ES2641492T3 - Composición dermatológica antimicrobiana tópica - Google Patents

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Jacques Peyrot
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Abstract

Composición dermatológica antimicrobiana tópica para utilización en medicina humana y veterinaria, que comprende en asociación al menos un péptido antimicrobiano catiónico acoplado a un lípido, y ácido hialurónico de peso molecular comprendido entre 100 kDa y 800 kDa, o una de sus sales, el péptido antimicrobiano siendo un hexapéptido acoplado al ácido palmítico que comprende puentes disulfuro.

Description

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DESCRIPCION
Composicion dermatologica antimicrobiana topica
La presente invencion concierne a una nueva composicion util en terapeutica, que presenta propiedades antimicrobianas, y mas particularmente una nueva composicion a base de acido hialuronico y de peptido antimicrobiano cationico, util en medicina humana y veterinaria, particularmente en dermatologfa y en o1talmolog^a para el tratamiento de las infecciones microbianas.
La piel constituye a la vez una barrera anatomica viva y una zona de intercambio entre el cuerpo y su entorno, cuya eficacia condiciona el mantenimiento de un equilibrio homeostatico satisfactorio. La piel es un verdadero organo que comprende varias capas integradas, que van desde la capa superficial, la epidermis, hasta las capas mas profundas, la dermis y la hipodermis, ejerciendo cada una de estas capas funciones que permiten al conjunto reaccionar y adaptarse a su entorno.
La epidermis, compuesta principalmente de queratinocitos, melanocitos y celulas de Langerhans, tiene un espesor variable segun las diferentes partes del cuerpo, y constituye la capa externa de la piel para asegurar la proteccion del cuerpo frente a su entorno exterior. La dermis es la capa mas gruesa, atravesada por fibras nerviosas y vasos sangumeos, estando compuesta principalmente por colageno, elastina, proteoglucanos y glucosaminoglucanos, sintetizados principalmente por los fibroblastos dermicos. Las fibras de colageno aseguran la resistencia mecanica y la textura de la piel, la elastina es responsable de su elasticidad, y los glucosaminoglucanos y proteoglucanos juegan un papel principal de estructura y de hidratacion de la piel. La capa mas profunda de la piel forma la hipodermis, que contiene los adipocitos que producen lfpidos que aseguran la formacion de una capa grasa que protege los musculos, los huesos y los organos internos contra los choques.
Los cambios en la estructura de la epidermis, tales como un aumento de la humedad o la existencia de irritaciones o de lesiones cutaneas de ongenes diversos, o la evolucion de una dermatosis, favorecen la colonizacion y la infeccion de la piel por los microorganismos patogenos. La pululacion microbiana que resulta de ello tiene como efecto modificar las condiciones de la cicatrizacion retardandola o bloqueandola, y favoreciendo asf la difusion de una infeccion a partir de la lesion inicial.
Asf, la piel es atacada constantemente por microorganismos patogenos, pero la capa cornea de la epidermis, debido a su pH, su contenido de agua relativamente bajo y la presencia de peptidos antibacterianos que tienen accion bactericida, juega el papel de primera defensa antimicrobiana contra estos microorganismos patogenos.
La mayor parte de las colonias bacterianas se transforman en biofilms, estructura membranal de supervivencia microbiana, que pervierte los factores de crecimiento y de cicatrizacion creando una inflamacion que impide que el proceso de defensa antimicrobiana actue eficazmente. Debido a la utilizacion muy extensa, y a veces excesiva, de antibioticos, las bacterias han desarrollado resistencia a los antibioticos que limitan e incluso anulan sus efectos antibacterianos. Las bacterias de los biofilms resisten a la mayor parte de los antibioticos y de los antisepticos, siendo necesario por tanto poner a punto composiciones susceptibles de luchar eficazmente contra los microorganismos patogenos respetando en el mayor grado posible la homeostasis cutanea, y no favoreciendo el desarrollo de cepas resistentes, peligrosas para el hombre y su entorno.
Es sabido que los peptidos antimicrobianos cationicos ejercen accion sobre la membrana de las bacterias por union electrostatica entre el peptido cationico y los fosfolfpidos cargados negativamente que se encuentran en la estructura externa de la membrana de las bacterias Gram-negativas, mientras que en el caso de las bacterias Gram-positivas, la union se establece entre el peptido y los componentes del peptidoglucano alrededor de la membrana plasmatica de las bacterias. El caracter cationico de los peptidos antimicrobianos explica su afinidad para la membrana anionica de las bacterias, y la fijacion es tanto mas facil cuanto mayor es la carga. Despues de la fijacion, los peptidos modifican la permeabilidad membranal, formando poros que provocan la osmolisis y luego la muerte de la bacteria.
Asf, los peptidos antimicrobianos, en particular los peptidos cationicos, actuan al nivel cutaneo protegiendo la piel contra las infecciones bacterianas y la inflamacion.
Las defensinas constituyen una familia de peptidos antimicrobianos naturales implicados en la inmunidad inespedfica, o innata. Se trata de pequenos peptidos cationicos antimicrobianos constituidos por cadenas de 36 a 42 aminoacidos que comprenden puentes disulfuro intramoleculares. En el hombre, las defensinas poseen un amplio espectro de actividades antibacteriana y antifungica muy eficaces, y se dividen en dos grupos, a saber las a- defensinas y las p-defensinas. Estas ultimas estan presentes en el conjunto de los epitelios, entre ellos el epitelio cutaneo y la mucosa lacrimal y bucal, y en el seno de numerosos organos, y juegan un papel importante en las respuestas a las infecciones. Las p-defensinas se liberan como resultado de la activacion de receptores espedficos, los receptores Toll Like (TLR).
Estudios realizados han demostrado que la flora bacteriana comensal y la flora patogena utilizan diferentes vfas de induccion de las p-defensinas. Asf pues, la piel dispone de medios moleculares para diferenciarlas y luchar contra las bacterias.
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Los "Toll Like Receptors" (TLR) son receptores membranales expresados por la familia de genes TLR con papel fundamental en el reconocimiento de germenes patogenos y la activacion de la inmunidad innata. Los mismos modulan la produccion de citoquinas necesarias para una inmunidad eficaz. Los TLR4 y TLR2 son activos durante el reconocimiento de los lipopolisacaridos (LPS) presentes en las bacterias Gram-negativas. La LPS es una endotoxina bacteriana pro-inflamatoria. El TLR2 reconoce mas particularmente el peptidoglucano de las bacterias Gram- positivas y el TLR4 reconoce la LPS de las bacterias Gram-negativas. La piel, las protemas TLR2 y TLR4 se expresan en los queratinocitos y TLR2 en las glandulas sebaceas.
Las defensinas juegan el papel original de inductores, es decir de molecula susceptible de desencadenar un mecanismo en defensa del organismo. Asf presentes naturalmente en la piel, aquellas son estimuladas para reforzar la proteccion de las pieles fragilizadas. En un entorno que es a menudo hostil, es importante ayudar a las funciones biologicas para mantener la calidad y el estado de una piel bella y sana. La nocion de inductor implica incitar las vfas biologicas presentes en la piel a reaccionar mejor frente a las agresiones externas.
Las propiedades antimicrobianas de la p-defensina humana (HBD-3) se describen en la solicitud de patente WO 0192309.
El acido hialuronico es un polfmero natural basado en disacarido que comprende unidades de acido D-glucuronico y N-acetilglucosamina unidas por enlace glucosfdico. Sus propiedades son muy variables segun su peso molecular. Los acidos hialuronicos de peso molecular alto, superior a 1.000 kDa, se utilizan esencialmente para favorecer la hidratacion de la piel gracias a la red gluddica hidrofila que forman los mismos. Los acidos hialuronicos de peso molecular bajo, inferior a 50 kDa aproximadamente, pueden franquear la barrera del stratum corneum, y estimulan los receptores CD44 responsables de la neosmtesis del acido hialuronico en la dermis.
El acido hialuronico, como el colageno, es uno de los constituyentes principales de la matriz extracelular de la dermis y juega un papel importante en el crecimiento celular y el mantenimiento de la hidratacion. Durante el curso del envejecimiento de la piel, se observa una disminucion de su concentracion en la dermis. El acido hialuronico es un glucosaminoglucano utilizado a menudo en composiciones cosmeticas y dermatologicas, generalmente en forma de hialuronato de sodio, en particular para favorecer la hidratacion, y para estimular la cicatrizacion y las defensas naturales de la piel. El mismo se utiliza igualmente en cirugfa estetica para el relleno de las arrugas, en tratamientos medicos contra la artrosis, y en oftalmologfa. Diversos derivados de acido hialuronico, reticulados o no reticulados, susceptibles de presentar una resistencia satisfactoria frente a la degradacion enzimatica, y utilizables en particular en composiciones cosmeticas, se describen por ejemplo en la solicitud WO 2011080450. Diversas formas de acido hialuronico son bien conocidas y estan disponibles en el comercio.
Se ha propuesto asociar el acido hialuronico o derivados del mismo con el sulfato de condroitina, como en la solicitud WO 2009073437, o con un retinoide y un oligosacarido como en la patente FR 2.894.827. Sales de metales pesados de acido hialuronico han sido propuestas tambien en composiciones antimicrobianas, como se describe en la solicitud WO 8705517. La patente US 6.180.601 describe una composicion farmaceutica que utiliza un acido hialuronico de peso molecular bajo, a saber 50 a 200 kDa, formando una matriz que incorpora un peptido o una protema, por ejemplo una hormona de crecimiento. La solicitud WO 2006130974 se refiere a peptidos que contienen con preferencia 15 a 40 aminoacidos, que pueden estar unidos por una parte al acido hialuronico y por otra parte a la capsula bacteriana que contiene acido hialuronico, y que puede utilizarse en presencia de un lfpido para formar liposomas. Una composicion farmaceutica que comprende un peptido derivado de lactoferrina y de acido hialuronico se describe en la solicitud WO 2010081800.
Los estudios realizados por la Solicitante han permitido demostrar que es posible obtener una actividad antimicrobiana eficaz, equivalente a la de los antisepticos y antibioticos locales, asociando un peptido cationico antimicrobiano a un acido hialuronico de peso molecular medio, y que la actividad antimicrobiana del peptido cationico esta potenciada por la asociacion con el acido hialuronico que estimula la produccion de p-defensinas. Por actividad antimicrobiana se entiende una actividad antibacteriana y/o antiviral y/o antifungica.
El objeto de la presente invencion es proponer una nueva composicion topica que presenta propiedades antimicrobianas que permiten tratar eficazmente las infecciones microbianas cutaneas y reforzar las defensas naturales de la piel, sin recurrir a antibioticos o a antisepticos qmmicos.
La presente invencion tiene asf pues por objeto una composicion dermatologica, que comprende en asociacion al menos un peptido cationico antimicrobiano y acido hialuronico de peso molecular medio o una de sus sales, dicha composicion siendo tal como definida en la reivindicacion 1.
La presente invencion tiene asimismo por objeto una composicion dermatologica topica antimicrobiana, que comprende en asociacion al menos un peptido cationico antimicrobiano acoplado a un lfpido, y acido hialuronico, o una de sus sales, de peso molecular comprendido entre 100 kDa y 800 kDa.
Por ultimo, la presente invencion tiene por objeto la composicion que comprende al menos un peptido cationico antimicrobiano acoplado a un lfpido, y acido hialuronico de peso molecular medio o una de sus sales, en asociacion, para utilizacion en el tratamiento de las infecciones microbianas cutaneas, fanerianas o mucosas.
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Una composicion de este tipo es util en dermatologfa humana para el tratamiento de lesiones cutaneas gracias a sus propiedades antimicrobianas.
La misma es util tambien en dermatolog^a y en oftalmologfa, mas particularmente para el tratamiento de las infecciones ligadas a lesiones agudas cronicas, foliculitis, sobreinfecciones de las enfermedades inflamatorias dermatologicas, blefaritis, meibonitis y conjuntivitis.
De acuerdo con la presente invencion, el peptido antimicrobiano cationico es con preferencia un peptido que comprende menos de 50 aminoacidos, mas preferiblemente entre 3 y 30 aminoacidos, y que presenta un amplio espectro antimicrobiano contra las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas.
Se puede utilizar por ejemplo un peptido antimicrobiano cationico seleccionado entre los peptidos lineales con estructura en helice, los peptidos que comprenden uno o varios puentes disulfuro y los peptidos lineales ricos en ciertos aminoacidos.
El peptido cationico antimicrobiano de la invencion que comprende menos de 50, con preferencia menos de 30 aminoacidos, puede seleccionarse por ejemplo entre los derivados de la magainina, de la protegrina, de la indolicidina y de la histatina. Se puede utilizar tambien un peptido cationico sintetico como el pentaclorhidrato de omiganan, analogo a la indolicidina, el clorhidrato de iseganan, una protegrina sintetica, y el acetato de pexiganan, analogo de la magainina. Estos peptidos estan acoplados por enlace covalente con un ftpido, y con preferencia con un acido graso tal como el acido palmftico. Mas particularmente, este enlace covalente no es liposomial. Es posible utilizar tambien un peptido disponible en el comercio como Oligopeptido-10 (Grant Industries) o el Shield Bact Peptide (Infinitec) que es un hexapeptido acoplado al acido palmftico que comprende puentes disulfuro.
La actividad antimicrobiana de las composiciones segun la invencion ha sido puesta de manifiesto por estudios in vitro y ex vivo como se indica mas adelante, que demuestran una triple accion consistente en neutralizar las endotoxinas microbianas para minimizar la solicitacion de los Toll Like Receptors, mimetizar la accion de las p- defensinas para procurar un efecto antiinfeccioso rapido, y modular la reaccion inflamatoria.
El peptido antimicrobiano debe ser con preferencia anfifflico. Este caracter anfifflico se refuerza acoplando el peptido cationico con un ftpido, y particularmente un acido graso lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende con preferencia 6 a 22 atomos de carbono, tal como el acido oleico, el acido linoleico, el acido laurico, el acido sapienico, el acido estearico y el acido palmftico. El acoplamiento del acido graso con el peptido se hace con preferencia por enlace covalente con al menos uno de los aminoacidos que constituyen el peptido. El enlace covalente puede ser por ejemplo un enlace amida en el extremo N-terminal del peptido. Los estudios efectuados han demostrado que el caracter anfifflico asf reforzado favorece la fijacion del peptido cationico en la superficie de las bacterias y tiene por efecto
- una perturbacion estructural de la capa externa de la membrana bacteriana;
- una acumulacion de acido graso en forma de micelas, en la interfaz membranal;
- una perforacion de esta doble membrana por creacion de canales ionicos.
Esta triple accion tiene como consecuencia una lisis bacteriana ligada a la perdida de impermeabilidad de su membrana y a la accion del peptido cationico sobre las dianas anionicas intracitoplasmicas.
Ademas, el peptido cationico antimicrobiano de la invencion exhibe:
- un amplio espectro de actividad que abarca las bacterias Gram-negativas y Gram-positivas, las infecciones micosicas, virales y parasitarias,
- una gran rapidez de accion ligada a las multiples dianas alcanzadas por el acido graso, en el seno de la bacteria,
- un riesgo muy bajo de aparicion de resistencia comparado con el observado con los antibioticos convencionales.
Los estudios efectuados han demostrado tambien que el peptido cationico antibacteriano utilizado en la invencion es capaz de neutralizar la respuesta de las celulas huesped a las endotoxinas bacterianas, cualquiera que sea el tipo de estas, segun las bacterias (Gram-negativas o Gram-positivas) que las producen. Dicho peptido modula asf la respuesta inmunitaria innata por la limitacion de la actividad de los TLR y la produccion de TNF a, lo que atempera la cascada inflamatoria y la tempestad de citoquinas que se deriva de ella (IL-6, IL-1b, IL-1a).
El susodicho peptido tiene tambien otras propiedades en relacion con la inmunidad innata por la accion quimiotactica sobre los monocitos y neutrofilos polinucleares, por la liberacion de histamina por los monocitos, y por la inhibicion de las proteasas que limita las destrucciones tisulares y estimula la reparacion tisular.
Los estudios realizados han demostrado que este mecanismo de defensa de la inmunidad innata en presencia de un ataque bacteriano puede ser optimizado por la asociacion del peptido cationico antimicrobiano, ligado con
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preferencia a un acido graso, con el acido hialuronico de peso molecular medio. La accion inmediata sobre los germenes se completa por la neutralizacion de las endotoxinas que secretan los mismos.
De ello resulta que la liberacion de la citoquinas pro-inflamatorias se reduce y que la accion propia del acido hialuronico puede expresarse entonces plenamente por una fijacion acelerada sobre los Toll Like Receptors y una secrecion incrementada de p-defensinas, creando asf una segunda lmea de defensa contra los germenes. Paralelamente, los mecanismos de reparacion son estimulados para restaurar rapidamente el efecto barrera de la epidermis.
Segun la presente descripcion, por acido hialuronico se entiende el acido hialuronico en forma libre o de una de sus sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, por ejemplo el hialuronato de sodio, de potasio, de calcio o de magnesio, de peso molecular medio, es decir comprendido con preferencia entre 100 y 800 kDa, mas preferentemente entre 200 y 600 kDa.
El acido hialuronico utilizable en la invencion esta disponible en el comercio en diversas formas adaptadas segun las utilizaciones contempladas. El mismo puede producirse industrialmente en cantidades importantes por extraccion a partir de tejidos animales tales como crestas de gallo, o por fermentacion bacteriana, o incluso por procedimiento biotecnologico a partir de sustancias vegetales, por ejemplo del trigo.
Se puede utilizar por ejemplo acido hialuronico hidrolizado o sal de sodio del acido hialuronico, de peso molecular comprendido entre 200 y 600 kDa, como los disponibles en el comercio bajo la marca PrimalHyal 300 (Soliance) de peso molecular proximo a 300 kDa o PrimalHyal 450 de peso molecular proximo a 450 kDa.
Las composiciones segun la presente invencion pueden comprender una cantidad eficaz de cada uno de los principios activos arriba indicados, y por ejemplo entre 0.05 y 2% en peso de acido hialuronico, y entre 0.001 y 1% en peso de peptido cationico antimicrobiano, con relacion al peso total de la composicion.
Las composiciones segun la invencion pueden comprender ademas uno o varios principios activos complementarios que refuerzan o completan ventajosamente la actividad de la asociacion de acido hialuronico y de peptido antimicrobiano, y compatibles, es decir no susceptibles de reaccionar unos con otros o de enmascarar o limitar sus efectos respectivos.
Por ejemplo, aquellas pueden contener quitosano, o quitina, que, al combinarse con el acido hialuronico, presenta un efecto de red protectora reticulada que favorece la produccion endogena de los factores de crecimiento queratinocftico que inducen la actividad fibroblastica, aumentando la produccion de colageno y acelerando la diferenciacion de los fibroblastos en miofibroblastos. Aquellas pueden contener tambien una base esfingoide, tal como la esfinganina y la fitoesfingosina, que optimiza el efecto antibacteriano y refuerza el efecto antiinflamatorio del peptido.
Diversos principios activos secundarios pueden anadirse ventajosamente a la composicion y seleccionarse entre, por ejemplo, un agente cicatrizante, un antiinflamatorio, un antiinfeccioso y una vitamina tal como la vitamina A o E. El agente cicatrizante puede ser por ejemplo una sal de cinc, un extracto de semilla de algarroba rico en oligogalactomananos. El antiinflamatorio puede ser un polisacarido tal como Rhamnosoft® o Teflose® (Solabia) que inhibe la adhesion celular y limita las reacciones inflamatorias, o un extracto de goma de Boswellia serrata (Soothex®) que actua por inhibicion enzimatica de la smtesis de los leucotrienos. El antiinfeccioso complementario puede seleccionarse entre un silanol y un activador de la formacion de peptido antimicrobiano tal como el metil- caproil-tirosinato (Defensamide®).
Las composiciones segun la presente invencion pueden presentarse en todas las formas galenicas usuales para una aplicacion topica, particularmente para aplicacion topica externa. Las mismas se pueden presentar, por ejemplo en forma de soluciones acuosas o hidro-alcoholicas, lociones micelares, soluciones para pulverizacion, champues, dispersiones, sueros, toallitas, parches, tules o apositos de liberacion controlada, geles (acuosos, anhidros o lipofilos), oleogeles (geles lipfdicos), pomadas, suspensiones, dispersiones vesiculares ionicas o no ionicas, unidades lfquidas o semilfquidas (por ejemplo una leche), solidas o semi-solidas. Las emulsiones pueden ser del tipo de aceite en agua (H/E) o agua en aceite (E/H), por ejemplo geles o cremas.
Los excipientes y soportes utilizables para la preparacion de las composiciones segun la presente invencion son los utilizados corrientemente en las preparaciones para uso dermatologico, y seleccionados en funcion de la forma de administracion considerada. A modo de ejemplo, se pueden citar emulsionantes, espesantes, gelificantes, suavizantes, conservantes, solubilizantes, agentes de suspension asf como bases limpiadoras y perfumes.
El agente emulsionante puede seleccionarse por ejemplo entre polfmeros carboxivimlicos de peso molecular alto, polisorbatos tales como el Polysorbate 20® o Tween 60®, esteres de sorbitan y mas particularmente un estearato, un palmitato, o un laurato de sorbitan tal como el Arlacel®. Se puede utilizar tambien como agente emulsionante un derivado de acido estearico o palmttico, por ejemplo el estearato de polietilenglicol, el estearato de glicerol, el estearato de PEG 100® (por ejemplo Arlacel 165®), un estearileter o un cetearileter, un alcohol graso tal como un alcohol esteanlico, capnlico, o ceteanlico, por ejemplo el Montanov 68®, o incluso una silicona emulsionable.
5
10
15
20
25
30
35
Los gelificantes y espesantes se incorporan en la composicion para mejorar la fluidez de esta. Los mismos pueden seleccionarse por ejemplo entre las poliacrilamidas del tipo Carbopol, copoUmeros acrilato/acido acnlico como el Aculyn®, acrilatos reticulados como un Carbopol Ultrez®, derivados de celulosa como la hidroxipropil-celulosa, o las gomas naturales como la goma xantano y la goma tragacanto.
Los agentes hidratantes y suavizantes utilizados en la composicion pueden seleccionarse por ejemplo entre el propilenglicol, la glicerina, el butilenglicol y la manteca de Karite, asf como los alcoholes grasos. Un agente de suspension apropiado es por ejemplo una arcilla tal como bentonita o esmectita.
Puede anadirse tambien ventajosamente un agente que facilite la penetracion a traves de la epidermis, tal como la Cosmoperina.
Las composiciones de acuerdo con la presente invencion se preparan por las tecnicas usuales, en funcion de la forma de administracion seleccionada, las cantidades deseadas de acido hialuronico, o de sus sales, que se mezclan con el peptido antimicrobiano, y eventualmente la quitina o el quitosano, y los soportes y excipientes, en un medio fisiologicamente aceptable.
Por fisiologicamente aceptable, en el sentido de la presente invencion, se entienden soportes y excipientes de un tipo utilizado corrientemente en las composiciones dermatologicas en medicina humana, neutras frente a los principios activos utilizados, que no presentan efecto toxico alguno y no ocasionan ningun efecto secundario pernicioso sobre la piel.
Por ejemplo, en el caso de una crema, se puede proceder por dispersion de una fase grasa en una fase acuosa para obtener una emulsion de aceite en agua, o inversamente para preparar una emulsion de agua en aceite, encontrandose los principios activos en una u otra fase.
La composicion de la invencion, por ejemplo en forma de crema, se aplica con preferencia 2 a 3 veces al dfa sobre la zona de la piel que requiere el tratamiento, durante un periodo de tiempo que puede oscilar desde varios dfas a 4 semanas segun la gravedad de la afeccion.
Los ejemplos que siguen ilustran la invencion de modo mas detallado sin limitar el alcance de la misma. En todos los ejemplos de composiciones que siguen, las partes se expresan en peso, salvo indicacion en contrario.
Ejemplo 1
Se prepara un gel acuoso mezclando a la temperatura ambiente los componentes en el orden indicado a continuacion.
Agua desmineralizada
78.60
Carbopol Ultrez 20
0.80
Sosa (solucion acuosa al 32%)
0.50
Glicerina
2.00
Shield Bact Peptide® (solucion al 0.1%)
5.00
Agua desmineralizada
10.00
Acido hialuronico (PrimalHyal 450®)
0.10
Agua desmineralizada
2.00
Pentilenglicol
1.00
Un gel acuoso asf compuesto puede utilizarse tipicamente 2 a 3 veces al dfa durante varios dfas consecutivos en funcion de la gravedad de la afeccion tratada.
Ejemplo 2
Por una tecnica clasica, se prepara una locion que tiene la composicion siguiente.

Agua desmineralizada 82.65

Carbopol Ultrez 20 0.45

Sosa (solucion acuosa al 32%) 0.30
Agua desmineralizada
7.00
5
10
15
20
25
30
35
Acido hialuronico (PrimalHyal 450®)
0 10
Glicerina
2 00
Teflose® (Solabia)
2 00
Ester de PEG-7 de aceite de oliva
2 00
Polysorbate 20
0 50
Shield Bact Peptide® (solucion al 0.1%)
3 00
Esta locion puede utilizarse una a dos veces al dfa durante varios d^as para el tratamiento de afecciones oftalmicas tales como una blefaritis.
Ejemplo 3
Se prepara una crema antimicrobiana por las tecnicas usuales mezclando sucesivamente las fases que contienen los componentes indicados a continuacion, mezclandose las fases A y B en caliente (65-70°C), anadiendose a continuacion la fase C a 50°C mezclando cuidadosamente, y posteriormente la fase D.
Fase A

Emulsionante no ionico (Montanov 68) 4.00

Alcohol miristilico 2.00

Alcohol esteanlico 0.50

Cetiol RLF® 3.00

Estearato de glicerilo 3.00

Aceite de girasol oleico 4.00
Fase B

Agua desmineralizada 67.90

Carbopol Ultrez 21® 0.45

Propanodiol 2.00
Fase C

Glicerina 2.00

Shield Bact Peptide® (solucion al 0.1%) 6.00
Fase D

Sosa (solucion acuosa al 32%) 0.05

Agua desmineralizada 5.00

Acido hialuronico (PrimalHyal 300®) 0.10
El pH de la composicion se ajusta a 6.5 por adicion de sosa al 32%.
Esta crema puede utilizarse en aplicacion sobre las zonas de la piel a tratar, una a dos veces al dfa durante un periodo de tiempo que es determinado por el especialista, y que puede ir de 1 a 3 semanas segun la naturaleza y la gravedad de la afeccion tratada.
Ejemplo 4
El efecto de la eleccion del acido hialuronico sobre la produccion de p-defensinas y la proliferacion de queratinocitos se ha determinado como sigue.
5
10
15
20
25
30
Beta-defensinas Proliferacion de queratinocitos
AH hpm
0 NS
AH pmm 1
+ + + + S
AH bpm 2
+ NS
AH tbpm 3
(+) NS
En la tabla anterior, el signo "+" es representativo de la eficacia, desde muy debil (+) a muy fuerte (++++). NS significa "no significativa".
El acido hialuronico (AH ) utilizado es de peso molecular alto (hpm), de peso molecular medio segun la invencion (pmm - aproximadamente 450 kDa), de peso molecular bajo (bpm) o de peso molecular muy bajo (tbpm).
Produccion de las p-defensinas:
Se han tratado cultivos de queratinocitos en confluencia durante 18 horas con un AH pmm al 0.2%, o un testigo positivo (LPS de Escherichia coli, 5 pg/ml) o con:
• por una parte, un acido hialuronico de peso molecular alto (AH hpm)
• por otra parte, acidos hialuronicos de peso molecular bajo (AH de 20 kDa y AH de 10 kDa).
La liberacion de HBD2 ha sido evaluada en el sobrenadante con ayuda de un kit ELISA. Los valores presentados son valores medios de los resultados.
Testigo LPS AH pmm AH bpm AH tbpm
pg/ml
11 43 105 20 18
Proliferacion de queratinocitos:
El dfa J0, se practica una lesion sobre una monocapa de queratinocitos (HaCaT) en confluencia. Las celulas se tratan a continuacion a 37°C en 2.5% de SVF (suero de ternero fetal) sin AH (condicion de referencia) o con AH de pesos moleculares crecientes (AH 50, AH 300, AH 1000).
La anchura entre los dos bordes de la lesion se mide en tres puntos diferentes sobre la misma fotograffa para cada tratamiento los dfas J0 y J1. Cada experimento se realiza 5 veces de manera independiente. Los valores medios se tratan estadfsticamente (analisis de varianzas de un factor seguido de un test de Dunnett (SigmaStat)).
Unicamente el AH pmm (AH 300) permite acelerar el proceso de reparacion cutanea por la proliferacion de los queratinocitos (HaCaT).
Estimulacion de las defensas bacterianas:
Se preparan tres soluciones:
Solucion A: AH pmm 0.10%
Solucion B: hexapeptido 0.05%
Solucion C: hexapeptido 0.05% + AH pmm 0.10%.
El hexapeptido utilizado es el Shield Bact Peptide® disponible en el comercio (Infinitec). El acido hialuronico (AH pmm) tiene un peso molecular medio de 300 kDa.
Las protemas de las biopsias de pieles humanas despues del tratamiento (soluciones A, B, C o el medio solo) se extraen bajo agitacion suave durante 2 horas en una solucion que contiene 5% de acido acetico e inhibidores de proteasas (0.02 mM PMSF, 2 ng/ml pepstatina y 2 ng/ml de leupeptina).
Las protemas solubles del sobrenadante se secan a vacfo y se homogenefzan en una solucion que contiene 0.01% de acido acetico.
5
10
15
20
25
30
35
104 bacterias/ml de E. coli (ATCC 4157) se incuban en medio de crecimiento logantmico en un tampon de fosfato (pH 7.4) y un volumen final de 100 pl.
Esta suspension de E. coli se mezcla con 30 pg de extractos protemicos y con 10 pl de solucion al 0.01% de acido acetico que contiene los inhibidores de proteasas (testigo negativo) y las mezclas se incuban durante 120 minutos a 37°C.
Al final de la incubacion, se toman 10 pl y se siembran diluciones al 1/10 y 1/100 por triplicado en cajas de Petri que contienen caldo casema-soja y se incuban durante una noche a 37°C.
Despues de la siembra en caja de Petri e incubacion durante una noche a 37°C, se determina el numero de UFC para cada muestra.
La tabla de los resultados siguiente muestra que la asociacion de hexapeptido antimicrobiano acoplado al acido palmftico con el acido hialuronico de peso molecular medio segun la invencion (Solucion C), demuestra ser la mas eficaz, siendo el porcentaje de inhibicion de la formacion de UFC 100%.
Testigo Sol. A Sol. B Sol. C
% inhibicion
40 55 77 100
Ejemplo 5
Se han efectuado dos estudios clmicos sobre perros de razas diferentes y se ha efectuado un estudio clmico sobre pacientes en dermatologfa humana.
Primer estudio en el perro:
Cinco perros de razas diferentes con edades de 3 a 10 anos que presentan una blefaro-conjuntivitis infecciosa de ambos ojos se han tratado con soluciones preparadas como sigue.
- Solucion A: se ha aplicado en el ojo derecho una solucion micelar que contiene 0.10% de AH pmm y 0.03% de hexapeptido segun la invencion
- Solucion B: se ha aplicado en el ojo izquierdo una solucion que contiene 0.03% de hexapeptido.
El peso molecular medio del acido hialuronico de la composicion es 450 kDa, y el hexapeptido es el Shield Bact Peptide (Infinitec).
Se ha seguido la evolucion clmica al cabo de 4, 8, 12, 24 y 48 h. Los resultados se consignan en la Tabla siguiente.
Evolucion
Perro Ojo derecho Ojo izquierdo
4H
1 + +
8H
2 + + +(+)
12H
3 + + + + +
24H
4 + + + + +
48H
5 + + + + + + +
Los resultados demuestran una mejora mas rapida de la sintomatologfa infecciosa con la solucion A segun la invencion que se expresa a partir de la 8a hora y se confirma a las 12 y las 24 horas.
Segundo estudio en el perro:
Caso N° 1: Perro Airedale terrier (10 anos) que presenta una querato-conjuntivitis seca que evoluciona desde hace varios anos y tratada sin exito con ciclosporina. El ojo esta seco, con una conjuntivitis sobreinfectada y reduccion de la hendidura palpebral. La aplicacion de la locion A anterior una vez al dfa durante 8 dfas da como resultado una mejora espectacular (ojo limpio, abierto, con desaparicion del dolor).
Caso N° 2: Perro Faldero maltes (15 anos) que presenta una ulceracion corneal grave como consecuencia de una anestesia de larga duracion, sin mejora por los tratamientos usuales. El ojo esta seco, la ulceracion es profunda y el dolor es agudo. La utilizacion de la locion A segun la invencion 2 veces al dfa durante 8 dfas da como resultado la cicatrizacion y la desaparicion del dolor.
Caso N° 3: Perro Boxer West (7 anos) que presenta una ulcera de la cornea con tejido de granulacion de 8 mm. La curacion se obtiene utilizando la locion A 2 veces al dfa durante 8 dfas.
Caso N° 4: Perro Tzu Bans que presenta una querato-conjuntivitis seca con ulceracion corneal y dolores. Un tratamiento usual durante 3 semanas no produce efecto alguno. La utilizacion de la locion A segun la invencion 2 veces al dfa durante 8 d^as da como resultado una disminucion sensible de los dolores sin modificacion neta de la ulceracion. El paso a la ciclosporina implica una mejora clmica de la ulceracion en 8 dfas.
5 Caso N° 5: Gatito que presenta una coriza grave complicada con una perforacion del globo ocular. Una antibioterapia no aporta mejora alguna. Fracaso de una oclusion parpebral terapeutica. La locion A segun la invencion se utiliza luego 3 veces al dfa y se traduce en una mejora rapida.
Estudio en el hombre:
La dermatitis atopica se caracteriza por una sensibilidad particular frente al estafilococo dorado. Su papel se subraya 10 durante accesos eccematosos y el control de su proliferacion en la superficie de la piel es indispensable para mejorar la sintomatologfa.
Cuatro pacientes adultos, 2 hombres y 2 mujeres, de edades comprendidas entre 18 y 31 anos, que presentan un acceso eccematoso sobreinfectado que esta radicado al nivel de los grandes pliegues (pliegues del codo, huecos popltteos), se han tratado con dos emulsiones fluidas.
15 - emulsion A que comprende el hexapeptido solo al 0.05%, aplicada en el lado derecho;
- emulsion B que comprende el hexapeptido (0.05%) y el AH pmm (0.20%) aplicada en el lado izquierdo.
El peso molecular medio del acido hialuronico es de 300 kDa. El hexapeptido es el Shield Bact Peptide (Infinitec).
Los criterios Prurito, Supuracion y Sobreinfeccion han sido evaluados de 0 a 4 a fin de definir un registro de evolucion.
SfNTOMAS
T0 T12 T24 T48
A
B A B A B A B RESULTADOS
PRURITO
4 4 3 2 2 1 2 1 B>A
SUPURACION
4 4 2 1 1 0 (1) 0 B>A
SOBREINFECCION
4 4 2 1 1 0 0 0 B>A
20
Estos resultados demuestran que las dos cremas resultan eficaces, pero que la crema B tiene una accion mas rapida sobre la sintomatologfa que se manifiesta a partir de la hora 12a.
La sobreinfeccion esta controlada al cabo de 24 horas.
La mejora global es mas clara con la crema B segun la invencion.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion dermatologica antimicrobiana topica para utilizacion en medicina humana y veterinaria, que comprende en asociacion al menos un peptido antimicrobiano cationico acoplado a un Upido, y acido hialuronico de peso molecular comprendido entre 100 kDa y 800 kDa, o una de sus sales, el peptido antimicrobiano siendo un hexapeptido acoplado al acido palmttico que comprende puentes disulfuro.
  2. 2. Composicion dermatologica segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el acido hialuronico tiene un peso molecular comprendido entre 200 kDa y 600 kDa.
  3. 3. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el acido hialuronico es acido hialuronico hidrolizado.
  4. 4. Composicion segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada por que la sal de acido hialuronico se selecciona entre las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos.
  5. 5. Composicion segun la reivindicacion 4, caracterizada por que la sal de acido hialuronico es el hialuronato de sodio, de potasio, de calcio o de magnesio.
  6. 6. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el peptido antimicrobiano esta acoplado a un lfpido por enlace covalente.
  7. 7. Composicion segun la reivindicacion 6, caracterizada por que el peptido antimicrobiano esta acoplado por enlace covalente a un acido graso de 6 a 22 atomos de carbono.
  8. 8. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que comprende ademas quitina o quitosano.
  9. 9. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que comprende entre 0.005 y 2% en peso de acido hialuronico, y entre 0.001 y 1% en peso de peptido antimicrobiano cationico, con relacion al peso total de la composicion.
  10. 10. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que se presenta en forma para aplicacion topica externa.
  11. 11. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que comprende ademas uno o varios principios activos secundarios seleccionados entre un agente cicatrizante, un antiinflamatorio, un antiinfeccioso y una vitamina tal como la vitamina A o E.
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