ES2641205T3 - Procedimiento para la preparación de compuestos de triazol - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-pirazol-5-ol (I - forma enol) o bien 2-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (I- forma ceto), caracterizado porque a) en la primera etapa se hace reaccionar 1,2,3-triazol (III) con bromoacetato de metilo (IV-Me-Br) o bien bromoacetato de etilo (IV-Et-Br) en presencia de etildiisopropilamina como base en un disolvente en un intervalo de temperatura de 20 a 80 ºC para dar los compuestos acetato de metil-1H-1,2,3-triazol-1-ilo (V-Me) y acetato de metil-2H-1,2,3-triazol-1-ilo (VI-Me) o bien los compuestos acetato de etil-1H-1,2,3-triazol-1-ilo (VEt) y acetato de etil-2H-1,2,3-triazol-1-ilo (VI-Et), b) en la segunda etapa los compuestos acetato de metil-1H-1,2,3-triazol-1-ilo (V-Me) y acetato de metil-2H-1,2,3- triazol-1-ilo (VI-Me) o bien los compuestos acetato de etil-1H-1,2,3-triazol-1-ilo (V-Et) y acetato de etil-2H-1,2,3- triazol-1-ilo (VI-Et), que se encuentran en una proporción de al menos 6:1 uno con respecto a otro, se hacen reaccionar con dimetilacetal de dimetilformamida (XIX-Me) o bien dietilacetal de dimetilformamida (XIX-Et) en un disolvente inerte y se cristalizan a continuación mediante enfriamiento de la solución o mediante separación por destilación del disolvente y adición de un segundo disolvente para dar el acrilato de metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)- 2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo) (VII-Me) o bien acrilato de etil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo) (VII-Et) y c) en la tercera etapa se hace reaccionar acrilato de metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo) (VIIMe) o bien acrilato de etil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo) (VII-Et) con 4-(6-hidrazinopirimidin-4- il)morfolina (XI) en presencia de ácido trifluoroacético en un disolvente inerte y se aísla a continuación el compuesto de fórmula (I).
Description
1-propilo, 1-butilo, 2-propilo, 2-butilo. Como alternativa pude servir dimetilacetal de dimetilformamida (XIX-Me) o bien dietilacetal de dimetilformamida (XIX-Et) como disolvente y asociado de reacción.
Con respecto a la cantidad usada en la respectiva alquilación de 1,2,3-triazol (III) se usan de 0,9 a 4,0 equivalentes molares de dimetilacetal de dimetilformamida (XIX-Me) o bien dietilacetal de dimetilformamida (XIX-Et).
5 Preferentemente se usan de 1,1 a 3,0 equivalentes molares, de manera muy especialmente preferente se usan de 1,2 a 2,0 equivalentes molares de dimetilacetal de dimetilformamida (XIX-Me) o bien de dietilacetal de dimetilformamida (XIX-Et).
La reacción se realiza en un intervalo de temperatura de 60 ºC a 120 ºC. Preferentemente se realiza ésta a de 70 ºC a 90 ºC. Preferentemente se agita la mezcla de reacción durante de 0,5 a 8 h a la temperatura de reacción. De
10 manera especialmente preferente se agita la mezcla de reacción durante de 1 a 6 h a de 70 ºC a 90 ºC. De manera muy especialmente preferente se agita la mezcla de reacción durante de 2 a 4 h a de 75 ºC a 90 ºC.
Preferentemente se separan por destilación los compuestos de bajo punto de ebullición que se producen durante la reacción.
Preferentemente se añade a la mezcla de reacción tras la reacción un tercer disolvente, tal como acetona, acetato
15 de etilo o tetrahidrofurano y se filtra la solución para separar impurezas sólidas formadas en la reacción. De manera especialmente preferente se realiza la filtración a una temperatura de 50 ºC a 80 ºC.
Preferentemente se cristalizan los compuestos de fórmulas (VII-Me) o bien (VII-Et) en la mezcla de reacción filtrada previamente mediante enfriamiento hasta una temperatura de -5 ºC a 25 ºC de la solución y se aíslan los cristales mediante posterior. La cristalización se realiza preferentemente en un segundo disolvente tal como isopropanol,
20 acetato de etilo, acetona o metil-terc-butiléter o una mezcla adecuada de estos disolventes. De manera especialmente preferente se realiza la cristalización en isopropanol. Siempre que se realice la cristalización en otro disolvente distinto al de la reacción, se realiza el cambio del disolvente preferentemente mediante destilación.
La calidad de los compuestos así preparados es suficientemente alta para que puedan usarse sin procesos de purificación cromatográficos en la preparación del compuesto de fórmula (I) o bien del compuesto de fórmula (II). En 25 particular se caracteriza la calidad por un bajo contenido de las impurezas isoméricas del compuesto de fórmula (XX-Me) o bien del compuesto de fórmula (XX-Et). La obtención de un contenido lo más bajo posible de las impurezas isoméricas en cada caso del compuesto de fórmula (XX-Me) o bien del compuesto de fórmula (XX-Et) con un procedimiento sencillo sin múltiples etapas de purificación es una condición previa esencial para que el compuesto de fórmula (I) o bien el compuesto de fórmula (II) pueda conseguir de manera segura la calidad
30 necesaria para un principio activo farmacéutico también en la preparación de cantidades más grandes, sin que se requieran operaciones de purificación técnicamente costosas.
Etapa b)
Sorprendentemente se encontró adicionalmente que pueden prepararse cantidades más grandes del compuesto de fórmula (XI) en un procedimiento sencillo, con buena calidad y sin etapas de purificación adicionales, como por 35 ejemplo una cromatografía, partiendo de 4,6-dicloropirimidina (VIII), morfolina (IX) y solo ≤ 2 equivalentes molares de hidrato de hidrazina (XII-hidrato) (con respecto a 4,6-dicloropirimidina (VIII)) cuando en la primera etapa se hace reaccionar en primer lugar 4,6-dicloropirimidina (VIII) con hidrato de hidrazina (XII-hidrato) en un disolvente, eventualmente en presencia de una base auxiliar, y se calienta la mezcla de reacción obtenida sin aislamiento del compuesto de fórmula (XV) formado en una segunda etapa tras la adición de morfolina (IX) y otra base auxiliar, así
40 como se aísla el compuesto de fórmula (XI) a continuación tras cristalización. Pueden evitarse de ese modo una manipulación del compuesto de fórmula (XV) en forma seca, con capacidad de deflagración así como altos excesos del hidrato de hidrazina (XII-hidrato) tóxico y cancerígeno en ensayos de animales.
Esquema 8
45 Preferentemente se realiza la reacción en agua o un alcohol alquílico, en el que alquilo representa metilo, etilo, 1propilo, 1-butilo, 2-propilo, 2-butilo, o una mezcla de estos disolventes.
De manera especialmente preferente se realiza la reacción en agua. De manera muy especialmente preferente se usan de 2,4 a 3,8 kg de agua por 1 kg de 4,6-dicloropirimidina (VIII).
8
Preferentemente se hacen reaccionar para ello 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI) y uno de los compuestos de fórmulas (VII-Me) o (VII-Et) en presencia de un ácido y en un disolvente inerte. De manera especialmente preferente se hacen reaccionar 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI) y acrilato de metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3triazol-1-ilo) (VII-Me) en presencia de un ácido y en un disolvente inerte.
Preferentemente se usa como disolvente un éster alquílico del ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico, un alcohol alquílico o un cianuro de alquilo, en el que alquilo representa metilo, etilo, 1-propilo, 1-butilo, 2-propilo, 2butilo, o una mezcla adecuada de estos disolventes. De manera especialmente preferente se usa como disolvente acetato de etilo, acetato de n-butilo o n-butironitrilo.
Preferentemente se usa ácido trifluoroacético como ácido. De manera especialmente preferente se usan de 0,2 a 1,0 equivalentes molares de ácido trifluoroacético en la proporción con respecto a 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI). De manera muy especialmente preferente se usan de 0,4 a 0,6 equivalentes molares de ácido trifluoroacético en la proporción con respecto a 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI).
Preferentemente se usan de los compuestos de fórmulas (VII-Me) o (VII-Et) de 0,9 a 1,5 equivalentes molares en la proporción con respecto a 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI). De manera especialmente preferente se usan de los compuestos de fórmulas (VII-Me) o (VII-Et) de 1,0 a 1,2 equivalentes molares en la proporción con respecto a 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI).
Preferentemente se realiza la reacción en un intervalo de temperatura de 70 ºC a 140 ºC. De manera especialmente preferente se realiza la reacción en un intervalo de temperatura de 75 ºC a 120 ºC.
Preferentemente, el tiempo de reacción en acetato de etilo asciende a de 20 a 30 h a de 75 ºC a 90 ºC y el tiempo de reacción en acetato de n-butilo o n-butironitrilo asciende a de 5 a 10 h a de 110 ºC a 120 ºC.
Preferentemente se enfría la mezcla de reacción para el aislamiento de un producto bruto de fórmula (I) hasta de 0 ºC a 25 ºC y se filtra. De manera especialmente preferente se realiza esta filtración a de 0 ºC a 10 ºC.
Preferentemente se mezcla el producto bruto obtenido de fórmula (I) para la purificación con agua y un ácido y se filtra de nuevo la mezcla obtenida. De manera especialmente preferente se realiza la purificación con agua y un ácido con un valor de pH de 4 a 5,5. De manera muy especialmente preferente se realiza la purificación con agua y ácido acético con un valor de pH de 4 a 5,5.
Preferentemente se seca a vacío el producto de fórmula (I) aislado mediante filtración.
En una variante del procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) se mezcla con una base la mezcla de reacción constituida por los compuestos de fórmulas (VII-Me) o (VII-Et) y 4-(6-hidrazinopirimidin-4il)morfolina (XI) así como ácido trifluoroacético en un disolvente tras un primer tiempo de reacción en un intervalo de temperatura de 60 ºC a 120 ºC, preferentemente de 70 ºC a 90 ºC. Preferentemente se usan en esta variante del procedimiento de 1,0 a 1,5 equivalentes molares de ácido trifluoroacético en la proporción con respecto a 4-(6hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI). Preferentemente, el primer tiempo de reacción antes de la adición de la base asciende a de 2 a 5 h. Preferentemente se usa acetato de etilo como disolvente.
Preferentemente se usa en esta variante del procedimiento como base una amina terciaria. De manera muy especialmente preferente se usa como base trietilamina.
Preferentemente se usan en esta variante del procedimiento de 1,5 a 3 equivalentes molares de la base con respecto a 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI) usada. De manera especialmente preferente se usan de 1,8 a 2,7 equivalentes molares de la base con respecto a 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI) usada.
Preferentemente, en esta variante del procedimiento se mantiene la mezcla de reacción tras la adición de la base a una temperatura de 20 ºC a 90 ºC, de manera especialmente preferente a una temperatura de 50 ºC a 80 ºC.
Preferentemente, en esta variante del procedimiento asciende el tiempo de reacción tras la adición de la base a de 1 a 12 h, de manera muy especialmente preferente asciende el tiempo de reacción a de 2 a 5 h.
Preferentemente, en esta variante del procedimiento se enfría la mezcla de reacción para el aislamiento de un producto bruto de fórmula (I) hasta de -10 ºC a 25 ºC y se filtra. De manera especialmente preferente se realiza esta filtración a de 0 ºC a 10 ºC.
Preferentemente se mezcla el producto bruto obtenido del compuesto de fórmula (I) para la purificación con agua y un ácido y se filtra de nuevo la mezcla obtenida. De manera especialmente preferente se realiza la purificación con agua y un ácido con un valor de pH de 4 a 5,5. De manera muy especialmente preferente se realiza la purificación con agua y ácido acético con un valor de pH de 4 a 5,5.
Preferentemente se seca a vacío el producto de fórmula (I) aislado mediante filtración.
10
Procedimiento en fase inversa; detección: intervalo UV Aparatos: cromatógrafo de líquidos de alta resolución con horno de columna termostatizado, detector UV y sistema de evaluación de datos;
5 Columna de metal de acero inoxidable: longitud: 15 cm; diámetro interno: 3,0 mm; relleno: por ejemplo Poroshell 120 EC-C18, 2,7 m, o similar; Reactivos: ácido trifluoroacético, para la HPLC; acetonitrilo, para la HPLC; 4-hidroxi-benzoato de etilo, 99 %; Solución de prueba: disolver aprox. 25 mg de muestra, pesados de manera exacta, con agua/acetonitrilo (1:1 v/v) hasta obtener 100,0 ml.
10 Solución de calibración: disolver aprox. 25 mg de patrón de referencia, pesados de manera exacta, con agua/acetonitrilo (1:1 v/v) hasta obtener 100,0 ml. Solución de comparación: se prepara una solución de comparación de manera análoga a la solución de calibración, que contiene adicionalmente las impurezas orgánicas en cantidad baja de manera correspondiente al límite de especificación.
15 Condiciones de HPLC: las condiciones indicadas se consideran como valores de orientación y pueden adaptarse eventualmente para la obtención de separaciones óptimas a las posibilidades técnicas del cromatógrafo y a las propiedades de la respectiva columna. Eluyentes: A. ácido trifluoroacético al 0,2 % (disolver 2,0 ml de ácido trifluoroacético con agua hasta obtener 1000 ml); B. ácido trifluoroacético al 0,2 % en acetonitrilo (disolver 2,0 ml de ácido trifluoroacético con acetonitrilo hasta
20 obtener 1000 ml); velocidad de flujo: 0,5 ml/min; temperatura del horno de columna: 35 ºC; detección: longitud de onda de medición 280 nm, ancho de banda: 6 nm; volumen de inyección: 3,0 l; tiempo de equilibración: 10 min (con condiciones iniciales); tiempo de recorrido del cromatograma: 30 min.
Tiempo [min] % A % B
- 0
- 95 5
- Gradiente
- 20 60 40
- 25
- 20 80
- 30
- 20 80
25 Aparato/detector: cromatógrafo de gases con control de presión electrónico, automuestreador, detector FID y sistema de evaluación de datos Temperatura de inyector: 250 ºC Revestimiento: Focus-Liner, 4 mm de DI, 78,5 x 6,3 mm de DE, empresa SGE, n.º de part.: 092219 Flujo de columna: 2 ml/min (constant-flow-modus)
30 Relación de separación / flujo de separación: 20 / 40 ml/min Columna: HP5 MS UI (Fused Silca, 5 % de fenilmetilsiloxano); longitud: 30 m, diámetro interno: 0,32 mm, espesor de película: 1,0 m Gas portador: helio Programa de temperatura: temperatura inicial: 40 ºC; tiempo inicial: 0 min; velocidad 10 ºC/min, final 100 ºC, tiempo
35 de retención min; velocidad 10 ºC/min, final 300 ºC, tiempo de retención 4 min; Total (tiempo de recorrido total): 35 min Temperatura de detector: 310 ºC
Gases de combustión: Oxidizer Flow (aire sint.): 450 ml/min; Fuel Flow (hidrógeno): 40 ml/min; Makeup (nitrógeno): 30 ml/min 40 Velocidad de datos: 10 Hz
Disolventes de muestra: agua + acetonitrilo (2 + 8 V/V) Solución de prueba/solución de calibración: disolver aprox. 5 mg/ml de sustancia con disolvente en un baño de ultrasonido y rellenar hasta la marca de calibración. Solución de comparación: se preparan soluciones de comparación de manera análoga a la solución de calibración,
45 que contienen adicionalmente las impurezas orgánicas en cantidad baja. Volumen de inyección: 1,0 l
Procedimiento de CG para los compuestos de fórmulas (XI) y (XV)
Aparato/detector: cromatógrafo de gases con control de presión electrónico, automuestreador, detector FID y sistema de evaluación de datos 50 Temperatura de inyector: 250 ºC
13
Revestimiento: Focus-Liner, 4 mm DI, 78,5 x 6,3 mm DE, empresa SGE, n.º part.: 092219 Flujo de columna: 2 ml/min (constant-flow-modus) Relación de separación / flujo de separación: 20 / 40 ml/min Columna: HP5 MS UI (Fused Silca, 5 % de fenilmetilsiloxano); longitud: 30 m, diámetro interno: 0,32 mm, espesor de
5 película: 1,0 m Gas portador: helio Programa de temperatura: temperatura inicial: 40 ºC; tiempo inicial: 0 min; velocidad 10 ºC/min, final 100 ºC, tiempo de exposición 5 min; velocidad 10 ºC/min, final 300 ºC, tiempo de exposición 4 min; Total (tiempo de recorrido total): 35 min Temperatura de detector: 310 ºC
Gases de combustión: Oxidizer Flow (aire sint.): 450 ml/min; Fuel Flow (hidrógeno): 40 ml/min; Makeup (nitrógeno): 30 ml/min Velocidad de datos: 10 Hz
Disolvente de muestra: agua + acetonitrilo (1 + 1 V/V)
15 Solución de prueba / solución de calibración: disolver aprox. 5 mg/ml de sustancia con disolvente en un baño de ultrasonido y rellenar hasta la marca de calibración. Solución de comparación: se preparan soluciones de comparación individualmente y se inyectan individualmente. Volumen de inyección: 1,0 l
Cromatografía de iones para la determinación de impurezas aniónicas
Aparato: Sympatec Helos; medio de dispersión: seco; presión: 58 psi (400 kPa) Acetato, bromuro, trifluoroacetato; cromatografía de iones de acuerdo con AM-AAL 61 Aparatos: cromatógrafo de iones con sistema supresor, detector de conductividad y sistema de datos de cromatografía; Columna previa: A SUPP 4/5 Guard;
25 Columna: fase de separación: A SUPP 5; longitud: aprox. 250 mm; diámetro interno: aprox. 4,0 mm; Reactivos: metanol, para la HPLC; carbonato de sodio, grado analítico, hidrogenocarbonato de sodio, grado analítico, agua Milli-Q, ácido sulfúrico, Suprapur; Solución de prueba: concentración: 0,1 %; (por ejemplo 50 mg/50 ml de matraz aforado); la muestra se disuelve en un 20 % del volumen total en metanol, se trata durante tres minutos en un baño de ultrasonido y se rellena con agua hasta la marca de calibración. A continuación se filtra a través de un filtro de acetato de celulosa libre de iones (0,45 m de tamaño de poros). Soluciones de calibración: concentración absoluta: de 0,5 mg/l a 10 mg/l; Condiciones de CI: las condiciones indicadas se consideran como valores de orientación y pueden adaptarse eventualmente para la obtención de separaciones óptimas a las posibilidades técnicas del cromatógrafo y a las
35 propiedades de la respectiva columna. Eluyentes: 3,2 mmol de carbonato de sodio, 2,4 mmol de hidrogenocarbonato de sodio/litro de agua; Velocidad de flujo: 0,7 ml/min; Detector: detector de conductividad; Área: 10 mS/cm; Escala completa: 50 S/cm; Supresor: agua/50 mmol de ácido sulfúrico; Volumen de inyección: 20 l (bucle de fijación) Tiempo de recorrido del cromatograma: 30 min Realización: cromatografiar la solución de prueba y las soluciones de calibración en las condiciones indicadas. Los
45 picos que van a determinarse y detectarse en el cromatograma de la solución de prueba deben coincidir en los tiempos de retención con los picos en el cromatograma de las soluciones de calibración.
Anión TA [min]
Acetato aprox. 6
Trifluoracetato aprox. 13
Bromuro aprox. 14
Evaluación: integración electrónica de las superficies de pico. Cálculo: procedimiento estándar externo (ESTD) con regresión cuadrática. (etapas de procedimiento combinadas, que se encuentran en el alcance de las reivindicaciones, son de acuerdo con la invención).
14
De manera análoga al ejemplo 13, sin embargo con solo 1,3 equivalentes de etildiisopropilamina (en lugar de 2 equiv.). Rendimiento: 88,8 g (62,8 % d. t.) del compuesto de fórmula (VII-Me), 99,9 % en peso, 0,30 % en superficie de isómero.
De manera análoga al ejemplo 13, sin embargo se añadieron tras la reacción con dimetilacetal de dimetilformamida 400 ml de tetrahidrofurano (en lugar de acetona) a 50 ºC, se separó por filtración en caliente de partes constituyentes no disueltas y se lavó posteriormente cuatro veces con en cada caso 25 ml de tetrahidrofurano. Los filtrados combinados se concentraron mediante destilación (se redujeron aprox. 350 ml de destilado), se enfriaron hasta TA y se agitaron durante 16 h. Tras enfriar hasta 0 ºC se filtró, la torta de filtro se lavó tres veces con en cada caso aprox. 40 ml de tetrahidrofurano frío y se secó a vacío a 40 ºC. Rendimiento: 86,8 g (61,4 % d. t.) del compuesto de fórmula (VII-Me), 99,8 % en peso, 0,30 % en superficie de isómero.
Ejemplo 17
De manera análoga al ejemplo 13; tras la adición de 400 ml de acetona igualmente se separó por filtración en caliente de partes constituyentes no disueltas y se lavó posteriormente cuatro veces con en cada caso 25 ml de acetona. Entonces, sin embargo, se separaron por destilación aproximadamente 400 ml de acetona con presión normal y se enfrió lentamente hasta 0 ºC. La suspensión obtenida se filtró, la torta de filtro se lavó 3 veces con en cada caso aprox. 40 ml de acetona fría y se secó a vacío a 40 ºC. Rendimiento: 81,0 g (57,3 % d. t.) del compuesto de fórmula (VII-Me), 99,8 % en peso, 0,30 % en superficie de isómero.
Ejemplo 18
A una solución de 93,6 g (0,72 mol) de etildiisopropilamina y 25 g (0,36 mol) de 1,2,3-triazol en 260 ml de acetato de etilo se añadieron gota a gota 67,1 g (0,43 mol) de bromoacetato de metilo durante aprox. 2 h de modo que se mantuviera la temperatura interna a 35 ºC. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 6 h a 40 ºC, durante otras 16 h a 22 ºC y entonces se enfrió hasta 5 ºC. La suspensión obtenida se filtró, la torta de filtro se lavó con 100 ml de acetato de etilo y los filtrados combinados se concentraron con presión normal hasta la mitad del volumen mediante destilación. El concentrado (198 ml; máx. 0,36 mol) se mezcló a 45 ºC con 88,9 g (0,72 mol) de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y se agitó durante 4 h con reflujo (de 74 ºC a 82 ºC). Tras enfriar se filtró la suspensión obtenida a 60 ºC, el residuo de filtro se lavó posteriormente dos veces con en cada caso 25 ml de acetato de etilo caliente. Los filtrados combinados se concentraron mediante destilación hasta una temperatura interna de 80 ºC, se mezclaron con 75 ml de isopropanol, se concentraron de nuevo mediante destilación con presión normal hasta la obtención de aproximadamente 82 ºC y se mezclaron con 25 ml de isopropanol. A 70 ºC se inoculó y lentamente se enfrió hasta temperatura ambiente. Tras enfriar hasta 0 ºC se filtró, la torta de filtro se lavó tres veces con en cada caso 30 ml de isopropanol frío y se secó a vacío a 40 ºC. Rendimiento: 48,9 g (67,5 % d. t., corr.) del compuesto de fórmula (VII-Me), 98,0 % en peso, 99,7 % en superficie, 0,20 % en superficie de isómero (CG), < 0,1 % en peso de bromuro.
Síntesis de acrilato de etil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo) (VII-Et)
Ejemplo 19
Se disolvieron 93,6 g (0,72 mol) de etildiisopropilamina en 260 ml de acetato de etilo y se mezclaron con 25,0 g (0,36 mol) de 1H-1,2,3-triazol. La solución obtenida se calentó hasta 35 ºC y se dosificaron 74,8 g (0,43 mol) de bromoacetato de etilo lentamente durante aproximadamente 90 min. Se mantuvo la temperatura a 35 ºC durante otras 2 h, se agitó entonces durante 4 h a 40 ºC y a continuación durante 16 h a aprox. 22 ºC. La suspensión se enfrió hasta 10 ºC, se separó por filtración el bromhidrato de etildiisopropilamina y se lavó tres veces con en cada caso 40 ml de acetato de etilo. La proporción de isómeros ascendía a 7,5 : 1 (CG, compuesto de fórmula (V-Et) : compuesto de fórmula (VI-Et). Los filtrados combinados se concentraron a vacío a aproximadamente 45 ºC hasta obtener aproximadamente 71 g de un aceite movible, se mezclaron con 79,9 g (0,54 mol) de dietilacetal de N,Ndimetilformamida y se agitaron a de 88 ºC a 95 ºC durante 2 h, separándose por destilación los compuestos de bajo punto de ebullición producidos. Tras enfriar hasta aprox. 50 ºC se añadieron 200 ml de acetona, se agitó posteriormente durante aprox. 30 min a 50 ºC y se separó por filtración en caliente el material no disuelto. El sólido que quedaba se lavó cuatro veces con en cada caso 12,5 ml de acetona caliente. Los filtrados combinados se concentraron mediante destilación, se mezclaron con 75 ml de isopropanol y se calentó de nuevo hasta ebullición. Hasta alcanzar una temperatura interna de aproximadamente 83 ºC se separaron por destilación posteriormente los compuestos de bajo punto de ebullición. Se añadieron 25 ml de isopropanol y se enfriaron lentamente hasta 20 ºC, posteriormente hasta 0 ºC. No se observó ninguna cristalización. Tras concentrar a vacío se disolvió en caliente en 125 ml de metil-terc-butiléter/isopropanol (3:1 v/v) y se enfrió de nuevo lentamente hasta 20 ºC. Se formó una baja cantidad de cristalizado (1,5 g tras la filtración y secado, ningún producto). La lejía madre se concentró de nuevo y mediante tratamiento con 200 ml de metil-terc-butiléter y 50 ml de isopropanol pudo obtenerse una suspensión cristalina. El producto se aisló mediante filtración, se lavó tres veces con en cada caso 100 ml de metil-terc
18
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-
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