ES2641821T3 - Forma de dosificación sólida de disolución rápida - Google Patents

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ES2641821T3 ES10827255.0T ES10827255T ES2641821T3 ES 2641821 T3 ES2641821 T3 ES 2641821T3 ES 10827255 T ES10827255 T ES 10827255T ES 2641821 T3 ES2641821 T3 ES 2641821T3
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Description

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DESCRIPCION
Forma de dosificacion solida de disolucion rapida Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a formas de dosificacion adaptadas para la administracion a un sujeto. Preferentemente, las formas de dosificacion tienen velocidades de disolucion rapidas.
Antecedentes
Los comprimidos son una forma de dosificacion comun para administrar un agente a seres humanos por via oral. La administracion de farmaco a traves de la mucosa de la cavidad oral, por ejemplo la mucosa sublingual, permite que un farmaco que se disuelve rapidamente sea absorbido por difusion simple, directamente en la circulation sistemica a traves de la vena yugular, evitando el tracto gastrointestinal y el efecto hepatico de primer paso. La via sublingual generalmente produce un inicio de action rapido y fiable y es mas adecuada para formas de dosificacion de disolucion rapida.
Existe una necesidad no satisfecha en el campo medico de formas de dosificacion que tengan una velocidad de disolucion rapida en la cavidad oral. Los intentos previos para superar los problemas asociados con las formas de dosificacion solidas incluyen comprimidos efervescentes, pellculas, comprimidos masticables, desintegrantes y agentes de absorcion. Estas formas de dosificacion son particularmente utiles para pacientes que tienen dificultad para tragar, por ejemplo, ninos y ancianos. Existen varias tecnologlas utilizadas para preparar tales formas de dosificacion, incluyendo liofilizacion, secado por pulverization, moldeo de comprimidos y compresion de comprimidos.
Se han utilizado procesos de liofilizacion para preparar formas de dosificacion solidas de disolucion rapida. Dependiendo del proceso de fabrication, el producto obtenido se caracteriza por una microestructura altamente porosa de la matriz de soporte (es decir, manitol, glicina, lactosa, gelatinas, etc.) en la que el agente activo esta disperso homogeneamente. Esta tecnologla produce un producto que se disuelve rapidamente en agua o en la cavidad oral; sin embargo, la mala integridad flsica de su estructura flsica limita severamente otras operaciones de fabricacion tales como la formation de envases de blister. Ademas, la tecnologla de liofilizacion en la fabricacion de tales formas de dosificacion tiene un alto coste de production debido a la larga duration de cada ciclo de liofilizacion (normalmente de 24 a 48 horas). La complejidad de las plantas industriales es otro factor importante que perjudica el uso a gran escala de esta tecnologla para el desarrollo de comprimidos de disolucion rapida. Ademas, los choques termicos, como consecuencia directa de cada ciclo de liofilizacion, podrian modificar fisicamente las propiedades fisico-quimicas de la membrana externa de las particulas microencapsuladas.
Ahmed et al., 2006, Drug Dev. Ind. Pharm., 32: 437-442 informo que la solubilidad y la velocidad de disolucion del cetoprofeno poco soluble en agua se mejoro mediante la preparation de un comprimido liofilizado de cetoprofeno usando la tecnica de liofilizacion.
En los procesos de liofilizacion, se ha usado gelatina y otros materiales relacionados con la gelatina para formular agentes en formas de dosificacion de disolucion rapida. La gelatina es el agente portador o formador de estructura, y se utiliza comunmente en la preparacion de formas de disolucion rapida para una amplia gama de farmacos. La gelatina proporciona resistencia a la forma de dosificacion, evitando asi el agrietamiento y la fragmentation de la forma de dosificacion. Esto supone un problema especialmente cuando la forma de dosificacion se retira del envase de blister. La gelatina es ventajosa en farmacos de disolucion rapida de la forma de dosificacion porque una vez que la forma de dosificacion se coloca en la cavidad oral, proporciona una disolucion rapida de la forma de dosificacion.
La gelatina es una proteina que se obtiene por hidrolisis parcial de tejido de colageno animal, tal como pieles, tendones, ligamentos y hueso. Sin embargo, un problema significativo con la gelatina derivada de mamifero es que tiene un ligero sabor. Esto da lugar a que la forma de dosificacion de disolucion rapida requiera el uso de edulcorantes y sabores para ocultar y enmascarar el sabor del componente de gelatina. Otro problema con la gelatina derivada de mamifero convencional es que requiere el uso de calor para afectar a la solution de gelatina. Esta etapa adicional anade tiempo y costes al proceso de fabricacion.
Un problema adicional con el uso de material a base de gelatina como matrices de forma de dosificacion de disolucion rapida es que la gelatina puede aumentar la viscosidad de la solucion con el tiempo. Esto puede dar lugar a dificultades de procesamiento. Ademas, la gelatina puede dar lugar a problemas de homogeneidad y sedimentation asociados con la solucion de gelatina durante el periodo de mantenimiento. Otras desventajas de las formulaciones de gelatina incluyen que son propensas al crecimiento bacteriano y algunas personas no aprecian el hecho de que sea de origen animal.
Otros agentes que se han utilizado para sustituir la gelatina en formas de dosificacion de disolucion rapida son el almidon y almidones modificados. La patente US 6.509.040 informa de formas de dosificacion solidas de dispersion
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rapida que se dice se disuelven preferentemente en la cavidad oral en sesenta, mas preferentemente en treinta, lo mas preferentemente en menos de diez segundos, en la que la composicion se caracteriza porque esta esencialmente libre o absolutamente libre de gelatina de mamlfero, y comprende un almidon modificado.
Un problema con el almidon es que tiene una sensacion particulada para el paciente cuando esta en la boca y puede dar lugar a la insatisfaccion del paciente. Muchos almidones modificados tambien dan lugar a este problema. Ademas, son caros.
Por lo tanto, existe una necesidad en la tecnica de una forma de dosificacion de disolucion rapida que suministre un agente a un paciente mediante administracion oral, en la que la forma de dosificacion se disuelve rapidamente en la cavidad oral del paciente y en la que la forma de dosificacion no utiliza cantidades sustanciales de gelatina de mamlfero o almidon o un material de almidon modificado.
Sumario de la invencion
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona una forma de dosificacion de oblea liofilizada solida porosa de desintegracion y disolucion rapida adecuada para la liberacion de un material biologicamente activo en la cavidad oral en la que la forma de dosificacion comprende: (i) un material biologicamente activo, y (ii) un agente formador de matriz que comprende amilopectina en una concentracion del 2 % al 17 % en peso en seco de la forma de dosificacion, en la que la forma de dosificacion se disuelve sustancialmente en la cavidad oral.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para producir la forma de dosificacion de oblea porosa solida de desintegracion y disolucion rapida de la presente invencion que comprende las etapas de: (i) combinar un agente formador de matriz que comprende amilopectina en una concentracion del 2 % al 17 % en peso en seco de la forma de dosificacion con un material biologicamente activo para formar una mezcla homogenea; y a continuacion (ii) liofilizar la mezcla para preparar la forma de dosificacion solida de la presente invencion.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un kit que comprende (a) una forma de dosificacion de oblea porosa solida de desintegracion y disolucion rapida adecuada para la liberacion de un material biologicamente activo en la cavidad oral, en la que la forma de dosificacion comprende: (i) un material biologicamente activo, y (ii) un agente formador de matriz que comprende amilopectina en una concentracion del 2 % al 17 % en peso en seco de la forma de dosificacion, en la que la forma de dosificacion se disuelve sustancialmente en la cavidad oral, y en la que dicha forma de dosificacion se produce por liofilizacion, y (b) instrucciones para su uso.
Descripcion de la invencion
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona una forma de dosificacion de oblea porosa solida de desintegracion y disolucion rapida, adecuada para la liberacion de un material biologicamente activo en la cavidad oral, en la que la forma de dosificacion comprende: (i) un material biologicamente activo, y (ii) un agente formador de matriz que comprende amilopectina en una concentracion del 2 % al 17 % en peso en seco de la forma de dosificacion, en la que la forma de dosificacion se disuelve sustancialmente en la cavidad oral.
El material biologicamente activo incluye compuestos activos y compuestos para uso veterinario y humano, tales como pero no limitados a, productos farmaceuticos activos, neutraceuticos, cosmeceuticos, cosmeticos, medicamentos complementarios, productos naturales, alimentos, vitaminas, nutrientes, productos biologicos, aminoacidos, protelnas, peptidos, nucleotidos y acidos nucleicos. En una forma preferida, el material biologicamente activo esta adaptado para la administracion oral.
En una realization preferida de la invencion, el material biologicamente activo es un compuesto organico. En una realization muy preferida de la invencion, el material biologicamente activo es un compuesto organico terapeuticamente activo para uso humano. En otra realizacion de la presente invencion, el material biologicamente activo es un compuesto inorganico. Cuando el material activo biologico es un farmaco, puede ser de una especie neutra, basica o acida, as! como sales de un acido o base. Esta invencion no se limita a ninguna clase especlfica de farmaco, tipo de aplicacion, tipo qulmico o grupo funcional.
El material biologicamente activo normalmente es un agente para el cual el experto en la tecnica desea una disolucion rapida mejorada para su administracion oral. El material biologicamente activo puede ser un agente activo o farmaco convencional.
Ejemplos de materiales biologicamente activos adecuados para su uso en la invencion incluyen compuestos activos, biologicos, aminoacidos, protelnas, peptidos, nucleotidos, acidos nucleicos y analogos, homologos y derivados de primer orden de los mismos. El material biologicamente activo se puede seleccionar entre varias clases conocidas de farmacos, incluyendo, pero no limitado a: farmacos antiobesidad, estimulantes del sistema nervioso central, carotenoides, corticosteroides, inhibidores de elastasa, antifungicos, terapias oncologicas, antiemeticos, analgesicos,
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agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, tales como AINEs e inhibidores de COX-2, antihelminticos, agentes antiarrltmicos, antibioticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, antidiabeticos, antiepilepticos, antihistamlnicos, antihipertensivos, antimuscarlnicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplasicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, ansiollticos, sedantes (hipnoticos y neurolepticos), astringentes, agentes bloqueantes de los receptores alfa-adrenergicos, agentes bloqueantes de los receptores beta-adrenergicos, productos y sustitutos sangulneos, agentes inotropicos cardlacos, medios de contraste, supresores de la tos (expectorantes y mucollticos), agentes de diagnostico, agentes de diagnostico por imagen, diureticos, dopaminergicos (agentes antiparkinsonianos), hemostaticos, agentes inmunologicos, agentes reguladores de llpidos, relajantes musculares, parasimpaticomimeticos, calcitonina paratiroidea y bifosfonatos, prostaglandinas, radiofarmacos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes antialergicos, estimulantes y anorexicos, simpatomimeticos, agentes tiroideos, vasodilatadores y xantinas.
Se puede encontrar una descripcion de estas clases de agentes activos y una lista de especies dentro de cada clase en The Extra Pharmacopoeia de Martindale, 31a edicion (The Pharmaceutical Press, Londres, 1996). Otra fuente de agentes activos es el Physicians Desk Reference (60a Ed., 2005), conocido para los expertos en la tecnica. Los agentes activos estan disponibles en el mercado y/o pueden prepararse mediante tecnicas conocidas en la materia.
Ademas, los ejemplos de farmacos adecuados incluyen, pero no se limitan a los enumerados a continuation:
Analgesicos y agentes antiinflamatorios: aloxiprina, auranofm, azapropazona, benilato, diflunisal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno de calcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, acido meclofenamico, acido mefenamico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac.
Antihelminticos: albendazol, hidroxinaftoato de befenio, cambendazol, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxamniquina, oxfendazol, embonato de oxantel, prazicuantel, embonato de pirantel, tiabendazol.
Agentes antiarrltmicos: HCl de amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina.
Agentes antibacterianos: benetamina, penicilina, cinoxacina, HCl de ciprofloxacina, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, acido nalidlxico, nitrofurantolna, rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfoacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprim.
Anti-coagulantes: dicumarol, dipiridamol, nicoumalona, fenindiona.
Antidepresivos: amoxapina, ciclazindol, HCl de maprotilina, HCl de mianserina, HCl de nortriptilina, HCl de trazodona, maleato de trimipramina.
Antidiabeticos: acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida.
Antiepilepticos: beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotina, methoina, metilsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitolna, fensuximida, primidona, sultiame, acido valproico.
Agentes antifungicos: anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, HCl de terbinafina, terconazol, tioconazol, acido undecenoico.
Agentes anti-gota: alopurinol, probenecid, sulfinpirazona.
Agentes antihipertensivos: amlodipina, benidipina, darodipina, HCl de dilitazem, diazoxido, felodipina, acetato de guanabenz, indoramina, isradipina, minoxidil, HCl de nicardipina, nifedipina, nimodipina, HCl de fenoxibenzamina, HCl de prazosina, reserpina, terazosina HCl.
Antipaludicos: amodiaquina, cloroquina, HCl de clorproguanil, HCl de halofantrina, HCl de mefloquina, HCl de proguanil, pirimetamina, sulfato de quinina.
Agentes anti-migrana: mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno, succinato de sumatriptano.
Agentes anti-muscarinicos: atropina, HCl de benzhexol, biperideno, HCl de etopropazina, butilbromuro de hioscina, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, orfenadrina, HCl de oxifencilcimina, tropicamida.
Agentes antineoplasicos e inmunosupresores: aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, busulfano, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etoposido, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, HCl de procarbazina, citrato de tamoxifeno, testolactona.
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Agentes anti-protozoarios: benznidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol, tinidazol.
Agentes anti-tiroideos: carbimazol, propiltiouracilo.
Anxioliticos, sedantes, hipnoticos y neurolepticos: alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepoxido, clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenacina, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metaqualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina pimozida, proclorperazina, sulpirida, temazepam, tioridazina, triazolam, zopiclona.
Beta-bloqueantes: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propanolol.
Agentes inotropicos cardiacos: amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatosido C, medigoxina.
Corticosteroides: beclometasona, betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona.
Diureticos: acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, acido etacrlnico, frusemida, metolazona, espironolactona, triamtereno.
Agentes antiparkinsonianos: mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida.
Agentes gastro-intestinales: bisacodilo, cimetidina, cisaprida, HCl de difenoxilato, domperidona, famotidina, loperamida, mesalazina, nizatidina, omeprazol, HCl de ondansetron, HCl de ranitidin, sulfasalazina.
Antagonistas de los receptores de histamina H: acrivastina, astemizol, cinarizina, ciclizina, HCl de ciproheptadina, dimenhidrinato, HCl de flunarizina, loratadina, HCl de meclozina, oxatomida, terfenadina, triprolidina.
Agentes reguladores de lipidos: bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, probucol.
Anestesicos locales: agentes neuromusculares: piridostigmina.
Nitratos y otros agentes antianginosos: nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol.
Agentes nutricionales: betacaroteno, vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K.
Analgesicos opioides: codelna, dextropropioxifeno, diamorfina, dihidrocodelna, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, pentazocina, medazolam, fentanilo.
Vacunas orales: Vacunas disenadas para prevenir o reducir los slntomas de enfermedades de las que la siguiente es una lista representativa pero no exclusiva: influenza, tuberculosis, meningitis, hepatitis, tos ferina, polio, tetanos, difteria, malaria, colera, herpes, tifoidea, VIH, sida, sarampion, enfermedad de Lyme, diarrea del viajero, hepatitis A, B y C, otitis media, fiebre del dengue, rabia, parainfluenza, rubeola, fiebre amarilla, disenterla, enfermedad de los legionarios, toxoplasmosis, fiebre Q, fiebre hemorragica, fiebre hemorragica argentina, caries, enfermedad de Chagas, infeccion del tracto urinario causada por E. coli, enfermedad pneumococcica, paperas y Chikungunya.
Vacunas para prevenir o reducir los sintomas de otros sindromes patologicos de los que la siguiente es una lista representativa pero no exclusiva de organismos causantes: especies de Vibrio, especies de Salmonella, especies de Bordetella, especies de Haemophilus, Toxoplasmosis gondii, citomegalovirus, especies de Chlamydia, especies estreptococicas, virus de Norwalk, Escherichia coli, Helicobacter pilori, Rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningitis, Adenovirus, virus de Epstein Barr, virus de la encefalitis japonesa, Pneumocystis carini, Herpes simplex, especies de Clostridia, virus Respiratorio Sincitial, especies de Klebsielia, especies de Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, especies de Campilobacter, especies de Rickettsia, Varicella zoster, especies de Yersinia, virus de Ross River, virus JC, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi y Pasteurella haemolytica. Otros ejemplos especlficos incluyen opioides tales como fentanilo o midazolam.
Vacunas dirigidas a enfermedades no infecciosas inmunomoduladas tales como condiciones alergicas topicas y sistematicas como la fiebre del heno, el asma, la artritis reumatoide y carcinomas.
Vacunas para uso veterinario incluyen aquellas dirigidas a coccidiosis, enfermedad de Newcastle, neumonla enzootica, leucemia felina, rinitis atrofica, erisipela, fiebre aftosa, cerdos, neumonla y otras enfermedades y otras
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condiciones patologicas y enfermedades autoinmunes que afectan a animales de granja y de companla.
Proteinas. peptidos y farmacos recombinantes: insulina (formas hexamericas/dimericas/monomericas), glucagon, hormona de crecimiento (somatotropina), polipeptidos o sus derivados (preferentemente con un peso molecular de 1000 a 300.000), calcitoninas y sus modificaciones sinteticas, encefalinas, interferones (especialmente interferon alfa-2 para el tratamiento de resfriados comunes), LHRH y analogos (nafarelina, buserelina, zolidex), GHRH (hormona liberadora de la hormona del crecimiento), secretina, antagonistas de bradiquina, GRF (factor de liberacion del crecimiento),THF, TRH (hormona liberadora de tirotropina), analogos de ACTH, IGF (factores de crecimiento similares a insulina), CGRP (peptido relacionado con la calcitonina), peptido natriuretico atrial, vasopresina y analogos (DDAVP, lipressina), factor VIII, G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos), EPO (eritropoitina).
Hormonas sexuales: citrato de clomifeno, danazol, etinilestradiol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, norgestrel, estradiol, estrogenos conjugados, progesterona, estanozolol, stiboestrol, testosterona, tibolona. Espermicidas: nonoxinol 9.
Estimulantes: anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, mazindol, pemolina.
A pesar de la aplicabilidad general del metodo de la invention, ejemplos mas especlficos de materiales biologicamente activos incluyen, pero no estan limitados a: haloperidol (antagonista de dopamina), clorhidrato de isoproterenol DL (agonista p-adrenergico), terfenadina (antagonista H1), clorhidrato de propranolol (antagonista p- adrenergico), clorhidrato de desipramina (antidepresivo), citrato de sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo. Los analgesicos menores (inhibidores de la ciclooxigenasa), los acidos fenamicos, el piroxicam, los inhibidores de Cox-2 y el naproxeno, entre otros, pueden beneficiarse de su preparation.
Otros ejemplos incluyen, pero no estan limitados a: alfaxalona, acetil digoxina, analogos de aciclovir, alprostadil, aminofostina, anipamilo, antitrombina III, atenolol, azidotimidina, becoburato, beclometasona, belomicina, benzocalna y derivados, betacaroteno, beta endorfina, beta-interferon, bezafibrato, binovum, biperideno, bromazepam, bromocriptina, bucindolol, buflomedil, bupivacalna, busulfan, cadralazina, camptotesina, cantaxantina, captopril, carbamazepina, carboprost, cefalexina, cefalotina, cefamandola, cefazedona, cefiroxima, cefinenoxima, cefoperazona, cefotaxima, cefoxitina, cefsulodina, ceftizoxima, clorambucilo, acido cromoglicinico, ciclonicato, ciglitazona, clonidina, cortexolona, corticosterona, cortisol, cortisona, ciclofosfamida, ciclosporina A y otras ciclosporinas, citarabina, desocritina, desogestrel, esteres de dexametasona tales como acetato, dezocina, diazepam, diclofenaco, didesoxiadenosina, didesoxiinosina, digitoxina, digoxina, dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiazem, antagonistas de dopamina, doxorrubicina, econazol, endralazina, encefalina, enalapril, epoprostenol, estradiol, estramustina, etofibrato, etoposido, factor ix, factor viii, felbamato, fenbendazol, fenofibrato, fexofenina, flunarizina, flurbiprofeno, 5-fluorouracilo, flurazepam, fosfomicina, fosmidomicina, furosemida, galopamilo, interferon gamma, gentamicina, gepefrina, gliclazida, glipizida, priseofulvina, haptoglobulina, vacuna contra la hepatitis B, hidralazina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, ibuprofeno, ibuproxam, indinavir, indometacina, agentes de contraste de rayos X aromaticos yodados tales como yodamida, bromuro de ipratropio, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, fumarato de ketotifeno, K-estterofina, labetalol, vacuna de lactobacilos, lidocalna, lidoflazina, lisurida, lisururo, hidrogeno maleato, lorazepam, lovastatina, acido mefenamico, melfalan, memantina, mesulergina, metergolina, metotrexato, metil digoxina, metilprednisolona, metronidazol, metisoprenol, metipranolol, metfamida, metolazona, metoprolol, tartrato de metoprolol, miconazol, nitrato de miconazol, minoxidil, misonidazol, molsidomin, nadolol, nafiverina, nafazatrom, naproxeno, insulinas naturales, nesapidil, nicardipina, nicorandil, nifedipina, hiludipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina, nitrocamptotesina, 9-nitrocamptotesina, olanzapina, oxazepam, oxprenolol, oxitetraciclina, penicilinas tales como penicilina G benetamina, penecilina O, fenilbutazona, picotamida, pindolol, piposulfan, piretanida, piribedil, piroxicam, pirprofeno, activador del plasminogeno, prednisolona, prednisona, pregnenolona, procarbacina, procaterol, progesterona, proinsulina, propafenona, propanolol, propentofilina, propofol, propranolol, raloxifeno, rifapentina, simvastatina, insulinas semisinteticas, sobrerol, somastotina y sus derivados, somatropina, stilamina, clorhidrato de sulfinalol, sulfinpirazona, suloctidil, suprofeno, sulproston, insulinas sinteticas, talinolol, taxol, taxotere, testosterona, propionato de testosterona, undecanoato de testosterona, Hl de tetracano, HCl de tiaramida, tolmetina, tranilast, triquilar, HCl de tromantadina, uroquinasa, valium, verapamilo, vidarabina, sal sodica de fosfato de vidarabina, vinblastina, vinburina, vincamina, vincristina, vindesina, vinpocetina, vitamina A, succinato de vitamina E y agentes de contraste de rayos X.
Ademas, tambien se espera que en el futuro se creen o esten disponibles en el mercado nuevas entidades qulmicas (NCE) y otros activos para los que sean adecuados los metodos de la invencion.
La cantidad precisa de material biologicamente activo dependera del material, tal como un farmaco seleccionado. Sin embargo, el material activo generalmente esta presente en una cantidad del 0,02 al 95 %, preferentemente del 0,02 al 20 % o preferentemente del 0,1 al 75 %, en peso en seco de la composition de la forma de dosificacion.
La forma de dosificacion solida de disolucion rapida de la presente invencion tambien comprende al menos un agente formador de matriz que comprende amilopectina en una concentration del 2 % al 17 % en peso en seco de la forma de dosificacion. En los sistemas liofilizados de la tecnica anterior, la gelatina es el agente de formation de
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estructura o soporte utilizado mas habitualmente debido a su capacidad de formacion de pared. La gelatina es un pollmero soluble en agua, y como tal, cuando se mezcla con ingredientes farmaceuticos activos en agua, el aumento de la viscosidad de la solucion con el tiempo puede provocar una menor solubilidad de farmacos poco solubles en la mezcla, y dar lugar a una suspension del farmaco en la matriz de gelatina. Esto puede provocar que se produzca la separacion de fases, y el farmaco en formas amorfas o cristalinas puede no estar homogeneamente dispersado en la matriz, lo que eventualmente afectara a la disolucion y absorcion del producto final.
El solicitante ha encontrado que se pueden seleccionar otros materiales polimericos adecuados para formar una matriz para una aplicacion especlfica en el campo del suministro de farmacos, especialmente para el sistema de suministro de farmaco especlfico de sitio, tal como en la cavidad oral. Los agentes formadores de matriz de la presente invencion, que comprenden amilopectina en una concentration del 2 % al 17 % en peso en seco de la forma de dosificacion, pueden comprender uno o mas agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en: gelatina no mamlfera; dextrina; protelna de soja; protelna de trigo; protelna de semilla de psillium; goma de acacia; goma de guar; goma de agar; goma de xantina; polisacaridos; alginatos; carboximetilcelulosa sodica; carragenanos; dextranos; pectinas; azucares; aminoacidos; almidon; almidones modificados; carboximetilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa y sales inorganicas de metilcelulosa; pollmeros sinteticos; polipeptido/protelna o complejos polisacaridos.
Ejemplos de agentes formadores de matriz que son hidratos de carbono incluyen manitol, dextrosa, lactosa, galactosa y trehalosa y ciclodextrina. Ejemplos de agentes formadores de matriz que son sales inorganicas se pueden seleccionar del grupo que consiste en: fosfato de sodio, cloruro de sodio y silicatos de aluminio. Ejemplos de agentes formadores de matriz que son aminoacidos incluyen glicina, L-alanina, acido L-aspartico, acido L-glutamico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina y L-fenilalanina.
En una realization muy preferida, al menos un agente formador de matriz es carboximetilcelulosa sodica. Cuando al menos un agente formador de matriz es carboximetilcelulosa sodica, el pollmero esta presente en una concentracion de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 19 % en peso en seco de la forma de dosificacion solida. En una realizacion preferida, la carboximetilcelulosa sodica esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 15 % en peso en seco de la forma de dosificacion. En una realizacion muy preferida de la presente invencion, la carboximetilcelulosa sodica esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1,0 % en peso en seco de la forma de dosificacion solida.
La forma de dosificacion de disolucion rapida comprende amilopectina a una concentracion del 2 % al 17 % en peso en seco de la forma de dosificacion como al menos un agente formador de matriz. La amilopectina es capaz de aumentar la liberation del agente biologicamente activo promoviendo la desintegracion de la formulation.
Para conseguir una disolucion rapida de farmacos, pueden anadirse diluyentes como al menos un material formador de matriz. Los diluyentes incluyen celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH101® y Avicel PH102®), lactosa, almidon y sorbitol. Estos diluyentes pueden estar presentes en la forma de dosificacion ya sea solos o en forma de mezcla en diferentes proporciones, y pueden ser de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 80 %, preferentemente de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 50 %, individual o acumulativamente.
En una realizacion de la presente invencion, la forma de dosificacion de disolucion rapida comprende celulosa microcristalina como el al menos un agente formador de matriz. La celulosa microcristalina puede actuar como carga y aglutinante en la forma de dosificacion de la presente invencion. La celulosa microcristalina tiene la capacidad de compactarse con presiones de compresion mlnimas, y da como resultado una forma de dosificacion dura, estable y de disolucion rapida. Debido a su gran area superficial y a su elevada porosidad interna, la celulosa microcristalina es capaz de absorber y retener grandes cantidades de agua, lo cual es deseable en la forma de dosificacion de la invencion. Cuando la forma de dosificacion solida de la presente invencion comprende celulosa microcristalina, esta presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 %, y preferentemente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 8 % en peso en seco de la forma de dosificacion.
La eficacia de la forma de dosificacion de disolucion rapida de la presente invencion se basa en que el farmaco se disuelve en un pequeno volumen de fluido, tal como en la cavidad oral, antes de su absorcion en la circulation sistemica. Por lo tanto, la velocidad de disolucion de la forma de dosificacion es importante. En una realizacion preferida de la presente invencion, la forma de dosificacion comprende un superdesintegrante como al menos un material formador de matriz.
En una realizacion muy preferida, la forma de dosificacion de disolucion rapida de la presente invencion comprende glicina. La glicina es un aminoacido con excelentes propiedades humectantes y es adecuada para la formulacion de disolucion rapida. Pueden usarse bajas cantidades de glicina en la formulacion de la presente invencion para controlar la velocidad de disolucion de la forma de dosificacion. Ademas, la glicina tambien se puede usar como agente anti-colapso, que previene que la forma de dosificacion se contraiga, bien durante el proceso de fabrication o despues del embalaje. En una realizacion, la forma de dosificacion de la presente invencion comprende de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 5 % en peso en seco de la forma de dosificacion.
De acuerdo con otra realizacion de la invencion, la forma de dosificacion solida de disolucion rapida puede incluir un
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agente formador de matriz tal como manitol. El manitol es un componente que puede ayudar en la estructura cristalina e impartir dureza de la forma de dosificacion. Cuando el manitol esta presente en la forma de dosificacion, se produce en una concentracion de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 80 %, y preferentemente de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 60 % en peso en seco de la forma de dosificacion.
Ademas, la forma de dosificacion de disolucion rapida de la presente invencion puede incluir lubricantes, tales como polietilenglicol (PEG) 1000, 2000, 4000 y 6000, laurilsulfato sodico, grasas o aceites. Una ventaja del uso de estos lubricantes es ayudar a la liberacion de la forma de dosificacion del molde. Estos lubricantes pueden estar presentes en la forma de dosificacion, ya sea solos o en forma de mezcla en diferentes proporciones, y pueden estar entre el 0,05 % y el 5 %, preferentemente entre el 0,1 % y el 2 %, preferentemente a aproximadamente el 1,5 %, individual o acumulativamente. En una realizacion, la composicion incluye entre el 0,05 % y el 5 % de polietilenglicol 2000, preferentemente entre el 0,1 % y el 2 % de polietilenglicol 2000, preferentemente a aproximadamente el 1,5 % de polietilenglicol 2000 en peso en seco de la forma de dosificacion o mezclas de los diversos glicoles.
La invencion se extiende, en otro aspecto de la misma, a mejorar la absorcion sublingual de compuestos basicos debiles, la composicion que comprende un reactivo tamponante solido que produce un pH de la saliva de 7,0 a 7,8 cuando se disuelve en cavidad oral. El aumento del pH de la solucion de un compuesto basico debil puede aumentar la relacion de ionizado a ionizado, lo que dara lugar a una mayor absorcion sublingual. El reactivo tamponante solido incluye dihidrogenofosfato de sodio deshidratado, hidrogenofosfato sodico, hidrogenocarbonato sodico y carbonato sodico, que pueden estar presentes en la forma de dosificacion ya sea solos o en forma de mezcla en diferentes proporciones en una concentracion de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 10 % por peso de la composicion. Preferentemente, el reactivo tamponante es carbonato de sodio, que puede estar presente en una concentracion de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composicion, preferentemente entre el 0,1 % y el 1 %, lo mas preferentemente a aproximadamente el 0,3 %.
Cuando el manitol esta presente en la forma de dosificacion, se produce en una concentracion de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 80 %, y preferentemente de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 60 % en peso en seco de la forma de dosificacion.
La composicion, en ciertas realizaciones, puede incluir un potenciador de la absorcion. El potenciador de la absorcion puede ser un polisacarido y puede estar cargado positivamente. Preferentemente, el potenciador de la absorcion es p-ciclodextrina o sus derivados. La p-ciclodextrina o sus derivados pueden estar presentes en una concentracion de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 10 % en peso en seco de la forma de dosificacion, preferentemente entre el 0,2 % y el 2 % y lo mas preferentemente a aproximadamente el 1 %.
La forma de dosificacion solida de disolucion rapida de la presente invencion puede comprender agentes floculantes para mantener el material biologicamente activo distribuido uniformemente en la matriz durante el proceso de fabricacion. El agente floculante puede ser gomas. Preferentemente, la goma es goma de xantano. La goma de xantano puede estar presente en una concentracion de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 10 % en peso en seco de la composicion, preferentemente de aproximadamente el 0,2 % al 2 % y lo mas preferentemente a aproximadamente el 1 %.
Para ayudar a la disolucion del material biologicamente activo en el medio acuoso, como agente humectante se puede anadir un tensioactivo a la solucion. Los tensioactivos adecuados incluyen detergentes anionicos tales como laurilsulfato de sodio, sulfosuccinato sodico de dioctilo y sulfonato sodico de dioctilo. Pueden usarse detergentes cationicos e incluyen cloruro de benzalconio o cloruro de bencetomio. La lista de posibles detergentes no ionicos incluye lauromacrogol 400, estearato de polioxilo 40, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 10, 50 y 60, monoestearato de glicerol, polisorbato 40, 60, 65 y 80, ester de acido graso de sacarosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa. Estos tensioactivos pueden estar presentes en la forma de dosificacion ya sea solos o como mezcla en diferentes proporciones.
Los aditivos que potencialmente mejoran la captacion de los compuestos son acidos grasos tales como acido oleico, acido linoleico y acido linolenico.
Con el fin de potenciar el atractivo estetico y de sabor de la forma de dosificacion de disolucion rapida para el sujeto, la forma de dosificacion tambien puede contener agentes colorantes, tales como colorantes FD & C Blue n.° 2 y Red n.° 40; agentes aromatizantes, tales como naranja, menta, frambuesa y caramelo; y/o edulcorantes tales como aspartamo y sacarina.
La forma de dosificacion solida de disolucion rapida de la presente invencion es adecuada para la administracion oral a un sujeto. Como se ha descrito anteriormente, la forma de dosificacion comprende al menos un agente o material biologicamente activo. El agente activo por lo tanto se administra al sujeto a traves de la mucosa de la cavidad oral y al sistema sangulneo sistemico en un periodo de tiempo relativamente corto. En una realizacion preferida, se alcanza una concentracion de plasma eficaz del agente biologicamente activo en un periodo de no mas de dos horas, preferentemente dentro de 30 minutos y lo mas preferentemente dentro de 10 minutos.
Ademas, una ventaja de la presente invencion es que la forma de dosificacion solida de disolucion rapida se disuelve
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completamente en el intervalo de 2 segundos a 60 segundos, preferentemente de 2 segundos a 30 segundos, y lo mas preferentemente dentro de 2 segundos a 10 segundos despues de la administracion de la forma de dosificacion. En una realizacion muy preferida de la presente invention, no queda residuo alguno de la forma de dosificacion de la presente invencion despues de la administracion que sea detectable por el paciente. Como tal, el sujeto no tiene necesidad de tragar la forma de dosificacion.
El sujeto que recibe la forma de dosificacion de disolucion rapida de la presente invencion puede ser un animal o un ser humano. Cuando el sujeto es un ser humano, puede ser un adulto o un nino, incluyendo adultos mayores y bebes. En particular, el sujeto es un sujeto que no puede tragar o tiene dificultades para tragar.
Los inventores sorprendentemente han encontrado que la adicion de carboximetilcelulosa sodica mejora la velocidad de disolucion de la forma de dosificacion de disolucion rapida. Cuando la cantidad de carboximetilcelulosa sodica esta entre aproximadamente el 0,1 % y el 15 % en peso en seco de la forma de dosificacion, la oblea libera el agente activo rapidamente, sin dejar un residuo en la cavidad oral. Ademas, los inventores evitaron el uso de gelatina, y por lo tanto evitaron el residuo no deseado que queda en la cavidad oral despues de la administracion. Tambien se encontro que la adicion de lactosa y/o manitol era ventajosa en la formulation de dosificacion de la presente invencion.
Por lo tanto, en una realizacion muy preferida, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion solida de disolucion rapida adaptada para la liberation de un material biologicamente activo en la cavidad oral en la que la forma de dosificacion comprende: (i) al menos un material biologicamente activo y (ii) al menos un agente formador de matriz, en la que la forma de dosificacion se disuelve sustancialmente en la cavidad oral, en la que la forma de dosificacion comprende carbonato sodico al 0,29 %, carboximetilcelulosa sodica al 0,59 %, PEG 2000 al 1,48 %, glicina al 2,97 %, celulosa microcristalina al 5,93 %; 14,84 % de amilopectina, 29,67 % de lactosa y 44,23 % de manitol como peso en seco de la forma de dosificacion solida, y que no da lugar a niveles substancialmente detectables de residuos que quedan en la cavidad oral del paciente. El solicitante tambien encontro que PEG 2000 se podrla sustituir con PEG 1000 con las mismas ventajas que la forma de dosificacion oral descrita anteriormente.
Como se ha descrito anteriormente, los medicamentos de la presente invencion pueden incluir uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables. El uso de dichos medios y agentes para la fabrication de medicamentos es bien conocido en la tecnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el material farmaceuticamente aceptable, se contempla su uso en la fabricacion de una composition farmaceutica segun la invencion.
Los vehlculos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion pueden incluir uno o mas de los siguientes ejemplos:
(1) tensioactivos y pollmeros, incluyendo, sin limitation, polietilenglicol (PEG), polivinilpirrolidona, alcohol polivinllico, crospovidona, copollmero de polivinilpirrolidona-polivinilacrilato, derivados de celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poliacrilatos y polimetacrilatos, urea, azucares, polioles, y sus pollmeros, emulsionantes, goma de azucar, almidon, acidos organicos y sus sales, vinilpirrolidona y acetato de vinilo; y/o
(2) agentes aglutinantes tales como diversas celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina; y/o
(3) agentes de relleno tales como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, celulosa microcristalina y diversos almidones; y/o
(4) agentes lubricantes tales como agentes que actuan sobre la fluidez del polvo a comprimir, incluyendo dioxido de silicio coloidal, talco, acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio, gel de sllice; y/o
(5) edulcorantes tales como cualquier edulcorante natural o artificial incluyendo sacarosa, xilitol, sacarina de sodio, ciclamato, aspartamo y acesulfame K; y/o
(6) agentes aromatizantes; y/o
(7) conservantes tales como sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, acido benzoico y sus sales, otros esteres del acido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etllico o bencllico, productos qulmicos fenolicos tales como fenol o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio; y/o
(8) tampones; y/o
(9) diluyentes tales como cargas inertes farmaceuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibasico, sacaridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriores; y/o
(10) agentes humectantes tales como almidon de malz, almidon de patata, almidon de malz y almidones modificados, croscarmelosa sodica, crospovidona, almidon glicolato sodico y mezclas de los mismos; y/o
(11) desintegrantes; y/o
(12) agentes efervescentes tales como parejas efervescentes tales como un acido organico (por ejemplo, los acidos cltrico, tartarico, malico, fumarico, adlpico, succlnico y alglnico y anhldridos y sales de acido), o un carbonato (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato sodico de glicina, carbonato de L-lisina y carbonato de arginina) o bicarbonato (por ejemplo, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio); y/o
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(13) otros excipientes farmaceuticamente aceptables.
Los medicamentos de la invencion adecuados para su uso en animales y en particular en seres humanos normalmente deben ser esteriles y estables bajo las condiciones de fabricacion y almacenamiento. Los medicamentos de la invencion que comprenden el material biologicamente activo pueden formularse como un solido, un liposoma u otras estructuras ordenadas adecuadas para una alta concentracion de farmaco adaptada para administracion oral.
Las intensidades de dosificacion reales del material biologicamente activo en el medicamento de la invencion se pueden variar de acuerdo con la naturaleza del material biologicamente activo, as! como el potencial de mayor eficacia debido a las ventajas de proporcionar y administrar el material biologicamente activo. Por lo tanto, tal como se usa en la presente memoria, "cantidad terapeuticamente eficaz" se referira a una cantidad de material biologicamente activo requerida para efectuar una respuesta terapeutica en un sujeto. Las cantidades eficaces para tal uso dependeran de: el efecto terapeutico deseado; la potencia del material biologicamente activo; la duracion deseada del tratamiento; la etapa y gravedad de la enfermedad que se esta tratando; el peso y estado general de salud del paciente; y el juicio del medico que prescribe.
En otra realizacion, el material biologicamente activo puede combinarse en un medicamento con otro material biologicamente activo, o incluso el mismo material biologicamente activo. En esta ultima realizacion, se puede conseguir un medicamento que proporcione diferentes caracterlsticas de liberacion -liberacion temprana del material biologicamente activo, y liberacion posterior de un material biologicamente activo de tamano medio mas grande.
Los medicamentos de la invencion se pueden administrar oralmente a un sujeto. Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen obleas, capsulas, comprimidos, plldoras, polvos, granulos, pellculas y granulos. Ademas, la incorporacion de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, tales como los enumerados anteriormente, y generalmente del 0,1 % al 95 % del agente biologicamente activo, y mas preferentemente a una concentracion del 0,1 % al 75 %, formara una administracion oral no toxica farmaceuticamente aceptable.
Aunque la forma de dosificacion de disolucion rapida de la presente invencion puede administrarse por via oral, la forma de dosificacion oral de la presente invencion tambien es adecuada para su uso con un nebulizador, ya sea de chorro o ultrasonico, y normalmente comprendera la forma de dosificacion suspendida en agua. La forma de dosificacion de la presente invencion tambien puede incluir un tampon y un azucar simple (por ejemplo, para la estabilizacion de protelnas y la regulacion de la presion osmotica). La formulacion del nebulizador tambien puede contener un tensioactivo, para reducir o prevenir la agregacion inducida por la superficie de los compuestos provocada por la atomizacion de la solucion en la formacion del aerosol.
Tal como se ha descrito anteriormente, el material biologicamente activo puede formularse en una forma de dosificacion solida (por ejemplo, para administracion oral, dermica o de supositorio). En este caso, puede haber poca o ninguna necesidad de anadir agentes estabilizadores puesto que la matriz de trituracion puede actuar eficazmente como estabilizador de estado solido.
Los usos terapeuticos de los medicamentos de la invencion incluyen el alivio del dolor, antiinflamatorio, migrana, asma y otros trastornos que requieren que el agente activo sea administrado con una alta biodisponibilidad. Una de las principales areas en las que se requiere biodisponibilidad rapida de un material biologicamente activo es en el alivio del dolor. Los analgesicos menores, tales como los inhibidores de la ciclooxigenasa (farmacos relacionados con la aspirina) u opioides pueden prepararse como medicamentos de acuerdo con la presente invencion.
El tratamiento de una enfermedad cardiovascular tambien puede beneficiarse de los materiales biologicamente activos de acuerdo con la invencion, tales como el tratamiento de la angina de pecho y, en particular, la molsidomina pueden beneficiarse de una biodisponibilidad mejorada. Otros usos terapeuticos de los medicamentos de la presente invencion incluyen el tratamiento de la perdida del cabello, la disfuncion sexual o el tratamiento dermico de la psoriasis.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un metodo para producir la forma de dosificacion de oblea porosa solida de desintegracion y disolucion rapida de la presente invencion, que es adecuada para la liberacion de un material biologicamente activo en la cavidad oral, que comprende las etapas de combinar un agente formador de matriz que comprende amilopectina en una concentracion del 2 % al 17 % en peso en seco de la forma de dosificacion con un material biologicamente activo para formar una mezcla y a continuacion liofilizar la mezcla para formar la forma de dosificacion solida, en la que dicha forma de dosificacion se disuelve sustancialmente en la cavidad oral. En una realizacion preferida de la presente invencion, la mezcla se mide (en peso o volumen) en un molde de bllsteres de plastico o de aluminio preformado (dosis individual). El molde de bllsteres se coloca en un criodesecador durante 24 horas y la forma de dosificacion solida resultante (oblea) se sella entonces con lamina de aluminio o de plastico para evitar la absorcion de humedad.
En una realizacion de la presente invencion, el metodo puede requerir que el pH de la mezcla se ajuste a un pH dentro del intervalo de entre 3,0 y 8,0, preferentemente entre 6,4 y 7,8. Si es necesario, el pH se puede ajustar
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usando un acido, tal como acido clorhidrico, acido fosforico o acido citrico; o un compuesto basico tal como hidroxido sodico, dihidrogenofosfato sodico deshidratado, hidrogenofosfato sodico, hidrogenocarbonato sodico y carbonato sodico.
En otra realizacion, el metodo puede incluir la etapa de usar un disolvente, tal como agua. Si se utiliza agua como disolvente, es preferible eliminar por liofilizacion.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un kit que comprende la forma de dosificacion oral de disolucion rapida en la que la forma de dosificacion comprende: (i) al menos un material biologicamente activo, y (ii) al menos un agente formador de matriz, en el que la forma de dosificacion se disuelve sustancialmente en la cavidad oral, e instrucciones para su uso.
La presente invencion se describira ahora con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes. La descripcion de los Ejemplos no se limita en modo alguno a los parrafos anteriores de esta memoria descriptiva, si no que se proporciona para ejemplificar los metodos y composiciones de la invencion.
Breve descripcion de los dibujos
FIGURA 1 Micrograflas electronicas de barrido de la superficie de obleas con los numeros de lote 071501 B y 071502B.
FIGURA 2
FIGURA 3 FIGURA 4
FIGURA 5
FIGURA 6
FIGURA 7
FIGURA 8 FIGURA 9 FIGURA 10
FIGURA 11 FIGURA 12 FIGURA 13 FIGURA 14 FIGURA 15
FIGURA 16 FIGURA 17
FIGURA 18
FIGURA 19 FIGURA 20
Micrograflas electronicas de barrido 0820B.
Micrografla electronica de barrido de Micrograflas electronicas de barrido 071501 By071502B.
Micrograflas electronicas de barrido 0820A y 0820B.
Micrografla electronica de barrido de la seccion transversal de obleas con el numero de lote 0905MD.
Espectro de difraccion de rayos X en polvo de obleas con los numeros de lote 071501A y 071502B.
Espectro de difraccion de rayos X en polvo de obleas con los numeros de lote 0820A y 0820B.
Espectro de difraccion de rayos X en polvo de obleas con el numero de lote 0905MD.
[A] Cromatogramas tlpicos de HPLC de la muestra patron de midazolam a 4,05 mg/ml (n = 3); [B] muestras de disolucion en polvo de midazolam a 1 minuto y 5 minutos; [C] muestra de disolucion en polvo de midazolam a los 10 minutos; [D] muestra de disolucion en polvo de midazolam 15 minutos; y [E] muestra patron de midazolam a 8,1 mg/ml.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion Muestra S1 a 45 segundos y 1 minuto.
Cromatograma tlpico de HPLC de la oblea de disolucion Muestra S1 a los 10 minutos.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion Muestra S2 a 5 y 10 minutos.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion Muestra S2 a 30 segundos y 2 minutos.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion Muestra S3 a 20 segundos y a 1 minuto.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la muestra patron de midazolam a 1,01 mg/ml.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la muestra de disolucion en polvo de Midazolam a 30 segundos.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion 1 a 1 minuto y 5 minutos.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion 1 a 5, 10 y 15 minutos.
Cromatogramas de HPLC tlpicos de la muestra de oblea del ensayo de carga de farmaco de la
de la superficie de obleas con los numeros de lote 0820A y
la superficie de obleas con el numero de lote 0905MD.
de la seccion transversal de obleas con los numeros de lote
de la seccion transversal de obleas con los numeros de lote
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FIGURA 21 FIGURA 22 FIGURA 23 FIGURA 24 FIGURA 25 FIGURA 26 FIGURA 27 FIGURA 28 FIGURA 29
FIGURA 30 FIGURA 31
FIGURA 32 FIGURA 33
muestra n.° 1.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion 2 a 30 segundos.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion 2 a 1 minuto y 5 minutos.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion 2 a 10, 15 y 30 minutos.
Cromatogramas de HPLC tlpicos de la muestra de oblea del ensayo de carga de farmaco n.° 2.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion 3 a 30 segundos.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion 3 a 1 minuto y 5 minutos.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion 3 a 10 y 15 minutos.
Cromatogramas tlpicos de HPLC de la oblea de disolucion 3 a 30, 45 y 60 minutos.
Cromatogramas de HPLC tlpicos de la muestra de oblea del ensayo de carga de farmaco de la muestra n.° 3.
Curva de calibration patron de HPLC de midazolam (1 a 32,4 mg/ml).
Concentration acumulada de midazolam liberado de la oblea y polvo de midazolam en solution tampon fosfato (pH 6,8) a 37 °C.
Curva de calibracion patron de HPLC de fentanilo (0,5 a 10 mg/ml).
Perfiles de disolucion de la oblea de fentanilo en solucion tampon de fosfato (pH 6,8) a 37 °C, (n = 4).
FIGURA 34 A a E Cromatogramas tlpicos de HPLC de las muestras de disolucion 1 a 3 de obleas de fentanilo a tiempos de toma de muestra de 0,5, 1, 5, 10, 15 y 20 minutos.
FIGURA 35 A a J Cromatogramas de HPLC tlpicos de las muestras de disolucion 4 a 6 de obleas de fentanilo a tiempos de toma de muestra de 1, 2, 3, 4, 5, 7 y 10 minutos.
Descripcion detallada de la invencion
General
"Cantidad terapeuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento con respecto a metodos de tratamiento y en particular a dosificaciones de farmaco, significara la dosificacion que proporciona la respuesta farmacologica especlfica para la cual se administra el farmaco en un numero significativo de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Se hace hincapie en que la "cantidad terapeuticamente eficaz" administrada a un sujeto particular en un caso particular no siempre sera eficaz en el tratamiento de las enfermedades descritas en el presente documento, a pesar de que dicha dosificacion se considere una "cantidad terapeuticamente eficaz" por los expertos en la tecnica. Debe entenderse ademas que las dosificaciones de farmaco son, en particular, medidas como dosis orales, o con referencia a los niveles de farmaco medidos en sangre.
El termino "inhibir" se define para incluir su significado generalmente aceptado que incluye prohibir, prevenir, restringir y disminuir, detener o revertir la progresion o la gravedad, y dicha action sobre un slntoma resultante. Como tal, la presente invencion incluye tanto la administration terapeutica medica como la profilactica, segun sea apropiado. El termino "material biologicamente activo" se define como un compuesto biologicamente activo o una sustancia que comprende un compuesto biologicamente activo. En esta definition, un compuesto se entiende generalmente como una entidad qulmica distinta en la que se puede usar una formula o formulas qulmicas para describir la sustancia. Sin embargo, dichos compuestos en general no seran identificados necesariamente en la bibliografla por un sistema de clasificacion unico tal como un numero CAS. Algunos compuestos pueden tener una estructura qulmica mas compleja y tienen una estructura qulmica mixta. Para dichos compuestos pueden tener solamente una formula emplrica o identificarse cualitativamente. Un compuesto generalmente sera un material puro, aunque se podrla esperar que hasta el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % de la sustancia pudiera ser otras impurezas y similares. Ejemplos de compuestos biologicamente activos son, pero no estan limitados a, fungicidas, pesticidas, herbicidas, tratamientos de semillas, cosmeceuticos, cosmeticos, medicinas complementarias, productos naturales, vitaminas, nutrientes, neutraceuticos, activos farmaceuticos, biologicos, aminoacidos, protelnas, peptidos, nucleotidos, acidos nucleicos, aditivos, alimentos e ingredientes alimentarios y analogos, homologos y derivados de primer orden de los mismos. Una sustancia que contiene un compuesto
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biologico activo es cualquier sustancia que tiene como uno de sus componentes un compuesto biologicamente activo. Ejemplos de sustancias que contienen compuestos biologicamente activos son, pero no estan limitados a, formulaciones y productos farmaceuticos, formulaciones y productos cosmeticos, formulaciones y productos industriales, formulaciones y productos agricolas, alimentos, semillas, cacao y solidos de cacao, cafe, hierbas, especias, otros materiales vegetales, minerales, productos de origen animal, conchas y otros materiales esqueleticos.
Cualquiera de los terminos "material biologicamente activo", "activo", "material activo" tendra el mismo significado que el material biologicamente activo.
Tal como se usa en la presente memoria, "vehlculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersion, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y retardadores de la absorcion y similares que son fisiologicamente compatibles. Preferentemente, el vehlculo es adecuado para la administracion oral.
Description detallada de la invention
Ejemplo 1
Se preparo una formulacion de la presente invention de acuerdo con el metodo y los ingredientes que se exponen a continuation en la Tabla 1:
Tabla 1: Composiciones de formulacion de forma de dosificacion solida de disolucion rapida
Ingrediente
Cantidad (g) % por peso
Carbonato de sodio BP/USP
10 0,075
Carboximetilcelulosa sodica BP/USP
20 0,149
Polietilenglicol 2000 BP/USP
50 0,374
Glicina BP/USP
100 0,747
Celulosa microcristalina BP/USP
200 1,495
Amilopectina BP/USP
500 3,737
Lactosa BP/USP
1000 7,474
Manitol BP/USP
1500 11,211
Agua purificada BP/USP
10000 74,738
Se anadieron carboximetilcelulosa sodica y amilopectina en una portion de agua purificada mezclando a fondo con un agitador. La mezcla se calento a continuacion a 50 °C durante diez minutos para permitir la disolucion de los pollmeros. Una vez que la solution se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron individualmente, bajo agitation, polietilenglicol 2000, glicina, carbonato sodico, celulosa microcristalina, lactosa y manitol para obtener una solucion homogenea. La viscosidad de la solucion se midio a 25 C usando un viscoslmetro Brookfield Digital (Brookfield Engineering Laboratories Inc, MA, EE.UU.).
La mezcla resultante se transfirio mediante pipeta y se peso con precision en envases de blister preformados, y despues se transfi rio a un congelador (-30 °C) durante aproximadamente 24 horas. Despues de la congelation, la muestra se liofilizo (DYNAVAC, Australia) durante 24 horas. La muestra preparada se almaceno en un desecador sobre gel de silice a temperatura ambiente.
Las siguientes formulaciones adicionales se prepararon por el metodo expuesto anteriormente. Esencialmente, las muestras 1 a 6 se basan en la formulacion descrita anteriormente, con la adicion de agentes aromatizantes y/o colorantes.
Muestra 1. La muestra 1 adicionalmente contenia un sabor.
Ingrediente
Cantidad (g) % por peso
Carbonato de sodio
1 0,08
Carboximetilcelulosa sodica
2 0,15
Polietilenglicol 2000
5 0,37
Sabor de narania
10 0,74
Glicina
10 0,74
Celulosa microcristalina
20 1,48
Amilopectina
50 3,71
Lactosa
100 7,42
Manitol
150 11,13
Agua purificada
1000 74,18
Muestra 2. Ademas contenla un sabor y un ajustador de pH (acido cltrico).
Ingrediente
Cantidad (g) % por peso
Carbonato de sodio
1 0,07
Carboximetilcelulosa sodica
2 0,15
Acido cltrico
5 0,37
Polietilenglicol 2000
5 0,37
Sabor de menta
10 0,74
Glicina
10 0,74
Celulosa microcristalina
20 1,48
Amilopectina
50 3,70
Lactosa
100 7,39
Manitol
150 11,09
Agua purificada
1000 73,91
5 Muestra 3. Ademas contenla un sabor y un agente colorante
Ingrediente
Cantidad (g) % por peso
Roio FD & C
0,1 0,01
Carbonato de sodio
1 0,07
Carboximetilcelulosa sodica
2 0,15
Polietilenglicol 2000
5 0,37
Sabor de uva
9,9 0,74
Glicina
10 0,74
Celulosa microcristalina
20 1,48
Amilopectina
50 3,71
Lactosa
100 7,42
Manitol
150 11,13
Agua purificada
1000 74,18
Muestra 4. Ademas contenla un sabor, un agente colorante y un potenciador de la absorcion.
Ingrediente
Cantidad (g) % por peso
Azul FD & C
0,1 0,01
Carbonato de sodio
1 0,07
Carboximetilcelulosa sodica
2 0,15
3-Ciclodextrina
5 0,37
Polietilenglicol 2000
5 0,37
Sabor de uva
9,9 0,73
Glicina
10 0,74
Celulosa microcristalina
20 1,48
Amilopectina
50 3,71
Lactosa
100 7,42
Manitol
145 10,76
Agua desionizada
1000 74,19
10
Muestra 5. Ademas contenla un agente colorante y un edulcorante
Ingrediente
Cantidad (g) % por peso
Rojo FD & C
0,1 0,01
Carbonato de sodio
1 0,07
Carboximetilcelulosa sodica
2 0,15
Aspartamo
5 0,37
Polietilenglicol 2000
5 0,37
Sabor de cereza
9,9 0,73
Glicina
10 0,74
Celulosa microcristalina
20 1,48
Amilopectina
50 3,71
Lactosa
100 7,42
Manitol
145 10,76
Agua desionizada
1000 74,19
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Muestra 6. Ademas contenla un agente colorante y un ajustador de pH
Ingrediente
Cantidad (g) % por peso
FD & C roio
0,1 0,01
Carbonato de sodio
1 0,07
Carboximetilcelulosa sodica
2 0,15
Hidrogenocarbonato de sodio
5 0,37
Polietilenglicol 2000
5 0,37
Sabor de frambuesa
9,9 0,73
Glicina
10 0,74
Celulosa microcristalina
20 1,48
Amilopectina
50 3,71
Lactosa
100 7,42
Manitol
145 10,76
Agua desionizada
1000 74,19
A continuacion se prepararon varios lotes de forma de dosificacion solida de disolucion rapida basados en la formulacion mostrada en la Tabla 1 y se prepararon como se muestra en el Ejemplo 1 anterior. El numero de lote y los ingredientes se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2: Composiciones de las formulaciones utilizadas para investigacion
Lote 071501B Lote 071502B Lote 0820A Lote 0820B Lote 0905MD Lote 1003FEN
Ingrediente
Cantidad (g) Cantidad (g) Cantidad (g) Cantidad (g) Cantidad (g) Cantidad (g)
Amilopectina
1,0 1,0 1,0 0,00 1,0 0,5
Manitol
3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 1,5
Lactosa
2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 1,0
Glicina
0,2 0,2 0,5 0,3 0,2 0,1
PEG 2000
0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,05
Carboximetil celulosa de sodio
0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,02
Carbonato de sodio
0 0,02 0 0 0,02 0,01
Almidon
1,0 0 0 0 0 0
Avicel
0,2 0,2 0,00 0,2 0,2 0,1
Ingrediente farmaceutico activo
0 0 0 0 0,255 de midazolam (base) 0,004 Citrato de fentanilo (2,5 mg de base de fentanilo)
Agua purificada
40 40 40 40 40 20
Observaciones generales
Se repitio el proceso del Ejemplo 1, excepto por que se empleo polietilenglicol 1000 en lugar de polietilenglicol 2000, para dar de este modo una forma de dosificacion de disolucion rapida. El solicitante encontro que no habla diferencia significativa entre el uso de polietilenglicol 1000 o polietilenglicol 2000 (resultados no mostrados). El solicitante encontro que la adicion de almidon daba como resultado una oblea dura y era menos adecuada para la forma de dosificacion solida de disolucion rapida de la presente invencion.
Uniformidad de Peso
La uniformidad del peso de la forma de dosificacion de disolucion rapida (oblea) se sometio a ensayo de acuerdo con la prueba de la British Pharmacopoeia (BP) 2009. Es decir, se pesaron individualmente 20 obleas de cada una de las formulaciones enumeradas en la Tabla 2 anterior, y se calculo el peso medio y el patron relativo. Todas las obleas preparadas de diferentes formulaciones estaban dentro de la variacion de peso aceptada de entre el 0,25 y el 2 %.
Dureza
Tambien se sometio a ensayo la dureza de las formulaciones de dosificacion enumeradas en la Tabla 2. La resistencia mecanica del comprimido se denomina "dureza". La dureza de la oblea se determino usando un analizador de dureza de Erweka (Alemania). Los valores de dureza de diferentes formulaciones oscilaron entre 0,5 y
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4,0 kg. Se observo que la dureza de la formulacion aumentaba cuando se anadla Avicel a la formulacion (resultados no mostrados).
Friabilidad
Se midio la resistencia de las formas de dosificacion solidas de disolucion rapida (obleas), es decir, su capacidad para reducirse de una sustancia solida en trozos mas pequenos. El ensayo se llevo a cabo de acuerdo con el metodo BP 2009 (es decir, la friabilidad de comprimidos sin recubrir), utilizando el analizador de friabilidad de Erweka (Alemania). Una muestra de 20 obleas se peso con precision y se coloco en el aparato. Se utilizo un tiempo de rotacion de cuatro minutos a 25 rpm. Se retiraron las obleas y se volvieron a pesar y se calculo el porcentaje de perdida de peso. Se encontro que la perdida de peso de 20 obleas oscilaba entre el 8 y el 20 %. Aunque esta perdida de peso no cumple con la norma BP 2009 de aproximadamente un 1 % de perdida de peso para comprimidos compactados, no existe dicho patron para las obleas en la monografla de la BP o la USP.
Analisis de humedad
El contenido de humedad de las obleas se analizo despues de la liofilizacion usando el 870 Karl Fisher Titrino Plus (Metrohm Ag, Alemania). Los resultados muestran que el contenido de humedad residual vario del 1 % al 5 % para diferentes formulaciones.
Analisis por microscopia electronica de barrido
La morfologla superficial y las secciones transversales de las formulaciones de obleas seleccionadas se observaron usando un microscopio electronico de barrido (SEM) (Zeiss, EVO40 XVP, Oxford Instrument, UK). La muestra de la seccion transversal se preparo cortando una porcion delgada de la oblea usando un bisturl. Las muestras se recubrieron con carbono antes del examen. La tension de aceleracion era de 10 kV.
Las imagenes de SEM representadas en las Figuras 1 a 6 ilustran la naturaleza altamente porosa de las obleas tanto en la superficie como en la estructura interna. Claramente, hubo diferencias morfologicas entre las diferentes formulaciones. Estas diferencias indican que los excipientes utilizados influyen en la microestructura de la oblea. Ademas, la microestructura puede dar una explicacion sobre las diferentes durezas, friabilidad, tiempo de desintegracion e incluso los perfiles de disolucion de la oblea preparada a partir de diferentes formulaciones.
Difraccion de rayos X en polvo (XRD)
Los experimentos de difraccion de rayos X se realizaron usando un Bruker D8 Advance (Alemania) con el detector LynEye. La radiacion utilizada fue CuKa filtrado con nlquel, que se genero usando una tension de aceleracion de 40 kV y una corriente de catodo de 40 mA. Las muestras se escanearon sobre un intervalo 2 teta de 7,5 a 70 grados y un tiempo de recuento a 1 segundo por 0,02 grados.
El estado flsico de los materiales en la oblea era evidente en los espectros de difraccion de rayos X. Los espectros para tres formulaciones diferentes segun se prepararon de acuerdo con la Tabla 2 se muestran en las Figuras 7 a 9. Se observo que todos los patrones de polvo de la oblea preparada estan dominados por picos de dispersion intensos situados aproximadamente a 2- theta de 9,58°, 19,68°y 20,05° lo que indica una naturaleza c ristalina. Este hallazgo tambien fue apoyado por los datos generados a partir de la SEM (ver Figuras 1-6). De hecho, los excipientes usados en las formulaciones, tales como glicina, lactosa, manitol y celulosa microcristalina son de naturaleza cristalina. Se observo que habla un mlnimo cambio del estado flsico en la dispersion solida.
Analisis de desintegracion y disolucion
Los ensayos de desintegracion y disolucion se llevaron a cabo utilizando el aparato I (BP 2009, aparato de cesta). Se utilizo el aparato de disolucion de Erweka (Hesenstamm, Alemania) para ambos ensayos. La temperatura del medio se mantuvo a 37 ± 0,5 °C.
Para el ensayo de desintegracion, se coloco una oblea en la cesta cillndrica y se humedecio en la cara inferior por contacto con agua destilada en el recipiente cillndrico. Se observo el tiempo de disolucion total de cada oblea y se calculo un valor medio.
Para el ensayo de disolucion:
(i) se utilizo una oblea (Lote 0905MD) que contenla midazolam como farmaco modelo para determinar el mecanismo de liberacion de farmaco del sistema siguiendo los metodos de cesta de la BP y de pala de la USP (ver Figura 17). El medio de disolucion fue 500 ml de solucion de tampon de fosfato (el valor de pH se cerro al fluido de saliva a 6,8), con una velocidad de rotacion de la pala a 75 rpm. A un intervalo dado (por ejemplo, 0,5, 1, 2, 3, 5 10 15, 20 y 30 min), se tomaron muestras de 2 ml de solucion y se reemplazaron con un volumen igual de medio fresco para mantener un volumen total constante. Las muestras se filtraron a traves de un filtro
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Millipore de 0,2 pm. El farmaco liberado se midio por HPLC.
El sistema de HPLC consistia en una bomba Waters 1525, una columna Waters Symmetry C18 (5 pm, 150 x 4,6 mm) y un detector Waters UV 484. La fase movil era acetonitrilo: tampon de acetato de amonio 10 mM (40: 60, v/v, pH 4,10) y el caudal era de 1,2 ml/min a temperatura ambiente. Los picos se registraron a 220 nm, y el Kmite de cuantificacion fue de aproximadamente 1 ng/ml. La curva de calibration para las concentraciones 1-32,4 pg/ml (calibracion de seis puntos) fue lineal [y = 870714x + 52057 (r = 0,9998), y representa el area del pico del midazolam y x la concentration de las muestras].
En la Figura 30 se muestra una curva de calibracion patron de HPLC para midazolam. Los resultados, como se muestra en la Figura 31, demuestran que los tiempos medios de desintegracion fueron menores de 15 segundos; y los estudios de disolucion tambien indicaron una velocidad de liberation rapida de midazolam, casi el 75 % de midazolam se habia disuelto en un minuto. El polvo de midazolam crudo era considerablemente mas lento. Esto puede indicar el cambio de la forma cristalina de midazolam en la oblea, que tambien fue evidente en la
radiografia. El espectro de rayos X apuntaba a una amortization del midazolam durante el proceso de
liofilizacion. Los resultados del analisis de HPLC en varias muestras de la formulation segun se preparo de acuerdo con la Tabla 1 se muestran en las Figuras 11 a 29. Las figuras 10A a 10E ilustran la HPLC de la muestra patron de midazolam y las muestras de disolucion en polvo de midazolam. Las figuras 11 a 16 son
cromatogramas de HPLC de muestras de oblea de disolucion 1 a 3 (S1, S2 y S3, metodo de cesta de la BP).
Brevemente, las muestras 1, 2 y 3 se prepararon de acuerdo con la Tabla 1 y son muestras triplicadas de la misma formulacion. La Figura 17 ilustra el cromatograma de HPLC del lote 0905MD, que contiene midazolam como farmaco modelo.
Las figuras 18 a 29 reflejan los cromatogramas de HPLC de otras tres muestras de oblea de disolucion (metodos de pala de la USP). Como se ha descrito anteriormente, se midio la velocidad de disolucion de la oblea que contenia el medicamento de ensayo midazolam. Se tomaron muestras a los 0,5 minutos, 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos y 15 minutos. Los resultados de las obleas 1 a 3 (Lote 0905MD) se muestran en estos limites de tiempo en las Figuras 18 a 29. Tambien se llevo a cabo una prueba de carga de farmaco para otras tres obleas (Lote 0905MD).
Se demostro que las obleas de la presente invention eran capaces de disolverse completamente en aproximadamente 15 segundos y no dejaban ningun resto.
(ii) se uso una oblea (Lote 1003FEN) que contenia fentanilo como farmaco modelo para determinar el mecanismo de liberacion del farmaco del sistema siguiendo el metodo de la cesta de la BP. Las velocidades de disolucion de la oblea se determinaron en un volumen pequeno (10 ml de solution tampon de fosfato, pH 6,8) con una velocidad de rotation de la cesta a 50 rpm. En un intervalo dado (por ejemplo, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10 y 15 min), se tomaron muestras de 0,5 ml de solucion y se reemplazaron con un volumen igual de medio fresco. El farmaco liberado se midio por HPLC.
La fase movil era metanol: acido fosforico al 0,4 % (50: 50, v/v, pH 2,3) y el caudal era de 1,2 ml/min a temperatura ambiente. La longitud de onda de control fue de 210 nm. La curva de calibracion para las concentraciones de 0,5-10 pg/ml (calibracion de ocho puntos) fue lineal [y = 316668x + 4675,7, (r = 0,9999), y representa el area del pico del fentanilo y x la concentracion de las muestras]. La curva patron de ensayo se muestra en la Figura 32.
La oblea de fentanilo preparada (lote 1003FEN) mostro una variation de peso de ± 2,55 %, y el porcentaje medio de fentanilo de la oblea fue del 91,32 % (patron de la BP para limites de contenido de uniformidad del 85 al 115 %). Los tiempos medios de desintegracion fueron inferiores a 15 segundos; y los estudios de disolucion tambien indicaron una velocidad de liberacion rapida de fentanilo. Casi el 90 % del fentanilo se habia disuelto en un minuto. Los perfiles de disolucion se presentan en la Figura 33.
Los cromatogramas de HPLC de seis muestras de disolucion de obleas de fentanilo se recogieron y se muestran en las Figuras 34A a E (muestras 1 a 3) y las Figuras 35A a J. (muestras 4 a 6). Se llevo a cabo la toma de muestras de cada oblea de ensayo a un tiempo de 0,5, 1, 5, 10, 15 y 20 minutos para las muestras de disolucion 1 a 3, y a 1, 2, 3, 4, 5, 7 y 10 minutos para las muestras de disolucion 4 a 6.
La forma de dosificacion de disolucion rapida es una dispersion solida de farmaco en una matriz porosa. Despues de la administration, esta forma de dosificacion se desintegra rapidamente en la cavidad oral y permite que el farmaco de disolucion rapida sea absorbido por difusion directamente en la circulation sistemica y se evita el efecto de primer paso. Esta invencion tiene el potencial de proporcionar una via de administracion alternativa de farmaco y da como resultado tasas de efectos secundarios mas bajas.

Claims (34)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificacion de oblea porosa solida liofilizada, de desintegracion y disolucion rapida, adecuada para la liberacion de un material biologicamente activo en la cavidad oral, en donde dicha forma de dosificacion comprende:
    a) un material biologicamente activo; y
    b) un agente formador de matriz que comprende amilopectina en una concentracion del 2 % al 17 % en peso en seco de la forma de dosificacion;
    en donde dicha forma de dosificacion se disuelve sustancialmente en la cavidad oral.
  2. 2. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el material biologicamente activo esta presente en una cantidad del 0,02 al 95 % en peso por peso en seco de la composicion de la forma de dosificacion.
  3. 3. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas un segundo agente formador de matriz, en donde el segundo agente formador de matriz es celulosa microcristalina.
  4. 4. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que la celulosa microcristalina esta presente en una cantidad del 1 al 10 % en peso en seco de la composicion de la forma de dosificacion.
  5. 5. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas un segundo agente formador de matriz, en donde el segundo agente formador de matriz es glicina.
  6. 6. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que
    la glicina esta presente en una cantidad del 0,5 al 5 % en peso en seco de la composicion de la forma de
    dosificacion.
  7. 7. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas un segundo agente formador de matriz en donde el segundo agente formador de matriz es manitol.
  8. 8. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que
    el manitol esta presente en una cantidad del 5 al 80 % en peso en seco de la composicion de la forma de
    dosificacion.
  9. 9. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas al menos un lubricante.
  10. 10. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 9, en la que el al menos un lubricante comprende polietilenglicol (PEG) 2000.
  11. 11. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 10, en la
    que el PEG 2000 esta presente en una cantidad del 0,05 al 5 % en peso en seco de la composicion de la forma de
    dosificacion.
  12. 12. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas al menos un reactivo tamponante.
  13. 13. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que el al menos un reactivo tamponante comprende carbonato sodico.
  14. 14. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 13, en la
    que el carbonato sodico esta presente en una cantidad del 0,01 al 10 % en peso en seco de la composicion de la
    forma de dosificacion.
  15. 15. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas al menos un potenciador de la absorcion.
  16. 16. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 15, en la que el al menos un potenciador de la absorcion comprende p-ciclodextrina.
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  17. 17. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 16, en la que la p-ciclodextrina esta presente en una cantidad del 0,01 al 10 % en peso en seco de la composicion de la forma de dosificacion.
  18. 18. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de reivindicaciones anteriores, que comprende ademas al menos un agente floculante.
  19. 19. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de reivindicaciones anteriores, que comprende ademas al menos un tensioactivo.
  20. 20. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de reivindicaciones anteriores, que comprende ademas al menos un aditivo.
  21. 21. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de reivindicaciones anteriores, que comprende ademas al menos un agente colorante.
  22. 22. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 21, en la que el al menos un agente colorante se selecciona del grupo que consiste en los colorantes FD & C Blue n.° 2 y Red n.° 40, y mezclas de los mismos.
  23. 23. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas al menos un agente aromatizante.
  24. 24. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con la reivindicacion 23, en la que el al menos un agente aromatizante se selecciona del grupo que consiste en naranja, menta, frambuesa, caramelo, aspartamo, sacarina y mezclas de los mismos.
  25. 25. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma de dosificacion es una oblea.
  26. 26. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma de dosificacion se disuelve sustancialmente una vez colocada en la cavidad oral en un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en: menos de 50 segundos, menos de 40 segundos, menos de 30 segundos, menos de 20 segundos, menos de 15 segundos, menos de 10 segundos, menos de 7,5 segundos, menos de 5 segundos, menos de 4 segundos, menos de 3 segundos, menos de 2 segundos.
  27. 27. La forma de dosificacion solida de desintegracion y disolucion rapida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  28. 28. Un metodo para producir una forma de dosificacion de oblea porosa solida de desintegracion y disolucion rapida adecuada para la liberacion de un material biologicamente activo en la cavidad oral, que comprende las etapas de:
    i) combinar un agente formador de matriz que comprende amilopectina en una concentracion del 2 % al 17 % en peso en seco de la forma de dosificacion con un material biologicamente activo para formar una mezcla homogenea; y
    ii) liofilizar la mezcla para formar la forma de dosificacion solida en donde dicha forma de dosificacion se disuelve sustancialmente en la cavidad oral.
  29. 29. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 28, que comprende ademas medir la mezcla en un molde preformado de blister de plastico o de aluminio.
  30. 30. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 29, en el que la tecnica de liofilizacion se usa para eliminar el disolvente del molde del blister.
  31. 31. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 30, que comprende ademas sellar la forma de dosificacion solida con lamina de aluminio o de plastico para evitar la absorcion de humedad.
  32. 32. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, que ademas comprende anadir un ajustador del pH para mantener el pH de la mezcla dentro del intervalo de entre 3,0 y 8,0.
  33. 33. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, que comprende ademas la adicion de un disolvente.
  34. 34. Un kit que comprende
    (a) una forma de dosificacion de oblea porosa solida de desintegracion y disolucion rapida adecuada para la
    acuerdo con cualquiera de las
    acuerdo con cualquiera de las
    acuerdo con cualquiera de las
    acuerdo con cualquiera de las
    liberacion de un material biologicamente activo en la cavidad oral, en
    i) un material biologicamente activo, y
    ii) un agente formador de matriz que comprende amilopectina en
    5 en seco de la forma de dosificacion;
    en donde dicha forma de dosificacion se disuelve sustancialmente en la cavidad oral, y en donde dicha forma de dosificacion se produce por liofilizacion, y (b) instrucciones para su utilizacion.
    10
    donde la forma de dosificacion comprende: una concentracion del 2 % al 17 % en peso
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