ES2641759T3 - Inhibidores de lipasa - Google Patents

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ES2641759T3
ES2641759T3 ES05758209.0T ES05758209T ES2641759T3 ES 2641759 T3 ES2641759 T3 ES 2641759T3 ES 05758209 T ES05758209 T ES 05758209T ES 2641759 T3 ES2641759 T3 ES 2641759T3
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Masaaki Nakai
Yuko Fukui
Sumio Asami
Fumio Hashimoto
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Abstract

Un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para su uso como inhibidor de lipasa en la reducción de un aumento indeseable de los triglicéridos en sangre y/o en la prevención o corrección de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de un alimento o bebida y, además, en el que el flavan-3-ol se ha añadido al alimento o bebida.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de lipasa Campo tecnico
La presente invencion proporciona flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para su uso como inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o en la prevencion o correccion de la obesidad, segun se define adicionalmente en las reivindicaciones.
Tecnica anterior
En los ultimos anos, la ingesta de alimentos ricos en grasa en el pueblo japones ha aumentado con la creciente occidentalizacion de su estilo de vida. Segun la Encuesta Nacional de Nutricion de 1999, la proporcion de grasa:energfa supera el nivel adecuado del 25 % a pesar de que la ingesta de energfa disminuye ano tras ano y de que del 50 al 60 por ciento de la poblacion de 60 anos o mas tiene niveles de trigliceridos o niveles de colesterol altos (Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar de Japon. An overview of the results of the 1999 National Nutrition Survey. Japanese Journal of Clinical Nutrition 2001; 98(5): 577-588).
La obesidad es una de las enfermedades mas importantes de la sociedad moderna y esta causada principalmente por el consumo excesivo de grasas. Se sabe que el consumo excesivo de grasas no solo induce obesidad, sino tambien afecciones asociadas con la obesidad, tales como diabetes, hiperlipidemia, hipertension y arteriosclerosis. Un supresor del apetito, Mazindol®, es el unico farmaco aprobado para esta obesidad en Japon, pero se ha notificado que tiene efectos secundarios adversos, tales como sequedad de boca, estrenimiento, malestar estomacal y nauseas/vomitos (Clinical Evaluation 1985; 13(2): 419/-459; Clinical Evaluation 1985; 13(2): 461-515). Fuera de Japon, un farmaco disponible para mejorar la obesidad es Xenical®, que funciona suprimiendo absorcion intestinal de grasas por la actividad inhibidora de lipasa, pero no siempre es seguro porque tambien se ha notificado que tiene efectos secundarios adversos, tales como heces grasas, aumento de la frecuencia de las heces, heces sueltas, diarrea y dolor abdominal (Lancet 1998; 352: 67-172).
Un medio eficaz para prevenir la obesidad es reducir la ingesta calorica mediante restricciones dieteticas, pero debe estar supervisado por un consejero experto en nutricion y es a menudo diffcil seguirlo en la vida cotidiana. Por lo tanto, una manera segura y saludable de inhibir la absorcion de grasas en la dieta por el cuerpo sena un enfoque practico y util para el tratamiento de la obesidad y las enfermedades relacionadas o la mejora de la salud.
En este contexto, se ha prestado atencion al desarrollo de alimentos para un uso sanitario especificado con una seguridad y eficacia comprobadas para los seres humanos. Los alimentos para uso sanitario especificado comercializados hasta ahora como materiales alimenticios para controlar el aumento de los niveles de trigliceridos en suero despues de comer incluyen los digeridos de globina que suprimen la absorcion de grasa por la inhibicion de la lipasa pancreatica (J. Nutr. 1998; 128: 56-60; Journal of the Japanese Society of Nutrition and Food Science 1999; 52(2): 71-77; Journal of Health Food & Nutrition Food Studies 2002; 5(3): 131-144); diacilgliceroles que tienen caractensticas de digestion/absorcion diferentes de las de los triacilgliceroles (J. Am. Coll. Nutr. 2000; 19(6): 789796; Clin. Chim. Acta. 2001; 11(2): 109-117); y acido eicosapentaenoico (EpA) y acido docosahexaenoico (DHA) purificado a partir de aceites de pescado, etc.
Tambien se ha prestado atencion recientemente a materiales derivados de plantas que tienen actividad inhibidora de lipasa y, especialmente, se han notificado diversos polifenoles que tienen actividad inhibidora de lipasa, tales como taninos derivados de corteza vegetal (publicacion de patente japonesa Sho 60-11912); taninos y flavonoides y glucosidos contenidos en una leguminosa Cassia nomame (patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 8259557); productos alimenticios para inhibir la absorcion de ffpidos que contienen galato de epigalocatequina y galato de epicatequina conocidos como los ingredientes principales en el te verde (patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 3-228664); inhibidores de lipasa que comprenden extractos acuosos de pimiento verde, hongo shimeji, calabaza, setas maitake, algas hijiki, te verde, te oolong, etc. (patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 3-219872); flavonas y flavonoles (patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 7-61927); acidos hidroxibenzoicos (acido galico) (patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 1-102022); compuestos triterpenicos y derivados de los mismos (patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 9-40689); agentes antiobesidad que contienen procianidina de tamarindo como principio activo (patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 9-291039); asf como los efectos inhibidores de la lipasa de los extractos de semilla de uva (Nutricion 2003; 19(10): 876-879); efectos inhibidores de la lipasa y efectos antiobesidad en ratas de polifenoles derivados de Salacia (J. Nutr. 2002; 132: 1819-1824); y efectos antiobesidad de los extractos de te oolong en ratones (Int. J. Obes. 1999; 23: 98-105).
Sin embargo, los inhibidores de lipasa derivados de plantas descritos hasta ahora como se muestra anteriormente no son suficientemente eficaces. Incluso si un extracto de una planta fuera eficaz, por ejemplo, sena diffcil mantener de forma estable la actividad inhibidora de lipasa a menos que se especifique la cantidad del principio activo contenido en e porque es de origen natural. Ademas, los inhibidores derivados de plantas insfpidas tienen la
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desventaja de que afectan al sabor cuando se usan como alimentos o bebidas. Por ejemplo, hay varios informes que muestran el efecto del te oolong en la mejora de los perfiles lipfdicos, demostrando una disminucion significativa de los niveles de trigliceridos en sangre despues de beber 1330 ml de te oolong disponible comercialmente a diario durante 6 semanas (Journal of the Japanese Society of Nutrition and Food Science 1991; 44(4): 251-259) o una perdida de peso de 1 kg o mas en el 67 % de los pacientes, que consiste en 102 varones y mujeres con obesidad simple que tomaron te oolong de forma continua (2 g x 4/dfa) por via oral durante 6 semanas y un efecto de mejora significativa despues de la ingestion de te oolong en sujetos con niveles altos de trigliceridos en sangre
(Journal of the Japanese Society of Clinical Nutrition 1998; 20(1): 83-90). Por lo tanto, se han observado efectos beneficiosos por beber grandes cantidades de te oolong, pero es diffcil hacerlo continuamente en la vida cotidiana. Si se proporcionara simplemente te oolong concentrado, no sena adecuado como medio practico debido al fuerte amargor/astringencia y al elevado contenido de cafema.
En Shimada et al. (Diabetes Res Clin Pract 2004; 65(3): 227-234), se describen experimentos con el objetivo de investigar si la ingesta de te oolong influye en los niveles en plasma de adiponectina, el tamano de partfcula de las lipoprotemas de baja densidad (LDL), el colesterol total, el colesterol de lipoprotemas de alta densidad (HDL), el colesterol LDL, los niveles de trigliceridos en suero y de glucosa en plasma en pacientes con enfermedad coronaria (CAD).
Murase et al. (Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26(11): 1459-1464) se refiere a una investigacion de los efectos de la alimentacion a largo plazo con catequinas del te sobre el desarrollo de la obesidad en ratones C57BL/6J.
Wang et al. (Biochem Pharmacol 2003; 66(10): 2039-2047) informa que el resto galoflo de las catequinas del te verde es la caractenstica estructural crucial en la inactivacion de la actividad de cetoacil reductasa de acido graso sintasa (FAS).
Hamdaoui et al. (J Trace Elem Med Biol 2003; 17(3): 159-164) se refiere a una evaluacion de la biodisponibilidad del hierro y de las ganancias de peso en ratas deficientes en hierro alimentadas con la comida tunecina "ragout con semillas de frfjol" con o sin carne y con decoccion de te verde o negro.
Documentos de patente
1. Publicacion de patente japonesa Sho 60-11912
2. Patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 8-259557
3. Patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 3-228664
4. Patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 3-219872
5. Patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 7-61927
6. Patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 1-102022
7. Patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 9-40689
8. Patente japonesa abierta a inspeccion publica Hei 9-291039
Documentos no de patente
1. Ministerio de sanidad, Trabajo y Bienestar de Japon. An overview of the results of the 1999 National Nutrition Survey.
2. Japanese Journal of Clinical Nutrition 2001; 98(5): 577-588.
3. Clinical Evaluation 1985; 13(2): 419-459. Clinical Evaluation 1985; 13(2): 461-515.
4. Lancet 1998; 352: 67-172.
5. J. Nutr. 1998; 128: 56-60.
6. Journal of the Japanese Society of Nutrition and Food Science 1999; 52(2): 71-77.
7. Journal of Health Food & Nutrition Food Studies 2002; 5(3): 131-144.
8. J. Am. Coll. Nutr. 2000; 19(6): 789-796.
9. Clin. Chim. Acta. 2001; 11(2): 109-117.
10. Nutrition 2003; 19(10): 876-879.
11. J. Nutr. 2002; 132: 1819-1824.
12. Int. J. Obes. 1999; 23: 98-105.
13. Journal of the Japanese Society of Nutrition and Food Science 1991; 44(4): 251-259.
14. Journal of the Japanese Society of Clinical Nutrition 1998; 20(1): 83-90.
15. Chem. Pharm. Bull 1987; 35(2): 611-616.
16. Chem. Pharm. Bull 1989; 37(12): 3255-3563.
17. Diabetes Res Clin Pract 2004; 65(3): 227-234.
18. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26(11): 1459-1464.
19. Biochem Pharmacol 2003; 66(10): 2039-2047.
20. J Trace Elem Med Biol 2003; 17(3): 159-164.
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Divulgacion del problema de la invencion a resolver por la invencion
La presente invencion se centra en ingredientes contenidos en tes muy sabrosos y proporciona un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para uso como inhibidor de lipasa, segun se define adicionalmente en las reivindicaciones. En el presente documento tambien se divulgan otros inhibidores de lipasa que contienen al menos uno de los monomeros o acilatos de flavan-3-ol derivados de tes.
En el presente documento tambien se divulgan alimentos y bebidas altamente sabrosos que contienen dichos inhibidores de la lipasa para reducir los trigliceridos en sangre y para mejorar la salud.
En el presente documento tambien se divulgan composiciones farmaceuticas que contienen dichos inhibidores de lipasa para inhibir la absorcion de grasas de la dieta para prevenir un aumento de trigliceridos en sangre.
Medios para resolver problemas
Como medio para resolver los problemas anteriores, los inventores han descubierto ingredientes derivados del te que inhiben la lipasa pancreatica esencial para la absorcion de la grasa, y se evaluo la actividad inhibidora de lipasa de varios polifenoles presentes en el mismo, y se comprobo que los monomeros o acilatos de flavan-3- ol tieen una fuerte actividad inhibidora de lipasa.
La presente invencion se refiere a los siguientes puntos:
1. Un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para su uso como inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o en la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de un alimento o bebida y, ademas, en el que el flavan-3-ol se ha anadido al alimento o bebida.
2. Uso de un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para la fabricacion de un inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o para la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de un alimento o bebida y, ademas, en el que el flavan-3-ol se ha anadido al alimento o bebida.
3. El flavan-3-ol para su uso segun el punto 1 o el uso del punto 2, en el que el flavan-3-ol se ha anadido al alimento o bebida en una cantidad correspondiente a una ingesta del flavan-3-ol de 0,1 mg a 10 g por comida.
4. El flavan-3-ol para su uso de acuerdo con el punto 1 o 3 o el uso del punto 2 o 3, en el que el alimento o bebida se selecciona de bebidas de te, refrescos y alimentos saludables.
5. Un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para su uso como inhibidor de lipasa en la
reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o en la prevencion o correccion de la
obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de una bebida enriquecida con el flavan-3-ol.
6. Uso de un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para la fabricacion de un inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o para la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de una bebida enriquecida con el flavan-3-ol.
7. Un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para su uso como inhibidor de lipasa en la
reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o en la prevencion o correccion de la
obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de un te enriquecido con el flavan-3-ol.
8. Uso de un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para la fabricacion de un inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o para la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de un te enriquecido con el flavan-3- ol.
9. Un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para su uso como inhibidor de lipasa en la
reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o en la prevencion o correccion de la
obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de una composicion farmaceutica o en forma de un alimento o bebida, en el que la composicion farmaceutica se selecciona de comprimidos, capsulas, granulos, polvos, caramelos y caramelos duros, y, adicionalmente, en el que el alimento o bebida se selecciona de entre te de cebada, cafe, una bebida isotonica, agua potable, refrescos, cocteles, cerveza, whisky, alcoholes destilados, vino, sake, condimentos, aderezos, arroz aromatizado, alimentos procesados, alimentos preparados, alimentos de retorta, chocolates, crema fresca, pasteles, productos lacteos, alimentos saludables y suplementos.
10. Uso de un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para la fabricacion de un inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o para la prevencion o
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correction de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de una composition farmaceutica o en forma de un alimento o bebida, en el que la composicion farmaceutica se selecciona de comprimidos, capsulas, granulos, polvos, caramelos y caramelos duros, y, adicionalmente, en el que el alimento o bebida se selecciona de cafe, una bebida isotonica, agua potable, refrescos, cocteles, cerveza, whisky, alcoholes destilados, vino, sake, condimentos, aderezos, arroz aromatizado, alimentos procesados, alimentos preparados, alimentos de retorta, chocolates, crema fresca, pasteles, productos lacteos, alimentos saludables y suplementos.
11. El flavan-3-ol para su uso de acuerdo con el punto 9 o el uso del punto 10, en el que el flavan-3-ol se debe administrar en una cantidad de 0,1 mg a 10 g por dosis o comida.
Se proporciona 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina para su uso como inhibidor de a lipasa de acuerdo con la presente invencion. En el presente documento tambien se divulgan inhibidores de lipasa que se caracterizan por que contienen al menos uno de los monomeros de flavan-3-ol representados por la formula:
imagen1
[Formula 1]
imagen2
en la que R1 y R3 representan independientemente H u OH, R2 representa H, R4 representa H, G, 3MeG o p-cou, R5 representa H o G, R4’ y R5’ representan independientemente H o G, R4" representa H o G, y G, 3MeG y p-cou representan, respectivamente, los grupos de las formulas:
imagen3
o acrilatos de los mismos.
Los ejemplos de monomeros de flavan-3-ol o acrilatos e los mismos que se divulgan en el presente documento se seleccionan del grupo que consiste en 3-O-galato de (-)-epiafzelequina (compuesto 1), 3-O-galato de (-)- epicatequina (compuesto 3), 3-O-(3’-O-metil-galato de (-)-epicatequina (compuesto 4), 3-O-galato de (-)- epigalocatequina (compuesto 6), 3-O-p-coumaroato de (-)-epigalocatequina (compuesto 8), 3-O-galato de (-)- catequina (compuesto 10), 3-O-galato de (-)-catequina (compuesto 12), 3,5-di-O-galato de galocatequina (compuesto 13), 8-C-ascorbil-(-)-epigalocatequina (compuesto 14) y 3-O-galato de 8-C-ascorbil-(-)-epigalocatequina (compuesto 15). El compuesto 3,5-di-O-galato de (-) - epigalocatequina (compuesto 7), que se proporciona para su uso de acuerdo con la presente invencion, es especialmente ventajoso en terminos de una elevada actividad inhibidora de lipasa.
El flavan-3-ol que se va a usar de acuerdo con la invencion, es decir, el 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, asi como otros monomeros de flavan-3-ol o acilatos de los mismos que se divulgan en el presente documento estan disponibles comercialmente o se pueden obtener mediante extraction de materiales naturales, tales como te verde, te negro y te oolong disponible comercialmente. Por ejemplo, la purification de ingredientes de flavan-3-ol a partir de hojas de te oolong se informa en Chem. Pharm. Bull. 1987; 35(2): 611-616 o Chem. Pharm. Bull. 1989; 37(12): 32553563 y se ha identificado la presencia de varias catequinas y acilatos de los mismos. Se puede obtener el 3,5-di-O- galato de galocatequina como se describe en el Ejemplo 2 siguiente.
Inhibidores de lipasa
El flavan-3-ol que se va a usar de acuerdo con la presente invencion se puede usar solo como un inhibidor de lipasa sin incluir otros componentes o puede usarse como inhibidor de lipasa en combination con disolventes o vehiculos solidos. Los disolventes o vehiculos son, preferentemente, aquellos que pueden usarse de manera segura como alimentos o medicamentos en terminos de usos para alimentos y bebidas y/o medicamentos como se describe a
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El inhibidor de lipasa de la presente invencion tiene diversos usos, tales como fines experimentales y de investigacion o usos como principios activos de alimentos y medicamentos para prevenir la acumulacion de trigliceridos, como se define en las reivindicaciones.
Metodo para analizar la actividad inhibidora de lipasa
El inhibidor de lipasa de la presente invencion tiene un fuerte efecto inhibidor contra las lipasas, especialmente la lipasa pancreatica. La actividad inhibidora puede analizarse mediante el metodo descrito espedficamente en el Ejemplo 1.
Alimentos y bebidas que contienen inhibidores de lipasa
El flavan-3-ol que se va a utilizar como inhibidor de lipasa de acuerdo con la presente invencion se puede anadir como principio activo para inhibir la lipasa a los alimentos y bebidas para evitar un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre asociados con la ingesta de grasas dieteticas y/o reducir el aumento de los trigliceridos en sangre. Ejemplos preferentes de alimentos y bebidas incluyen los consumidos diariamente, tales como te verde, te de cebada, te oolong, te negro, cafe, bebida isotonica, agua potable, condimentos y aderezos. Sin embargo, los alimentos y bebidas pueden ser los que se consumen habitualmente, tales como refrescos, cocteles, cerveza, whisky, alcoholes destilados, vino, sake, condimentos, aderezos, arroz aromatizado, alimentos procesados, alimentos preparados, alimentos de retorta, chocolates, crema fresca, pasteles, productos lacteos, alimentos saludables y suplementos.
El inhibidor de lipasa de la presente invencion se puede anadir a alimentos y bebidas en una cantidad correspondiente a una ingesta de flavan-3-ol de 0,1 mg a 10 g por comida. Sin embargo, no existe un lfmite superior sustancial sobre la cantidad de flavan-3-ol que se va a usar de acuerdo con la presente invencion que se puede anadir a alimentos y bebidas porque deriva de alimentos y, por lo tanto, es muy seguro.
Medicamentos que contienen inhibidores de lipasa
El flavan-3-ol que se va a usar como inhibidor de lipasa de acuerdo con la presente invencion tambien se puede usar como principio activo de farmacos para inhibir la absorcion de grasas de la dieta y prevenir y/o reducir un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre, como se define en las reivindicaciones. Tales farmacos se administran por via oral y se seleccionan de entre comprimidos, capsulas, granulos, polvos, caramelos y caramelos duros. La cantidad del compuesto de la presente invencion es de 0,1 mg a 10 g por dosis.
Los medicamentos de la presente invencion se toman de forma segura incluso durante un penodo prolongado debido a la elevada seguridad de los ingredientes inhibidores de la lipasa. Por lo tanto, se pueden tomar incluso sobre una base diaria para prevenir o corregir la obesidad como una enfermedad relacionada con el estilo de vida.
Efecto de la invencion
La presente invencion puede proporcionar alimentos y bebidas muy sabrosos que contienen un inhibidor de lipasa que incluye el flavan-3-ol que se utilizara de acuerdo con la presente invencion, que deriva de hojas de te, para reducir los trigliceridos y para mejorar la salud sin comprometer el sabor. Las bebidas enriquecidas con este principio activo derivado del te son muy significativas porque el inhibidor debe tomarse, deseablemente, con las comidas con el fin de inhibir la absorcion de las grasas de la dieta. Especialmente, la presente invencion hizo posible el desarrollo de tes capaces de reducir los trigliceridos enriqueciendolos con el ingrediente que se va a usar de acuerdo con la invencion.
Breve explicacion de los dibujos
La figura 1 muestra las formulas estructurales qmmicas de los compuestos evaluados para determinar la actividad inhibidora de lipasa en el Ejemplo 3.
Ejemplos
Ejemplo 1: Ensayo de la actividad inhibidora de lipasa
Se realizo un ensayo de actividad de lipasa usando el ester oleato de 4-metilumbeliferona fluorescente (4-MUO) como sustrato para medir la fluorescencia de la 4-metilumbeliferona producida por la reaccion.
El tampon utilizado para el ensayo fue Tris-HCl 13 mM (pH 8,0) que contema NaCl 150 mM, CaCl2.1,36 mM. El ensayo enzimatico se realizo usando una solucion 0,1 M del sustrato 4-MUO (Sigma) en DMSO diluido 1:1000 en dicho tampon y una solucion de lipasa pancreatica porcina (Sigma) preparada a 400 U/ml tambien en dicho tampon.
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Se inicio una reaccion enzimatica anadiendo 25 pl de solucion de lipasa/tampon despues de anadir 50 pl de la solucion de 4-MUO/tampon y se anadieron 25 pl de agua destilada (o una solucion acuosa de cada muestra) y se mezclaron en una microplaca de 96 pocillos a 25 °C. Despues de realizar la reaccion durante 30 minutos, se detuvo la reaccion anadiendo l00 pl de un tampon citrato 0,1 M (pH 4,2) y se midio la fluorescencia de 4-metilumbeliferona producida por la reaccion (excitacion 355 nm, emision 460 nm) usando un lector de placas de fluorescencia (Fluoroskan Asent CF de Labsystems).
La actividad inhibidora de cada muestra de ensayo (incluyendo el 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina que se va a utilizar de acuerdo con la presente invencion, asf como varios compuestos de referencia) se determino como la CI50 (pM), es decir, la cantidad de la muestra que proporciona una inhibicion del 50 % de la actividad del control (agua destilada).
Muestras de ensayo
Los compuestos (-)-Epicatequina (compuesto 2), 3-O-galato de (-)-epicatequina (compuesto 3), (-)-epigalocatequina (compuesto 5), 3-O-galato de (-)-epigalocatequina (compuesto 6), (-)-catequina (compuesto 9), 3-O-galato de (-)- catequina (compuesto 10), (+)-galocatequina (compuesto 11) y 3-O-galato de (-)-galocatequina (compuesto 12) se adquirieron en Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Los compuestos 3-O-galato de (-)-epiafzelequina (compuesto 1), 3-O-(3'-O-metil-galato de (-)-epicatequina (compuesto 4), 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina (compuesto 7) y 3-O-p-coumaroato de (-)-epigalocatequina (compuesto 8) se aislaron de acuerdo con Chem. Pharm. Bull 35 (2), 611-616 (1987) y 8-C-ascorbil-(-)- epigalocatequina (compuesto 14) y 3-O-galato de 8-C- ascorbil-(-)-epigalocatequina (compuesto 15)se aislaron de acuerdo con el artfculo Chem. Pharm. Bull 37 (12), 3255-3563 (1989). El 3,5-di-O-galato de galocatequina (compuesto 13) se purifico mediante el metodo del ejemplo 2.
Ejemplo 2 (Referencia):
Las hojas de Camellia ptilophylla (100 g) (materia seca) se extrajeron con 2000 ml de agua caliente (90 °C) durante 4 minutos y se liofilizaron. El material liofilizado se purifico del siguiente modo. Una solucion acuosa al 1 % del polvo liofilizado se adsorbio en el cartucho Sep-Pak C18 (5 ml, Waters) y se lavo con agua, despues de lo cual se liofilizo una fraccion eluida con acetonitrilo. Esta fraccion (250 mg) se aplico sobre Develosil C30-UG-5 (20 mm x 250 mm, Nomura Chemical Co., Ltd.) y se eluyo con un gradiente lineal de 5-30 % de acetonitrilo en presencia de TFA al 0,05 % (5 ml/min, 180 min) y se fracciono mientras se monitorizaba la absorbancia a 280 nm. La subfraccion obtenida se aplico despues sobre YMC-Pak ODS (20 x 250 mm, YMC Co., Ltd.) y se purifico mediante elucion con un gradiente lineal de 20-25 % de acetonitrilo en presencia de 0,1 % de TFA (6 ml/min, 60 min) para dar 3,5-di-O-galato de galocatequina (13).
Ejemplo 3: Actividad inhibidora de lipasa de las catequinas
Las actividades inhibidoras de la lipasa de las catequinas y las catequinas aciladas, incluyendo el 3,5-di-O-galato de (-) - epigalocatequina a utilizar de acuerdo con la invencion, asf como los compuestos de referencia, se muestran en la Tabla 1. Las formulas estructurales qmmicas de los compuestos sometidos a evaluacion se muestran en la Figura 1.
[Tabla 1]
________________________Tabla 1_____________________
_________________compuesto_________________CI50 (pM)
Flavan-3-oles________________________________________

3-O-galato de (-)-epiafzelequina (1) 2,582

(-)-Epicatequina (2) >20

3-O-galato de (-)-epicatequina (3) 0,452

3-O-(3'-O-metil-galato de (-)-epicatequina (4) 0,680

(-)-Epigalocatequina (5) >20

3-O-galato de (-)-epigalocatequina (6) 0,349

3.5- di-O-galato de (-)-epigalocatequina (7) 0,098

3-O-p-coumaroato de (-)-epigalocatequina (8) 0,885

(+)-catequina (9) >20

3-O-galato de (-)-catequina (10) 0,543

(+)-galocatequina (11) >20

3-O-galato de (-)-galocatequina (12) 0,437

3.5- di-O-galato de (-)-galocatequina (13) 0,213

8-C-ascorbil(-)-epigalocatequina (14) 0,646
3-O-galato de 8-C-ascorbil(-)-epigalocatequina (15) 0,791
Entre las catequinas principales (8 catequinas correspondientes a los compuestos 2, 3, 5, 6, 9, 10, 11, 12) presentes en los tes, cuatro flavan-3-oles que tienen un resto galato unido a traves de un enlace ester (compuestos 3, 6, 10, 12) mostraron actividad inhibidora de lipasa. Especialmente, la 3-O-galato de (-)-epigalocatequina (EGCG: 6) que se encuentra mas abundantemente en las hojas de te mostro la mayor actividad entre estas catequinas. La 3,5-di-O- 5 galato de (-)-epigalocatequina (7) que tiene una molecula de galato adicional unida a EGCG mostro una actividad aproximadamente 3,5 veces mayor que la de EGCG y la 3,5-di-O-galato de galocatequina (13 ) que tiene una molecula de galato adicional unida al 3-O-galato de (-)-galocatequina (GCG: 12) mostro una actividad aproximadamente dos veces mayor que la de GCG. Los compuestos que no tienen grupo galato en su molecula, tal como (+)-catequina, no mostraron actividad inhibidora de lipasa y la actividad aumento con el numero de grupos 10 galato, lo que demuestra que se requiere la presencia de un grupo galato en la molecula para producir actividad.

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para su uso como inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o en la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de un alimento o bebida y, ademas, en el que el flavan-3-ol se ha anadido al alimento o bebida.
  2. 2. Uso de un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para la fabricacion de un inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o para la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de un alimento o bebida y, ademas, en el que el flavan-3- ol se ha anadido al alimento o bebida.
  3. 3. El flavan-3-ol para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o el uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el flavan-3-ol se ha anadido al alimento o bebida en una cantidad correspondiente a una ingesta del flavan-3-ol de 0,1 mg a 10 g por comida.
  4. 4. El flavan-3-ol para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 3 o el uso de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en el que el alimento o bebida se selecciona de bebidas de te, refrescos y alimentos saludables.
  5. 5. Un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para su uso como inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o en la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de una bebida enriquecida con el flavan-3-ol.
  6. 6. Uso de un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para la fabricacion de un inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o para la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de una bebida enriquecida con el flavan-3-ol.
  7. 7. Un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para su uso como inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o en la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de un te enriquecido con el flavan-3-ol.
  8. 8. Uso de un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para la fabricacion de un inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o para la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de un te enriquecido con el flavan-3-ol.
  9. 9. Un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para su uso como inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o en la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de una composicion farmaceutica o en forma de un alimento o bebida, en el que la composicion farmaceutica se selecciona de comprimidos, capsulas, granulos, polvos, caramelos y caramelos duros, y, adicionalmente, en el que el alimento o bebida se selecciona de entre te de cebada, cafe, una bebida isotonica, agua potable, refrescos, cocteles, cerveza, whisky, alcoholes destilados, vino, sake, condimentos, aderezos, arroz aromatizado, alimentos procesados, alimentos preparados, alimentos de retorta, chocolates, crema fresca, pasteles, productos lacteos, alimentos saludables y suplementos.
  10. 10. Uso de un flavan-3-ol, a saber 3,5-di-O-galato de (-)-epigalocatequina, para la fabricacion de un inhibidor de lipasa en la reduccion de un aumento indeseable de los trigliceridos en sangre y/o para la prevencion o correccion de la obesidad, en el que el flavan-3-ol se proporciona en forma de una composicion farmaceutica o en forma de un alimento o bebida, en el que la composicion farmaceutica se selecciona de comprimidos, capsulas, granulos, polvos, caramelos y caramelos duros, y, adicionalmente, en el que el alimento o bebida se selecciona de cafe, una bebida isotonica, agua potable, refrescos, cocteles, cerveza, whisky, alcoholes destilados, vino, sake, condimentos, aderezos, arroz aromatizado, alimentos procesados, alimentos preparados, alimentos de retorta, chocolates, crema fresca, pasteles, productos lacteos, alimentos saludables y suplementos.
  11. 11. El flavan-3-ol para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9 o el uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el flavan-3-ol se debe administrar en una cantidad de 0,1 mg a 10 g por dosis o comida.
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