ES2641996T3 - Proceso para la preparación de trihidrato de meropenem - Google Patents

Proceso para la preparación de trihidrato de meropenem Download PDF

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Hee-Kyoon Yoon
Sung-Woo Park
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Byung-Jo LIM
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Abstract

Un proceso para la preparación de una forma de trihidrato del compuesto de la Fórmula 1, que comprende: (a) disolver en agua un solvato de metanol seco del compuesto de la Fórmula 1 en una forma cristalina que tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 8,62, 9,76, 12,17, 12,56, 12,99, 15,23, 16,20, 17,20, 18,33, 19,79, 20,24, 21,34, 22,03, 23,69, 24,54, 25,19 y 26,31 °2Θ (± 0,2 °) para obtener una solución; **(Ver fórmula)** (b) añadir un antidisolvente a la solución obtenida en la etapa (a) para formar un precipitado; y (c) aislar el precipitado de la mezcla obtenida en la etapa (b).

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de trihidrato de meropenem Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de trihidrato de meropenem, mas especlficamente a un proceso para la preparacion de trihidrato de meropenem de alta pureza y alto rendimiento, mediante el uso de un solvato de metanol seco de meropenem.
Antecedentes de la tecnica
El meropenem, uno de los antibioticos carbapenemicos, tiene la siguiente Formula 1; y su nombre qulmico es acido (4R,5S,6S)-3-((3S,5S)-5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-3-iltio)-6-((R)-1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept- 2-eno-2-carboxllico. El meropenem se usa cllnicamente en forma de trihidrato, es decir, trihidrato de meropenem (meropenem3H2O).
<Formula 1>
imagen1
El documento US 4.888.344 ha divulgado un proceso para la preparacion de un trihidrato de meropenem cristalino, que comprende la disolucion de meropenem no cristalino en agua a 30 °C, el enfriamiento de la solucion en un bano de agua (despues de lo cual, tiene lugar la precipitacion de una pequena cantidad de cristales), y la adicion de acetona a la mezcla para formar un precipitado. Como un proceso mejorado, el documento WO 2007/031858 ha divulgado un proceso para la preparacion de un trihidrato de meropenem, que comprende la disolucion en agua, en presencia de una base, de meropenem o de su hidrato, tal como amoniaco, opcionalmente, la filtracion mediante filtro micrometrico, el ajuste del pH de 4,0 a 7,0 con un acido, tal como acido formico, y la adicion de disolvente (antidisolvente) para producir trihidrato de meropenem. Sin embargo, el proceso divulgado en US 4.888.344 incluye el calentamiento en la etapa de disolucion, que causa la formacion de productos de degradacion, dando como resultado de este modo una pureza no satisfactoria y un rendimiento bajo del producto, es decir, trihidrato de meropenem. Y tambien, el proceso divulgado en el documento WO 2007/031858 incluye etapas adicionales para el uso de una base y el ajuste del pH con un acido, que hace que el proceso sea complicado. Ademas, el proceso divulgado en el documento WO 2007/031858 puede causar sustancias residuales no deseadas (por ejemplo, sales originadas a partir de una reaccion acido-base, polvos finos durante el ajuste del pH, sustancias extranas metalicas, etc.) en el producto.
Ademas, el documento WO 2011/141847 ha divulgado un proceso para la preparacion de trihidrato de meropenem, que comprende la disolucion de trihidrato de meropenem no esteril en metanol frlo para obtener una solucion transparente, opcionalmente, el tratamiento con carbono y/o el filtrado mediante filtro micrometrico, y la adicion de un antidisolvente al mismo. Sin embargo, con el fin de obtener la solucion transparente en metanol frlo, se requiere usar cantidades excesivas de metanol. Es decir, con el fin de disolver completamente meropenem en metanol frlo (aproximadamente 0 °C), se requiere usar al menos 8 veces de metanol basado en el peso de meropenem (por ejemplo, 80 ml de metanol basado en 10 g de meropenem). Si se lleva a cabo calentamiento para evitar el uso de cantidades excesivas de metanol, se forman productos de degradacion de meropenem, lo que da como resultado una reduction de la pureza del producto. Ademas, el uso de cantidades excesivas de metanol aumenta significativamente la cantidad del antidisolvente usado, lo que dificulta la aplicacion del proceso a la production en masa industrial. Especialmente, el uso de cantidades excesivas tanto de metanol como de antidisolvente causa un problema de altas cantidades de disolventes residuales en el producto, es decir, trihidrato de meropenem. El documento WO 2012/052978 ha divulgado un proceso para la preparacion de trihidrato de meropenem. En este documento se ha llevado a cabo un estudio comparativo para mostrar un proceso de preparacion de un trihidrato de meropenem que, cuando se lleva a cabo en un reactor de modo continuo, tiene un efecto mejorado sobre la pureza en comparacion con un proceso llevado a cabo en un proceso en modo discontinuo. Este documento no divulga un solvato de metanol seco de trihidrato de meropenem o su uso en el metodo de preparacion de trihidrato de meropenem.
El documento CN 101921 276 se refiere a un metodo de refinado de cristalizacion de meropenem, que comprende la disolucion de meropenem crudo en alcohol metllico.
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Divulgacion Problema tecnico
Los presentes inventores realizaron diversas investigaciones para desarrollar un proceso para la preparacion de trihidrato de meropenem, que puede minimizar la formacion de productos de degradation y sustancias extranas no deseadas, ademas de dar un rendimiento alto. Los presentes inventores hallaron que el solvato de metanol aislado como una forma solida, que se obtuvo a partir de la conversion de meropenem o su hidrato (por ejemplo, hidratos crudos), mostro significativamente una solubilidad en agua aumentada, en comparacion con meropenem o su hidrato; y, por lo tanto, puede disolverse facilmente en agua incluso a baja temperatura. Y tambien, los presentes inventores hallaron que la etapa posterior para la formacion de trihidrato de meropenem mediante el uso de un antidisolvente (despues de la disolucion en agua del solvato de metanol seco de meropenem) podrla realizarse a baja temperatura, lo que dio como resultado una minimization de la formacion de productos de degradacion y sustancias extranas no deseadas, logrando de este modo una pureza alta (especialmente, un nivel bajo de disolventes residuales) y un rendimiento alto del producto.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invention es proporcionar un proceso para la preparacion de trihidrato de meropenem mediante el uso de un solvato de metanol seco de meropenem.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar el solvato de metanol seco de meropenem en una forma cristalina.
Solucion tecnica
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de una forma de trihidrato del compuesto de la Formula 1, que comprende:
(a) disolver en agua un solvato de metanol seco del compuesto de la Formula 1 (es decir, meropenem) en una forma cristalina para obtener una solucion;
<Formula 1>
imagen2
(b) anadir un antidisolvente a la solucion obtenida en la etapa (a) para formar un precipitado; y
(c) aislar el precipitado de la mezcla obtenida en la Etapa (b). Segun la presente invencion, el solvato de metanol de meropenem es una forma cristalina que tiene un espectro de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos a 8,62, 9,76, 12,17, 12,56, 12,99, 15,23, 16,20, 17,20, 18,33, 19,79, 20,24, 21,34, 22,03, 23,69, 24,54, 25,19, y 26,31 °2 0 (± 0,2 '), especialmente una forma cristalina que tiene el espectro de difraccion de rayos X en polvo de la Figura 1.
El solvato de metanol seco de meropenem puede obtenerse mediante un proceso que comprende: (i) suspender el compuesto de la Formula 1 o su hidrato en metanol para formar un solvato de metanol del mismo; y (ii) filtrar la suspension obtenida a partir de la Etapa (i), seguido del secado del solvato de metanol resultante.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona el solvato de metanol cristalino anterior del compuesto de la Formula 1:
<Formula 1>
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Efectos ventajosos
La presente invencion ha hallado recientemente que el solvato de metanol aislado, como una forma solida, muestra una solubilidad en agua significativamente aumentada, en comparacion con meropenem o con su hidrato; y, por lo tanto, puede disolverse facilmente en agua incluso a baja temperatura (por ejemplo, de -20 °C a 20 °C) . Y tambien, la presente invencion ha hallado recientemente que la etapa posterior para la formacion de trihidrato de meropenem mediante el uso de un antidisolvente (despues de la disolucion del solvato de metanol seco de meropenem en agua) podrla realizarse a baja temperatura, es decir, a la temperatura que varla de -20 °C a 20 °C, preferen temente de - 10 °C a 5 °C. Por lo tanto, el proceso de la present e invencion puede minimizar la formacion de productos de degradacion y sustancias extranas no deseadas y lograr un rendimiento alto, pudiendo de este modo aplicarse adecuadamente a la produccion en masa industrial. Especialmente, el proceso segun la presente invencion hace posible la preparacion de trihidrato de meropenem de alta pureza, ademas de la minimizacion de disolventes residuales.
Descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra el espectro de difraccion de rayos X en polvo del solvato de metanol cristalino de meropenem obtenido en el Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra el espectro de difraccion de rayos X en polvo de meropenem cristalino.
La Figura 3 muestra los espectros de difraccion de rayos X en polvo comparativos de la Figura 1 y la Figura 2.
La Figura 4 muestra el espectro de infrarrojos (IR) del solvato de metanol cristalino de meropenem obtenido en el Ejemplo 1.
La Figura 5 muestra el espectro de infrarrojos (IR) de meropenem cristalino.
La Figura 6 muestra los espectros de infrarrojos (IR) de la Figura 4 y la Figura 5.
Mejor modo
La presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de trihidrato de meropenem usando un solvato de metanol seco de meropenem (es decir, una forma de solvato de metanol de meropenem que se alsla como una forma cristalina solida) como un material de partida. Es decir, la presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de una forma de trihidrato del compuesto de la Formula 1 (es decir, meropenem-3H2O), que comprende: (a) disolver en agua un solvato de metanol seco del compuesto de la Formula 1 en una forma cristalina para obtener una solucion; (b) anadir un antidisolvente a la solucion obtenida en la etapa (a) para formar un precipitado; y (c) aislar el precipitado de la mezcla obtenida en la Etapa (b).
<Formula 1>
imagen4
La presente invencion ha hallado recientemente que el solvato de metanol aislado, como una forma solida, muestra una solubilidad en agua significativamente aumentada, en comparacion con meropenem o con su hidrato; y, por lo tanto, puede disolverse facilmente en agua incluso a baja temperatura (por ejemplo, de -20 °C a 20 °C) . Y tambien, la presente invencion ha hallado recientemente que la etapa posterior para la formacion de trihidrato de meropenem mediante el uso de un antidisolvente (despues de la disolucion del solvato de metanol seco de meropenem en agua) podrla realizarse a baja temperatura, es decir, a la temperatura que varla de -20 °C a 20 °C, preferen temente de - 10 °C a 5 °C. Por lo tanto, el proceso de la present e invencion puede minimizar la formacion de productos de degradacion y sustancias extranas no deseadas y lograr un rendimiento alto.
El solvato de metanol seco de meropenem, que se usa como un material de partida en el proceso de la presente invencion, es una forma cristalina que tiene un espectro de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos a 8,62, 9,76, 12,17, 12,56, 12,99, 15,23, 16,20, 17,20, 18,33, 19,79, 20,24, 21,34, 22,03, 23,69, 24,54, 25,19 y 26,31 °2 0 (± 0,2 °). En una realization, el solvato de metanol de meropenem es una forma cristalina que tiene el espectro de difraccion de rayos X en polvo de la Figura 1. El solvato de metanol de meropenem tiene picos caracterlsticos a 9,76 y 18,33 °2 0 (± 0,2 °), en comparacion con el espectro de difraccion de rayos X en polvo de meropenem cristalino mostrado en la Figura 2. Y tambien, tal como se muestra en la Figura 6, el solvato de metanol de meropenem tiene un espectro de infrarrojos (IR), que es diferente del de la forma no de solvato de meropenem. Especialmente, el solvato de metanol de meropenem tiene un pico caracterlstico a 1.034 cm-1, mientras que la forma no de solvato de meropenem no tiene el pico del mismo. Ademas, habla diferencias entre el solvato de metanol de meropenem y la forma no de solvato de meropenem, en los respectivos TGA (analisis termogravimetricos), DSC
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(calorimetrlas de barrido diferenciales), y MP (puntos de fundicion). Y tambien, como resultado del analisis usando el espacio vaclo de la cromatografla de gases (en las condiciones de analisis de la siguiente Tabla 1), el contenido de metanol en el solvato de metanol seco de meropenem fue de 40.000 a 50.000 ppm (del 4 al 5 %). Y tambien, como resultado del analisis de contenido de agua segun el metodo de Karl Fischer, se confirmo que el solvato de metanol de meropenem tenia aproximadamente el 1 % de contenido de agua. Cuando el contenido de agua se calcula a una relacion molar basada en meropenem anhidro, el solvato de metanol de meropenem es una forma cristalina que tiene metanol en una relacion equivalente de 0,5 a 0,6.
El solvato de metanol seco de meropenem puede prepararse mediante un proceso que comprende: (i) suspender el meropenem o su hidrato en metanol para formar un solvato de metanol del mismo; y (ii) filtrar la suspension obtenida a partir de la Etapa (i), seguido del secado del solvato de metanol resultante.
El meropenem o su hidrato, que se usa en el proceso para la preparacion del solvato de metanol de meropenem como un material de partida, puede obtenerse segun metodos convencionales. El meropenem puede ser una forma cristalina y/o una forma amorfa (por ejemplo, meropenem amorfo preparado segun el documento EP126587). El hidrato de meropenem puede ser una forma de hidrato de meropenem crudo (por ejemplo, trihidrato de meropenem crudo) preparado segun el documento WO 2010/104336. El documento EP126587 y el documento WO 2010/104336.
En el proceso para la preparacion del solvato de metanol de meropenem, la suspension (por ejemplo, la agitacion en metanol) se realiza preferentemente a baja temperatura, normalmente usando metanol frlo. Por ejemplo, la suspension puede realizarse preferentemente a -20 °C a 20 °C, mas preferentemente a -10 °C a 5 °C. El m etanol puede usarse en una relacion de 1 ml a 10 ml, preferentemente en una relacion de 2 ml a 6 ml, mas preferentemente en una relacion de 3 ml a 4 ml, basada en 1 g de meropenem o su hidrato; pero sin limitarse a la misma. La suspension puede realizarse normalmente durante 1 minuto a 3 horas. Si es necesario, la Etapa (i) puede comprender adicionalmente la siembra de un solvato de metanol de meropenem, con el fin de facilitar la formacion del mismo.
En el proceso para la preparacion de trihidrato de meropenem segun la presente invencion, la disolucion en la Etapa (a) se realiza preferentemente a baja temperatura, normalmente usando agua frla. Por ejemplo, la disolucion puede realizarse preferentemente a 0 °C a 20 °C, mas pref erentemente a 5 °C a 15 °C. El agua (por ejemplo, el agua para inyeccion) puede usarse en una relacion de 10 ml a 50 ml, preferentemente en una relacion de 15 ml a 30 ml, basada en 1 g del solvato de metanol de meropenem; pero sin limitarse a la misma. Preferentemente, la solucion resultante se somete a filtracion esteril usando un filtro esteril. Si es necesario, despues de que el solido obtenido a partir de la filtracion esteril se lave con agua (por ejemplo, agua para inyeccion), la solucion de lavado resultante se mezcla con dicha solucion (es decir, la solucion obtenida a partir de la filtracion esteril) y despues se realiza la etapa posterior.
El antidisolvente usado en la Etapa (b) puede ser un disolvente en el que no es soluble el trihidrato de meropenem. Por ejemplo, el antidisolvente usado en la Etapa (b) puede ser alcohol isopropllico, acetona, tetrahidrofurano, o etanol, preferentemente alcohol isopropllico. La Etapa (b) tambien se realiza preferentemente a baja temperatura, normalmente usando antidisolvente frlo. Por ejemplo, la Etapa (b) puede realizarse preferentemente a -20 °C a 20 °C, mas preferentemente a -10 °C a 5 °C, lo mas preferentemente a -5 °C a 5 °C.
La etapa (b) puede repetirse dos o mas veces. Si es necesario, puede realizarse adicionalmente la siembra de trihidrato de meropenem en la solucion obtenida a partir de la Etapa (a), antes de realizar la Etapa (b). Preferentemente, la Etapa (b) puede realizarse madurando el cristal resultante mediante la adicion repetida del antidisolvente.
El precipitado resultante, es decir, el precipitado formado en la Etapa (b), puede aislarse segun los metodos de secado y de filtracion convencionales. Si es necesario, el precipitado aislado (es decir, trihidrato de meropenem) puede lavarse con una solucion de alcohol isopropllico fria (por ejemplo, 0 °C a 5 °C). En una realizac ion, la Etapa (c) puede realizarse mediante filtrado de la mezcla obtenida a partir de la Etapa (b), lavado del solido resultante con un disolvente mezclado de alcohol isopropllico y agua (2:1, v/v), y despues secado al vacio a temperatura ambiente.
La presente invencion tambien proporciona el solvato de metanol de meropenem, que se usa como un material de partida en el proceso para la preparacion de trihidrato de meropenem. Es decir, la presente invencion proporciona un solvato de metanol del compuesto de la Formula 1 en una forma cristalina:
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que tiene un espectro de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos a 8,62, 9,76, 12,17, 12,56, 12,99, 15,23, 16,20, 17,20, 18,33, 19,79, 20,24, 21,34, 22,03, 23,69, 24,54, 25,19 y 26,31 °2 0 (± 0,2 °). En una realizacion, el solvato de metanol del compuesto de la Formula 1 es una forma cristalina que tiene el espectro de difraccion de rayos X en polvo de la Figura 1. En otra realizacion, el solvato de metanol del compuesto de la Formula 1 tiene el espectro de infrarrojos (IR) de la Figura 4.
La presente invencion se describira en mas detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son para fines unicamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invencion.
Ejemplo 1: preparacion y evaluacion del solvato de metanol de meropenem
Se anadio metanol (40 ml) frlo (0 °C) al trihidrato de meropenem crudo (10 g, preparado segun el documento WO 2010/104336). La mezcla se agito durante 2 horas, mientras que la temperatura de la misma se mantuvo a -5 a 0 °C. Despues del filtrado de la suspension, el solido resultante se seco al vaclo a temperatura ambiente para dar el solvato de metanol de meropenem (9,8 g, 98,0 %).
1H RMN(CDCla, 400 MHz) 5 5,5(1 H), 5,20(2H), 4,75(1 H), 4,26(2H), 3,4~3,8(4H), 3,3(2H), 3,0(6H), 2,62(1 H), 1,2~1,3(8H)
Las solubilidades en agua del solvato de metanol de meropenem obtenido anteriormente, as! como las del trihidrato de meropenem, se midieron a 26 °C. Como resultado de esto, el solvato de metanol de meropenem mostro 57,6 mg/ml de solubilidad en agua, mientras que el trihidrato de meropenem mostro 16,4 mg/ml de solubilidad en agua.
El solvato de metanol de meropenem obtenido anteriormente era una forma cristalina y mostro el espectro de difraccion de rayos X en polvo de la Figura 1, que se midio con un difractometro de rayos X (modelo: Empyrean, Panalytical Co.) usando fuente de radiacion Cu K alfa, en las condiciones de un potencial de aceleracion de 40 kV y una emision de filamento de 30 mA. A efectos de comparacion, el espectro de difraccion de rayos X en polvo de meropenem cristalino (que se midio segun el mismo metodo y las mismas condiciones anteriores) se muestra en la Figura 2. Y tambien, los espectros de difraccion de rayos X en polvo comparativos de la Figura 1 y la Figura 2 se muestran en la Figura 3.
Ademas, el solvato de metanol de meropenem obtenido anteriormente mostro el espectro de infrarrojos (IR) de la Figura 4, que se midio con un espectrometro de IR (modelo: IS10, Thermofisher Scientific Co.) usando fuente Ever- Glo de infrarrojo medio, usando una pella de KBr. A efectos de comparacion, el espectro de infrarrojos (IR) de meropenem cristalino (que se midio segun el mismo metodo y las mismas condiciones anteriores) se muestra en la Figura 5. Y tambien, los espectros de polvo de infrarrojos (IR) de la Figura 4 y la Figura 5 se muestran en la Figura 6.
Ejemplo 2: preparacion y evaluacion del solvato de metanol de meropenem
Se anadio metanol (40 ml) frlo (0 °C) al trihidrato de meropenem crudo (10 g, preparado segun el documento WO 2010/104336). La siembra (solvato de metanol de meropenem, 1 g) se anadio a la mezcla, que se agito durante 1 hora, mientras que la temperatura de la misma se mantuvo a -5 a 0 °C. Despues del filtrado de la suspension, el solido resultante se seco al vaclo a temperatura ambiente para dar el solvato de metanol de meropenem (9,8 g, 98,0 %). La cantidad producida (y el rendimiento) es la cantidad obtenida mediante la deduccion de la cantidad de la siembra.
Ejemplo 3: preparacion de trihidrato de meropenem
El agua frla (10 °C) para inyeccion (180 ml) se anadio al solvato de metanol seco de meropenem (9,8 g) preparado en el Ejemplo 1 o 2. La mezcla se agito durante 2 minutos para obtener una solucion (es decir, la Solucion A que contiene una cantidad pequena de solido no disuelto), que se filtro despues con un filtro esteril (Sartorius, 5182507T1-LG). La cantidad pequena aislada de solido no disuelto se lavo con agua para inyeccion (20 ml). La solucion de lavado resultante se mezclo con la Solucion A y despues se enfrio a por debajo de 10 °C. La siembra (trihidrato de meropenem, 0,3 g) se anadio a la solucion, que se agito despues a 0 a 5 °C durante 1 ho ra. El alcohol isopropllico (30 ml) frlo (0 °C) se anadio a la mezcla, que se agito despues durante 1 hora para madurar el cristal. El
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
alcohol isopropllico (20 ml) frlo (0 °C) se anadio adicionalmente a la mezcla, que se agito despues durante 1 hora para madurar el cristal. El alcohol isopropllico (250 ml) frlo (0 °C) se anadio adicionalmente a la mezcla, que se agito despues durante 1 hora para madurar el cristal. Y tambien, el alcohol isopropllico (300 ml) frlo (0 °C) se anadio adicionalmente a la mezcla, que se agito despues durante 2 horas para madurar el cristal. Despues del filtrado de la mezcla, el solido resultante se lavo con un disolvente mezclado (29,4 ml) de alcohol isopropllico y agua (2:1, v/v), y despues se seco al vaclo a temperatura ambiente para dar el trihidrato de meropenem (9,3 g, 94,9 %). (pureza mediante HPLC: > 99 %)
1H RMN(CDCl3, 400 MHz) 5 5,5(1 H), 5,20(2H), 4,75(1 H), 4,26(2H), 3,4~3,8(4H), 3,3(2H), 3,0(6H), 2,62(1 H), 1,2~1,3(8H)
Ejemplo 4: preparacion de trihidrato de meropenem
El agua frla (10 °C) para inyeccion (180 ml) se anadio al solvato de metanol seco de meropenem (9,8 g) preparado en el Ejemplo 1 o 2. La mezcla se agito durante 2 minutos para obtener una solucion (es decir, la Solucion A que contiene una cantidad pequena de solido no disuelto), que se filtro despues con un filtro esteril (Sartorius, 5182507T1-LG). La cantidad pequena aislada de solido no disuelto se lavo con agua para inyeccion (20 ml). La solucion de lavado resultante se mezclo con la Solucion A y despues se enfrio a por debajo de 10 °C. La siembra (trihidrato de meropenem, 0,3 g) se anadio a la solucion, que se agito despues a 0 a 5 °C durante 1 ho ra. La acetona (30 ml) frla (0 °C) se anadio a la mezcla, que se agito despues durante 1 hora para madurar el cristal. La acetona (20 ml) frla (0 °C) se anadio adicionalmente a la mezcla, que se agito despues durante 1 hora para madurar el cristal. La acetona (250 ml) frla (0 °C) se anadio adicionalmente a la mezcla, que se agito despues durante 1 hora para madurar el cristal. Y tambien, la acetona (300 ml) frla (0 °C) se anadio adicionalmente a la mezcla, que se agito despues durante 2 horas para madurar el cristal. Despues del filtrado de la mezcla, el solido resultante se lavo con un disolvente mezclado (29,4 ml) de acetona y agua (2:1, v/v), y despues se seco al vaclo a temperatura ambiente para dar el trihidrato de meropenem (9,2 g, 94,5 %). (pureza mediante HPLC: > 99 %)
1H RMN(CDCla, 400 MHz) 5 5,5(1 H), 5,20(2H), 4,75(1 H), 4,26(2H), 3,4~3,8(4H), 3,3(2H), 3,0(6H), 2,62(1 H), 1,2~1,3(8H)
Ejemplo comparativo 1: preparacion de trihidrato de meropenem
El trihidrato de meropenem crudo (10,0 g) se disolvio completamente en metanol (80 ml) frlo (0 °C). Se a nadieron EDTA (50 mg), Na2S2O4 (100 mg), y carbono ENO (500 mg) a la solucion resultante. La mezcla se filtro para separar el carbono, que se lavo despues con metanol (5 ml) frlo (0 °C). La solucion de lavado se mezclo con el filtrado y la solucion resultante se filtro con un filtro de 0,2 pm (Sartorius, 5182507T1-LG). El filtrado resultante se enfrio a 10 °C a 13 °C y despues se anadio H2O (135 ml) a la misma. Se anadio acetona (600 ml) a la mezcla, que se agito despues durante 2 horas para madurar el cristal. Despues del filtrado de la mezcla, el cristal resultante se lavo con un disolvente mezclado (40,0 ml) de acetona y agua (3:1, v/v), y despues se seco para dar el trihidrato de meropenem (8,9 g, 89,0 %). (pureza mediante HPLC: > 99 %)
Ejemplo comparativo 2: preparacion de trihidrato de meropenem
El trihidrato de meropenem crudo (10,0 g) se disolvio completamente en metanol (80 ml) frlo (0 °C). Se a nadieron EDTA (50 mg), Na2S2O4 (100 mg), y carbono ENO (500 mg) a la solucion resultante. La mezcla se filtro para separar el carbono, que se lavo despues con metanol (5 ml) frlo (0 °C). La solucion de lavado se mezclo con el filtrado y la solucion resultante se filtro con un filtro de 0,2 pm (Sartorius, 5182507T1-LG). El filtrado resultante se enfrio a 10 °C a 13 °C y despues se anadio H2O (135 ml) a la misma. Se anadio alcohol isopropllico (600 ml) a la mezcla, que se agito despues durante 2 horas para madurar el cristal. Despues del filtrado de la mezcla, el cristal resultante se lavo con un disolvente mezclado (40,0 ml) de alcohol isopropllico y agua (3:1, v/v), y despues se seco para dar el trihidrato de meropenem (8,95 g, 89,5 %). (pureza mediante HPLC: > 99 %)
Ejemplo experimental: analisis de disolventes residuales
Los disolventes residuales en cada trihidrato de meropenem preparados en los Ejemplos 3 y 4 y los Ejemplos comparativos 1 y 2 se analizaron usando el espacio vaclo de cromatografla de gases en las condiciones de la siguiente Tabla 1. Los resultados de los mismos se muestran en la siguiente Tabla 2.
<Tabla 1>
Columna
DB 624 (30 m * 0,52 mm) capa de pellcula de 3 micrometros
Gas portador
Helio
Caudal
3 ml/min
Temperatura del inyector
200 °C
Temperatura del detector
240 °C
Temperatura del horno
-Mantener la temperatura inicial (40 °C) durante 4 minutos. -Elevar a 100 °C a 10 °C/min y despues mantenerla du rante 2 min. -Elevar a 230 °C a 60 °C/min y despues mantenerla du rante 3 min. -Elevar a 40°C a 100°C/min y despues mantenerla dura nte 1 min.
Vol. del inyector
1 ml
Calentamiento (de espacio vaclo)
90 °C durante 20 min.
Relacion
7/1
<Tabla 2>
Disolvente residual (ppm)
Metanol
Acetona Alcohol isopropllico
Ejemplo 3
87 - 405
Ejemplo 4
289 226 -
Ejemplo comparativo 1
2.546 292 -
Ejemplo comparativo 2
2.561 - 2.634
5 Tal como se muestra en la Tabla 2, las formas de trihidrato de meropenem preparadas segun la presente invencion mostraron niveles significativamente mas bajos de disolventes residuales que aquellos preparados segun los metodos convencionales.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion de una forma de trihidrato del compuesto de la Formula 1, que comprende:
    (a) disolver en agua un solvato de metanol seco del compuesto de la Formula 1 en una forma cristalina que tiene un espectro de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos a 8,62, 9,76, 12,17, 12,56, 12,99, 15,23, 16,20, 17,20, 18,33, 19,79, 20,24, 21,34, 22,03, 23,69, 24,54, 25,19 y 26,31 °2 0 (± 0,2 ° para obtener una solucion;
    <Formula 1>
    imagen1
    (b) anadir un antidisolvente a la solucion obtenida en la etapa (a) para formar un precipitado; y
    (c) aislar el precipitado de la mezcla obtenida en la etapa (b).
  2. 2. El proceso segun la reivindicacion 1, en el que el solvato de metanol seco del compuesto de la Formula 1 es una forma cristalina que tiene el espectro de difraccion de rayos X en polvo de la Figura 1.
  3. 3. El proceso segun la reivindicacion 1, en el que el solvato de metanol seco del compuesto de la Formula 1 se obtiene mediante un proceso que comprende:
    (i) suspender el compuesto de la Formula 1 o su hidrato en metanol para formar un solvato de metanol del mismo; y
    (ii) filtrar la suspension obtenida en la etapa (i), seguido del secado del solvato de metanol resultante.
  4. 4. El proceso segun la reivindicacion 3, en el que la suspension se realiza a entre -20 y 20 °C.
  5. 5. El proceso segun la reivindicacion 3, en el que el metanol se usa en una relacion de 1 ml a 10 ml basada en 1 g del compuesto de Formula 1 o su hidrato.
  6. 6. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la disolucion de la etapa (a) se realiza a entre 0 y 20 °C, opcionalmente a entre 5 y 15 °C.
  7. 7. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende ademas la siembra de trihidrato de meropenem en la solucion obtenida a partir de la etapa (a), antes de realizar la etapa (b).
  8. 8. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el antidisolvente en la etapa (b) es alcohol isopropllico, acetona, tetrahidrofurano o etanol, opcionalmente el antidisolvente es alcohol isopropllico.
  9. 9. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa (b) se realiza a entre -20 y 20 °C, opcionalmente a entre 5 y 15 °C.
  10. 10. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa (b) se repite dos o mas veces.
  11. 11. Un solvato de metanol del compuesto de la Formula 1 en una forma cristalina que tiene un espectro de difraccion de rayos X en polvo que comprende picos a 8,62, 9,76, 12,17, 12,56, 12,99, 15,23, 16,20, 17,20, 18,33, 19,79, 20,24, 21,34, 22,03, 23,69, 24,54, 25,19 y 26,31 °2 0 (± 0,2 °):
    <Formula 1>
    imagen2
  12. 12. El solvato de metanol del compuesto de la Formula 1 segun la reivindicacion 11, que tiene el espectro de 5 difraccion de rayos X en polvo de la Figura 1.
  13. 13. El solvato de metanol del compuesto de la Formula 1 segun la reivindicacion 11, que tiene el espectro de infrarrojos de la Figura 4.
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