ES2641561T3

ES2641561T3 - Sistema a base de magnesio y su uso en cosmética

Info

Publication number: ES2641561T3
Application number: ES09761875.5T
Authority: ES
Inventors: Fabienne Joanny
Original assignee: Fabienne Joanny
Current assignee: Fabienne Joanny
Priority date: 2008-05-20
Filing date: 2009-05-20
Publication date: 2017-11-10
Anticipated expiration: 2029-05-20
Also published as: EP2288342B1; WO2009150324A1; PL2288342T3; US20110097400A1; FR2931361B1; CA2724992A1; DK2288342T3; PT2288342T; CA2724992C; US8529950B2; EP2288342A1; FR2931361A1

Abstract

Sistema a base de magnesio, utilizable para el cuidado de la piel, caracterizado porque comprende: (a) una primera fuente de magnesio en una preparación oral, bajo la forma de un comprimido de liberación prolongada y continua, proporcionando dicha fuente iones Mg2+ al organismo, presentando la forma de comprimido in vitro después de 2 h en un medio de HCl 0,1 N, una tasa de disolución (δ) del magnesio que contiene, (i) superior o igual al 20 % y (ii) inferior o igual al 60 %, en peso con respecto al peso total de Mg aportado por dicha fuente, y (b) una segunda fuente de magnesio en una preparación tópica, proporcionando dicha fuente iones Mg2+ a nivel de la piel.

Description

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DESCRIPCION

Sistema a base de magnesio y su uso en cosmetica Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un nuevo sistema a base de magnesio y a su uso en cosmetica para el cuidado y la salud de la piel y de las faneras, especialmente frente al estres de la piel, comprendiendo dicho sistema una preparacion oral que contiene una fuente de magnesio, por una parte, y una preparacion topica que contiene igualmente una fuente de magnesio, por otra parte.

Antecedentes

De las solicitudes de patentes US 2005/220865, US 2006/217385, US 2005/266082 y US 2004/156896, se conocen composiciones farmaceuticas orales, en general comprimidos, que comprenden las siguientes sustancias: magnesio o derivado de magnesio, hidroxipropilcelulosa, lactosa, sflice coloidal y behenato de glicerilo seleccionadas de una lista de posibles agentes. Ninguno de estos documentos ha previsto sin embargo composiciones para administracion oral que comprendan el conjunto de estos agentes en las cantidades especificadas segun la invencion y una combinacion con una forma topica.

En el organismo, el magnesio desempena bajo la forma ionica Mg2+ un papel importante en numerosas reacciones bioqmmicas. Actua como un cofactor esencial en todas las reacciones del metabolismo energetico que implican el trifosfato de adenosina (ATP). Ademas, es necesario en la interaccion entre actina y miosina, en la base de la contraccion muscular. Es igualmente necesario para la smtesis de las fibras musculares. En el hombre, el magnesio es, despues del calcio y el fosforo, el mineral mas abundante en el organismo. Menos del 1 % del magnesio total se encuentra en el suero, aproximadamente 60 % se encuentra en la trama mineral del hueso, el 30 % se encuentra intracelularmente en los musculos, el resto se encuentra intracelularmente en los otros tejidos blandos.

A nivel celular, el magnesio participa en los cambios ionicos transmembranales de los cationes. Se sabe en particular de los artmulos de DENDA, M., Adv. Drug Deliv. Rev., 2002 Nov., 1; 54 Supl. 1: S123-130 y DENDA M. et al., J. Invest. Dermatol., 2002 Jan., 118(1): 65-72, que el magnesio actua en estrecha asociacion con el sodio, el potasio y el calcio, con los cuales debe permanecer en equilibrio en el organismo: en efecto, para estar sana, la celula debe poder ejercer facilmente cambios de carga ionica; los cationes Ca2+ y Mg2+ despolarizan la celula entrando en ella; los cationes Na+ y K+ polarizan la celula saliendo de ella y restablecen asf la vuelta de la celula a su estado inicial.

El magnesio es un cofactor indispensable para el funcionamiento de las diferentes bombas de membrana dependientes de (Ca2+ y Mg2+). Un deficit de magnesio intracelular puede contribuir al bloqueo de las diferentes bombas reticulares y por lo tanto inhibir la salida del calcio. Por lo tanto, al nivel de las fibras musculares, el aumento del calcio libre intramioplasmico es responsable de las contracturas espontaneas, el agotamiento de las reservas de ATP y al final de lesiones tisulares.

Se sabe en particular que el magnesio administrado por via oral, con respecto a sus efectos polivalentes, especialmente sobre los smtomas asociados con smdromes de exceso de trabajo y de fatiga, es ampliamente utilizado, solo o en combinacion, para responder a diversos estados de estres:

• estres ligado a la fatiga, al exceso de trabajo, al deporte intensivo,

• trastornos del sueno, insomnios, ansiedad, y

• dejar de fumar, abstinencia de alcohol.

Ademas, estudios clmicos han demostrado la eficacia de las sales de magnesio en el tratamiento o la prevencion de diferentes situaciones patologicas:

• smtomas asociados con la menopausia o con el smdrome premenstrual (eficacia mejorada en combinacion con la vitamina B6)

• prevencion del infarto de miocardio, tratamiento complementario de las arritmias y de la hipertension, y

• otros sectores (prevencion de la diabetes y de la osteoporosis, apoyo del esfuerzo muscular, mejora del rendimiento ffsico).

Estas situaciones patologicas se producen muy a menudo en los casos de deficiencia de magnesio.

Ademas, se sabe, especialmente de los documentos de patente EP 0542979 B y WO 2004/105778 A, que el magnesio administrado por via oral es util en cosmetica especialmente para luchar contra las manifestaciones del estres de la piel y las de la fatiga de la piel.

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En la publicacion WO 2005/049053 A, se ha propuesto para luchar contra la disfuncion sexual el uso de comprimidos, capsulas, preparaciones inyectables o preparaciones topicas que contienen magnesio. Este documento no describe ni sugiere la combinacion de un comprimido con una preparacion de uso topico.

La patente concedida US 5898037 A propone para el tratamiento del acne, de la artritis, de la enfermedad periodontal, de enfermedades oftalmicas tales como la conjuntivitis, de las hemorroides, de las infecciones e inflamaciones vaginales, preparaciones a base de magnesio. Esta patente menciona (i) la administracion de una preparacion topica que contiene Mg y (ii) para completar el efecto de esta, la administracion de una preparacion oral que tambien contiene Mg (vease la columna 3, lmeas 11-13 y 30-32, por una parte, y la columna 8 lmeas 58-67, por otra parte). El inconveniente de la preparacion oral complementaria reside en el hecho de que debe proporcionar 300 a 900 mg/dfa de magnesio, una cantidad enorme con respecto al artmulo de ROTH P. et al., 'Intestinal Absorption of Magnesium in Man', International Journal of Applied Radiation and Isotopes, 1979: 30, 523-526, que senala que por la administracion oral del isotopo 28Mg en el hombre, la biodisponibilidad, expresada en la forma de porcentaje de magnesio absorbido con respecto a la cantidad ponderal de magnesio administrada, disminuye cuando aumenta la dosis de magnesio. Ademas, dicha patente no describe ni sugiere la caractenstica de la presente invencion, a saber, que la preparacion oral es de liberacion prolongada y continua.

Se sabe tambien que el magnesio, administrado por via topica, actua igualmente sobre el estres y la fatiga de la piel, por una parte, y la regeneracion de la barrera cutanea, lo que mejora la hidratacion de la piel, por otra parte.

Ahora bien, se acaba de constatar, por una parte, que la administracion oral de magnesio no permite un aporte suficiente de iones Mg2+ a nivel de las capas mas externas de la epidermis, tales como la capa cornea (estrato corneo) y, por otra parte, que la administracion de magnesio por via topica no permite un aporte suficiente de iones Mg2+ a nivel de las capas internas de la piel, especialmente la hipodermis y la parte interna de la dermis cuando el estrato corneo es deficiente en Mg. Se trata de un desequilibrio biologico al que la presente invencion se propone poner remedio.

Fin de la invencion

Segun la invencion se propone proporcionar una nueva solucion tecnica para resolver el problema que se plantea, de la irrigacion de la piel con iones Mg2+ en todo su espesor, por una parte, y para favorecer la asimilacion por el conjunto de la piel del magnesio de origen topico, que en general esta detenido por el estrato corneo (se quiere aqrn, segun expresion de los expertos en la tecnica: "impulsar" al Mg topico), por otra parte.

Objetivo de la invencion

Este objetivo se ha logrado a traves de la combinacion, no sugerida ni descrita en la tecnica anterior, de una administracion de una preparacion oral en forma de comprimido, que contiene una fuente de magnesio con una administracion de una preparacion topica que contiene magnesio, con el fin de tener a nivel de la piel (i) la dualidad de los efectos 'interno/externo' (o 'dentro/fuera') de las preparaciones oral y topica.

Segun un primer aspecto de la invencion, se propone un sistema a base de magnesio, que se puede utilizar para el cuidado de la piel, que se caracteriza porque comprende:

(a) una primera fuente de magnesio en una preparacion oral, bajo la forma de un comprimido de liberacion progresiva, proporcionando dicha fuente iones Mg2+ al organismo, presentando la forma de comprimido in vitro despues de 2 h en un medio de HCl 0,1 N, una tasa de disolucion (6) del magnesio que contiene, inferior o igual al 60 %, en peso con respecto al peso total de Mg suministrado por dicha fuente, y

(b) una segunda fuente de magnesio en una preparacion topica, proporcionando dicha fuente iones Mg2+ a nivel de la piel.

Segun un segundo aspecto de la invencion, se propone un estuche de cuidados, estando caracterizado dicho estuche en que contiene dicha preparacion oral y dicha preparacion topica de dicho sistema.

Segun un tercer aspecto de la invencion, se propone un nuevo uso del sistema de la invencion para el cuidado de la piel frente al estres, la fatiga y las deficiencias de la barrera cutanea, especialmente en lo que concierne a la hidratacion.

En resumen, el sistema segun la invencion actua como cosmetico. Esta destinado mas particularmente (a) para la hidratacion de la piel, y (b) para tratar o prevenir el estres de la piel.

Descripcion detallada de la invencion

A. Las fuentes de magnesio

Las fuentes de magnesio utiles segun la invencion, que son identicas o diferentes, son cada una un derivado fisiologicamente aceptable de magnesio. En lo que se refiere a la preparacion topica, dicho derivado de magnesio fisiologicamente aceptable se selecciona entre el conjunto constituido por

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(a) el oxido de magnesio, MgO,

(p) las sales de Mg con acidos inorganicos,

(Y) las sales de Mg con acidos organicos,

(8) los hidratos de dichas sales inorganicas y organicas, y (e) sus mezclas.

Entre los acidos inorganicos que se pueden utilizar para la obtencion de las sales (p) se pueden citar HCl y H2SO4. Entre los acidos organicos que se pueden utilizar para la obtencion de las sales (y), se pueden senalar:

- los acidos simples, tales como, especialmente el acido acetico, el acido propionico, y el acido isobutmco (o acido 2- metil-2-propionico),

- los poliacidos tales como especialmente el acido oxalico, el acido maleico, el acido fumarico, el acido malonico, el acido citraconico (o acido 2-metil-2-butenodioico),

- los hidroxiacidos, tales como, especialmente el acido malico, el acido cftrico, el acido tartarico, el acido lactico, el acido salidlico, el acido vamlico, el acido gluconico, el acido glucuronico, el acido glicerofosforico, el acido mandelico y el acido citramalico (o acido 2-hidroxi-2-metilbutanodioico)

- los aminoacidos naturales o no naturales, tales como especialmente el acido aspartico, el acido glutamico, la asparagina, la lisina, el acido pidolico (otras nomenclaturas: acido piroglutamico o 5-oxo-L-prolina), el acido piridin-2- carbox^lico, el acido piridin-3-carbox^lico, el acido piridin-4-carboxflico, el acido aminobutanodioico y el acido orotico.

Los hidratos (8) comprenden especialmente los hidratos de MgCh de la formula (I):

MgCl2.n(H2O) (I)

en la que n es un numero entero o fraccionario que tiene un valor de 1 a 6 (preferiblemente de 1 a 9/2).

Entre las mezclas (e) que son adecuadas, se puede mencionar el magnesio marino. Se trata de una mezcla de origen marino que contiene al menos 70 % en peso de sales inorganicas de Mg. La principal produccion de magnesio marino proviene de la explotacion del Mar Muerto.

Para las formas topicas, se recomienda ventajosamente recurrir a las fuentes (p)-(e). De una manera general, para dichas formas topicas, se recomienda mas particularmente MgCh, los hidratos MgCl2.n(H2O) donde n es un numero entero o fraccionario que tiene un valor de 1 a 9/2, el magnesio marino, o una sal de Mg con acido aspartico, acido glutamico, asparagina, lisina, acido pidolico o acido orotico.

En lo que concierne a la preparacion oral, dicho derivado fisiologicamente aceptable de magnesio se selecciona entre el conjunto constituido por MgO, MgCh, y los hidratos de la formula MgCl2.n(H2O) donde n es un numero entero o fraccionario superior a 0 e inferior o igual a 6. Las sales de Mg con los acidos organicos generalmente no son adecuadas aqu (especialmente cuando se trata de sales de acidos grasos). En efecto, (a) el porcentaje ponderal del magnesio en estas sales disminuye cuando aumenta la masa molecular, y (b) en consecuencia estas sales conducen a comprimidos de tamano y de masa demasiado grandes que les hace diffciles de tragar. En efecto, cuando la masa molecular de la fuente de magnesio del comprimido aumenta, el contenido de Mg proporcionado por dicha fuente disminuye. Si el contenido de Mg en MgO es de 60 % en peso, es de 25,5 % en peso en el MgCh, y de 13,7 % en peso en MgCh.9/2(H2O). En consecuencia, cuando se utiliza un comprimido, es bastante interesante utilizar una fuente mineral de Mg tal como MgCh, MgCl2.n(H2O) donde n tiene un valor de 1 a 9/2, o el magnesio marino, para limitar las dimensiones de dicho comprimido. La fuente preferida segun la invencion es un hidrato, a saber, MgCl2.9/2H2O.

B. Las preparaciones orales

Las preparaciones orales segun la invencion son, como se ha indicado anteriormente, comprimidos de liberacion progresiva. Su fuente de Mg aporta una cantidad que representa aproximadamente 90 a 110 partes en peso de Mg.

Las preparaciones ventajosas segun la invencion son comprimidos que presentan in vitro despues de 2 h en un medio de HCl 0,1 N, una tasa de disolucion (8) del magnesio disuelto comprendida entre 20 % y 60 % en peso con respecto al peso del magnesio aportado por la fuente de magnesio (es decir, 20 % < 8 < 60 %) y preferiblemente una tasa de disolucion comprendida entre 25 % y 58 % (es decir 25 % < 8 < 58 %).

Estas preparaciones orales comprenden:

(I) los comprimidos de una capa (denominados 'comprimidos monocapa) que contienen la totalidad de la fuente de magnesio, y

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(II) los comprimidos de dos capas (denominados 'comprimidos bicapa') que comprenden

(a) una primera capa (o capa o nucleo 'interno') gastrorresistente o alojada en una envoltura gastrorresistente, conteniendo dicha primera capa 80 a 40 % del magnesio aportado por la fuente de magnesio, y

(b) una segunda capa (o capa 'externa') que es hidrofila, que se disuelve a nivel del estomago y que contiene 20 a 60 % del magnesio aportado por la fuente de magnesio.

C. Preparacion oral particularmente preferida

Segun la invencion, se recomienda muy particularmente una preparacion oral del tipo monocapa, que es un comprimido de liberacion progresiva, que comprende una matriz que contiene una fuente de magnesio, estando dicha matriz desprovista de un recubrimiento gastrorresistente, pero provista de un recubrimiento de proteccion que ralentiza o frena la disolucion del Mg a nivel gastrico. Tal preparacion oral esta descrita en la solicitud internacional principal presentada el mismo dfa que la presente solicitud y titulada: 'El uso de una matriz para administracion oral de magnesio de liberacion prolongada, y la composicion que contiene esta matriz'.

En este caso particular, el sistema segun la invencion contiene como preparacion oral, un comprimido, presentandose dicho comprimido bajo la forma de una matriz recubierta para la administracion oral de magnesio con liberacion progresiva, estando dicha matriz desprovista de un recubrimiento gastrorresistente, pero provista de un recubrimiento de proteccion que ralentiza o frena la disolucion del Mg a nivel gastrico, estando constituida dicha matriz de dicha fuente de magnesio (A), de un agente retardante hidrofilo (B1), de un agente retardante hidrofobo (B2), de una carga inerte (C1) que interviene como diluyente y de una carga inerte (C2) que interviene como medio lubricante, que comprende para administrar

(A) 90 a 110 partes en peso de magnesio que proviene de una fuente seleccionada entre MgO, MgCh, y los hidratos de la formula MgCl2.n(H2O) donde n es un numero entero o fraccionario que tiene un valor de 1 a 9/2, y sus mezclas,

los siguientes ingredientes:

(B1) 180 a 190 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (B2) 19,8 a 22,2 partes en peso de behenato de glicerilo,

(C1) 10 a 12 partes en peso de lactosa, y (C2) 10 a 12 partes en peso de sflice coloidal.

Ventajosamente, dicho recubrimiento comprende

(D) 15 a 75 partes y preferiblemente 15 a 45 partes en peso de una sustancia seleccionada entre goma laca, eteres de celulosa (por ejemplo, HPMC y HPC) y sus mezclas.

Segun la invencion, la relacion ponderal B1/B2 esta comprendida entre 180/22,2 = 8,1/1 y 190/19,8 = 9,6/1. Ventajosamente, se recomienda que dicha relacion ponderal este comprendida entre 8,5/1 y 9,3/1. Preferiblemente, la relacion ponderal B1/B2 estara entre 8,7/1 y 9,2/1, por ejemplo: 8,8/1 o 9/1 o incluso 9,15/1.

La lactosa, componente C1, es ventajosamente anhidra. Del mismo modo la sflice coloidal, componente C2, es ventajosamente anhidra. En la practica, es bastante preferido que en la matriz de la invencion la relacion ponderal C1/C2 este cerca de 1/1, y mejor que sea igual a 1/1.

El recubrimiento de la matriz no es gastrorresistente. Se trata de un recubrimiento con pelfcula que interviene (i) para proteger los componentes de la matriz frente al exterior, especialmente frente a los choques, y sobre todo (ii) para ralentizar la disolucion del Mg en la fase 'gastrica'. Este recubrimiento con pelfcula puede ser realizado en una sola capa, dos capas, o incluso tres capas. Para limitar los costes de fabricacion, es posible que sea monocapa. Sin embargo, se recomienda ventajosamente un recubrimiento de dos capas para controlar mejor la disolucion del Mg. El recubrimiento de la matriz representa en general 15 a 75 partes en peso (es decir, aproximadamente 1,3 a 7,5 % en peso con respecto al peso de la matriz), y preferiblemente 15 a 70 partes en peso y mejor 15 a 45 partes en peso, para 90 a 110 partes en peso de Mg.

Las sustancias recomendadas aqrn para el recubrimiento son la goma laca, y los eteres de celulosa filmogenos tales como las alquilcelulosas, a saber, mas particularmente las mezclas de HPMC y de hidroxipropilcelulosa (HPC) comercializadas especialmente bajo las nomenclaturas de NUTRATERIC® y OPADRY®. Se puede considerar igualmente un recubrimiento constituido por una primera capa de goma laca y una capa externa hecha de una mezcla de alquilcelulosas.

En la practica, se propone un recubrimiento que es

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(a) un recubrimiento de pelfcula monocapa de goma laca (utilizada al 50 % en peso en etanol, siendo eliminado el disolvente durante el recubrimiento de pelfcula), o

(b) un recubrimiento de pelfcula de dos capas, comprendiendo cada capa una sustancia seleccionada entre goma laca, eteres de celulosa (por ejemplo, HPMC y HPC) y sus mezclas.

Cuando se utiliza un recubrimiento de dos capas, la primera capa (o capa interna) representa en general 0,5 a 4 % en peso con respecto al peso de la matriz, y la segunda capa (o capa externa) representa en general 0,5 a 3,5 % en peso con respecto al peso de dicha matriz, representando el conjunto de dichas dos capas 1,3 a 7,5 % en peso con respecto al peso de dicha matriz.

La cinetica de disolucion de dicho comprimido, determinada por medio de un sistema de disolucion que comprende primero el tratamiento del comprimido que constituye la preparacion oral en un medio [en particular 900 ml, a 40 °C segun el metodo propuesto en la Farmacopea de Estados Unidos] de HCl 0,1 N de T = 0 a T = 2 h, despues el tratamiento en un tampon [en particular 900 ml, a 40 °C] a pH 6,8 de T = 2 h a T = 8 h, tiene una tasa de disolucion (8) de Mg con respecto al Mg administrado, tal como

a T = 2 h, se tiene: 8 <60 %, mas precisamente: 20 % < 8 < 60 %, y preferiblemente: 25 % < 8 < 58 %;

a T = 4 h, se tiene: 8 < 85 %, mas precisamente: 40 % < 8 < 85 %, y preferiblemente: 45 % < 8 < 82 %;

a T = 6 h, se tiene: 8 < 98 %, mas precisamente: 60 % < 8 < 98 %, y preferiblemente 80 % < 8 < 95 %; y

a T = 8 h, se tiene: 8 < 100 %, mas precisamente: 90 % < 8 < 100 %, y preferiblemente 95 % < 8 < 99,9 %.

En esta tecnica de evaluacion de la cinetica de disolucion, los contenidos de Mg liberado se determinan por complexometna con EDTA. La cinetica de disolucion puede ser determinada a una temperatura de 15 a 40 °C, especialmente a temperatura ambiente (15-25 °C). Sin embargo, como los componentes de la preparacion oral y los comprimidos que constituyen son productos que no se degradan en el almacenamiento durante varios meses a 40 °C, se ha mantenido dicha temperatura de 40 °C para apreciar dicha cinetica con el fin de situarse en las condiciones de temperatura proximas a la del interior del cuerpo humano.

D. Las preparaciones topicas

Las preparaciones topicas que se pueden utilizar segun la invencion comprenden especialmente cremas, geles, pomadas, leches, soluciones acuosas, soluciones hidroalcoholicas y composiciones para nebulizacion. Por ejemplo, se puede utilizar una preparacion topica seleccionada especialmente entre:

• gel translucido hidratante,

• fluido desmaquillante,

• gel de ducha relajante,

• champu de uso frecuente de pH neutro,

• leche calmante

• gel-crema calmante,

• espuma purificante

• crema regenerante, y

• leche anti-edad.

En la practica, la fuente de magnesio de tal preparacion topica contiene ventajosamente un contenido de 0,5 a 4 % en peso de Mg, y preferiblemente 0,8 a 2 % en peso de Mg con respecto al peso total de dicha preparacion topica.

E. Ensayos

El sistema segun la invencion es particularmente util como cosmetico (i) para la hidratacion de la piel, y/o (ii) tratar o para prevenir el estres de la piel. El interes cosmetico del Mg aportado por este sistema a nivel de la piel puede ser apreciado por:

- la medida de la impedancia electrica de la piel (expresada en Q) o su inversa, la conductancia (expresada en S), siendo la tasa de hidratacion de la piel inversamente proporcional a la impedancia y proporcional a la conductancia, vease a este efecto los metodos descritos por KALIA Y. et al., Biophys. J. 1996; 71(5): 2692-2700, KALIA Y. et al., J.

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Pharm. Sci. 1998; 87 (12): 1508-1811, CURDY C. et al., AAPS Pharm. Sci. 2000; 2(3): E23, y CLAR E. J. et al., J. Cosm. Chem. 1975; 26: 337-357; y/o

- el analisis de explantes de piel humana mantenidos en supervivencia.

F. Pauta posologica

En lo que concierne a la pauta posologica, se recomienda para los comprimidos citados anteriormente la toma diaria de un comprimido que contiene 50 o 100 mg de magnesio (por la manana), o mejor la toma diaria de dos comprimidos que contienen cada uno 50 mg de magnesio (uno por la manana, el otro por la tarde).

Para las preparaciones topicas, se recomienda (i) la aplicacion por masaje de un gel, una o dos veces al dfa, a razon de 0,2 a 0,8 cm3 de gel para una superficie de piel de 2 cm2 por aplicacion, o la aplicacion de una pulverizacion que contiene 0,8 a 2 % en peso de Mg con respecto al peso total de dicha preparacion topica, dos veces al dfa.

G. Estuche de cuidados

Es ventajoso para satisfacer al usuario y asegurar la regularidad del tratamiento, presentar en un mismo acondicionamiento, un estuche, neceser, kit o caja de cuidados que contiene una preparacion oral y una preparacion topica conformes al sistema segun la invencion.

H. Conclusiones

El sistema segun la invencion actua sobre la piel y las faneras, especialmente a nivel del cabello, segun un aspecto dual. Mas precisamente ejerce sobre la piel

(1°) una accion por via externa (i) favorable sobre la miorrelajacion y el refuerzo de la barrera cutanea (este refuerzo se traduce en un aumento de la hidratacion de la piel), y (ii) calmante sobre la piel; y (2°) una accion por via interna favorable sobre la miorrelajacion, util contra las manifestaciones del estres, reparadora, anti-inflamatoria y antioxidante (especialmente frente a los radicales libres de origen exterior o generados por el organismo).

Ademas, el sistema segun la invencion tiene un efecto equilibrante (equilibrio ionico) en el espesor de la piel, por via interna y externa.

Segun la invencion, la preparacion oral, que esta ventajosamente en la forma de comprimido de liberacion progresiva, "refuerza" la preparacion topica.

I. Ejemplos

Otras ventajas y caractensticas de la invencion se comprenderan mejor con la lectura de los siguientes ejemplos de realizacion. Bien entendido que el conjunto de estos ejemplos no es limitativo, sino que se da a modo de ilustracion.

Ejemplo 1

(a) Comprimidos [corresponden al Ejemplo 5 de la solicitud principal]

Se han preparado comprimidos monocapa de liberacion progresiva, dosificados a 100 mg de magnesio cada uno y teniendo la siguiente formulacion (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 9,15/1), donde la abreviatura

"Cantidad/comprimido" se refiere a la cantidad por comprimido.

Constituyentes Cantidad/comprimido (mg)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O 725,0

HPMC 183,0

Behenato de mono-di-glicerido 20,0

Lactosa anhidra 11,0

Sflice coloidal anhidra 11,0

Recubrimiento de pelfcula:

Primera capa: goma laca 19,8

Segunda capa (externa): mezcla de HPMC/HPC 1/4 p/p 19,8

Total: 989,60

(b) Gel

Se prepara un gel a partir de una composicion acuosa que contiene sflice coloidal hidrofila y 4 % en peso de pidolato de magnesio. Este gel tiene la ventaja de no contener sustancias que puedan interferir en el marco de los ensayos

comparativos (tales como polioles que intervienen como promotores de la permeacion, vitamina E, protector solar, etc.).

(C) Acondicionamiento y pauta posologica

Se acondiciona la preparacion oral (a) en forma de comprimido retardado y la preparacion topica (b) en un mismo 5 estuche, siendo la pauta posologica de 1 comprimido al dfa (la toma se hace por la manana) y dos aplicaciones del gel al dfa (una por la manana y otra por la tarde).

Ejemplo 2

Se procede como se ha indicado en el ejemplo 1 anterior, con la diferencia de (1°) que se preparan en la etapa (a) comprimidos monocapa de liberacion progresiva dosificados cada uno a 50 mg de magnesio, y (2°) que en la etapa 10 (c) se administran dos de estos comprimidos dosificados a 50 mg al dfa (uno por la manana, el otro por la tarde).

Ejemplos 3 y 4

(a) Comprimidos

Se procede como se ha indicado en el ejemplo 1 (a) para preparar comprimidos monocapa de liberacion progresiva dosificados cada uno a 100 mg de magnesio y, respectivamente, en el ejemplo 2 (a) para preparar comprimidos de 15 liberacion progresiva dosificados cada uno a 50 mg de magnesio.

(b) Pulverizacion

Como preparacion topica, se recurre a una pulverizacion reafirmante que tiene la siguiente formulacion:

Componente % (p/p)

Propilenglicol 2,30

Edetato tetrasodico 0,20

Extracto de manzana 0,25

Extracto de azufaifa (fruta de azufaifa) 0,15

Extracto de azufaifa polietoxilado 0,20

Gliceridos de nuez de macadamia polietoxilados 0,08

Aceite de palma 0,03

Poliacrilato de sodio 0,02

Vitamina E y conservante 0,06

Fragancia 1,00

Orotato de magnesio 1,75

Agua desmineralizada c.s.p. 100

(c) Acondicionamiento y pauta posologica

El acondicionamiento y la pauta posologica son los indicados en los ejemplos 1(c) y 2(c), respectivamente.

20 Ejemplos 5 y 6

Se procede como se ha indicado antes en los ejemplos 3 y 4, respectivamente, utilizando, como composicion topica, una crema fluida que tiene la siguiente formulacion:

Componente % (p/p)

Propilenglicol 2,00

Hialuronato de sodio 5,00

Ciclometicona 5,00

Mezcla de dimeticona/triloxano/ceteth-10/laureth-4 3,80

Mezcla de ciclometicona/dimeticonol 3,50

Aceite de argan 2,50

3-Hidroxi-L-prolina (al 20 % p/v en H2O) 2,00

Extracto de avena (oat kernel extract) 1,00

Hidrolizado de gluten de trigo 1,00

Polisorbato 20 1,00

Carbomero (CARBOPOL ULTREZ® 10) 0,75

Componente % (p/p)

Acetato de bencilo 0,60

Metoxicinamato de octilo 0,50

Pidolato de magnesio 1,50

Agua desmineralizada c.s.p. 100

Ejemplos 7 y 8

Se procede como se ha indicado antes en los ejemplos 3 y 4, utilizando, como composicion topica, una espuma purificante con ghassoul.

Ejemplo 9

5 (a) Comprimidos [que corresponden al Ejemplo 10 de la solicitud principal]

Se han preparado comprimidos monocapa, de liberacion progresiva, dosificados a 50 mg de magnesio cada uno y que tienen la siguiente formulacion (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 9,15/1).

Constituyentes Cantidad/comprimido (mg)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O 362,50

HPMC 91,50

Behenato de mono-di-glicerido 10,0

Lactosa anhidra 5,50

Sflice coloidal anhidra 5,50

Recubrimiento de pelfcula 1:

Goma laca (OPAGLOS® NA715G, producto comercializado por la

Compama COLORCON) 1,3 a 2,2 % *

Recubrimiento de pelfcula 2:

Mezcla de HPMC/HPC 1/3 p/p (OPADRY® VMS, producto

comercializado por la ComparMa COLORCON) 1,1 a 1,6 % *

Amarillo 20A38069 0,008

Nota (*): porcentaje en peso con respecto al peso del comprimido desnudo.

(b) Gel

Se recurre al gel del ejemplo 1b.

10 (c) Acondicionamiento y pauta posologica

Se acondicionan la preparacion oral (a) bajo la forma de comprimido retardado y la preparacion topica (b) en un mismo estuche, siendo la pauta posologica diaria de 2 comprimidos que contienen cada uno 50 mg de Mg (una toma por la manana y una toma por la tarde) y dos aplicaciones del gel al dfa (una por la manana y otra por la tarde).

Ejemplo 10

15 (a) Comprimidos [que corresponden al Ejemplo 11 de la solicitud principal]

Se han preparado comprimidos monocapa (dosificados a 50 mg de magnesio), de liberacion progresiva, y que tienen la siguiente formulacion (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 9,15/1).

Constituyentes

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O

HPMC

Behenato de mono-di-glicerido Lactosa anhidra Sflice coloidal anhidra Recubrimiento de pelfcula:

Goma laca (OPAGLOS® NA715G, producto comercializado por la ComparMa COLORCON)

Cantidad/comprimido (mg)

362,50

91,50

10,00

5.50

1,7 % *

5

10

15

20

25

Constituyentes

Cantidad/comprimido (mg)

Nota (*): porcentaje en peso con respecto al peso del comprimido desnudo.

(b) Gel

Se recurre al gel del ejemplo 1b.

(c) Acondicionamiento y pauta posologica

Se acondiciona la preparacion oral (a) en forma de comprimido retardado y la preparacion topica (b) en un mismo estuche, siendo la pauta posologica diaria de 2 comprimidos que contienen cada uno 50 mg de Mg (una toma por la manana y una toma por la tarde) y dos aplicaciones del gel al dfa (una por la manana y otra por la tarde).

Ejemplo 11

(a) Comprimidos [que corresponden al Ejemplo 12 de la solicitud principal]

Se han preparado comprimidos que tienen la siguiente formulacion (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 9,15/1). Constituyentes Cantidad/comprimido (mg)

Recubrimiento de pelfcula 1:

Goma laca (OPAGLOS® NA715G, producto comercializado por la

Compama COLORCON) 1,7 % *

Recubrimiento de pelfcula 2:

Mezcla de HPMC/HPC 1/3 p/p (OPADRY® VMS, producto

comercializado por la Compafna COLORCON) 0,5 % *

Nota (*): porcentaje en peso con respecto al peso del comprimido desnudo.

(b) Gel

Se recurre al gel del ejemplo 1b.

(c) Acondicionamiento y pauta posologica

Se acondiciona la preparacion oral (a) en la forma de comprimido de liberacion progresiva y la preparacion topica (b) en un mismo estuche, siendo la pauta posologica diaria de 2 comprimidos que contienen cada uno 50 mg de Mg (una toma por la manana y una toma por la tarde) y dos aplicaciones del gel al dfa (una por la manana y otra por la tarde).

Ejemplo 12

(a) Comprimidos

Se prepararon comprimidos de dos capas, de liberacion progresiva, dosificados a 100 mg de magnesio y que contienen en su capa interna (el nucleo) gastrorresistente 450 mg de MgCl2.9/2H2O (es decir aproximadamente 62 mg de Mg), y en su capa externa hidrofila de liberacion a nivel gastrico 275 mg de MgCl2.9/2H2O (es decir aproximadamente 38 mg de Mg). Despues de 2 h en HCl 0,1 N, se tiene una tasa de disolucion 8 del orden de 38 %.

(b) Gel

Se recurre al gel del ejemplo 1b.

(c) Acondicionamiento y pauta posologica

Se acondicionan la preparacion oral (a) en la forma de comprimido de liberacion progresiva y la preparacion topica (b) en un mismo estuche, siendo la pauta posologica diaria de 1 comprimido que contiene 100 mg de Mg (una toma por la manana) y dos aplicaciones del gel al dfa (una por la manana y otra por la tarde).

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O

HPMC

Behenato de mono-di-glicerido Lactosa anhidra Sflice coloidal anhidra

362,50

91,50

10,00

5.50

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Sistema a base de magnesio, utilizable para el cuidado de la piel, caracterizado porque comprende:

(a) una primera fuente de magnesio en una preparacion oral, bajo la forma de un comprimido de liberacion prolongada y continua, proporcionando dicha fuente iones Mg2+ al organismo, presentando la forma de comprimido in vitro despues de 2 h en un medio de HCl 0,1 N, una tasa de disolucion (8) del magnesio que contiene, (i) superior o igual al 20 % y (ii) inferior o igual al 60 %, en peso con respecto al peso total de Mg aportado por dicha fuente, y

(b) una segunda fuente de magnesio en una preparacion topica, proporcionando dicha fuente iones Mg2+ a nivel de la piel.
2. El sistema segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicha preparacion oral de liberacion prolongada y continua es

(I) un comprimido monocapa que contiene la totalidad de la fuente de magnesio, o

(II) un comprimido bicapa que comprende

(a) una primera capa gastrorresistente, o alojada en una envoltura gastrorresistente, conteniendo dicha primera capa 80 a 40 % del magnesio aportado por la fuente de magnesio, y

(b) una segunda capa que es hidrofila, que rodea a dicha primera capa, se disuelve a nivel del estomago y contiene 20 a 60 % del magnesio aportado por la fuente de magnesio.
3. El sistema segun la reivindicacion 2, caracterizado porque el comprimido monocapa de liberacion prolongada y continua, comprende una matriz provista de un recubrimiento de proteccion no gastrorresistente que ralentiza o frena la disolucion del Mg a nivel gastrico, estando constituida dicha matriz de dicha fuente magnesio (A), de un agente retardante hidrofilo (B1), de un agente retardante hidrofobo (B2), de una carga inerte (C1) que interviene como un diluyente y de una carga inerte (C2) que interviene como medio lubricante.
4. El sistema segun la reivindicacion 3, caracterizado porque dicho comprimido comprende, para la administracion oral de magnesio, con liberacion prolongada y continua,

• una matriz que forma un nucleo que comprende en mezcla:

(A) 90 a 110 partes en peso de magnesio que proviene de una fuente seleccionada entre MgO, MgCh, y los hidratos de la formula MgCl2.n(H2O), donde n es un numero entero o fraccionario que tiene un valor de 1 a 6 y preferiblemente 1 a 9/2, y sus mezclas,

(B1) 180 a 190 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa

(B2) 19,8 a 22,2 partes en peso de behenato de glicerilo,

(C1) 10 a 12 partes en peso de lactosa, y

(C2) 10 a 12 partes en peso de sflice coloidal, y

• un recubrimiento de proteccion que ralentiza la liberacion del magnesio a nivel gastrico, que no es gastrorresistente.
5. El sistema segun la reivindicacion 4, caracterizado porque dicho recubrimiento comprende

(D) 15 a 75 partes y preferiblemente 15 a 45 partes en peso de una sustancia seleccionada entre goma laca, eteres de celulosa (especialmente HPMC y HPC) y sus mezclas.
6. El sistema de la reivindicacion 1, caracterizado porque la fuente de magnesio de la preparacion topica es un derivado fisiologicamente aceptable de magnesio seleccionado del grupo constituido por

(a) el oxido de magnesio, MgO,

(p) las sales de Mg con acidos inorganicos,

(Y) las sales de Mg con acidos organicos,

(8) los hidratos de dichas sales inorganicas y organicas, y

(e) sus mezclas.

10

15
7. El sistema segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la fuente de magnesio de la preparacion oral se selecciona del grupo constituido por MgO, MgCl2, los hidratos MgCl2.n(H2O) donde n es un numero entero o fraccionario que tiene un valor de 1 a 9/2, el magnesio marino, o una sal de Mg con acido aspartico, acido glutamico, asparagina, lisina, acido pidolico o acido orotico.
8. Un sistema segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la preparacion oral presenta una tasa de disolucion (8) del Mg administrado, determinada en primer lugar por el tratamiento en un medio de HCl 0,1 N (900 ml; 40 °C) de T = 0 a T = 2h seguido por tratamiento en un tampon (900 ml, a 40 °C) a pH 6,8 de T = 2 h a T = 8 h, tal como

• a T = 2 h, se tiene: 8 < 60 %, mas precisamente: 20 % <8 < 60 %, y preferiblemente: 25 % <8 < 58 %;

• a T = 4 h, se tiene: 8 < 85 %, mas precisamente: 40 % <8 < 85 %, y preferiblemente: 45 % <8 < 82 %;

• a T = 6 h, se tiene: 8 < 98 %, mas precisamente: 60 % <8 < 98 %, y preferiblemente 80 % <8 < 95 %; y

• a T = 8 h, se tiene: 8 < 100 %, mas precisamente: 90 % <8 < 100 %, y preferiblemente 95 % <8 < 99,9 %.
9. El uso del sistema segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como un medio cosmetico

(i) para la hidratacion de la piel o

(ii) para tratar o prevenir el estres de la piel.
10. Un sistema segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como un medio cosmetico frente al estres, la fatiga y las deficiencias de la barrera cutanea, especialmente en lo que concierne a la hidratacion del estrato corneo.
11. Estuche de cuidados, caracterizado porque contiene dicha preparacion oral y dicha preparacion topica del sistema segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.