ES2642075T3 - Pultrusión de poli-4-hidroxibutirato y sus copolímeros y perfil - Google Patents

Pultrusión de poli-4-hidroxibutirato y sus copolímeros y perfil Download PDF

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ES2642075T3 ES14803273.3T ES14803273T ES2642075T3 ES 2642075 T3 ES2642075 T3 ES 2642075T3 ES 14803273 T ES14803273 T ES 14803273T ES 2642075 T3 ES2642075 T3 ES 2642075T3
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Description

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DESCRIPCION
Pultrusion de poli-4-hidroxibutirato y sus copollmeros y perfil Campo de la invencion
La presente invencion se refiere de forma general a la pultrusion de poli-4-hidroxibutirato y sus copollmeros, a las composiciones utilizadas en pultrusion, a los procesos utilizados para producir productos fabricados por pultrusion y a metodos para fabricar implantes medicos a partir de los productos de pultrusion.
Antecedentes de la invencion
El poli-4-hidroxibutirato (P4HB, biomaterial TephaFLEX®) es un poliester termoplastico flexible y fuerte que, a pesar de su ruta biosintetica, tiene una estructura relativamente simple. Tras la implantacion, P4HB se hidroliza en su monomero y el monomero es metabolizado a traves del ciclo de Krebs en dioxido de carbono y agua. El pollmero pertenece a una clase de materiales mas amplia denominada polihidroxialcanoatos (PHA), que son producidos por numerosos microorganismos (Steinbuchel, et al., FEMS Microbial. Lett. 128:219-228 (1995)). Tienen interes comercial por sus propiedades termoplasticas, su biodegradabilidad y su relativa facilidad de produccion.
Los pollmeros PHA tienen una diversa gama de propiedades mecanicas. Por ejemplo, P4HB tiene unas propiedades flsicas y qulmicas completamente diferentes a las de poli-3-hidroxibutirato (P3HB, tambien denominado comunmente PHB), incluso a pesar de pertenecer a la misma familia de pollmeros. Por ejemplo, P4HB tiene una temperatura de fusion de 61 °C en comparacion con l a temperatura de fusion de 180 °C para P3HB, y la elo ngacion a la rotura de P4HB es aproximadamente 1.000 % en comparacion con el reducido porcentaje para P3HB. P4HB y P3HB tampoco comparten la misma estructura molecular y, por tanto, tienen diferentes Indices de cristalizacion, y mientras que P4HB es un termoplastico fuerte, flexible y duro, P3HB es un material relativamente fragil. De hecho, en lo que se refiere a las propiedades mecanicas, P4HB tiene propiedades mas similares a las de polipropileno de baja densidad que a las propiedades de P3HB.
En el documento WO 00/56376 para Williams et al. se divulgan dispositivos medicos y aplicaciones de P4HB. Varias patentes, entre las que se incluyen las patentes estadounidenses Nos. 6.514.515, 6.555.123, 6.585.994, 7.025.980 y el documento WO 2005/020825 describen el uso de PHA en ingenierla y reparacion de tejidos.
En la practica de la cirugla hoy en dla existe la necesidad de contar con estructuras reabsorbibles con una alta resistencia a la traccion y un alto modulo. Dichas estructuras deben tener una retencion de la resistencia prolongada y poderse descomponer in vivo sin liberar productos inflamatorios. En las patentes estadounidenses Nos. 8.034.270, 8.016.883, 8.287.909, los documentos WO 2011/119742 y WO 2011/159784 se divulgan fibras, telas no tejidas y textiles fabricados por extrusion en fundido de P4HB. En el documento WO 2008/070428 se describen pellculas fabricadas por extrusion en fundido y disolvente de P4HB.
En contraposicion al procesado de extrusion en fundido (en el que se extruye en fundido el polvo o el aglomerado de pollmero y se orienta estirando el material extruido para formar estructuras cristalinas), la pultrusion es un proceso segun el cual se traccionan barras polimericas sin orientar a traves de una serie de troqueles de perfil para proporcionar un perfil reducido con alto modulo y resistencia a la traccion. As! pues, aunque se ha realizado la extrusion de P4HB para producir, por ejemplo, pellculas y fibras, as! como el moldeo por inyeccion de P4HB, no existe ninguna divulgacion de productos de P4HB fabricados por pultrusion.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invencion consiste en proporcionar composiciones que incluyen P4HB y copollmeros del mismo que se pueden procesar por pultrusion para impartir mayor resistencia y rigidez sin el estirado convencional y sin provocar danos en la superficie del perfil.
Es asimismo un objetivo de la invencion proporcionar procesos continuos para la pultrusion de composiciones que incluyen poli-4-hidroxibutirato y copollmeros del mismo, que se pueden incorporar, procesar o formar en productos medicos con excelentes propiedades flsicas y mecanicas para aplicaciones medicas.
Otro objetivo de la presente invencion consiste en proporcionar un metodo para procesar composiciones de homopollmeros de P4HB, o copollmeros del mismo, por pultrusion.
Otro objetivo mas de la presente invencion es proporcionar perfiles fabricados a partir de composiciones de P4HB y copollmeros del mismo por pultrusion.
Otro objetivo aun mas de la presente invencion es proporcionar perfiles de composiciones de P4HB y copollmeros del mismo con mejores propiedades mecanicas e Indices de degradation controlados que se pueden utilizar en aplicaciones medicas.
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Sumario de la invencion
Se han desarrollado composiciones de P4HB (poli-4-hidroxibutirato) y copollmeros del mismo para pultrusion, as! como procesos para producir perfiles a partir de dichas composiciones por pultrusion. Los procesos de pultrusion proporcionan perfiles sin causar danos estructurales en la superficie del perfil. Los perfiles se pueden utilizar en aplicaciones medicas, tales como implantes, ya sea directamente o despues de un posterior procesado a traves de tecnicas como puedan ser mecanizado de precision o termoformado.
Las composiciones utilizadas para la pultrusion incluyen homopollmeros de P4HB, y copollmeros del mismo, con viscosidades intrlnsecas menores de 3,2 dl/g pero mayores de 0,8 dl/g. Los pollmeros y copollmeros de P4HB se pueden utilizar tambien como mezclas de otros pollmeros y aditivos. Las composiciones de homopollmero y copollmeros de P4HB se forman en perfiles por pultrusion. En una realizacion, las composiciones de homopollmero y copollmeros de P4HB se forman en barras que se forman despues en un perfil. La barra tiene una o mas de las siguientes propiedades: resistencia a la traccion de 1 - 500 MPa, modulo de elasticidad de 35 - 250 MPa y elongacion a la rotura inferior a 1.100 %.
En realizaciones en las que el pollmero de partida es homopollmero P4HB, la barra tiene preferentemente una o mas de las siguientes propiedades: resistencia a la traccion superior a 10 MPa, modulo de Young superior a 35 MPa y elongacion a la rotura inferior a 1.100 %. En realizaciones en las que el pollmero de partida es un copollmero P4HB, la barra tiene preferentemente una o mas de las siguientes propiedades: resistencia a la traccion superior a 1 MPa, modulo de Young' superior a 35 MPa y elongacion a la rotura inferior a 500 %.
La fabrication de perfiles de P4HB, y copollmeros y mezclas de los mismos, puede ser un proceso en dos etapas en el que se fabrica primero la barra y despues se fabrica el perfil por pultrusion en una segunda etapa por separado. En esta realizacion, preferentemente, se extruyen primero en aglomerados las composiciones de P4HB, o copollmero/mezcla del mismo. Alternativamente, se pueden fabricar los perfiles de pollmeros de P4HB y copollmeros del mismo utilizando un proceso continuo en varias etapas. En esta realizacion, se enfrla la barra extruida utilizando un bano de agua antes de la pultrusion. En una realizacion, se forma el perfil utilizando condiciones seleccionadas entre una o mas de las siguientes: Indice de traccion de 0,1 a 100 mm/min, temperatura del troquel de hasta 95 °C, temperatura de la barra de hasta 95 °C, relation de estiramiento de hasta 100X, fuerza de traccion superior a 5 MPa, y presion de sujecion al menos 10 % mas alta que fuerza de traccion. En una realizacion preferente, el perfil se forma traccionando la barra a traves de una serie de troqueles situados a intervalos con tamanos de orificio de diametro decreciente en 0,1 a 10 mm.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un esquema de un proceso de pultrusion en el que se muestra como se tracciona la barra con tres rodillos de traccion a traves de tres troqueles de perfil para formar un perfil.
La Figura 2 es una curva de esfuerzo-deformacion que muestra el rendimiento de una barra de P4HB sin orientar con un diametro inicial de 4,8 mm.
La Figura 3 es una curva de esfuerzo-deformacion que muestra el rendimiento de una barra de P4HB semi- orientada con un diametro inicial de 2,67 mm.
Descripcion detallada de la invencion
Se ha descubierto que es posible utilizar la pultrusion para aumentar sustancialmente la orientation de P4HB, con el resultado de un aumento del modulo y la resistencia a la traccion del pollmero y una disminucion de la elongacion a la rotura del pollmero procesado y los dispositivos fabricados con el pollmero procesado en comparacion con el mismo pollmero antes de la orientacion. La pultrusion es bastante diferente de la extrusion en fundido y la orientacion de las fibras de P4HB. En la extrusion se calienta el pollmero bastante por encima de la temperatura de fusion y se empuja a traves de un troquel, mantenido a una temperatura muy alta (p.e. 180 - 250 °C) con presion desde un tornillo. En la pultrusion, no se funde el pollmero, sino que esta en forma de una barra mucho mas gruesa que las fibras fabricadas por extrusion y se tracciona a traves de un troquel. Normalmente, el diametro de la barra sera superior a 0,78 mm2. Se ha descubierto con el mecanizado de precision de las piezas fabricadas por pultrusion y la conformation termica de las piezas fabricadas por pultrusion se pueden utilizar para fabricar implantes quirurgicos.
I. DEFINICIONES
"Agente bioactivo" se utiliza en el presente documento para referirse a agentes terapeuticos, profilacticos y/o de diagnostico. Incluye sin limitation principios fisiologica y farmacologicamente activos que actuan local o sistemicamente en el organismo. Un agente biologicamente activo es una sustancia utilizada por ejemplo para el tratamiento, prevention, diagnostico, curacion o alivio de una enfermedad o un trastorno, una sustancia que afecta a una estructura o funcion del organismo, o profarmacos que pasan a ser biologicamente activos o mas activos una vez situados en un entorno fisiologico determinado. Los agentes bioactivos incluyen principios biologica, fisiologica o farmaceuticamente activos que actuan local o sistemicamente en el organismo humano o animal. Entre sus ejemplos
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se incluyen, pero sin limitarse a ellos farmacos de molecula pequena, peptidos, protelnas, anticuerpos, azucares, polisacaridos, nucleotidos, oligonucleotidos, acido hialuronico y derivados de los mismos, aptameros, ARNsi, acidos nucleicos y combinaciones de los mismos.
"Biocompatible", tal como se utiliza de forma general en el presente documento, significa la respuesta biologica al material o dispositivo que es apropiada para la aplicacion del dispositivo pretendida in vivo. Cualquier metabolito de estos materiales deberla ser tambien biocompatible.
"Mezcla", tal como se utiliza de forma general en el presente documento, significa una combinacion flsica de diferentes pollmeros en contraposicion a un copollmero que comprende dos o mas monomeros diferentes.
"Copollmeros de poli-4-hidroxibutirato", tal como se utiliza de forma general en el presente documento, significa cualquier pollmero que contiene 4-hidroxibutirato con una o mas unidades hidroxi acido diferentes.
"Relacion de estiramiento", tal como se utiliza en el presente documento, significa la relacion entre el area transversal inicial de la barra y la del area transversal final del perfil. Por ejemplo, en el caso de una barra y un perfil circular, la relacion de estiramiento es 25X si el radio inicial de la barra es 5 mm y el radio final del perfil es 1 mm.
"Implante", tal como se utiliza de forma general en el presente documento, incluye dispositivos medicos que se utilizan in vivo, as! como los que entran en contacto con la superficie del cuerpo o que se insertan en un orificio del cuerpo.
"Peso molecular", tal como se utiliza en el presente documento, a no ser que se especifique de otro modo, se refiere al peso molecular medio ponderado (Pm), no al peso molecular promedio en numero (Mn) y se mide por CPG en relacion con poliestireno.
"Barra ", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al material antes de su traccion a traves del troquel durante la pultrusion.
"Poli-4-hidroxibutirato" tal como se utiliza de forma general en el presente documento significa un homopollmero que contiene unidades de 4-hidroxibutirato. En el presente documento puede hacerse referencia a el como P4HB o biomaterial TephaFLEX® (fabricado por Tepha, Inc., Lexington, MA).
"Perfil", tal como se utiliza en el presente documento, significa una forma que ha sido producida por pultrusion.
"Pultrusion", tal como se utiliza en el presente documento, significa un proceso a traves del cual se tracciona una composicion que incluye P4HB, o un copollmero del mismo, de forma continua a traves de un troquel para producir un perfil.
"Reabsorbible", tal como se utiliza de forma general en el presente documento, significa que el material se descompone en el organismo y, con el tiempo, es eliminado desde el organismo. Los terminos "reabsorbible", "degradable", "erosionable" y "absorbible" se utilizan en cierto modo indistintamente en la bibliografla en este campo, con o sin el prefijo “bio”. En el presente documento, estos terminos se utilizaran indistintamente para describir el material descompuestos y gradualmente absorbido o eliminado por el organismo, ya se deba la degradacion principalmente a hidrolisis o este mediada por procesos metabolicos.
Tal como se utiliza en el presente documento, las fibras tienen diametros mas reducidos que las barras. La enciclopedia sobre plasticos de Rosato afirma que las fibras tienen un area transversal maxima de 0,05 mm2. Tal como se utiliza en el presente documento, las fibras tienen areas transversales de hasta 0,78 mm2.
Tal como se utiliza en el presente documento, las pellculas son mas finas que las laminas. La enciclopedia de plasticos de Rosato define una pellcula como aquella que tiene un grosor inferior a 10 mm. Las laminas tienen un grosor de 10 mm o superior.
II. COMPOSICIONES
Se han desarrollado metodos para procesar composiciones de P4HB, y copollmeros y mezclas del mismo, para pultrusion. Asimismo, se han desarrollado barras de P4HB utilizadas en los procesos de pultrusion. El procesado de dichos materiales polimericos por pultrusion tiene como resultado perfiles que se pueden utilizar como implantes biocompatibles o que se pueden convertir en implantes biocompatibles a traves de un posterior procesado.
(A) Polimeros y copollmeros de P4HB para pultrusion
Poli-4-hidroxibutirato (P4HB) y los copollmeros del mismo se pueden producir aplicando metodos transgenicos de fermentacion, vease por ejemplo la patente estadounidense No. 6.548.569 para Williams et al., y se producen en el mercado, por ejemplo, por Tepha, Inc. (Lexington, MA). Poli-4-hidroxibutirato (P4HB, biomaterial TephaFLEX®) es
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un poliester termoplastico fuerte y flexible que, a pesar de su ruta biosintetica, tiene una estructura relativamente simple, tal como se muestra a continuacion.
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Tras la implantacion, P4HB se hidroliza en su monomero y el monomero es metabolizado a traves del ciclo de Krebs en dioxido de carbono y agua.
El pollmero pertenece a una clase mas amplia de materiales denominados polihidroxialcanoatos (PHA) que son producidos por numerosos microorganismos (Steinbuchel, et al., FEMS Microbial. Lett. 128:219-228 (1995)). En la naturaleza, estos poliesteres son producidos como granulos de almacenamiento dentro de las celulas y sirven para regular el metabolismo de la energla. Tambien tienen interes comercial por sus propiedades termoplasticas, de biodegradabilidad y su relativa facilidad de produccion.
Los pollmeros PHA tienen una gama diversa de propiedades mecanicas. Por ejemplo, P4HB tiene propiedades flsicas y qulmicas completamente diferentes a las de poli-3-hidroxibutirato (P3HB, tambien denominado comunmente PHB), incluso a pesar de pertenecer a la misma familia de pollmeros. Por ejemplo, P4HB tiene una temperatura de fusion de 61 °C en comparacion con l a temperatura de fusion de 180 °C para P3Hb y la elo ngacion a la rotura de P4HB es aproximadamente 1.000 % en comparacion con el reducido porcentaje para P3HB. P4HB y P3HB tampoco comparten la misma estructura molecular y, por lo tanto, tienen diferentes Indices de cristalizacion y, mientras que P4HB es un termoplastico fuerte, flexible y duro, P3HB es un material relativamente fragil. De hecho, en lo que se refiere a las propiedades mecanicas, P4HB tiene propiedades mas similares a las de polipropileno de baja densidad que las propiedades de P3HB.
Existen numerosas solicitudes de patente que divulgan la slntesis qulmica P4HB por apertura del anillo de gammabutirolactona, pero no proporcionan ejemplos de la slntesis del pollmero de P4HB, a excepcion de la produccion de oligomeros de peso molecular muy bajo que carecen de propiedades termoplasticas. Se ha calculado que es termodinamicamente imposible sintetizar qulmicamente un homopollmero de P4HB de alto peso molecular con propiedades termoplasticas en condiciones normales (vease Hori, Y., et al., Polimer 36:4703-4705 (1995); Houk, K.N., et al., J. Org. Chem., 2008, 73 (7), 2674-2678; y Moore, T., et al., Biomaterials 26:3771-3782 (2005)). Por lo tanto, actualmente, la unica fuente de P4HB es a traves de la fermentacion de microorganismos.
Las patentes estadounidenses Nos. 6.245.537, 6.623.749, 7.244.442 y 8.231.889 describen metodos de fabricacion de PHA con pocas endotoxinas, o ninguna en absoluto, que son adecuados para aplicaciones medicas. Las patentes estadounidenses Nos. 6-548-569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.205, 7.179.883, 7.268.205, 7.553.923, 7.618.448 y 7.641.825 y el documento WO 2012/064526 describen el uso de PHA para fabricar dispositivos medicos.
Los copollmeros de P4HB incluyen 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o acido glicolico (patente estadounidense 8.039.237 para Martin y Skraly, patente estadounidense No. 6.316.262 para Huisman et al. y patente estadounidense No. 6.323.010 para Skraly et al.). En las patente estadounidenses No. 5.811.272 para Snell et al. y en la solicitud de patente estadounidense No. 20130085185 para Kai et al. se han divulgado metodos para controlar el peso molecular de los pollmeros PHA.
En las patentes estadounidenses No. 6.548.569, 6.610.764, 6.828.357, 6.867.248 y 6.878.758 para Williams et al. y en el documento WO 99/32536 para Martin et al. se han divulgado PHA con degradation controlada y degradation in vivo inferior a un ano. En Williams, et al., Poliesteres, III, 4:91-127 (2002), Martin, et al., Biochem. Eng. J. 16:97105 (2003) y Williams, et al., Biomed. Tech. (Berl) 2013, ISSN (Online) 1862-278X, ISSN (Print) 0013-5585, DOI: 10,1515/bmt- 2013-0009 se han revisado aplicaciones de P4HB.
Se puede obtener el homopollmero P4HB de Tepha, Inc. of Lexington, MA, Estados Unidos. Los copollmeros de P4HB incluyen 4-hidroxibutirato con uno o mas monomeros de hidroxiacido. Entre los ejemplos de copollmeros de P4HBs se incluyen copollmeros de 4-hidroxibutirato con 3-hidroxibutirato y con 2-hidroxi acidos, como acido glicolico y monomeros de acido lactico.
En una realization particularmente preferente, el P4HB y los copollmeros del mismo tienen viscosidades intrlnsecas comprendidas entre 0,8 y 3,2 dl/g. La viscosidad intrlnseca del P4HB y los copollmeros del mismo puede determinarse utilizando un Agilent 1100 Serie HPLC equipado con un sistema detector triple Agilent (Agilent 390-LC
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Multi Detector Suite). El detector triple esta equipado con un detector de dispersion de luz laser (LS), un detector del Indice de refraccion (IR) y un detector de la viscosidad (Vis). Las muestras de pollmero se pueden preparar a 1 mg/ml en cloroformo e inyectarse100 pl de estas soluciones en una columna PLgel de Polimer labs (5 micrometros, mixto C, 300 x 7,5 mm) y eluirse a 1 ml/min. Los valores de viscosidad intrlnseca se pueden determinar utilizando el software Cirrus™ GPc/Multi Detector.
(i) Polimeros adicionales
Las composiciones para pultrusion pueden incluir el homopollmero o copollmero P4HB mezclado con otros polimeros absorbibles. Otros polimeros absorbibles incluyen, pero no se limita a ellos, poli(lactidas); poli(glicolidas); poli(lactida-co-glicolidas); poli(acido lactico); poli(acido glicolico); poli(acido lactico-co-acido glicolico); policaprolactonas; poli(ortoesteres); polianhidridos; poli(fosfacenos); polihidroxialcanoatos (incluyendo copolimeros de PHB, PHBV y P4HB); poliesteres preparados sintetica y biologicamente (incluyendo poliesteres con una o mas de las siguientes unidades monomericas: glicolica, lactica; carbonato de trimetileno, p-dioxanona, o £-caprolactona); poli(lactida-co-caprolactonas); policarbonatos; policarbonatos de tirosina; poliamidas (incluyendo poliamidas, polipeptidos y poli(aminoacidos) naturales y sinteticos); poliesteramidas; poli(dioxanonas); poli(alquilen alquilatos); polieteres (como polietilenglicol, PEG y oxido de polietileno, PEO); polivinilpirrolidonas o PVP; poliuretanos; polieter esteres; poliacetales; policianoacrilatos; copolimeros de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno); poliacetales, policetales; polifosfatos; polimeros (con contenido en fosforo); polifosfoesteres; polialquilen oxalatos; polialquilen succinatos; poli(acidos maleicos); quitina; quitosano; quitosano modificado; colageno; seda; polisacaridos biocompatibles, copolimeros biocompatibles (incluyendo copolimeros de bloque o copolimeros al azar); polimeros hidrofilos o hidrosolubles, como polietilenglicol, (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP), con bloques de otros polimeros biocompatibles o biodegradables, por ejemplo, poli(lactida), poli( lactida-co-glicolida o policaprolactona o combinaciones de los mismos.
(ii) Elementos reforzantes
Si se desea, se puede incorporar tambien en las composiciones para pultrusion elementos reforzantes para mejorar las propiedades de los perfiles. Dichos elementos reforzantes se pueden usar para mejorar propiedades como la resistencia a la traccion y el modulo de Young. En una realization preferente, los elementos reforzantes son fibras biocompatibles reabsorbibles. En una realizacion particularmente preferente, los elementos reforzantes son fibras de polimeros con monomeros seleccionados entre acido glicolico, acido lactico, carbonato de trimetileno, p-dioxanona y £-caprolactona.
(B) Barra para pultrusion
El homopollmero, copollmero o mezcla de P4HB se forma en una barra para pultrusion. En una realizacion preferente, primero se extruye el P4HB, o composition de copolimero/mezcla en aglomerados o granulos. A continuacion, se puede utilizar estos aglomerados para producir la barra. En una realizacion particularmente preferente, los aglomerados o granulos fabricados con homopollmero de P4HB, o copolimeros/mezclas del mismo, adecuado para extrusion o moldeo para dar una barra tienen viscosidades intrinsecas comprendidas entre 0,8 y 3,2 dl/g y mas preferentemente de 1,0 a 2,5 dl/g. En particular, la viscosidad intrlnseca de los aglomerados o granulos de pollmero no debera ser inferior a 0,8 o superior a 3,2 dl/g.
La barra puede tener una mas de las siguientes propiedades: resistencia a la traccion de 1 - 500 MPa, modulo de traccion de 35 - 250 MPa y elongation a la rotura inferior a 1,100 %. En realizaciones en las que el pollmero de partida es homopollmero P4HB, la barra tiene preferentemente una o mas de las siguientes propiedades: resistencia a la traccion superior 10 MPa, modulo de Young superior a 35 MPa y elongacion a la rotura inferior a 1.100 %. En realizaciones en las que el pollmero de partida es un copollmero P4Hb, la barra tiene una o mas de las siguientes propiedades: resistencia a la traccion superior a 1 MPa, modulo de Young superior a 35 MPa y elongacion a la rotura inferior a 500 %.
(i) Incorporation de aditivos en las composiciones para pultrusion
Se pueden incorporar ciertos aditivos en las composiciones para pultrusion antes o durante la formation de la barra. Preferentemente, se incorporan estos aditivos durante el proceso de formacion del compuesto para producir un polvo o aglomerado que se puede procesar para formar una barra. En una realizacion preferente, los aditivos son biocompatible e incluso mas preferentemente los aditivos son tanto biocompatibles como reabsorbibles.
Los aditivos pueden ser agentes nucleantes y/o plastificantes. Estos aditivos se anaden en una cantidad suficiente para producir el resultado deseado. En general, estos aditivos se pueden anadir en cantidades de hasta 20 % en peso. Los agentes nucleantes se incorporan para aumentar el Indice de cristalizacion del homopollmero, copollmero o mezcla de P4HB. Dichos agentes se pueden utilizar para mejorar las propiedades mecanicas de la barra. Entre los agentes nucleantes preferentes se incluyen, pero sin limitarse a ellos, sales de acidos organicos aceptables, tales como citrato de calcio, polimeros u oligomeros de polimeros y copolimeros de PHA, polimeros de alta fusion, como PGA, talco, mica micronizada, carbonato calcico, cloruro de amonio y aminoacidos aromaticos como tirosina y
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fenilalanina. Los plastificantes que se pueden incorporar incluyen, pero sin limitarse a ellos, maleato di-n-butilo, laureato de metilo, fumarato de dibutilo, maleato de di(2-etilhexilo) (dioctilol), parafina, dodecanol, aceite de oliva, aceite de soja, politetrametilen glicoles, oleato de metilo, oleato de n-propilo, oleato de tetrahidrofurfurilo, aceite de linaza epoxidado, epoxitalato 2 -etil hexilo, triacetato de glicerol, linoleato de metilo, fumarato de dibutilo, acetil ricinoleato de metilo, citrato de acetil tri(n-butilo), citrato de acetil trietilo, citrato de tri(n-butilo), citrato de trietilo, dimerato de bis(2-hidroxietilo), ricinoleato de butilo, gliceril tri-(ricinoleato de acetilo), ricinoleato de metilo, acetil rincinoleato de n-butilo, ricinoleato de propilen glicol, succinato de dietilo, adipato de diisobutilo, azelato de dimetilo, azelato de di(n-hexilo), fosfato de tri-butilo y mixtures de los mismos. Los plastificantes particularmente preferentes son esteres citrato.
Los aditivos adicionales que se pueden incluir en las composiciones incluyen agentes de contraste, marcadores radiopacos y sustancias radioactivas. Tambien se pueden utilizar aditivos como ceramicas, preferentemente ceramicas biocompatibles reabsorbibles con las composiciones y mezclas de pollmero de P4HB. Entre los ejemplos de bioceramicas reabsorbibles se incluyen fosfato tricalcico [formas a y p de TCP - con una composicion nominal de Ca3(PO4)2, sulfato calcico, carbonato calcico y otras bioceramicas a base de sal fosfato de calcio. Se pueden utilizar tambien vidrios bioactivos. Los vidrios bioactivos estan compuestos de SiO2, Na2O, CaO y P2O5 en proporciones especlficas. La seleccion de la bioceramica y el tamano de partlcula de la bioceramica dependera en parte del Indice de reabsorcion deseado para el implante. En una realization preferente, la bioceramica es p-TCP, a-TCP o una combination de los mismos, con un tamano de partlcula nominal de 20 micrometros. En otras realizaciones mas, las partlculas pueden tener un tamano o una distribution comprendidos entre 0,1 y 500 micrometros.
(ii) Formation del compuesto de homopolimeros de P4HB, copolimeros y mezclas del mismo, con agentes bioactivos
Si se desea, se pueden incorporar agentes bioactivos en la barra fabricada con homopollmero de P4HB, copolimeros de P4HBs o mezclas de P4HB. Dichos agentes se pueden anadir durante el proceso de formulation, durante el proceso de aglomeracion o se pueden anadir despues a la barra o perfil para revestimiento o impregnation de la barra o el perfil. Si se desea, se pueden disolver los agentes bioactivos en un disolvente o un sistema de disolventes para dispersar el agente bioactivo en el pollmero de P4HB, copollmero o mezcla del mismo, o para su uso como revestimiento sobre la barra o perfil y se puede eliminar despues el disolvente por evaporation. Entre los disolventes preferentes se incluyen cloro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tetracloroetano, tricloroetano, dibromometano, bromoformo, tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida, y 1,4-dioxano.
C. Perfiles de Polfmeros y copolimeros de P4HB producidos por pultrusion
Los perfiles producidos por pultrusion de las composiciones de P4HB y los copolimeros del mismo se pueden utilizar para aplicaciones medicas directamente o despues de un procesado posterior. Los perfiles tienen una o mas de las siguientes propiedades: una resistencia a la traction de hasta aproximadamente 1 GPa, un modulo maximo de hasta aproximadamente 0,5 GPa y una elongation a la rotura minima de aproximadamente 50 %.
Los productos de pultrusion se pueden utilizar en muchos tipos de aplicaciones medicas, entre las que se incluyen aplicaciones ortopedicas, craneomaxilofaciales, dentales y cardiovasculares, asi como en cardiologia, cirugia plastica y reconstructiva, cirugia en general, cirugia del oido, la nariz y la garganta y cirugia oral.
Los perfiles se pueden procesar posteriormente en aplicaciones medicas, incluyendo por ejemplo dispositivos como anclajes de sutura, tornillos, pasadores, incluyendo pasadores de cierre, cables, placas oseas, tornillos de interferencia, adhesivos, clavos, sujeciones, remaches, grapas, clavos de cavidad medular, pinzas, elementos de sujecion, tubos, armazones de ingenieria de tejidos, dispositivos de reparation de manguito rotatorio, dispositivos de reparation de menisco, dispositivos de reparacion/regeneracion de tejido guiados, dispositivos de reparacion de cartilago articular, dispositivos de reparacion de tendones, dispositivos de reparacion de ligamento, dispositivos de fijacion para un implante, dispositivos de cirugia plastica (incluyendo dispositivos para la fijacion de dispositivos cosmeticos y de reconstruction de mama y faciales), dispositivos de fijacion para mallas quirurgicas, dispositivos de reconstruction facial, dispositivos de fusion vertebral, dispositivos para el tratamiento de osteoartritis, dispositivos de obtencion de imagenes y sustitutos de injerto oseo.
III. METODOS PARA FABRICAR LA BARRA PARA PULTRUSION
La barra para pultrusion se puede fabricar a traves de cualquier metodo adecuado, incluyendo extrusion en fundido, moldeo por inyeccion, termoformado o colada/centrifuga con disolvente. Un metodo particularmente preferente para formar la barra es la extrusion. La barra se puede formar mediante un procesado en fundido directamente a partir de un polvo o de una forma granulada de la composicion, si bien, en una realizacion preferente, el homopolimero de P4Hb, o copolimero/mezcla del mismo, se extruye primero en aglomerados. Los aglomerados de homopolimero de P4HB, o copolimero/mezclas del mismo, pueden formar un material compuesto dosificando la proportion deseada de polimeros (asi como, cualquier aditivo) en una extrusora de tornillo simple o doble, en la que, antes de su extrusion, se mezclan para formar un aglomerado. Dichos aglomerados se pueden utilizar despues para producir la barra a traves de un proceso de fundido, preferentemente, utilizando extrusion en fundido.
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Antes de la extrusion de la barra, se deberan secar las composiciones de P4HB, o copollmeros/mezclas del mismo, ya que se ha observado que los pollmeros son sensibles a la presencia de humedad a altas temperaturas, en particular, si se exponen a estas condiciones durante perlodos de tiempo prolongados. La exposicion prolongada de las composiciones a temperaturas elevadas en presencia de humedad tiene como resultado una significativa perdida de la viscosidad plastica. La cantidad de secado necesaria depende de la perdida de viscosidad intrlnseca que se puede tolerar para una aplicacion en particular del perfil. En realizaciones preferentes, se secan las composiciones hasta un contenido de humedad inferior a 0,5 % en peso segun la medicion gravimetrica y, mas preferentemente, menos de 0,05 % en peso, antes de la extrusion. Se pueden secar las composiciones al vaclo, por ejemplo, utilizando un sistema de bomba de vaclo de vano rotatorio. En un metodo preferente, se seca el pollmero o mezcla en una camara de vaclo a al menos 10 mbar (7,5 mmHg), mas preferentemente a al menos 0,8 mbar (0,6 mmHg), hasta un contenido en humedad inferior a 0,03 % en peso. Se pueden utilizar tambien temperaturas elevadas por debajo del punto de ebullicion del pollmero en el proceso de secado. Alternativamente, se puede secar el pollmero por extraccion en un disolvente y reprecipitacion, o con el uso de desecantes.
El contenido en humedad de las muestras de P4HB y los copollmeros/mezclas del mismo se puede determinar utilizando un Analizador de la humedad VaporPro de Arizona Instruments, o un instrumento similar, del siguiente modo. Se debera transferir las muestras a viales de ensayo en un entorno de baja humedad (<5 % HR) para reducir al mlnimo la captacion de humedad del ambiente. A continuacion, se puede calentar las muestras (1 g) a 120 °C con purga con nitrogeno seco. Se determina el contenido en humedad del gas de purga con el VaporPro y se registra como % del peso de muestra.
La barra se puede producir utilizando un montaje de extrusora con un troquel apropiado, por ejemplo, una hilatura de orificio simple para producir una barra con un diametro concreto. La seccion transversal del troquel debera adaptarse a la aplicacion pretendida o se disenara para el posterior procesado, por ejemplo, con mecanizado de precision. La seccion transversal puede tener la forma deseada. En una realizacion, se produce la barra utilizando un barril de extrusion con un diametro de 38 mm (1,5 pulgadas) provisto de un tornillo de extrusion con una relacion L/D 30:1 y 5 zonas de calentamiento. Para el procesado, se puede ajustar la temperatura de las zonas de calentamiento a entre 40 °C y 260 °C y ajustar las presiones a entre 2,76 MPa (400 psi) y 13,8 MPa (2000 psi). Se alimenta los aglomerados por gravedad en una seccion de alimentador enfriada, introducida en el barril de la extrusora y se alimenta la resina calentada y reblandecida en la bomba de dosificacion calentada (bomba de fundido) y despues en un bloque calentado y un conjunto de hilaturas de orificio simple. Se puede enfriar la barra fundida en agua frla antes de recoger la barra. La barra producida, tal como se describe en el presente documento tiene una o mas de las siguientes propiedades: resistencia a la traccion de 1 - 500 MPa, modulo de elasticidad de 35 - 250 MPa y elongacion a la rotura inferior a 1.100 %.
IV. METODOS DE PULTRUSION
La fabricacion de los perfiles de P4HB, y copollmeros y mezclas del mismo, puede ser un proceso en dos etapas en el que se fabrica la barra primero y despues se fabrica el perfil por pultrusion en una segunda etapa por separado. O, alternativamente, se pueden combinar estos procesos en un proceso continuo de varias etapas. En este ultimo caso, se enfrla preferentemente la barra extruida utilizando un bano de agua antes de la pultrusion.
En contraposicion con la extrusion en fundido de P4HB, y copollmeros del mismo, en la que normalmente se calientan los troqueles a entre 180-250°C (patente estadounidense N° 7.641.825 para Rizk), en una realizacion preferente, se tracciona la barra a temperatura ambiente a traves de un conjunto de troqueles, manteniendose tambien a temperatura ambiente el conjunto de troqueles. Es posible tambien calentar la barra a no mas de 45 °C y su traccion a traves del conjunto de troqueles, manteniendose el conjunto de troqueles a temperatura ambiente. En otra realizacion, se calientan tanto la barra como el conjunto de troqueles. En esta realizacion, se determino que la barra podia calentarse a temperaturas de hasta 95 °C, aunque la temperatura de fundido de P4HB sea tan solo 61 °C, siempre y cuando la barra este en tension. Durante la extrusion en fundido, el pollmero no esta orientado, no esta en tension, y es termicamente estable a aproximadamente 250 °C. En la pultrusion, el pollmero esta orientado mientras esta en tension. Si se calienta el pollmero por encima de su temperatura de fusion durante la pultrusion sin estar en tension, perdera orientacion y se fundira. La extrusion es un proceso que consiste en empujar el pollmero fundido, mientras que la pultrusion es un proceso en el que se extrae el pollmero en una forma solida. Mas preferiblemente, se puede calentar a entre 40-75 °C la barra y el conjunto de troqueles de dimensionado (perfil).
En un procedimiento tipico para pultrusion de P4HB y copollmeros y mezclas del mismo, se emplean en el proceso de pultrusion condiciones de procesado controladas de temperatura, fuerza de traccion, presion de sujecion del perfil y velocidad de traccion, extrayendose la barra a traves de un troquel para formar el perfil. El montaje del equipo basico necesario para la pultrusion de P4HB, y copollmeros y mezclas del mismo, presentado en la Fig. 1, incluye una cinta transportadora 10 para la barra 12, un troquel (14a, 14b, 14c), un extractor (16a-16f) y una sierra u otro dispositivo para cortar el perfil con la longitud deseada. La Figura 1 presenta un montaje adecuado de troqueles y rodillos para la pultrusion de P4HB, y copollmeros y mezclas del mismo, en el que se tracciona la barra 12 mediante tres rodillos extractores 16a-16f a traves de tres troqueles de perfil 14a, 14b, 14c para formar un perfil. Otros componentes adicionales que se pueden incorporar en el montaje del equipo incluyen un horno para precalentar o controlar la temperatura de la barra, un calentador para el troquel y el equipo para enfriar el perfil si se pone en
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marcha el proceso de pultrusion una temperatura elevada. Se tracciona la barra a traves del troquel para formar el perfil. En otra realizacion, el extractor es de tipo contrarrotatorio de oruga o es un dispositivo de extraccion manual.
A. Diseno del conjunto de troqueles
Se ha descubierto que el diseno del troquel y la velocidad de traccion son cruciales para el exito de la produccion de los perfiles con una superficie lisa (sin romper). En una realizacion preferente, se tracciona la barra a traves de una serie de troqueles, o un troquel de dimensionado, para asegurar que no se dana la superficie del pollmero. Al disminuir cuidadosamente el diametro de los sucesivos troqueles, es posible producir perfiles de P4HB, copollmeros y mezclas del mismo, sin danar la superficie. Debe senalarse que la superficie de la barra tracciona mas que la seccion central de la barra elevandose el riesgo de que se dane la superficie durante el paso a traves del troquel. En una realizacion preferente, se utilizan dos o mas troqueles para la pultrusion, teniendo cada troquel sucesivo un orificio de diametro ligeramente menor de tal modo que la barra tracciona a traves de una serie de troqueles que tienen tamanos de orificio decrecientes.
En una realizacion, se coloca a intervalos una serie de troqueles con tamanos de orificio de diametro decreciente en 0,1 a 10 mm y se tracciona la barra a traves de estos troqueles para formar el perfil. En una realizacion preferente, los tamanos de orificio de la serie de troqueles tienen un diametro decreciente en 0,5 a 5 mm. La distancia entre los troqueles puede ajustarse para evitar que se dane la superficie del perfil. En realizaciones preferentes, los troqueles estan separados a una distancia de 0,5 a 500 cm y mas preferentemente de 2 a 100 cm.
B. Velocidad de traccion
La produccion de perfiles de P4HB, y copollmeros y mezclas del mismo, sin danar la superficie requiere ademas el control cuidadoso de la velocidad de traccion, ademas de una seleccion apropiada del conjunto de troqueles. Se ha descubierto que el perfil sufrira danos o rotura superficial si se tracciona la barra a traves del conjunto de troqueles demasiado deprisa. La velocidad de traccion optima dependera del montaje especlfico de los troqueles (conjunto de troqueles) utilizados en el proceso, el diametro de la barra y de si se calienta o no el troquel. Si la diferencia en la seccion trasversal entre la barra y el tamano del orificio del troquel es relativamente reducida, por ejemplo, si la diferencia de la seccion transversal entre el troquel y la barra es menos de 25 % o la diferencia de diametros entre el troquel y la barra es mas de 1 mm, son posibles velocidades de traccion, por ejemplo, de mas de 1 m/min. No obstante, seran necesarias velocidades de traccion mas lentas cuando la seccion transversal del perfil es sustancialmente inferior a la de la barra, por ejemplo, cuando la diferencia en las secciones transversales deba ser superior a 25 %, para evitar la ruptura o el dano de la superficie del perfil. En una realizacion, la velocidad de traccion esta comprendida entre 1 mm/min y 1 m/min, mas preferentemente entre 1 mm/min y 100 mm/min e incluso mas preferentemente entre 1 mm/min y 10 mm/min.
Las propiedades del perfil de P4HB y copollmeros y mezclas del mismo, dependeran la relacion de estiramiento definida como la relacion entre la longitud de la barra extralda y la longitud del perfil sin extraer. En una realizacion, la relacion de estiramiento puede ser de hasta 50X sin calentar la barra o el conjunto de troqueles, o aplicando calor a la barra y el conjunto de troqueles. En otra realizacion, la relacion de estiramiento puede ser de hasta 100X siempre y cuando se calienten la barra y el conjunto de troqueles durante la pultrusion.
La fuerza de traccion requerida para fabricar los perfiles depende de la seccion transversal de la barra, la relacion de estiramiento deseada y la temperatura. Se requiere una fuerza de traccion superior cuando se aumenta seccion transversal de la barra y la relacion de estiramiento. Por ejemplo, una barra con un diametro de 8 mm requiere un aumento de la fuerza de traccion en torno a 10 MPa que aumente a 500 MPa para conseguir una relacion de estiramiento de 50 X durante el estirado a temperatura ambiente. Una mayor traccion de la barra mas alla de la relacion de estiramiento de 50X requiere temperaturas elevadas y una fuerza de traccion que exceda 500 MPa. Se pueden requerir fuerzas de traccion de hasta 5.000 MPa o mas para la pultrusion de barras de seccion transversal grande, en particular, cuando se desean relaciones de traccion altas.
La presion de sujecion requerida para fabricar los perfiles de P4HB, y copollmeros y mezclas del mismo, debe ajustarse para que sea mas alta que la fuerza de traccion utilizada para fabricar el perfil. En una realizacion, la presion de sujecion es al menos 10 % mas alta que la fuerza de traccion y, mas preferentemente al menos 20 % mas alta que la fuerza de traccion. Por ejemplo, la pultrusion de la barra de 8 mm de diametro que se ha descrito, utilizando una fuerza de traccion por encima de 500 MPa, se requerirla preferentemente una presion de sujecion superior a 600 MPa.
Las propiedades mecanicas de los perfiles producidos por pultrusion de las composiciones que contienen P4HB, y copollmeros y mezclas del mismo, dependen de la relacion de estiramiento. Por ejemplo, a una relacion de estiramiento de 40X, la resistencia a la traccion y la elongacion a la rotura del perfil son aproximadamente 175 MPa y 550 %, respectivamente. A medida que se aumenta la relacion de estiramiento y disminuye la elongacion a la rotura a 50-100 %, puede aumentar la resistencia a la traccion a aproximadamente 1 GPa y el modulo de Young aumenta a 0,5 GPa. En comparacion, una muestra no orientada de P4HB normalmente tiene una elongacion a la rotura de aproximadamente 1.000 %, una resistencia a la traccion de 50 MPa, un modulo de elasticidad de 70 MPa y
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una dureza de 53 medido segun la escala Shore D.
Los perfiles producidos por pultrusion pueden recocerse para aumentar su contenido cristalino por exposicion a temperaturas preferentemente de 45-55 °C. En una realizacion, se someten a recocido los perfiles calentandolos en un bano de agua. La relacion de contenido cristalino/amorfo tambien se puede manipular por recocido de los perfiles en un ciclo de calentamiento tras el moldeo.
V. METODOS PARA PROCESADO TRAS LA PULTRUSION DE LOS PERFILES PARA FABRICAR DISPOSITIVOS MEDICOS
Los implantes de dispositivos medicos fabricados a partir de la pultrusion de P4HB, y copollmeros y mezclas del mismo, tienen propiedades sustancialmente mejoradas para muchas aplicaciones medicas en relacion con las mismas composiciones hechas con termoplasticos degradables y fragiles. En particular, estos implantes tienen una mayor dureza que evita la rotura del implante tanto durante su implantacion como antes de que concluya la curacion. La dureza es la capacidad del material de absorber energla. La clave para una dureza superior es que el material tenga una alta resistencia y ductilidad. Los implantes hechos de p4HB por pultrusion tienen a la vez una alta resistencia y una alta ductilidad. En cambio, otras composiciones, como pLa y PGA, son fragiles y, aunque tienen una alta resistencia, su ductilidad es baja. Un material con una alta resistencia y una alta ductilidad es mas duro que un material con una alta resistencia y una baja ductilidad.
El uso de implantes con viscosidades intrlnsecas inferiores es particularmente ventajoso ya que el perlodo de tiempo de reabsorcion in vivo de estos implantes es mas rapido que en el caso de los implantes que tienen viscosidades intrlnsecas superiores. Al seleccionar cuidadosamente la viscosidad intrlnseca del pollmero de la composicion de partida y controlar los parametros del proceso de pultrusion, es posible producir implantes con una gama de distintas viscosidades intrlnsecas y por lo tanto, adaptarse a las velocidades de reabsorcion de las diferentes aplicaciones. En una realizacion, son preferentes los implantes con una viscosidad intrlnseca inferior a 3,2 dl/g, pero superior a 0,8 dl/g.
Los perfiles producidos por pultrusion de P4HB, y copollmeros y mezclas del mismo, se pueden utilizar directamente en dispositivos medicos, Por ejemplo, como bastoncillos o pasadores, o se pueden procesar posteriormente para fabricar dispositivos medicos. En una realizacion, se pueden mecanizar los perfiles para proporcionar implantes de diferentes formas. En otra realizacion, se pueden cortar los perfiles con un laser para proporcionar la forma deseada al implante. En otra realizacion mas, se pueden procesar posteriormente los implantes por conformado termico.
Los implantes del dispositivo medico fabricado por pultrusion de composiciones de homopollmeros de P4HB, copollmeros y mezclas del mismo, se pueden utilizar para reparacion, regeneracion y reemplazamiento de tejido blando y duro aplicando metodos de procesado conocidos en la tecnica. Los implantes fabricados a partir de perfiles de P4HB y copollmeros y mezclas del mismo se pueden utilizar en los siguientes dispositivos medicos, entre los que se incluyen, sin limitarse a ellos: anclajes de sutura, tornillos, pasadores, incluyendo pasadores de cierre, cables, placas oseas, tornillos de interferencia, adhesivos, clavos, sujeciones, remaches, grapas, clavos de cavidad medular, pinzas, elementos de sujecion, tubos, armazones de ingenierla de tejidos, dispositivos de reparacion de manguito rotatorio, dispositivos de reparacion de menisco, dispositivos de reparacion/regeneracion de tejido guiados, dispositivos de reparacion de cartllago articular, dispositivos de reparacion de tendones, dispositivos de reparacion de ligamento, dispositivos de fijacion para un implante, dispositivos de cirugla plastica (incluyendo dispositivos para la fijacion de dispositivos cosmeticos y de reconstruccion de mama y faciales), dispositivos de fijacion para mallas quirurgicas, dispositivos de reconstruccion facial, dispositivos de fusion vertebral, dispositivos para el tratamiento de osteoartritis, dispositivos de obtencion de imagenes y sustitutos de injerto oseo.
La presente invention se comprendera mejor con los siguientes ejemplos no exhaustivos.
Ejemplo 1: Aglomeracion de homopolfmero de P4HB y secado
Materiales y Metodos
Se aglomeraron granulos de P4HB con una viscosidad intrlnseca de 2,18 dl/g y un contenido en humedad no superior a 0,03 % en peso tras el secado al vaclo utilizando una extrusora de doble tornillo corrotante de entremezclado completo con un diametro del tornillo de 27 mm, una relacion entre la longitud y el diametro de 40/1, una rotation de los tornillos a 125-135 rpm y con una temperatura del barril de la extrusora en aumento desde 100 °C en la zona de alimentation a 201 °C en el troquel. Se enfrio la garganta de alimentation de la extrusora con agua a 30 °C. Se anadieron los granulos de P4HB directamente a un alimentador por perdida de peso y se introdujo en la extrusora a una velocidad de alimentacion de 3,0 kg/h. Se enfrio inmediatamente el material de extrusion en agua frla a 10 °C y una vez que estuvo suficientemente enfriado se corto en aglomerados utilizando una aglomeradora.
Resultados
El metodo produjo aglomerados de P4HB con una viscosidad intrlnseca de 2,01 dl/g. La perdida de viscosidad
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intrlnseca con la aglomeracion fue 7,8 %.
Ejemplo 2: Extrusion de barra de P4HB
Se extruyo una barra fabricada con P4HB utilizando una hilatura de corriente simple con una L/D de 16:1 y un diametro de orificio de 9,5 mm. Se secaron los aglomerados de P4HB a menos de 0,03 % en peso de agua utilizando un sistema de bomba de vaclo de vano rotatorio y se transfirieron a una tolva de alimentacion de la extrusora con purga de nitrogeno para mantener los aglomerados secos. Se alimentaron por gravedad los aglomerados en una seccion del alimentador enfriada y se introdujeron en el barril de la extrusora que tenia 38 mm (1,50 pulgadas) de diametro y estaba provista de un tornillo de extrusion con una relacion L/D 30:1. El barril de la extrusora, fabricado por American Kuhne, contenla 5 zonas de calentamiento (o zonas de extrusion 1, 2, 3, 4 y 5. Se introdujo la resina calentada y reblandecida en una bomba de dosificacion calentada (bomba de fundido) y se alimento desde la bomba de fundido la resina extruida en el bloque calentado y el conjunto de hilatura de un solo orificio. Se ajustaron las zonas de calor 1-5 a 60, 185, 210, 240 y 235 °C, respectivamente y se ajusta ron el bloque, la bomba y el paquete de hilatura a 240, 245 y 255 °C, respectivamente. Se ajusto la presion de la bom ba a 9,65 (1400 psi) y el caudal de pollmero y la densidad de fundido fueron 13,25 g/min y 1,08 g/cm3, respectivamente. Se enfrio con agua la barra fundida a 12°C y se corto en secciones de 1 m de longitud que tenlan un diametro de 7,5 mm.
Ejemplo 3: Pultrusion de barra de P4HB
La barra de P4HB producida en el Ejemplo 2 se puede utilizar para fabricar un perfil por pultrusion utilizando un troquel de dimensionado para extraer hacia abajo 7,5 mm de barra. Para producir el perfil sin danar la superficie del pollmero, se puede disenar el conjunto de troqueles para reducir el diametro de la barra en las fases de manera que en cada base el diametro de la barra se reduce 1 mm. La distancia entre troquel y troquel en el conjunto es preferentemente aproximadamente 50 cm. La barra puede extraerse a traves de los troqueles utilizando una fuerza de traccion comprendida entre 10 y 500 MPa a temperatura ambiente a una presion de sujecion de al menos 20 % mas alta que la fuerza de traccion.
Ejemplo 4: Orientacion de barra de P4HB
Materiales y Metodos
Se saco una barra de P4HB con un diametro inicial de 4,8 mm, producida siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, en dos fases utilizando un Instron equipado con una celula de carga de 100 KN a una velocidad de 12,5 mm/min, y una longitud original de 40,13 mm. En la primera fase, se saco la barra a temperatura ambiente y se observo el cuello de la barra despues de elevar la tension inicial. El cuello se caracterizo por una extension localizada en una posicion axial a lo largo de la muestra y un descenso correspondiente del area de seccion transversal. Se continuo la traccion hasta que disminuyo toda el area de la seccion transversal a lo largo del eje de traccion.
Resultados
Se calculo el diametro de la muestra a dos tensiones a partir de la curva tension - deformacion que se presenta en la Figura 2 y que se registra en al Tabla 1. Se senalo una transicion desde un llmite elastico a una region plastica cuando disminuyo la tension de traccion de 19,04 MPa a 14,4 MPa y disminuyo el diametro de 4,26 mm a 2,53 mm.
Tabla 1. Diametro frente a tension durante la orientacion de una barra de P4HB
Diametro (mm)
4,8 4,26 2,53
Tension (MPa)
0 19,04 14,14
Despues de la extraccion en la primera fase, el diametro de la muestra de P4HB aumento a 2,67 mm cuando se eliminaron las fuerzas de traccion. En la segunda fase, se volvio a extraer una seccion de la barra en la primera fase utilizando una longitud de origen de 30,48 mm y la misma celula de carga. Al igual que en la primera etapa, se trato la curva de tension-deformacion (vease Fig. 3) y se calculo el diametro de la muestra (vease Tabla 2). Cabe destacar que el diametro de la muestra de P4HB aumento a 1,97 mm como consecuencia del aumento de entropla cuando se eliminaron las tensiones de estiramiento.
Tabla 2. Diametro frente a tension durante la orientacion de barra de P4HB semi-orientada
Diametro (mm)
2,67 1,46 0,97 0,83
Tension (MPa)
0 67,03 120,03 171,00

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un perfil fabricado por pultrusion de una composicion que comprende poli-4-hidroxibutirato o un copollmero del mismo, en donde una barra de la composicion es arrastrada a traves de uno o mas troqueles para formar un perfil.
  2. 2. El perfil de la reivindicacion 1, en donde la barra es arrastrada a una velocidad comprendida entre 0,1 y 100 mm/min.
  3. 3. Un metodo de conformado por pultrusion de un perfil de una composicion que comprende poli-4-hidroxibutirato o un copollmero del mismo, que comprende arrastrar una barra de la composicion a traves de uno o mas troqueles a una velocidad comprendida entre 0,1 y 100 mm/min, para formar el perfil.
  4. 4. El perfil de la reivindicacion 1 o el metodo de la reivindicacion 3, en donde la temperatura del troquel o de los troqueles es de 95 ° C o menor.
  5. 5. El perfil de la reivindicacion 1 o el metodo de la reivindicacion 3, en donde se calienta la barra a una temperatura de 95 °C; opcionalmente en donde la barra calentada esta por encima del punto de fusion de la composicion y en tension.
  6. 6. El perfil de la reivindicacion 1 o el metodo de la reivindicacion 3, en donde:
    (i) la temperatura de la barra y de uno o mas troqueles es de 40 a 75 °C;
    (ii) la relacion de estiramiento es de hasta 50X y no se calienta la barra; o
    (iii) la relacion de estiramiento es de hasta 100X y se calienta la barra y esta en tension.
  7. 7. El perfil de la reivindicacion 1 o el metodo de la reivindicacion 3, en donde:
    (i) la composicion tiene una viscosidad intrlnseca de 0,8 a 3,2 dl/g;
    (ii) la barra comprende poli-4-hidroxibutirato y tiene una elongacion a la rotura inferior al 1.100 %, una resistencia a la traccion superior a 10 MPa y un modulo de Young superior a 35 MPa; o
    (iii) la barra comprende un copollmero de 4-hidroxibutirato y tiene una elongacion a la rotura inferior al 500 %, una a resistencia a la traccion superior a 1 MPa y un modulo de Young superior a 35 MPa.
  8. 8. El perfil de la reivindicacion 1 o el metodo de la reivindicacion 3, en donde la barra es arrastrada con una fuerza de traccion de al menos 10 MPa;
    opcionalmente en donde la barra se sujeta durante la traccion y la presion de sujecion es un 10 % mas alta que la fuerza de traccion.
  9. 9. El perfil de la reivindicacion 1 o el metodo de la reivindicacion 3, en donde:
    (i) hay mas de un troquel y los troqueles estan situados a intervalos de 0,5 a 500 cm; o
    (ii) hay una serie de troqueles situados a intervalos, con tamanos de orificio disminuyendo en diametro de 0,1 a 10 mm y la barra es arrastrada a traves de estos troqueles para formar el perfil.
  10. 10. El perfil de la reivindicacion 1 o el metodo de la reivindicacion 3, en donde:
    (i) el area de seccion transversal de la barra es superior a 0,78 mm2; o
    (ii) el copollmero comprende uno o mas monomeros de hidroxiacido, opcionalmente en donde el monomero se selecciona del grupo que comprende: 2-hidroxi acido, 3-hidroxibutirato, acido glicolico y acido lactico.
  11. 11. El perfil de la reivindicacion 1 o el metodo de la reivindicacion 3, en donde:
    (i) la composicion comprende ademas poli(lactidas); poli(glicolidas); poli(lactida-co-glicolidas); poli(acido lactico); poli(acido glicolico); poli(acido lactico-co-acido glicolico); policaprolactonas; poli(ortoesteres); polianhldridos; poli(fosfacenos); polihidroxialcanoatos, incluyendo copollmeros de PHB, PHBV y P4HB; poliesteres preparados sintetica y biologicamente, incluyendo poliesteres con una o mas de las siguientes unidades monomericas: glicolica, lactica; carbonato de trimetileno, p-dioxanona o £-caprolactona; poli(lactida-co-caprolactonas); policarbonatos; policarbonatos de tirosina; poliamidas, incluyendo poliamidas, polipeptidos y poli(aminoacidos) naturales y sinteticos; poliesteramidas; poli(dioxanonas); poli(alquilen alquilatos); polieteres tales como polietilenglicol, PEG y oxido de polietileno, PEO; polivinilpirrolidonas o PVP; poliuretanos; polieter esteres; poliacetales; policianoacrilatos; copollmeros de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno); poliacetales, policetales; polifosfatos; pollmeros con contenido en fosforo; polifosfoesteres; polialquilen oxalatos; polialquilen succinatos; poli(acidos maleicos); quitina; quitosano; quitosano modificado; colageno; seda; polisacaridos biocompatibles, copollmeros biocompatibles, incluyendo copollmeros de bloque o copollmeros al azar; pollmeros hidrofilos o hidrosolubles, tales como polietilenglicol, (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP), con bloques de otros pollmeros biocompatibles o biodegradables, por ejemplo, poli(lactida), poli(lactida-co-glicolida) o policaprolactona o
    combinaciones de los mismos.
    (ii) la composicion comprende ademas un nucleante, un plastificante, un elemento reforzante, un agente bioactivo, una ceramica, un agente de contraste, un marcador radiopaco y/o una sustancia radioactiva; o
    (iii) la superficie del perfil no se dana durante la pultrusion.
    5
  12. 12. Un dispositivo medico fabricado a partir del perfil de la reivindicacion 1.
  13. 13. El dispositivo de la reivindicacion 12, en el que: (i) el dispositivo se fabrica por mecanizado, conformado termico o cortado por laser del perfil; o (ii) el dispositivo comprende ademas uno o mas de los siguientes: un agente
    10 bioactivo, una ceramica, un agente de contraste, un marcador radiopaco y una sustancia radioactiva.
  14. 14. El dispositivo de la reivindicacion 12, en donde el dispositivo se utiliza para reparar, regenerar y reemplazar tejidos blandos y duros;
    opcionalmente, en donde el dispositivo se selecciona del grupo que consiste en anclajes de sutura, tornillos, 15 pasadores, incluyendo pasadores de cierre, cables, placas oseas, tornillos de interferencia, adhesivos, clavos, sujeciones, remaches, grapas, clavos de cavidad medular, pinzas, elementos de sujecion, tubos, armazones de ingenierla de tejidos, dispositivos de reparation de manguito rotatorio, dispositivos de reparation de menisco, dispositivos de reparacion/regeneracion de tejido guiados, dispositivos de reparacion de cartllago articular, dispositivos de reparacion de tendones, dispositivos de reparacion de ligamento, dispositivos de fijacion para un 20 implante, dispositivos de cirugla plastica, incluyendo dispositivos para la fijacion de dispositivos cosmeticos y de reconstruction de mama y faciales, dispositivos de fijacion para mallas quirurgicas, dispositivos de reconstruction facial, dispositivos de fusion vertebral, dispositivos para el tratamiento de osteoartritis, dispositivos de obtencion de imagenes y sustitutos de injerto oseo.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2958747C (en) 2014-08-15 2022-08-16 Tepha, Inc. Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US10913220B2 (en) 2016-06-23 2021-02-09 Polyvalor, Limited Partnership Pultruded beam reinforced with natural fibers, pultrusion system and method therefor
EP3720514B1 (en) 2017-12-04 2022-04-13 Tepha, Inc. Vacuum membrane thermoformed poly-4-hydroxybutyrate medical implants
CA3179536A1 (en) * 2020-04-06 2021-10-14 Tepha, Inc. Medical implants for marking surgical sites
WO2022032387A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 3Dbiofibr Inc. Polymer strand and process for producing a polymer strand

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5759569A (en) 1995-01-10 1998-06-02 The Procter & Gamble Company Biodegradable articles made from certain trans-polymers and blends thereof with other biodegradable components
US5811272A (en) 1996-07-26 1998-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Method for controlling molecular weight of polyhydroxyalkanoates
US6610764B1 (en) 1997-05-12 2003-08-26 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates
US6867248B1 (en) 1997-05-12 2005-03-15 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates
EP0981381B1 (en) 1997-05-12 2007-02-21 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoates for in vivo applications
US6828357B1 (en) 1997-07-31 2004-12-07 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates
US6316262B1 (en) 1997-09-19 2001-11-13 Metabolix, Inc. Biological systems for manufacture of polyhydroxyalkanoate polymers containing 4-hydroxyacids
EP1042388B1 (en) 1997-12-22 2006-11-15 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates
ATE483023T1 (de) 1998-05-22 2010-10-15 Metabolix Inc Polyhydroxyalkanoatbiopolymere
WO2000051662A1 (en) 1999-03-04 2000-09-08 Tepha, Inc. Bioabsorbable, biocompatible polymers for tissue engineering
DE60036863T2 (de) 1999-03-25 2008-07-31 Metabolix, Inc., Cambridge Medizinische vorrichtungen und verwendungen von polyhydroxyalkanoatpolymeren
US7025980B1 (en) 1999-09-14 2006-04-11 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions for soft tissue repair, augmentation, and viscosupplementation
ES2741964T3 (es) 2002-05-10 2020-02-12 Tepha Inc Polímero bioabsorbible que contiene monómeros de 2-hidroxiácido
EP1638615B1 (en) * 2003-05-08 2014-10-29 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate medical textiles and fibers
EP1651273B1 (en) 2003-07-08 2012-08-29 Tepha, Inc. Poly-4-hydroxybutyrate matrices for sustained drug delivery
AU2004268560B2 (en) 2003-08-22 2008-08-21 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate nerve regeneration devices
ES2362217T3 (es) 2004-08-03 2011-06-29 Tepha, Inc. Suturas de polihidroxialcanoato no rizadas.
WO2007092464A2 (en) 2006-02-07 2007-08-16 Tepha, Inc. Methods and devices for rotator cuff repair
ES2395076T3 (es) * 2006-02-07 2013-02-08 Tepha, Inc. Stents y revestimientos degradables poliméricos liberadores de fármacos
US7943683B2 (en) 2006-12-01 2011-05-17 Tepha, Inc. Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
US20130150943A1 (en) * 2007-01-19 2013-06-13 Elixir Medical Corporation Biodegradable endoprostheses and methods for their fabrication
US8287909B2 (en) 2007-12-19 2012-10-16 Tepha, Inc. Medical devices containing melt-blown non-wovens of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
PT2558133T (pt) 2010-03-26 2020-04-23 Tepha Inc Revestimentos para o fabrico e aplicação de dispositivos médicos de polihidroxialcanqato
WO2011159784A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Tepha, Inc. Medical devices containing dry spun non-wovens of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
EP2637734B1 (en) 2010-11-09 2017-09-13 Tepha, Inc. Drug eluting cochlear implants
ES2659525T3 (es) 2011-09-27 2018-03-16 Tepha, Inc. Hidrólisis controlada de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros
FI123935B (en) 2011-12-28 2013-12-31 Conmed Linvatec Biomaterials Oy Ltd Composite containing polymer and additive and its use
WO2013122981A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Scaffold system for tissue repair
WO2013176734A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Tepha, Inc. Resorbable bioceramic compositions of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers

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