-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
JPH07316054A (ja) * 1993-09-06 1995-12-05 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ピリダジノン誘導体またはその塩、それらの製造方法およびそれらを含有する抗ショック剤
EP1289961A1 (en) 2000-05-25 2003-03-12 Merck Frosst Canada &amp; Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
JP4182218B2 (ja) * 2001-05-30 2008-11-19 学校法人東京理科大学 アポトーシスを誘導する新規なグルコース誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
ES2335498T3 (es) * 2003-03-10 2010-03-29 Nycomed Gmbh Nuevo proceso para la preparacion de reflumilast.
CA2542277A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of respiratory inflammation with a cyclooxygenase-2 inhibitor in combination with a phosphodiesterase 4 inhibitor and compositions therewith
JP4996834B2 (ja) * 2005-07-06 2012-08-08 高砂香料工業株式会社 バニリンアセタール類およびそれを含有する感覚刺激剤組成物
CN101490004B (zh) 2006-07-14 2012-01-11 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物
EP1975166A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Bayer Schering Pharma AG Synthesis of anthranilamides
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物

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