ES2642204T3 - Compuestos derivados de arilpirrolopiridina como inhibidores de LRRK2 - Google Patents

Compuestos derivados de arilpirrolopiridina como inhibidores de LRRK2 Download PDF

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ES2642204T3
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I-Jen Chen
Yikang Wang
Douglas Stewart Williamson
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Vernalis R&D Ltd
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Description

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DESCRIPCION
Compuestos derivados de arilpirrolopiridina como inhibidores de LRRK2 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de arilpirrolopiridina que son inhibidores de LRRK2 y por lo tanto utiles en terapia y a la composicion farmaceutica que comprende dichos compuestos.
Antecedentes de la invencion
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa. Es la segunda enfermedad neurodegenerativa mas comun despues de la enfermedad de Alzheimer y afecta a mas de 1% de la poblacion por encima de 65 anos. La enfermedad de Parkinson se caracteriza clmicamente por temblor en reposo, bradicinesia y rigidez muscular.
Patologicamente, la enfermedad se caracteriza por la perdida de neuronas dopaminergicas con la consecuente disminucion en los niveles de dopamina en el cerebro y por agregacion de la protema a-sinuclema en las neuronas dopaminergicas. Estos agregados llamados cuerpos de Lewy estan compuestos de a-sinuclema fosforilada en la serina 129 insoluble y ubiquitina. Las estrategias de intervencion terapeutica de la enfermedad de Parkinson actuales se dirigen a aumentar los niveles de dopamina en zonas inervadas por neuronas dopaminergicas en el cerebro. La carbidopa es un inhibidor de la enzima L-aminoacido aromatico descarboxilasa tambien conocida como DOPA, y se coadministra con frecuencia con levadopa para aumentar la fraccion de levadopa que llega a las regiones clmicamente relevantes en el cerebro. Los inhibidores de la monoamino-oxidasa B se administran para aumentar los niveles de dopamina por bloqueo del metabolismo de la dopamina. Como una alternativa, se administran agonistas de dopamina para estimular las neuronas dopaminergicas, un efecto similar al obtenido aumentando los niveles de dopamina. Aunque estas terapias proporcionan beneficio sintomatico significativo al paciente, tambien estan asociadas con efectos secundarios adversos y a menudo se vuelven ineficaces despues de tratamiento prolongado. Es importante que ninguna de las terapias existentes aborda el problema subyacente y que causa la enfermedad, es decir, la perdida progresiva o inactivacion de neuronas dopaminergicas.
La quinasa de repeticion rica en leucina 2 (LRRK2) es una protema de 2527 aminoacidos implicada en catalizar la fosforilacion y la hidrolisis de GTP-GTD. La secuencia de referencia del NCBI para el ARNm de la LRKK2 es NM_198578.2. Esta aumentando la evidencia que muestra una relacion entre LRRK2 y la patogenesis de la enfermedad de Parkinson. Se ha mostrado que LRRK2 fosforila la a-sinuclema en la serina 129, y como se ha descrito antes, esta forma fosforilada constituye una parte importante de los cuerpos de Lewy [Biochem Biophys Res Comm., 387, 149-152, 2009]. Adicionalmente, se ha mostrado que los polimorfismos de un solo nucleotido en dominios funcionales de LRRK2 producen enfermedad de Parkinson hereditaria y esporadica. Hasta ahora se han identificado 6 variantes patogenas, es decir, Gly2019Ser, Ile2020Thr, Arg1441cys, Arg1441Gly, Arg1441His y Tyr1699Cys [Parkinsonism Rel. Dis., 15, 466-467, 2009; Movement Dis., 25, 2340-2345, 2010; Neuron, 44, 601-607, 2004; y Lancet, 365, 412-415, 2005]. Es importante que las caractensticas clmicas de la enfermedad de Parkinson asociadas con las mutaciones de LRRK2 no se pueden distinguir de las que caracterizan la enfermedad de Parkinson idiopatica. Esto sugiere fuertemente un mecanismo patogeno comun y que la actividad de la LRRK2 es un factor limitante de la velocidad en el avance de la enfermedad de Parkinson [FEBS Journal, 276, 6436- 6444, 2009].
La forma patogena mas comun de la enfermedad de Parkinson asociada a la LRRK2 se encuentra en los portadores de la sustitucion del aminoacido Gly2019Ser en el dominio de quinasa de la protema LRRK2. La enfermedad de Parkinson con Gly2019Ser es hereditaria en una forma autosomica dominante que sugiere una mutacion de ganancia de funcion de la protema LRRK2. En apoyo de esta idea, estudios bioqmmicos han mostrado que tanto la sustitucion de glicina por serina en la posicion del aminoacido 2019 como la sustitucion de isoleucina por treonina en la posicion del aminoacido 2020 en el dominio de quinasa, conducen a una mayor actividad de quinasa de la LRRK2 [Proc. Nat. Acad. Sci USA, 102, 16842-16847, 2005]. Esto sugiere una implicacion causal de la LRRK2 superactiva en la patogenesis de las formas hereditarias de la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, los inhibidores de la LRRK2, que incluyen, por ejemplo, las mutaciones G2019S y I2020T, se podnan usar como tratamiento modificador de la enfermedad en la enfermedad de Parkinson hereditaria.
En estudios celulares y animales se han identificado varios sitios de fosforilacion en la protema LRRK2. Los mas destacados, la fosforilacion de LRRK2 en dos restos conservados de serina en la posicion del aminoacido 910 y serina en la posicion del aminoacido 935 en la LRRK2 humana situada justo amino terminal respecto al dominio de repeticion rico en leucinas media la union a las protemas 14-3-3. La fosforilacion en los restos de serina 910 y 935 se mostro que eran dependientes de la conformacion de LRRK2 activa y ademas, que los inhibidores de la quinasa LRRK2 pueden inhibir la fosforilacion en estos dos sitios [Biochem J., 430, 405-13, 2010; J. Neurochem., 120:3745,2012].
Se ha mostrado que los inhibidores de la quinasa LRRK2 inhiben de forma dependiente de la concentracion la fosforilacion de LRRK2-Ser910 y LRRK2-Ser935 en modelos celulares que expresan LRRK2 y LRRK2-G2019S asf como en celulas linfoblastoides que expresan LRRK2 de pacientes de EP homocigotos para la mutacion LRRK2 G2019S. Ademas, la inhibicion de la quinasa LRRK2 inhibe de forma dependiente de la dosis la fosforilacion de LRRK2-Ser910 y LRRK2-Ser935 en el cerebro de raton despues de la administracion in vivo de un inhibidor de
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LRRK2. [ACS Med. Chem. Lett. 3 (8), 658-662, 2012].
Los polimorfismos de un solo nucleotido comunes de la LRRK2 tambien se han asociado con la enfermedad de Parkinson [Wat Genet. 2009 Dec; 41(12): 1308-12] [Mov Disorder 27(6) 1823-1826 2012]. Un reciente metaanalisis de estudios de asociacion del genoma completo donde se llevo a cabo correccion para el estado portador de G2019S, indicaba que las variantes comunes de LRRK2 con frecuencia pequena de alelos (MAF) por encima del 1% tambien estan asociadas con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson [Lancet. 377, 641-649, 2011]. Ademas, investigaciones de variantes polimorficas exonicas comunes han destacado varias variantes de LRRK2 de riesgo de enfermedad de Parkinson: en caucasianos la mutacion M1646T, en la poblacion asiatica la mutacion A419V y tambien la mutacion previamente encontrada G2385R. Estudios de genoma tambien han identificado otras variantes de LRRK2 de riesgo de enfermedad de Parkinson tales como N551K, R1398H, K1423K, R1441G, R1441H, R1441C, R1628P, S1647T, Y1699C, I2020T y Y2189 [Lancet Neurol. 10, 898-908, 2011]. Esto indica que los inhibidores de LRRK2 podnan ser utiles como tratamiento modificador de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Parkinson que portan variantes genomicas de LRRK2 tales como M1646T, G2385R y A419V, en particular, pero tambien variantes de LRRK2 comunes y raras, tales como N551K, R1398H, K1423K, R1441G, R1441H, R1441C, R1628P, S1647T, Y1699C, I2020T y Y2189C.
Recientemente se ha demostrado que la autofosforilacion de LRRK2 en S1292 ocurre in vivo y que puede ser inhibida por inhibicion de la quinasa LRRK2. Ademas, la fosforilacion de S1292 es potenciada por varias variantes de LRRK2 de la enfermedad de Parkinson hereditaria. Por lo tanto, la autofosforilacion sirve como un valioso indicador de la actividad de la quinasa LRRK2 porque las variantes de LRRK2 de la enfermedad de Parkinson hereditaria aumentan los niveles de la autofosforilacion de LRRK2 en S1292. Sin embargo, puesto que las variantes de la enfermedad de Parkinson aumentan la autofosforilacion, se ha sugerido ademas que la fosforilacion de S1292 puede ser importante para los efectos anormales de la quinasa, y por lo tanto, ser un factor de riesgo importante para la enfermedad de Parkinson [Science Trans. Med, Vol. 4, 164, 1-12, 2012].
Realmente, como se ha descrito antes, puesto que las caractensticas clmicas de la enfermedad de Parkinson idiopatica y asociada con LRRK2 son muy similares, esto tambien sugiere que los inhibidores de LRRK2 podnan ser utiles para el tratamiento de la EP esporadica.
Como se ha establecido antes, los inhibidores de LRRK2 se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y se hace especial mencion a la enfermedad de Parkinson asociada con mutaciones en LRRK2, tales como Gly2019Ser. Ademas, los inhibidores de LRRK2 se espera que tambien sean utiles en el tratamiento de otras enfermedades que estan asociadas con la LRRK2. La LRRK2 se ha identificado como un componente central en los cuerpos de Lewy y por lo tanto se espera que sea util en el tratamiento de la demencia por cuerpos de Lewy [Neuropathol. Appl. Neurobiol., 34, 272-283, 2008]. La expresion del ARNm de LRRK2 esta muy enriquecida en el cerebro, pulmones, rinon, bazo y sangre, lo que sugiere que es probable que el impacto funcional de la mayor actividad de LRRK2 sea mas relevante en afecciones patogenicas y patologicas asociadas con esas regiones. Se puede encontrar apoyo para esta idea en estudios que muestran un mayor riesgo de cancer no cutaneo en portadores de la mutacion LRRK2 Gly2019Ser y en especial para cancer renal y de pulmon [Mov. Disorder, 25, 2536-2541, 2010]. El exceso de expresion de LRRK2 por amplificacion cromosomica tambien se ha identificado en carcinomas tiroideo y renal papilar. Tambien se ha descrito la asociacion genetica de LRRK2 con enfermedades en donde estan implicadas respuestas aberrantes del sistema inmunitario. Este es el caso para las enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa asf como para la lepra [Nat Genet. 42, 1118-1125, 2010; Inflamm. Bowel. Dis. 16, 557-558, 2010; N Engl. J Med. 361, 2609-2618, 2009; Inflamm. Bowel. Dis. doi: 10.1002/ibd.21651, 2011].
Segun el conocimiento de los autores de la invencion, nadie ha desarrollado compuestos derivados de arilpirrolopiridina como inhibidores de LRRK2.
Resumen de la invencion
Los autores de la presente invencion han encontrado sorprendentemente algunos derivados de arilpirrolpiridina que son inhibidores de LRRK2. Por consiguiente, en una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la siguiente formula A, para usar en el tratamiento de una enfermedad del SNC seleccionada de demencia con cuerpos de Lewy o enfermedad de Parkinson,
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imagen1
en donde
R1 representa H o un grupo NHR2,
R2 representa H o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 N, cuyo anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que comprende CF3, halogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilamina C1-C3 o alcoxiamina C1-C3,
R3 representa un anillo aromatico de 5 o 6 miembros o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de S o N, cuyo anillo aromatico o anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con H, OH, 1 o 2 alquilos C1-C3, 1 o 2 alcoxis C1-C3 o un trifluorometilo,
L esta ausente o representa (CH2)n, n = 1 o 2,
R4 representa H, NH2 o un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N u O, cuyo anillo heterodclico esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos C1-C3, 1 o 2 alcoxis C1-C3, 1 o 2 alquilaminas C1-C3 o 1 o 2 alcoxiaminas C1-C3,
y sus sales farmaceuticamente aceptables,
con la condicion de que el compuesto no se selecciona de
4-Fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-(3-Hidroxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo o
4-(2,4-Dimetilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
En una realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula A anterior y sus sales farmaceuticamente aceptables junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, la invencion proporciona compuestos de la formula A anterior y sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en terapia.
En una realizacion, la invencion proporciona compuestos de la formula A anterior y sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en un metodo para el tratamiento de una enfermedad asociada con la LRRK2.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se define por el alcance de las reivindicaciones. Las realizaciones de la descripcion que no estan cubiertas por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invencion.
De acuerdo con una realizacion de la invencion, los compuestos de formula A pueden tener un grupo R2 seleccionado de H o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 N, cuyo anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos C1-C3, 1 o 2 alcoxis C1-C3, 1 o 2 alquilaminas C1-C3 o 1 o 2 alcoxiaminas
C1-C3.
De acuerdo con otra realizacion de la invencion, los compuestos de formula A pueden tener un grupo R2 seleccionado de los siguientes anillo heteroaromaticos
imagen2
opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que comprende CF3, halogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilamina C1-C3 o alcoxiamina C1-C3. * indica el punto de union.
R3, de acuerdo con una realizacion, se puede seleccionar del grupo que comprende
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imagen3
Ademas, los compuestos de formula A, en algunas realizaciones, pueden tener un -R3-L-R4 seleccionado del grupo que comprende
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10 y
L y R4 se definen cada un independientemente en la presente memoria como para la formula A anterior. * indica el punto de union.
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Ademas, R4 se puede representar por
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* indica el punto de union.
En realizaciones espedficas de acuerdo con la invencion, los compuestos se seleccionan de 4-(3-Metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-(3-Metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-(3-Etilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-(Tiofen-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-[1-(Morfolin-4-ilmetil)pirrol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-[3-Metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-{4-[(Dimetilamino)metil]-3-metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-[3-Etil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-[3-Metoxi-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
6-Amino-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
6-Amino-4-(3-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
6-[(1-Metilpirazol-3-il)amino]-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-(3-Metilfenil)-6-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-[3-Metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
6-[(1-Metilpirazol-4-il)amino]-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
4-Fenil-6-(piridin-2-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
6-{[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
6-[(4-Cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
6-[(1,4-Dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
6-{[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
6-[(1-Metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, o
6-[(1,4-Dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
o sus sales farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos mencionados antes pueden estar en una composicion como el unico ingrediente activo o en combinacion con otros ingredientes activos. Adicionalmente pueden estar en la composicion uno o mas vedculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion pueden tener uno o mas centros asimetricos y se pretende que cualquier isomero optico (es decir, enantiomeros o diastereoisomeros) como isomeros separados, puros u opticos parcialmente purificados y cualquier mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racemicas, es decir, una mezcla de estereoisomeros, estan incluidos dentro del alcance de la invencion.
En este contexto se entiende que cuando se especifica la forma enantiomera, el compuesto esta en exceso
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enantiomerico, p. ej., esencialmente en una forma pura. Por consiguiente, una realizacion de la invencion se refiere a un compuesto de la invencion que tiene un exceso enantiomerico de al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 96%, preferiblemente al menos 98%.
Las formas racemicas se pueden resolver en antipodas opticos por metodos conocidos, por ejemplo, por separacion de sales diastereoisomeras de los mismos con un acido opticamente activo, y liberando el compuesto amina opticamente activo por tratamiento con una base. Otro metodo para resolver racematos en antfpodas opticos se basa en la cromatograffa en una matriz opticamente activa. Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden resolver por la formacion de derivados diastereoisomeros. Se pueden usar metodos adicionales para la resolucion de isomeros opticos, conocidos para los expertos en la tecnica. Dichos metodos incluyen los descritos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Los compuestos opticamente activos tambien se pueden preparar a partir de materiales de partida opticamente activos.
Ademas, cuando esta presente un doble enlace o un sistema de anillo total o parcialmente saturado en la molecula, se pueden formar isomeros geometricos. Se pretende que cualquier isomero geometrico, como isomeros geometricos separados, puros o parcialmente purificados o sus mezclas, esten incluidos dentro del alcance de la invencion. Igualmente, las moleculas que tienen un enlace con rotacion restringida pueden formar isomeros geometricos. Tambien se pretende que estos esten incluidos dentro del alcance de la presente invencion.
Ademas, algunos de los compuestos de la presente invencion pueden existir en diferentes formas tautomeras y se pretende que cualquier forma tautomera que puedan formar los compuestos este incluida dentro del alcance de la presente invencion.
En el presente contexto, “sales farmaceuticamente aceptables” incluyen sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables, sales de metales farmaceuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales de adicion de acido incluyen sales de acidos inorganicos asf como acidos organicos.
Los ejemplos de acidos inorganicos adecuados incluyen acidos clorhndrico, bromlddrico, yodhndrico, fosforico, sulfurico, sulfamico, mtrico, y similares.
Los ejemplos de acidos organicos adecuados incluyen acidos formico, acetico, tricloroacetico, trifluoroacetico, propionico, benzoico, cinamico, dtrico, fumarico, glicolico, itaconico, lactico, metanosulfonico, maleico, malico, malonico, mandelico, oxalico, pfcrico, piruvico, salidlico, sucdnico, metanosulfonico, etanosulfonico, tartarico, ascorbico, pamoico, bismetilensalidlico, etanodisulfonico, gluconico, citraconico, aspartico, estearico, palmttico, EDTA, glicolico, p-aminobenzoico, glutamico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico,acidos teofilina-acetico, as^ como las 8-halogenoteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina y similares. Ejemplos adicionales de sales de adicion de acido inorganico u organico farmaceuticamente aceptable, incluyen las sales farmaceuticamente aceptables citadas en J. Pharm. Sci. 1977,66,2, que se incorpora en la presente memoria por referencia.
El termino “aromatico” se refiere a un resto dclico que tiene un sistema insaturado conjugado de (4n+2) electrones n (donde n es un numero entero positivo), a veces denominado un sistema de electrones n deslocalizado. El termino “heteroaromatico” pretende indicar una estructura de anillo aromatico con uno o mas heteroatomos. Los ejemplos pueden incluir piridinilo y pirimidinilo.
En el presente contexto, “alquilo” se pretende que indique un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. En particular, alquilo C1-6 se pretende que indique dicho hidrocarburo que tiene 1,2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y de la misma forma alquilo C1-3 se pretende que indique un hidrocarburo que tiene 1, 2 o 3 atomos de carbono. Los grupos alquilo tfpicos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares.
El termino “alcoxi” como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo de formula -O-alquilo en donde el alquilo es como se ha definido antes. En particular, alcoxi C1-6 se pretende que indique dicho hidrocarburo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y de la misma forma alcoxi C1-3 se pretende que indique un hidrocarburo que tiene 1, 2 o 3 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobtoxi, t-butoxi, pentoxi, isopropoxi y similares.
El termino “alquilamina” o “alcoxiamina” se pretende que se refiera a una amina en la forma de RNH2 en donde R es un grupo alquilo o alcoxi como se ha definido en lo que antecede.
En el presente contexto, “halogeno” se pretende que indica miembros del 7° grupo principal de la tabla periodica de los elementos, tal como fluoro, cloro, bromo y yodo.
“Heteroatomo” se pretende que signifique azufre, oxfgeno o nitrogeno.
El termino “dclico” como se usa en la presente memoria se refiere a cualquier estructura dclica, incluyendo sistemas de anillo no condensados alidciclos, heterodclicos, aromaticos y no aromaticos. El termino “miembros” se pretende que indique el numero de atomos del esqueleto que constituyen el anillo. Por lo tanto, por ejemplo, piridinilo, piranilo
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y pirimidinilo son anillos de 6 miembros, y pirrolilo, tetrahidrofuranilo y tiofenilo son anillos de 5 miembros.
Los terminos “heterociclo”, “heterodclico” y “heterociclilo” como se usan en la presente memoria, solos o en combinacion, se refiere a anillos no aromaticos saturados o insaturados que contienen de 5 a 6 atomos en el anillo, donde uno o mas de los atomos del anillo son heteroatomos.
En algunas realizaciones de la invencion un anillo heterodclico se pretende que signifique una estructura de anillo dclico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos.
Los terminos “sustituyentes” o “sustituido” como se usan en la presente memoria, solos o en combinacion, se refieren a grupos que se pueden usar para sustituir hidrogeno.
En el presente contexto, la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” de un compuesto se pretende que indique una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clmicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervencion terapeutica que comprende la administracion de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como “cantidad terapeuticamente eficaz”. Las cantidades eficaces para cada proposito dependeran de la gravedad de la enfermedad o lesion asf como del peso y estado general del sujeto. Se entendera que la determinacion de una dosificacion adecuada se puede lograr usando experimentacion rutinaria, p. ej., construyendo una matriz de valores y ensayando diferentes puntos en la matriz, todo dentro de las capacidades habituales de un medico experto.
En el presente contexto, el termino “tratamiento” y “tratar” significa la atencion integral y cuidado de un paciente con el proposito de combatir una enfermedad. Se pretende que el termino incluya todo el espectro de tratamientos para una enfermedad dada que padece el paciente, tal como la administracion del compuesto activo para aliviar los smtomas o complicaciones, para retrasar el avance de la enfermedad, aliviar los smtomas y complicaciones y/o curar o eliminar la enfermedad. El paciente que se va a tratar preferiblemente es un mairnfero, en particular un ser humano. En el presente contexto, “enfermedad” se puede usar de forma sinonima con trastorno, afeccion, malfuncionamiento, disfuncion y similares.
Como se ha establecido antes, los inhibidores de LRRK2 se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y se menciona en particular la enfermedad de Parkinson asociada con mutaciones en LRRK2, tales como Gly2019Ser. Ademas, los inhibidores de LRRK2 se espera que sean utiles tambien en el tratamiento de otras enfermedades que estan asociadas con la LRRK2. La LRRK2 se ha identificado como un componente central en los cuerpos de Lewy y por lo tanto se espera que sea util en el tratamiento de la demencia de cuerpos de Lewy [Neuropathol. Appl. Neurobiol., 34, 272-283, 2008]. La expresion del ARNm de LRRK2 esta muy enriquecida en cerebro, pulmones, rinon, bazo y sangre, lo que sugiere que es probable que el impacto funcional de la mayor actividad de LRRK2 sea mas relevante en afecciones patogenicas y patologicas asociadas con esas regiones. Se puede encontrar apoyo para esta idea en estudios que muestran un mayor riesgo de cancer no cutaneo en portadores de la mutacion LRRK2 Gly2019Ser y en especial para cancer renal y de pulmon [Mov. Disorder, 25, 2536-2541, 2010]. El exceso de expresion de LRRK2 por amplificacion cromosomica tambien se ha identificado en carcinomas tiroideo y renal papilar. Tambien se ha descrito la asociacion genetica de LRRK2 con enfermedades en donde estan implicadas respuestas aberrantes del sistema inmunitario. Este es el caso para las enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa asf como para la lepra [Nat Genet. 42, 1118-1125, 2010; Inflamm. Bowel. Dis. 16, 557-558, 2010; N Engl. J Med. 361, 2609-2618, 2009; Inflamm. Bowel. Dis.doi: 10.1002/ibd.21651, 2011].
Por lo tanto, los compuestos, como se ha senalado en la formula A en lo que antecede, o las composiciones que comprenden dichos compuestos, se pueden usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por el exceso de expresion de LRRK2 o una forma mutada de LRRK2 tal como G2019S, I2020T, M1646T, G2385r, A419V, N551K, R1398H, K1423K, R1441G, R1441H, R1441C, R1628P, S1647T, Y1699C, I2020T o Y2189C.
La enfermedad o trastorno puede ser una enfermedad del SNC seleccionada de demencia de cuerpos de Lewy o enfermedad de Parkinson, tal como enfermedad de Parkinson idiopatica o enfermedad de Parkinson esporadica o en un paciente con enfermedad de Parkinson que lleve una cualquiera de las mutaciones de LRRK2 mencionadas antes, en particular la mutacion G2019S.
En una realizacion, el compuesto de la presente invencion se administra en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al dfa. En particular, las dosis diarias pueden estar en el intervalo de 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al dfa. Las dosis exactas dependeran de la frecuencia y el modo de administracion, el sexo, la edad y el peso, y el estado general del sujeto que se va a tratar, la naturaleza y la gravedad de la afeccion que se va a tratar, cualquier enfermedad concomitante que se va a tratar, el efecto deseado del tratamiento y otros factores conocidos para el experto en la tecnica.
Una dosis oral tfpica para adultos estara en el intervalo de 1-1000 mg/dfa de un compuesto de la presente invencion, tal como 1-500 mg/dfa.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar solos como un compuesto puro o en combinacion
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con vehnculos o excipientes farmaceuticamente aceptables, en dosis unicas o multiples dosis. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion se pueden formular con vehnculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables asf como cualesquiera otros adyuvantes y excipientes conocidos de acuerdo con tecnicas convencionales tales como las descritas en Remington: “The Science and Practice of Pharmacy”, 22a Edicion, Pharmaceutical Press, 2012. En el presente contexto, “excipiente,”, “vehnculo”, “diluyente, “adyuvante” y similares se usan de forma sinonima y se pretende que signifiquen lo mismo.
Las composiciones farmaceuticas se pueden formular espedficamente para la administracion por cualquier via adecuada tal como la via oral, rectal, nasal, pulmonar, topica (incluyendo bucal y sublingual), transdermica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermica), siendo preferida la via oral. Se observara que la via preferida dependera de la afeccion general y edad del sujeto que se va a tratar, la naturaleza de la afeccion que se va a tratar y el ingrediente activo elegido.
Las composiciones farmaceuticas para administracion oral incluyen formas farmaceuticas solidas tales como capsulas, comprimidos, grageas, pfldoras, pastillas, polvos y granulos. Cuando sea adecuado, se pueden preparar con recubrimientos.
Las formas farmaceuticas lfquidas para administracion oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmaceuticas para administracion parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables acuosas o no acuosas, asf como polvos esteriles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables esteriles, antes de usar.
Otras formas de administracion adecuadas incluyen supositorios, pulverizadores, pomadas, cremas, geles, inhalantes, parches dermicos, implantes etc.
De forma conveniente, los compuestos de la invencion se administran en una forma farmaceutica unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 500 mg, tal como 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg de un compuesto de la presente invencion.
Para administracion parenteral, se pueden usar soluciones del compuesto de la invencion en una solucion acuosa esteril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sesamo o cacahuete. Dichas soluciones acuosas se pueden tamponar de forma adecuada si es necesario y primero hacer el diluyente lfquido isotonico con suficiente solucion salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea e intraperitoneal. Los medios acuosos esteriles usados estan todos facilmente disponibles por tecnicas convencionales conocidas para los expertos en la tecnica.
Los vehfculos farmaceuticamente aceptables incluyen diluyentes o cargas solidas inertes, soluciones acuosas esteriles y diferentes disolventes organicos. Los ejemplos de vehfculos solidos son lactosa, arcilla blanca, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, estearato magnesico, acido estearico y eteres de alquilo inferior de la celulosa. Los ejemplos de vehfculos lfquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolfpidos, acidos grasos, aminas de acidos grasos, polioxietileno y agua. Las composiciones farmaceuticas formadas por combinacion del compuesto de la invencion y los vehfculos farmaceuticamente aceptables despues se administran facilmente en una variedad de formas farmaceuticas adecuadas para las vfas de administracion descritas.
Las formulaciones de la presente invencion adecuadas para la administracion oral se pueden presentar como unidades discretas tales como capsulas o comprimidos, que contienen cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y que pueden incluir un excipiente adecuado. Ademas, las formulaciones disponibles para via oral pueden estar en forma de un polvo o granulos, una solucion o suspension en un lfquido acuoso o no acuoso, o en una emulsion lfquida de aceite en agua o de agua en aceite.
Si se usa un vehfculo solido para la administracion oral, la preparacion puede ser un comprimido, p. ej., puesto en una capsula de gelatina dura en forma de polvo o pelets o en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehfculo solido puede variar, pero normalmente sera de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g.
Si se usa un vehfculo lfquido, la preparacion puede estar en forma de un jarabe, emulsion, capsula de gelatina blanda o lfquido inyectable esteril tal como una suspension o solucion lfquida acuosa o no acuosa.
Los comprimidos se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyente habituales seguido de compresion de la mezcla en una maquina de formacion de comprimidos convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden almidon de mafz, almidon de patata, talco, estearato magnesico, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se pueden usar cualesquiera otros adyuvantes o aditivos habitualmente usados para dichos propositos, tales como colorantes, agentes de sabor, conservantes, etc., con la condicion de que sean compatibles con los ingredientes activos.
El uso de los terminos “un” y “una” y “el” y “la” y referencias similares en el contexto de describir la invencion, debe
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interpretarse que cubren tanto las formas tanto singular como plural, salvo que se indique otra cosa en la presente memoria o el contexto lo contradiga claramente. Por ejemplo, la frase “el compuesto” debe entenderse que se refiere a varios “compuestos” de la invencion o aspectos particulares descritos, salvo que se indique otra cosa.
La descripcion de la presente memoria de cualquier aspecto o aspectos de la invencion que usa terminos tales como “comprende”, “tiene”, “incluye” o “contiene” con respecto a un elemento o elementos, se pretende que de apoyo a un aspecto similar o aspecto de la invencion que “consiste en”, “consiste esencialmente en” o “comprende sustancialmente” que elemento o elementos particulares, salvo que se exponga otra cosa o el contexto lo contradiga claramente (p. ej., una composicion descrita en la presente memoria que comprende un elemento particular, debe entenderse que tambien describe una composicion que consiste en ese elemento, salvo que se exponga otra cosa o el contexto lo contradiga claramente.
Preparacion de los compuestos de la invencion
Los compuestos de la presente invencion de formula general A de la presente memoria anterior, en donde de R1 a R4 y L son como se han definido antes, se pueden preparar por los metodos senalados en los siguientes esquemas de reaccion y ejemplos. En los metodos descritos, se pueden usar variantes o modificaciones, que son por sf mismas conocidas para los qmmicos expertos en la tecnica o pueden ser evidentes para la persona experta en la tecnica. Ademas, otros metodos para preparar compuestos de la invencion seran facilmente evidentes para el experto en la tecnica a la luz de los siguientes esquemas de reaccion y ejemplos.
Los productos de la invencion se pueden preparar por los siguientes metodos generales:
Los compuestos de formula I o sus sales en los que R3 es un anillo aromatico de 5 o 6 miembros o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de S o N, cuyo anillo aromatico o anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con H, OH, 1 o 2 alquilos C1-C3, 1 o 2 alcoxis C1-C3 o un trifluorometilo; L esta ausente o representa CHn, n = 1 o 2; R4 representa H, NH2 o un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N u O, cuyo anillo heterodclico esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, oxi C2-C3, alquilamina C1-C3 o alcoxiamina C2-C3, se pueden preparar por los siguientes procedimientos.
a) Reaccion de un compuesto de formula II mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como un acoplamiento de Suzuki u otra reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transicion, como se describe en (D. W. Knight, "Coupling Reactions Between sp2 Carbon Centres" en Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, pag. 481-520, Pergamon Press, 1991), con un acido boronico (R3B(OH)2)
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o un ester de acido boronico correspondiente, donde R3 representa, por ejemplo, 3-metodifenilo, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua en presencia de un catalizador adecuado tal como bis(tri-terc- butilfosfina)paladio(0) y una base adecuada tal como fluoruro potasico a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
b) Etapa 1: Union de un grupo protector (P) tal como fenilsulfonilo a un compuesto de formula II usando transformaciones qrnmicas convencionales conocidas para el experto en la tecnica, tales como hacer reaccionar el compuesto de formula II con cloruro de fenilsulfonilo en un disolvente adecuado tal como diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina y un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente para dar un compuesto de formula III.
Etapa 2: Reaccion de un compuesto de formula III mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como un acoplamiento de Suzuki u otra reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transicion, con un acido boronico opcionalmente protegido (R3B(OH)2) o un ester del acido boronico correspondiente, tal como el acido 1- (triisopropilsilil)pirrol-3-ilboronico, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua en presencia de un catalizador adecuado tal como dicloruro de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)-ferroceno]paladio(II) y una base adecuada tal como carbonato potasico a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
Etapa 3: Reaccion de un compuesto de formula IV con una disolucion de formaldetndo acuoso en un disolvente tal como etanol, seguido de una amina tal como morfolina, y calentamiento a una temperatura adecuada de 60-150 °C.
El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
Etapa 4: Eliminacion de un grupo protector de un compuesto de formula V, usando transformaciones qmmicas convencionales conocidas para un experto en la tecnica. Esto incluye la hidrolisis de un compuesto de formula V donde P es fenilsulfonilo, en una mezcla de agua y otro disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, en presencia 5 de un catalizador tal como carbonato potasico a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
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c) Etapa 5: Reaccion de un compuesto de formula III preparado en la etapa 1 anterior mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como un acoplamiento de Suzuki u otra reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por 10 metal de transicion, con un acido boronico opcionalmente sustituido con formilo (R3B(OH)2) o un ester de acido boronico correspondiente, tal como el acido 4-formil-3-metilfenilboronico, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua en presencia de un catalizador adecuado tal como dicloruro de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)-ferrocene]paladio(II) y una base adecuada tal como carbonato potasico a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
15 Etapa 6: Reaccion de un compuesto de formula VI con una amina tal como morfolina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano y un catalizador tal como acetico acido, seguido de un agente de reduccion tal como triacetoxiborohidruro sodico y calentamiento a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Etapa 7: Eliminacion de un grupo protector de un compuesto de formula V, usando transformaciones qmmicas convencionales conocidas para un experto en la tecnica. Esto incluye la hidrolisis de un compuesto de formula V 20 donde P es fenilsulfonilo, en una mezcla de agua y otro disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador tal como carbonato potasico a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
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Los compuestos de formula X o sus sales, en los que R3 es un anillo aromatico de 5 o 6 miembros o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de S o N; L es CH2; R4 representa NH2, NMe2 o un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N y/u O, cuyo anillo heterodclico esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, oxi C2-C3, alquilamina C1-C3 o alcoxiamina C2-C3; R5 representa H o alquilo C1-C3, se pueden preparar por los siguientes procedimientos.
Etapa 8: Reaccion de un compuesto de formula III preparado antes, mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como acoplamiento de Suzuki, u otra reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por metales de transicion, con un acido aril-boronico disustituido con formilo (XHCOR3B(OH)2) (X = Cl, Br o I) o un ester del acido boronico correspondiente, tal como el acido 3-cloro-4-formil-3-fenilboronico, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua en presencia de un catalizador adecuado tal como dicloruro de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)-ferrocene]paladio(II) y una base adecuada tal como carbonato potasico a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
Etapa 9: Reaccion de un compuesto de formula VII mediante una reaccion de acoplamiento cruzado tal como una reaccion de Heck, u otra reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transicion con un vinil-boroxano (R5CH:CHBO)3, tal como complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina, en presencia de un catalizador adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) con una base adecuada tal como carbonato potasico, en una mezcla de disolventes adecuada tal como 1,2-dimetoxietano y agua, y una temperatura adecuada de 60-180 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
Etapa 10: Reaccion de un compuesto de formula VIII con una amina tal como morfolina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano y un catalizador tal como acido acetico, seguido de un agente de reduccion tal como triacetoxiborohidruro sodico y calentamiento a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Etapa 11: Reaccion de un compuesto de formula IX con hidrogeno gaseoso a una presion adecuada tal como presion ambiente en un disolvente adecuado tal como metanol, en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbon al 10%
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Los compuestos de formula XIII o sus sales, en los que R3 es un anillo aromatico de 5 o 6 miembros o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de S o N, cuyo anillo aromatico o anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con H, OH, 1 o 2 alquilos C1-C3, 1 o 2 alcoxis C1-C3, o trifluorometilo, 5 se pueden preparar por los siguientes procedimientos.
a) Etapa 12: Reaccion de un compuesto de formula II con un agente oxidante tal como acido meta- cloroperoxibenzoico en un disolvente adecuado tal como cloroformo, a una temperatura adecuada tal como de -20 °C a temperatura ambiente, a lo largo de un tiempo adecuado tal como 16 horas, seguido de tratamiento con acido metanosulfonico.
10 Etapa 13: Reaccion de una suspension de la sal de acido metanosulfonico de un compuesto de formula XI en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo con sulfato de dimetilo, calentamiento a una temperatura adecuada tal como 40-70 °C y posterior tratamiento con amoniaco concentrado en metanol y calentamiento en un tubo sellado a una temperatura adecuada tal como 40-70 °C.
Etapa 14: Reaccion de un compuesto de formula XII mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como un 15 acoplamiento de Suzuki, u otras reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de transicion, como se describe en (D. W. Knight, "Coupling Reactions Between sp2 Carbon Centres" en Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, pag. 481-520, Pergamon Press, 1991), con un acido boronico (R3B(OH)2), o un ester de acido boronico correspondiente, donde R3 representa, por ejemplo, fenilo, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua en presencia de un catalizador adecuado tal como bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) y una 20 base adecuada tal como fluoruro potasico a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
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b) Etapa 15: Reaccion de la sal del acido metanosulfonico de un compuesto de formula XI preparado antes, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida con cloruro de metanosulfonilo, y calentamiento a una temperatura adecuada de 60-100 °C.
5 Etapa 16: Union de un grupo protector (P) tal como fenilsulfonilo a un compuesto de formula XIV usando transformaciones qmmicas convencionales conocidas para el experto en la tecnica, tales como hacer reaccionar el compuesto de formula XIV con cloruro de fenilsulfonilo en un disolvente adecuado tal como diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina y un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente para dar un compuesto de formula XV.
10 Etapa 17: Reaccion de un compuesto de formula XV mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como acoplamiento de Buchwald, u otras reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transicion, con una amina bendlica (RCH2NH2) donde R representa por ejemplo fenilo, en un disolvente adecuado tal como a dimetilformamida en presencia de un catalizador adecuado tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), ligando fosfina tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y una base adecuada tal como ferc-butoxido sodico a una 15 temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
Etapa 18: Reaccion de un compuesto de formula XVI mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como acoplamiento de Suzuki, u otras reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transicion como un acido boronico (R3B(OH)2) o un ester de acido boronico correspondiente, donde R3 representa por ejemplo acido 3- metilfenilboronico, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua en presencia de un 20 catalizador adecuado tal como bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio(0) y una base adecuada tal como fluoruro potasico a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
Etapa 19: Reaccion de un compuesto de formula XVII en un disolvente adecuado tal como etanol con hidrogeno gaseoso a una temperatura y presion adecuadas tal como ambiente, en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbon al 10%
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Los compuestos de formula XIX o sus sales, en donde R2 representa un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 N, cuyo anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, halogeno, alcoxi C1-C3, alquilamina C1-C3 o alcoxiamina C1-C3, R3 es un anillo aromatico de 5 o 6 miembros o un 5 anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de S o N, cuyo anillo aromatico o anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido H, OH, 1 o 2 alquilos C1-C3, 1 o 2 alcoxis C1-C3, o trifluorometilo, se pueden preparar por los siguientes procedimientos.
a) Etapa 20: Reaccion de un compuesto de formula XIV como se ha preparado antes mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como un acoplamiento de Buchwald, u otras reacciones de acoplamiento cruzado 10 catalizadas por metales de transicion, con una amina (R2NH2) donde R2 representa por ejemplo (1-metil-1H-pirazol- 3-ilo), en un disolvente adecuado tal como a dimetilformamida en presencia de un catalizador adecuado tal como tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0), un ligando fosfina adecuado tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y una base adecuada tal como ferc-butoxido sodico a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
15 Etapa 21: Reaccion de un compuesto de formula XVIII mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como acoplamiento de Suzuki, u otras reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transicion como con un acido boronico (R3B(OH)2) o un ester del acido boronico correspondiente, donde R3 representa por ejemplo fenilo, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua en presencia de un catalizador adecuado tal como bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio(0) y una base adecuada tal como fluoruro potasico a una 20 temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
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b) Etapa 22: Reaccion de un compuesto de formula XIV con yoduro sodico y cloruro de acetilo en un disolvente
5
10
15
20
25
adecuado tal como acetonitrilo y a una temperature adecuada de ambiente a 80 °C, para dar un compuesto de formula XX.
Etapa 23: Union de un grupo protector (P) tal como 2-(trimetilsiMl)etoxi]metilo (SEM) a un compuesto de formula XX usando transformaciones qmmicas convencionales conocidas para el experto en la tecnica, tales como hacer reaccionar el compuesto de formula XX con cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, en presencia de una base tal como hidruro sodico a una temperatura adecuada de -20 °C a temperatura ambiente, para dar un compuesto de formula XXI.
Etapa 24: Reaccion de un compuesto de formula XXI mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como acoplamiento de Stille, u otra reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por metales de transicion, con un tri-n- butilestannano opcionalmente sustituido (R3Sn(Bu)3), tal como 4-metil-2-(tributilestannil)piridina, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y yoduro de cobre en presencia de cloruro de litio, a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
Etapa 25: Reaccion de un compuesto de formula XXII mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como acoplamiento de Buchwald, u otras reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transicion, con una arilamina R2NH2, en un disolvente adecuado tal como tolueno en presencia de un catalizador adecuado tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), ligando fosfina tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) y una base adecuada tal como terc-butoxido sodico a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
Etapa 26: Eliminacion de un grupo protector de un compuesto de formula XXIII, usando transformaciones qmmicas convencionales conocidas para el experto en la tecnica, tales como reaccion con fluoruro de tetra-n-butilamonio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada de 0-100 °C, para dar un compuesto de formula XIX
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c) Etapa 27: Reaccion de un compuesto de formula XX mediante una reaccion de acoplamiento cruzado como se ha descrito antes, para dar un compuesto de formula XXIV.
Etapa 28: Union de un grupo protector (P) tal como 2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM) a un compuesto de formula XXIV como se ha descrito antes, para dar un compuesto de formula XXII, que se puede transformar en compuestos de formula XIX como se ha descrito antes.
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35
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Los compuestos de formula XXVI o sus sales, en donde R2 representa un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 N, cuyo anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilamina C1-C3 o alcoxiamina C1-C3, R3 es un anillo aromatico de 5 o 6 miembros o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de S o N, cuyo anillo aromatico o anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido H, OH, 1 o 2 alquilos C1-C3, 1 o 2 alcoxis C1-C3, o trifluorometilo, L representa CHn (n=1 o 2), y R4 representa H, NH2 o un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N u O, cuyo anillo heterodclico esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, alcoxi C2-C3, alquilamina C1-C3 o alcoxiamina C2-C3, se pueden preparar por los siguientes procedimientos.
Etapa 29: Reaccion de un compuesto de formula XVIII como se ha preparado antes mediante una reaccion de acoplamiento cruzado, tal como acoplamiento de Suzuki, u otras reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transicion con un acido boronico sustituido con formilo (HCO-R3B(OH)2) o un ester del acido boronico correspondiente, donde R3 representa por ejemplo fenilo, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua en presencia de un catalizador adecuado tal como bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio(0) y una base adecuada tal como fluoruro potasico a una temperatura adecuada de 60-150 °C. El calentamiento se podfa llevar a cabo en un sistema de microondas.
Etapa 30: Reaccion de un compuesto de formula XXV con una amina tal como morfolina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano y un catalizador tal como acetico acido, seguido de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sodico y calentamiento a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
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Metodos generales
El calentamiento con microondas se llevo a cabo con un instrumento CEM Discover®.
Los compuestos de la presente invencion se caracterizaron por cromatograffa lfquida de alto rendimiento- espectroscopfa de masas (LC-MS) usando uno de los metodos A-F, y espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H).
LC-MS Metodo A
Instrumentos:
Agilent HP1100 con DAD y MSD G1946 D (ionizacion positiva y negativa, intervalo de barrido: 150-1000 Da) o Agilent HP1200 con DAD y MSD 6140 (ionizacion positiva y negativa, intervalo de barrido: 150-1000 Da). La deteccion UV era a 230 nm, 254 nm y 270 nm. Las condiciones y metodos son identicos para ambos instrumentos.
Columna: Gemini NX 5 pm C18, 30 * 2,1 mm, de Phenomenex.
Temperatura: 40 °C.
Fase movil: Disolvente A: Agua/ formiato amonico 10 mM / acido formico al 0,08% (v/v) pH=3,5.
Disolvente B: Acetonitrilo/ Disolvente A al 5,3 % (v/v) / acido formico al 0,08% (v/v).
Volumen de inyeccion: 1 pl
Gradiente:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal (ml.min-1)
0,00
95 5 1
0,25
95 5 1
2,5
5 95 1
2,55
5 95 1,7
3,60
5 95 1,7
3,65
5 95 1
3,70
95 5 1
3,75
95 5 1
LC-MS Metodo B
Instrumentos: Agilent 1200 SL series conectado con un Agilent MSD 6140 cuadrupolo sencillo de con una fuente de 5 multimodo (ESI/APCI, ionizacion positiva y negativa, intervalo de barrido: 150-850 Da). La deteccion UV era a 230 nm, 254 nm y 270 nm.
Columna: Kinetex C18, 2,6 micrometros, 50 * 2 mm, de Phenomenex.
Temperature: 55 °C.
Fase movil: Disolvente A: Agua/ formiato amonico 10 mM / acido formico al 0,08% (v/v) pH=3,5.
10 Disolvente B: Acetonitrilo / Disolvente A al 5,3 % (v/v) / acido formico al 0,08% (v/v).
Volumen de inyeccion: 1 pl.
Gradiente:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal (ml.min-1)
0,00
95 5 1,3
0,12
95 5 1,3
1,30
5 95 1,3
1,35
5 95 1,6
1,85
5 95 1,6
1,90
5 95 1,3
1,95
95 5 1,3
LC-MS Metodo C
15 Columna: BEH C18, 1,7 micrometros, 50 * 2,1 mm de Acquity. Temperatura: 55 °C.
Fase movil: Disolvente A: Agua/ acido formico al 0,1% (v/v). Disolvente B: Acetonitrilo/ acido formico al 0,1% (v/v). Gradiente:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal (ml.min"1)
0,00
97 3 0,6
0,40
97 3 0,6
3,2
2 98 0,6
3,8
2 98 0,6
4,2
97 3 0,6
4,5
97 3 0,6
LC-MS Metodo D
Columna: BEH C18, 1,7 micrometros, 50 * 2,1 mm de Acquity Temperature: 55 °C.
5 Fase movil: Disolvente A: Agua/ acido formico al 0,1% (v/v). Disolvente B: Acetonitrilo/ acido formico al 0,1% (v/v). Gradiente:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal (ml.min"1)
0,00
97 3 0,4
0,50
97 3 0,4
1,5
10 90 0,4
1,8
10 90 0,4
2,2
5 95 0,4
3,2
5 95 0,4
4,0
97 3 0,4
LC-MS Metodo E
10 Columna: XBridge C18, 2,5 micrometros, 50 * 4,6 mm Temperature: 35 °C.
Fase movil: Disolvente A: Agua/ acido formico al 0,1% (v/v). Disolvente B: Acetonitrilo/ acido formico al 0,1% (v/v). Gradiente:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal (ml.min )
0,00
95 5 1,3
0,50
95 5 1,3
1,0
85 15 1,3
3,3
2 98 1,3
5,2
2 98 1,3
Tiempo (min)
Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal (ml.min"1)
5,5
95 5 1,3
6,0
95 5 1,3
LC-MS Metodo F
Columna: XBridge C18, 2,5 micrometros, 50 * 4,6 mm Temperature: 35 °C.
5 Fase movil: Disolvente A: bicarbonato amonico 5 mM en agua (pH 10) Disolvente B: Acetonitrilo Gradiente:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal (ml.min"1)
0,00
95 5 1,3
0,50
95 5 1,3
1,0
85 15 1,3
3,3
2 98 1,3
5,2
2 98 1,3
5,5
95 5 1,3
6,0
95 5 1,3
Los analisis de resonancia magnetica nuclear (RMN) de 1H (400 MHz) se llevaron a cabo usando un espectrometro 10 de RMN Bruker DPX-400 MHz. La referencia espectral era el desplazamiento qmmico conocido del disolvente de la muestra. Los datos de RMN 1H dados indican el desplazamiento qmmico (5) como partes por millon (ppm), la integracion (p. ej., 1 H), y la multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; sept, septete; m, multiplete; an., ancho; dd, doblete de dobletes, etc.).
Preparacion de compuestos intermedios
15 1-(Bencenosulfonil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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Se recogio el 4-cloro-1H-pirrolo-[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (3,61 g) en diclorometano (120 ml) en un matraz de fondo redondo seco. Se anadio 4-dimetilaminopiridina (0,25 g), seguido de trietilamina (4,24 ml). Despues se anadio cloruro de fenilsulfonilo (3,11 ml), y la reaccion se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 20 3,5 horas. Despues la mezcla de reaccion se repartio entre diclorometano (200 ml) y salmuera (100 ml). Se separo
la fase organica, se seco sobre sulfato magnesico y se concentro a vado. El residuo se trituro en eter dietilico (2 x 50 ml). El precipitado resultante se filtro y se seco con succion para proporcionar 6,33 g (98%) de un solido beige, identificado como el 1-(bencenosulfonil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 318 (MH+); tR= 2,59.
5 1-(Bencenosulfonil)-4-(1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen17
El 1-(bencenosulfonil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,20 g) se recogio en tetrahidrofurano (4 ml). Se anadio acido 1-(triisopropilsilil)pirrol-3-ilboronico (0,20 g), seguido de agua (1 ml) y carbonato potasico (0,26 g). La reaccion se desgasifico con nitrogeno y se anadio dicloruro de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)-ferroceno]paladio(N) 10 (0,020 g) y la reaccion se desgasifico mas y se calento a 100°C durante 1 hora en un vial de proceso de microondas
sellado. Se anadieron 0,10 g adicionales de acido 1-(triisopropilsilil)pirrol-3-ilboronico, seguido de dicloruro de [1,1'- bis(di-terc-butilfosfino)-ferroceno]paladio(II) (0,010 g). La reaccion se desgasifico con nitrogeno y se calento con microondas a 100 °C durante 1 hora adicional. La mezcla de reaccion despues se enfrio, y se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y salmuera (30 ml). La fase organica separada se seco sobre sulfato magnesico y se concentro a 15 vacfo. Despues el residuo se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice (20 g) (hexano a acetato de
etilo/hexano (1:1) con elucion con gradiente). El material eluido, obtenido en forma de un solido naranja (0,087 g, 40%) se identifico como el 1-(bencenosulfonil)-4-(1H-pirrol-3-il)-H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-Ms (Metodo A) (m/z) 349 (MH+); tR = 2,5.
1-(Bencenosulfonil)-4-[1-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen18
El 1-(bencenosulfonil)-4-(1H-pirrol-3-il)-H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,083 g) se recogio en etanol (10 ml) y se anadio formaldehndo (disolucion acuosa al 37%, 0,07 ml), seguido de morfolina (0,17 ml). La mezcla de reaccion
se calento a 110 °C durante 2 horas en un vial de proceso de microondas. La mezcla de reaccion despues se enfrio, y se concentro a vado. El residuo se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y salmuera (30 ml). La fase organica separada se seco sobre sulfato magnesico y se concentro a vacfo. Despues el residuo se sometio a cromatograffa en columna en gel de s^lice (10 g) [diclorometano despues acetato de etilo/diclorometano (1:2) con elucion con 5 gradiente]. El material eluido, obtenido en forma de una goma transparente (0,029 g, 27%) se identifico como el 1- (bencenosulfonil)-4-[1-(morfolin-4-ilmetil)pirrol-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (m/z) (Metodo A) 448 (MH+); tR=2,5.
1-(Bencenosulfonil)-4-(4-formil-3-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen19
10 El 1-(bencenosulfonil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,40 g) se recogio en tetrahidrofurano (12 ml). Despues se anadio acido 4-formil-3-metilfenilboronico (0,291 g), seguido de agua (3 ml) y carbonato potasico (0,52 g). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno y se anadio dicloruro de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,04 g). La mezcla de reaccion se desgasifico mas con nitrogeno y se calento a 100 °C durante 1 hora en un vial de proceso de microondas sellado. La mezcla de reaccion enfriada despues se repartio 15 entre acetato de etilo (150 ml) y salmuera (100 ml). La fase organica separada se seco sobre sulfato magnesico y se concentro a vacfo. Despues el residuo se cargo en una columna de gel de sflice de 50 g y se eluyo con hexano y despues acetato de etilo/hexano (1:2) (gradiente de elucion). El material eluido, obtenido en forma de un aceite amarillo (0,38 g, 75%), se identifico como el 1-(bencenosulfonil)-4-(4-formil-3-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrilo. LC-MS (m/z) (Metodo A) 402 (MH+); tR = 2,68.
20 1-(Bencenosulfonil)-4-[3-metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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El 1-(bencenosulfonil)-4-(4-formil-3-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,38 g) y morfolina (0,41 ml) se recogieron en dicloroetano (20 ml). Se anadieron dos gotas de acetico acido a la disolucion resultante, seguido de triacetoxiborohidruro sodico (0,60 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en atmosfera de
nitrogeno durante 24 horas y despues se repartio entre diclorometano (150 ml) y salmuera (100 ml). Se separo la fase organica, se seco sobre sulfato magnesico y se concentro a vado. Despues el residuo se cargo en una columna de s^lice de 50 g y se eluyo con un gradiente de diclorometano a acetato de etilo/diclorometano 1:2 para proporcionar una goma transparente (0,40 g, 88%) identificada como el 1-(bencenosulfonil)-4-[3-metil-4-(morfolin-4- 5 ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. Lc-MS (Metodo A) (m/z) 473 (MH+); tR = 2,22.
1-(Bencenosulfonil)-4-(3-cloro-4-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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El compuesto del tttulo se preparo de forma analoga a partir del acoplamiento de Suzuki con 1-(bencenosulfonil)-4- cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo y acido 3-cloro-4-formilfenilboronico para proporcionar un solido blanco. 10 Rendimiento: 187 mg, 28%. LC-MS (Metodo A) (m/z) 422 (MH+); tR = 2,7.
4-(3-Etenil-4-formilfenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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El 1-(bencenosulfonil)-4-(3-cloro-4-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,19 g) se recogio en 1,2- dimetoxiletano (7,5 ml) y se anadio complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (0,21 g), seguido de carbonato 15 potasico (0,12 g), agua (2,5 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,025 g). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno y se calento a 180°C durante 2 horas en un vial de proceso de microondas sellado. La mezcla de reaccion enfriada despues se repartio entre acetato de etilo (100 ml) y salmuera (60 ml). Se separo la fase organica, se seco sobre sulfato magnesico y se concentro a vado. La mezcla de reaccion despues se trituro con acetonitrilo, y el precipitado resultante se filtro y se seco con succion para proporcionar 0,062 g (51%) de un solido amarillo, 20 identificado como el 4-(3-etenil-4-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. lC-MS (m/z) (Metodo A) 274 (MH+); tR = 2,25.
4-[3-Etenil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piriidine-3-carbonitrilo
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El compuesto del tftulo se prepare de forma analoga al ejemplo 7 por aminacion reductora del 4-(3-etenil-4- formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo con morfolina, para proporcionar un solido blanco. Rendimiento: 32 mg, 41 %. LC-MS (Metodo A) (m/z) 345 (MH+); tR= 1,8
5 Sal del acido metanosulfonico del 4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo-7-oxido
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El 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (3,00 g) se suspendio en cloroformo (60 ml) y la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. Despues se anadio acido mefa-cloroperoxibenzoico en porciones a lo largo de 10 min y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues se anadio gota a gota acido metanosulfonico
10 (1,64 ml) a lo largo de ~1 minuto. La mezcla de reaccion despues se diluyo con eter dietflico (60 ml), se enfrio (bano
de hielo-agua) y se agito durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtro y el residuo se lavo con eter dietflico (3 x 20 ml). El solido resultante se seco a vacfo (60 °C) durante 2 h para dar 5,23 g (88%) de un solido beige, identificado como la sal del acido metanosulfonico del 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo-7-oxido; LC-MS (Metodo A) (m/z) 194 (MH+); tR = 1,37.
15 6-Amino-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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La sal del acido metanosulfonico del 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo-7-oxido (2,00 g) se suspendio en acetonitrilo (15 ml), y despues se anadio sulfato de dimetilo (0,79 g). La suspension se agito a 60 °C durante 16 h, despues de lo cual se formo una disolucion marron transparente.
20 La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se transfirio a tubos de vidrio Ace 3x15 ml. Despues se anadio a cada tubo amoniaco 7 N en metanol (5 ml). Despues los tubos sellados se calentaron a 70 °C durante 48 h. La mezcla de reaccion despues se enfrio en un bano de hielo, se combino el contenido de cada tubo y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice [acetato de etilo en
isohexano (0-100%), elucion con gradiente]. El material eluido, obtenido en forma de un solido blanquecino 0,053 g (5%), se identifico como el 6-amino-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 193 (MH+); tR=1,79.
5
4,6-Dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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La sal del acido metanosulfonico del 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo-7-oxido (5,37 g) se suspendio en DMF (50 ml). Despues se anadio cloruro de metanosulfonilo (10,87g), y la mezcla de reaccion despues se calento a 80 °C durante 10 min, dando una disolucion marron palida.
La mezcla de reaccion despues se enfrio y se evaporo a presion reducida. La goma amarilla resultante se trituro con 10 diclorometano. El precipitado se filtro y despues se seco para dar un polvo amarillo claro (2,72 g, 46%), identificado como el 4,6-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 210 (M-H)-; tR = 1,77.
1-(Bencenosulfonil)-4,6-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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El 4,6-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo se suspendio en diclorometano anhidro (20 ml). Despues se 15 anadio trietilamina (0,290 g), seguido de 4-dimetilaminopiridina (0,023 g). Se anadio gota a gota a la mezcla de reaccion cloruro de bencenosulfonilo (0,41 g); se formo una disolucion transparente. La mezcla de reaccion se dejo agitar a t.a. en atmosfera de N2 durante 2 h, y despues se evaporo a presion reducida. El residuo se trituro con agua; el precipitado resultante se filtro y se seco a 60 °C a vacfo hasta un solido beige (0,56 g, 83%), identificado como el 1-(bencenosulfonil)-4,6-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 352 (M+); tR = 2,74.
20 6-(Bencilamino)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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Se anadieron 1-(bencenosulfonil)-4,6-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,30 g), bencilamina (0,046 g), terc-butoxido sodico (0,40 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,039 g) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (Xantphos, 0,054 g) a un vial de microondas seguido de DMF seca (15 ml). La mezcla se purgo con N2 durante ~10 min, y despues se calento a 120 °C con microondas durante 1 h en un vial de proceso cerrado. La 5 mezcla de reaccion se evaporo y despues se sometio a cromatograffa en columna de gel de s^lice [acetato de etilo- isohexano (0-100%), elucion con gradiente]. El material eluido, obtenido en forma de un solido rojo 0,14 g (59 %), se identifico como el 6-(bencilamino)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 283 (M+H+); tR = 2,47.
6-(Bencilamino)-4-(3-metilfenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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Se suspendieron 6-(bencilamino)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,063 g), acido 3-metilfenilboronico (0,040 g), fluoruro potasico (0,026 g) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (0,006 g) en 1,4-dioxano:agua (6:1, 3,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente con una corriente de nitrogeno durante 5 min, y despues se calento a 120°C durante 60 min en un vial de proceso de microondas sellado. Despues de enfriar a temperatura 15 ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), y se filtro a traves de Celite. Se separo la fase organica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnesico y se concentro a vado. El residuo se sometio a cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice [acetato de etilo- isohexano (0-100%), elucion con gradiente]. El material eluido, obtenido en forma de un solido beige (0,033 g, 58%), se identifico como el 6-(bencilamino)-4-(3- 20 metilfenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 339 (MH+); tR = 2,65.
4-Cloro-6-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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Se anadieron 4,6-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,118 g), 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,027 g), terc- butoxido sodico (0,269 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,026 g) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno 25 (Xantphos, 0,035 g) a un vial de microondas, seguido de DMF seca (5 ml). La mezcla de reaccion se purgo con N2 durante ~10 min, y despues se calento a 80 °C con microondas durante 1 h. La mezcla de reaccion se sometio a cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice [diclorometano-metanol (2-3%)]. El material eluido, obtenido en forma de
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un solido amarillo (0,055 g, 78%) se identifico como el 4-cloro-6-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 273 (M+H+); tR = 2,11.
4-(4-Formil-3-metilfenil)-6-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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Se suspendieron 4-cloro-6-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,030 g), acido 3- metil-4-formilfenilboronico (0,036 g), fluoruro potasico (0,019 g) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (0,008 g) en 1,4- dioxano:agua (6:1, 3,5 ml) y se agito a temperatura ambiente con una corriente de N2 durante 5 min. La mezcla de reaccion despues se calento a 120 °C con microondas durante 60 minutes en un vial de proceso sellado. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), y se filtro a traves de Celite. Se separo la fase organica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnesico y se concentraron a vado. El residuo se sometio a cromatograffa el columna ultrarrapida en gel de sflice [acetato de etilo- isohexano (0-100%), elucion con gradiente]. El material eluido, obtenido en forma de un solido amarillo (0,014 g, 35%), se identifico como el 4-(4-formil-3-metilfenil)-6-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrilo. LC-MS (m/z) (Metodo B) 357 (MH+); tR = 1,10.
4-Cloro-6-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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Se anadieron 4,6-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,100 g), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (0,080 g), terc- butoxido sodico (0,22584g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,002 g) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos, 0,030 g) a un vial de microondas, seguido de DMF seca (5 ml). La mezcla de reaccion despues se purgo con N2 durante ~10 min, y despues se calento a 80°C durante 1 h con microondas. La mezcla de reaccion despues se enfrio y se filtro a traves de Celite, y el material eluido se evaporo a presion reducida. El solido marron claro resultante se trituro con tolueno y despues diclorometano. El solido amarillo resultante (0,064 g, 50%) se identifico como el 4-cloro-6-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 273 (M+H+); tR = 1,62.
4-Cloro-6-[(piridin-2-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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Se anadieron 4,6-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,100 g), 2-aminopiridina (0,022 g), terc-butoxido sodico (0,225 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,002 g) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos, (0,030 g) a un vial de microondas, seguido de DMF seca (5 ml). La mezcla de reaccion se purgo con N2 5 durante ~10 min, y despues se calento a 80°C con microondas durante 1 h en un vial de proceso sellado. La mezcla
de reaccion despues se filtro a traves de Celite, y el eluyente se concentro a presion reducida. El solido marron residual se trituro con diclorometano, dando un solido beige (0,078 g, 62%), identificado como el 4-cloro-6-[(piridin-2- il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 270 (M+H+); tR = 1,24.
6-Cloro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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A una disolucion de 4,6-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (2,0 g, 9,43 mmol) en acetonitrilo (50,0 ml) se anadio yoduro sodico (2,83 g, 18,86 mmol) y cloruro de acetilo (1,47 g, 18,86 mmol). La mezcla de reaccion se dejo agitar a 80 °C durante 24 h. Despues se anadio otra porcion de yoduro sodico (2,83 g, 18,86 mmol) y cloruro de acetilo (1,47 g, 18,86 mmol), y la mezcla de reaccion se dejo agitar a 80 °C durante otras 24 h. Despues se anadio 15 otra porcion de yoduro sodico (2,83 g, 18,86 mmol) y cloruro de acetilo (1,47 g, 18,86 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo agitar a 80 °C durante 24 h adicionales (total 72 h). Se anadio agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presion reducida. El residuo se purifico por SFC, para dar el 6-cloro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (600 mg, 21,0%) en forma de un solido blanco; LC-MS (Metodo C) (m/z) 301,79 [M-H]+; tR = 2,06 min.
20 Condiciones de purificacion por SFC
La SFC preparativa se llevo a cabo en un sistema Waters SFC-200 que consistfa en un autoinyector y colector, bomba binaria 2545Q, detector de UV-Visible modelo: 2489 (trabajando a 230 nm).
Columna: Etil-piridina (150x30) mm
Porcentaje de co-disolvente: 15% de metanol
Caudal total: 100 ml/min
ABPR: 150 bar
UV a: 230 nm
Tiempo de apilamiento: 3,5 min
Carga/iny.: 20 mg/iny
Solubilidad: Metanol:THF (3:1)
6-Cloro-4-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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El 6-cloro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,7 g, 2,31 mmol) se recogio en dimetilformamida (20 ml), y la temperatura de la disolucion resultante se enfrio a 0 °C. Se anadio hidruro sodico (50%, 0,14 g, 3,00 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 min. Despues se anadio cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,46 g, 2,77 5 mmol), y la mezcla de reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Al completarse la reaccion (controlada por TLC), se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se evaporaron a presion reducida para dar el 6-cloro-4-yodo- 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (900 mg, 90,0%) en forma de un solido blanquecino; LC-MS (Metodo C) (m/z) 433,81 [M+H]+; tR = 3,19 min.
10 6-Cloro-4-(4-metilpiridin-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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A una disolucion de 6-cloro-4-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (500 mg, 1,15 mmol) y 4-metil-2-(tributilestannil)piridina (441 mg, 1,15 mmol) en 1,4 dioxano (30 ml) se anadieron cloruro de litio (97 mg, 2,30 mmol) y yoduro de cobre (10 mg, 0,057 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno 15 durante 20 min y despues se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (66 mg, 0,057 mmol). La mezcla de reaccion en un tubo sellado se calento a 90 °C durante 18 h. Al completarse la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con disolucion saturada de salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa en columna usando gel 20 de sflice (malla n° 100-200) y se eluyo con acetato de etilo en eter de petroleo al 15% para dar 300 mg (rendimiento: 65%) de 6-cloro-4-(4-metilpiridin-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo en forma de un solido marron; LC-MS (Metodo C) (m/z) 399 [M+H]+; tR = 2,97.
El siguiente compuesto intermedio de la invencion se preparo de forma analoga:
6-Cloro-4-(6-metilpiridin-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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300 mg obtenidos a partir de 6-cloro-4-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (500 mg, 1,15 mmol) y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina (441 mg, 1,15 mmol) con 65% de rendimiento; LC-MS (Metodo C) 5 (m/z) 399 [M+H]+; tR = 3,00.
6-Cloro-4-(2-metilpiridin-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen38
Una mezcla de 6-cloro-4-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (900 mg, 2,07 mmol) y acido (2-metilpiridin-4-il)boronico (450 mg, 2,07 mmol) en 1,4-dioxano (20,0 ml) y agua (4,0 ml) se 10 desgasifico con nitrogeno durante 15 min. Despues se anadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (120 mg, 0,10 mmol) y carbonato de cesio (1,01 g, 3,11 mmol), y la mezcla de reaccion se dejo agitar a 100 °C en un tubo sellado durante 18 h. Al completarse la reaccion (controlada por TLC), se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se evaporaron a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa en columna en gel de sflice (malla n° 100-200), eluida con 15 acetato de etilo en eter de petroleo al 30%, para dar el compuesto 6-cloro-4-(2-metilpiridin-4-il)-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (500 mg, 60%) en forma de un solido blanquecino; LC- MS (Metodo E) (m/z) 399 [M+H]+; tR = 3,81.
6-Cloro-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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A una disolucion de 6-cloro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,5 g, 4,95 mmol) y acido (5-metilpiridin-3- il)boronico en 1,4 dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se anadio fluoruro potasico. La mezcla de reaccion se desgasifico con argon durante 15 min. Despues se anadio bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0), y la mezcla de reaccion se calento a 5 80 °C durante 18 h. Tras completarse la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se enfrio a
temperature ambiente y se filtro a traves de un lecho de Celite. El eluyente se vertio en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron con sulfato sodico y se concentraron a presion reducida para dar 700 mg (rendimiento: 53%) de 6-cloro-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo en forma de un solido marron palido; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 13,20 (1H, 10 s), 8,65 (1H, s), 8,57 (2H, s), 7,92 (1H, s), 7,44 (1H, s) 2,40 (3H, s).
6-Cloro-4-(5-metilpiridin-3-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
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A una disolucion de 6-cloro-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,7g, 2,61 mmol) en dimetilformamida (15,0 ml) a 0 °C se anadio hidruro sodico (al 50%) (0,094 g, 3,91 mmol) y cloruro de 215 (trimetilsilil)etoximetilo (0,520 g, 3,13 mmol). La mezcla de reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Al completarse la reaccion (controlada por TLC), se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se evaporaron para dar el 6- cloro-4-(5-metilpiridin-3-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo en forma de un solido blanquecino (600 mg, 60%); RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 8,78 (1H, s), 8,664-8,660 (1H, d, J= 1,6 Hz), 8,58 (1H, 20 s), 7,93 (1H, s), 7,54 (1H, s), 5,68 (2H, s), 3,63-3,59 (2H, t, J= 8,0Hz), 2,40 (3H, s), 0,90-0,86 (2H, m), -0,05 (9H, s).
6-{[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(5-metilpiridin-3-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina-3-carbonitrilo
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Una mezcla de 1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-amina (165 mg, 0,879 mmol) y 6-cloro-4-(5-metilpiridin-3-il)-1- {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (350 mg, 0,879 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 15 min. Despues se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (80 mg, 0,08 5 mmol), seguido de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (50 mg, 0,08 mmol) y terc-butoxido sodico (126 mg, 1,31 mmol). La mezcla de reaccion se irradio en un microondas a 100 °C durante 60 min. Al completarse la reaccion (controlada por TLC), se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se evaporaron a presion reducida. El material residual se sometio a cromatograffa en columna en gel de sflice (malla n° 100-200), eluida con acetato de 10 etilo en eter de petroleo al 50% para dar 6-{[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(5-metilpiridin-3-il)-1-([2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (190 mg, 41%) en forma de un solido amarillo palido; LC-MS (Metodo C) (m/z) 528 [M+H]+; tR = 2,60.
Los siguientes compuestos intermedios de la invencion se prepararon de forma analoga:
6-[(4-Cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(4-metilpiridin-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 15 carbonitrilo
imagen42
280 mg obtenidos a partir de 6-cloro-4-(4-metilpiridin-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrilo y 4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-amina con 45% de rendimiento en forma de un solido blanquecino; LC-MS (Metodo C) (m/z) 494 [M+H]+; tR = 2,71.
6-[(1,4-Dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(6-metilpiridin-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-
carbonitrilo
imagen43
Se obtuvieron 200 mg a partir de 6-doro-4-(6-metNpiridin-2-N)-1-([2-(triiTietNsilN)etoxi]iTietN}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 5 carbonitrilo y 1,4-dimetil-1H-pirazol-3-amina con 67% de rendimiento; LC-mS (Metodo C) (m/z) 474 [M+H]+; tR = 2,55.
6-{[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(6-metilpiridin-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina-3-carbonitrilo
imagen44
10 Se obtuvieron 190 mg a partir de 6-cloro-4-(6-metilpiridin-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrilo y 1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-amina con 48% de rendimiento; LC-MS (Metodo C) (m/z) 528 [M+H]+; tR = 2,93.
6-[(1-Metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(5-metilpiridin-3-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-
carbonitrilo
imagen45
170 mg obtenidos a partir de 6-doro-4-(5-metNpiridin-3-il)-1-([2-(triiTietNsilN)etoxi]iTietN}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrilo y 1-metil-1H-pirazol-3-amina con 43% de rendimiento; LC-MS (Metodo C) (m/z) 460 [M+H]+; tR = 2,32.
6-[(1,4-Dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(2-metilpiridin-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 5 carbonitrilo
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230 mg obtenidos a partir de 6-cloro-4-(2-metilpiridin-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrilo y 1,4-dimetil-1H-pirazol-3-amina con 65% de rendimiento; LC-mS (Metodo C) (m/z) 474 [M+H]+; tR = 2,18.
10 Preparacion de los compuestos de la invencion Ejemplo 1
4-(3-Metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen47
Una mezcla de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,1 g, 0,56 mmol), acido 3-metoxifenilboronico (0,094 g, 0,62 mmol), fluoruro potasico (0,098 g, 1,6,9 mmol), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (0,003 g, 0,006 mmol), 1,4- dioxano (6 ml) y agua (1 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 min con una corriente de nitrogeno. 5 Despues la mezcla de reaccion agitada se calento con microondas a 150 °C durante 30 min y se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion despues se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase organica se separo, se lavo con agua (2* 20 ml), seguido de salmuera (20 ml), se seco (MgSO4) y se evaporo a presion reducida. El residuo se trituro con diclorometano, y el residuo se seco a vacfo para dar un solido amarillo claro (0,061 g, 44%), identificado como el 4-(3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo B) 10 (m/z) 250 (MH+); tR = 1,14. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12. (1 H, s, an.), 8,52 (1 H, s), 8,44-8,43 (1 H, d), 7,46
7,42 (1 H, m), 7,28-7,27 (1 H, d), 7,19-7,16 (2 H, m), 7,07-7,04 (1 H, m), 3,85 (3 H, s).
Los siguientes ejemplos 2-5 se prepararon de forma analoga:
Ejemplo 2
4-(3-Metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
15
imagen48
0,10 g preparados a partir de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,20 g, 1,13 mmol) y acido 3- metilfenilboronico (0,17 g, 1,24 mmol) en forma de un solido blanquecino con 38% de rendimiento. LC-Ms (Metodo A) (m/z) 234 (MH+); tR = 2,18. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 13,05 (1 H, s, an.), 8,50 (1 H, s), 8,43-8,42 (1 H, d), 7,46-7,44 (1 H, m), 7,43-7,40 (2 H, m), 7,34-7,29 (1 H, m), 7,25-7,24 (1 H, d), 2,40 (3 H, s).
20 Ejemplo 3
4-(3-Etilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen49
0,065 g preparados a partir de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,10 g, 0,56 mmol) y acido 3- etilfenilboronico (0,09 g, 0,62 mmol) en forma de un solido blanquecino con 47% de rendimiento. LC-MS (Metodo A) (m/z) 248 (MH+); tR = 2,37. RMN Vl (DMSO-da, 400 MHz) 8: 12,96 (1 H, s, an.), 8,51 (1 H, s), 8,44-8,42 (1 H, d), 5 7,48-7,41 (3 H, m), 7,36-7,33 (1 H, m), 7,25-7,24 (1 H, d), 2,73-2,67 (2 H, q), 1,27-1,24 (3 H, t).
Ejemplo 4
4-(Tiofen-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen50
0,023 g preparados a partir de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,10 g, 0,56 mmol) y acido tiofeno-3- 10 boronico en forma de un solido amarillo con 18% de rendimiento. LC-MS (Metodo A) (m/z) 226 (MH+); tR = 2,09. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,94 (1 H, s, ancho), 8,51 (1 H, s, ancho), 8,41-8,40 (1 H, d), 7,93-7,92 (1 H, dd), 7,75-7,73 (1 H, dd), 7,48-7,47 (1 H, dd), 7,30-7,29 (1 H, d).
Ejemplo 5
4-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen51
0,078 g preparados a partir de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,10 g, 0,56 mmol) e hidrocloruro del ester de pinacol del acido 4-(4-morfolinometil)fenilboronico (0,21 g, 0,62 mmol) en forma de un solido blanquecino con 44% de rendimiento. LC-MS (Metodo A) (m/z) 319 (MH+); tR = 1,54. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,96 (1 H, s,ancho), 8,51 (1 H, s), 8,44-8,43 (1 H, d), 7,59-7,57 (2 H, d), 7,47-7,45 (2 H, d), 7,25-7,24 (1 H, d), 3,61-3,58 (4
H, m), 3,56 (2 H, s), 2,42-2,38 (4 H, m).
Ejemplo 6
4-[1-(Morfolin-4-ilmetil)pirrol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen52
5 El 1-(bencenosulfonil)-4-[1-(morfolin-4-ilmetil)pirrol-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,029 g) se recogio en
tetrahidrofurano (4 ml). Se anadieron agua (1 ml) y carbonato potasico (0,041 g) y la mezcla de reaccion se calento a 120°C durante 30 minutos en un vial de proceso de microondas sellado. Despues la mezcla de reaccion enfriada se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y salmuera (30 ml). La fase organica separada despues se seco sobre sulfato magnesico y se concentro a vado. Despues el residuo se cargo en una columna de sflice de 10 g, y se eluyo con 10 gradiente usando diclorometano y metanol/diclorometano (2,5:97,5). El material eluido, obtenido en forma de un solido blanco (0,005 g, 26%), se identifico como el 4-[1-(morfolin-4-ilmetil)pirrol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 308 (MH+); tR = 1,86. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 12,77 (1 H, s, ancho), 8,44 (1 H, s), 8,29-8,28 (1H, d), 7,40-7,39 (1 H, dd), 7,24-7,22 (1 H, d), 6,95-6,94 (1 H, dd), 6,59-6,58 (1 H, dd), 4,75 (2 H, s), 3,59-3,55 (4 H, m).
15 Ejemplo 7
4-[3-Metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen53
El compuesto del tttulo se preparo de forma analoga al ejemplo 7 (usando carbonato potasico en metanol) a partir de 1-(bencenosulfonil)-4-[3-metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo para proporcionar un 20 solido blanco. Rendimiento: 108 mg, 39%.
LC-MS (m/z) (Metodo A) 333 (MH+); tR = 1,73. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,95 (1 H, s, ancho), 8,51 (1 H, s), 8,44-8,42 (1 H, d), 7,45 (1 H, s), 7,41-7,39 (2 H, d), 7,26-7,25 (1 H, d), 3,60-3,56 (4 H, m), 3,52 (2 H, s), 2,43-2,39 (7 H, m).
Ejemplo 8
25 4-{4-[(Dimetilamino)metil]-3-metilfenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen54
El compuesto del tttulo se preparo de forma analoga al acopamiento de Suzuki con 1-(bencenosulfonil)-4-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo y acido 4-formil-3-metilfenilboronico, seguido de aminacion reductora con dimetilamina y desproteccion con carbonato potasico acuoso (como para el ejemplo 7) para proporcionar un solido 5 blanco. Rendimiento: 36 mg, 53%.
LC-MS (Metodo A) (m/z) 291 (MH+); tR = 1,7. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 12,95 (1 H, s, ancho), 8,51 (1 H, s), 8,44-8,42 (1 H, d), 7,44-7,35 (3 H, m), 7,27-7,26 (1 H, d), 3,43 (2 H, s), 2,41 (3 H, s), 2,20 (6 H, s).
Ejemplo 9
4-[3-Etil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
10
imagen55
El 4-[3-etenil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,032 g) se recogio en metanol (10 ml) y despues se anadio paladio sobre carbon al 10% (cantidad catalftica). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno y despues se agito con hidrogeno (presion ambiente). Despues de 2,5 horas, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite, que despues se lavo con mas metanol. El eluyente se concentro a vacfo
15 y el residuo se sometio a cromatograf^a en columna en gel de sflice. La elucion con gradiente con diclorometano y despues acetato de etilo/diclorometano (1:1) dio un solido blanco (0,012 g, 38%), identificado como el 4-[3-etil-4- (morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 347 (MH+); tR = 1,82. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 12,95 (1 H, s, ancho), 8,51 (1 H, s), 8,44-8,43 (1 H, d), 7,47-7,38 (3 H, m), 7,27-7,25 (1 H, d), 3,60-3,56 (4 H, m), 3,55 (2 H, s), 2,81-2,76 (2 H, q), 2,43-2,38 (4 H, m), 1,28-1,24 (3 H, t).
20 Ejemplo 10
4-[3-Metoxi-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen56
El compuesto del tftulo se prepare de forma analoga al ejemplo 7 por acoplamiento de Suzuki con 1- (bencenosulfonil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo y 2-metoxi-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzaldel"ndo (Colombo et al, Org. Lett, 2007, 9, 21, 4319-4322,), seguido de aminacion reductora con morfolina y 5 desproteccion con disolucion acuosa de carbonato potasico. Rendimiento: 0,029 g, 26%. LC-MS (Metodo A) (m/z)
349 (MH+); tp = 1,73. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 12,95 (1 H, s, ancho), 8,53 (1 H, s), 8,45-8,44 (1 H, d), 7,497,47 (1 H, d), 7,31-7,29 (1 H, d), 7,24 (1 H, s), 7,19-7,17 (1 H, d), 3,91 (3 H, s), 3,64-3,56 (4 H, m), 3,55 (2 H, s),
2,46-2,39 (4 H, m).
Ejemplo 11
10 6-Amino-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen57
Se suspendieron 6-amino-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,047 g), acido fenilboronico (0,060 g), fluoruro potasico (0,043 g), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (0,006 g) en 1,4-dioxano:agua (6:1, 3,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente y se desgasifico con nitrogeno durante 5 min. La mezcla de reaccion 15 despues se calento a 120 °C durante 60 minutos en un vial de proceso de microondas sellado. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), y se filtro a traves de Celite. Se separo la capa de acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnesico y se concentraron a vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice [acetato de etilo-isohexano (0-100%), 20 elucion con gradiente]. El material eluido, obtenido en forma de un solido beige (0,033 g, 58%) se identifico como el 6-amino-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 235 (MH+); tR = 1,96. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,09 (1 H, s, ancho), 7,93 (1 H, s), 7,55-7,43 (5 H, m), 6,37 (1 H, s), 6,09 (2 H, s, ancho).
Ejemplo 12
6-Amino-4-(3-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
5
10
15
20
25
imagen58
El 6-(bencilamino)-4-(3-metilfenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,063 g) se disolvio en etanol (5 ml). Se anadio paladio sobre carbon al 10% (~15% del material de partida en peso), y la mezcla de reaccion se agito con hidrogeno (presion ambiente) durante la noche. El analisis por LC-MS mostro que quedaba gran parte del material de partida. Se separo el disolvente a presion reducida, y despues se anadio acetico acido (10 ml) seguido de paladio sobre carbon al 10% de nueva aportacion (una espatula llena). La mezcla de reaccion se agito con hidrogeno (presion ambiente) durante la noche. Despues la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, se lavo con acetato de etilo, y despues se evaporo hasta una goma marron (0,039 g, 84%), identificada como el 6-amino-4-(3-metilfenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 249 (MH+); tR = 2,17. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 12,10 (1 H, s, ancho), 7,93 (1 H, s), 7,39-7,35 (2 H, m), 7,33-7,30 (1 H, m), 7,28-7,25 (1 H, m), 6,38 (1 H, s), 6,08 (2 H, s, ancho), 2,38 (3 H, s).
Ejemplo 13
6-[(1-Metilpirazol-3-il)amino]-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen59
Se suspendieron 4-cloro-6-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,055 g), acido fenilboronico (0,049 g), fluoruro potasico (0,035 g) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (0,005 g) en 1,4-dioxano:agua (6:1, 3,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente con una corriente de nitrogeno durante 5 min, y despues se calento a 120°C con microondas durante 60 minutos en un vial de proceso sellado. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), y se filtro a traves de Celite. Se separo la fase organica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnesico y se concentraron a vacro. El residuo se sometio a cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice [acetato de etilo-isohexano (0-100%)]. El material eluido, obtenido en forma de un solido beige 0,025 g (39%), se identifico como el 6-[(1-metilpirazol-3- il)amino]-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 315 (MH+); tR = 2,24. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,31-12,30 (1 H, d, ancho), 9,46 (1 H, s), 8,06-8,05 (1 H, d), 7,57-7,46 (6 H, m), 6,93 (1 H, s), 6,64 (1 H, d), 3,74 (3 H, s).
Ejemplo 14
4-(3-Metilfenil)-6-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen60
Se suspendieron 4-cloro-6-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,085 g), acido 3- metilfenilboronico (0,085 g), fluoruro potasico (0,054 g), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (0,008g) en 1,4- dioxano:agua (6:1, 3,5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente con una corriente de nitrogeno. La mezcla de 5 reaccion despues se calento con microondas a l20°C durante 60 minutos en un vial de proceso sellado. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), y se filtro a traves de Celite. Se extrajo la fase organica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnesico y se concentraron a vado. El residuo se sometio a cromatograffa el columna ultrarrapida en gel de sflice [acetato de etilo- 10 isohexano (0-100%), elucion con gradiente]. El material eluido, obtenido en forma de un solido blanquecino (0,028 g, 27%), se identifico como el 4-(3-metilfenil)-6-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (m/z) (Metodo B) 329 (MH+); tR = 1,16. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 12,28 (1 H, s, ancho), 9,44 (1 H, s), 8,058,04 (1 H, d), 7,55-7,54 (1 H, d), 7,42-7,38 (2 H, m), 7,35-7,32 (1 H, m), 7,30-7,27 (1 H, m), 6,93 (1 H, s), 6,65-6,64 (1 H, d), 3,74 (3 H, s), 2,39 (3 H, s).
15 Ejemplo 15
4-[3-Metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen61
Se disolvieron 4-(4-formil-3-metilfenil)-6-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,014 g) y morfolina (0,017 g) en dicloroetano (5 ml). Despues se anadieron dos gotas de acetico acido, seguido de 20 triacetoxiborohidruro sodico. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente despues se separo a presion reducida, y el residuo se sometio a cromatograffa el columna ultrarrapida en gel de sflice [diclorometano-metanol (0-10%), elucion con gradiente]. El material eluido, obtenido en forma de un solido amarillo (0,003 g, 18%), se identifico como el 4-[3-metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (m/z) (Metodo B) 426 (M-H+); tR = 0,88. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 25 12,24 (1 H, s, ancho), 9,43 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 7,55-7,54 (1 H, d), 7,38-7,31 (3 H, m), 6,92 (1 H, s), 6,65-6,64 (1 H,
d), 3,74 (3 H, s), 3,60-3,57 (4 H, m), 3,50 (2 H, s), 2,43-2,39 (7 H, m).
Ejemplo 16
6-[(1-Metilpirazol-4-il)amino]-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen62
Se suspendieron 4-doro-6-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,054 g), acido fenilboronico (0,027 g), fluoruro potasico (0,035 g) y bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio(0) (0,00123 g) en 1,4-dioxano- agua (6:1, 3,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente con una corriente de nitrogeno durante 5 5 min, y despues se calento a 120°C con microondas durante 60 minutos en un vial de proceso sellado. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), y se filtro a traves de Celite. Se separo la fase organica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnesico y se concentraron a vacfo. El residuo se sometio a cromatograffa el columna ultrarrapida en gel de sflice [acetato de etilo- 10 isohexano (0-100%), elucion con gradiente]. El material eluido, obtenido en forma de un solido beige (0,045 g, 72%), se identifico como el 6-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-MS (Metodo A) (m/z) 315 (M+H+); tR = 1,76. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 12,29-12,28 (1 H, d, ancho), 9,02 (1 H, s), 8,02-8,01 (2 H, m), 7,58-7,45 (6 H, m), 6,55 (1 H, s), 3,83 (3 H, s).
Ejemplo 17
15 4-Fenil-6-(piridin-2-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen63
Se suspendieron el 4-cloro-6-[(piridin-2-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (0,125g), acido fenilboronico (0,113 g), fluoruro potasico (0,081 g) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (0,012 g) en 1,4-dioxano-agua (6:1, 3,5 ml) y se agito a temperatura ambiente con una corriente de nitrogeno durante 5 min. La mezcla de reaccion despues se 20 calento a 120°C con microondas durante 60 minutos en un vial de proceso sellado. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), y se filtro a traves de Celite. Se separo la fase organica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnesico y se concentraron a vacfo. El residuo se sometio a cromatograffa el columna ultrarrapida en gel de sflice [acetato de etilo-isohexano (025 50%), elucion con gradiente]. El material eluido, obtenido en forma de un solido blanquecino (0,018g, 13%), se
identifico como el 4-fenil-6-(piridin-2-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. LC-Ms (Metodo A) (m/z) 312 (M+H+); tR= 1,39. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,55 (1 H, s, ancho), 9,85 (1 H, s), 8,25-8,23 (1 H, m), 8,19 (1 H, s), 8,15-8,13 (1 H, m), 7,73-7,69 (1 H, m), 7,61-7,48 (5 H, m), 7,40 (1 H, s), 6,92-6,88 (1 H, m).
Ejemplo 18
30 6-{[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen64
A una disolucion de 6-{[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(5-metilpiridin-3-il)-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (190 mg, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano (10,0 ml) se anadio trietilamina (3,0 ml) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano, 1,8 ml, 1,80 mmol) a 5 temperatura ambiente. La mezcla de reaccion despues se calento a 75 °C y se agito durante 18 h. Al completarse la reaccion (controlada por TLC), se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se evaporaron a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice (malla n° 100-200), eluida con metanol en diclorometano al 2%, para dar el 6-{[1-etil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- 10 b]piridina-3-carbonitrilo (100 mg, 37%) en forma de un solido amarillo palido. lC-MS (Metodo D) (m/z) 398 [M+H]+; tR= 1,63 min. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 12,41 (1H, ancho, s), 8,68 (1H, s), 8,55-8,52 (2H, m), 8,27 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,82 (1H, s), 6,79 (1H, s), 3,83 (3H, s), 2,39 (3H, s).
Los siguientes ejemplos 19-23 se prepararon de forma analoga:
Ejemplo 19
15 6-[(4-Cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen65
46 mg preparados a partir de 6-[(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(4-metilpiridin-2-il)-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, en forma de un solido amarillo con 37% de 20 rendimiento; LC-MS (Metodo D) (m/z) 364 [M+H]+; tR = 1,84. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,35 (1H, s),8,62 (1H, s), 8,58-8,56 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,05-8,04 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,90 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,31-7,30 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,98 (1H, s), 3,78 (3H, s), 2,41 (3H, s).
Ejemplo 20
6-[(1,4-Dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen66
46 mg a partir de 6-[(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(6-metilpiridin-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo en forma de un solido amarillo con 32% de rendimiento; LC-MS (Metodo D) (m/z) 344 [M+H]+; tR = 1,78. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 12,21 (1H, s), 8,49 (1H, s),8,00 (1H, s), 7,85-7,81 (1H, t, J = 5 7,6 Hz), 7,51-7,49 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, s), 7,33-7,31 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, s), 3,71 (3H, s), 2,58 (3H,
s), 1,88 (3H, s).
Ejemplo 21
6-{[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen67
10 47 mg a partir de 6-{[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(6-metilpiridin-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-
1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo con 33% de rendimiento en forma de un solido blanquecino; LC-MS (Metodo C) (m/z) 398 [M+H]+; tR = 1,79. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,35 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,05-8,04 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,87-7,82 (1H, m), 7,54-7,51 (1H, d, J = 10,4Hz), 7,35-7,327 (1H, d, J = 10,4Hz), 7,00 (1H, s), 3,84 (3H, s), 2,58 (3H, s).
15 Ejemplo 22
6-[(1-Metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen68
22 mg a partir de 6-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(5-metilpiridin-3-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrilo con 18% de rendimiento en forma de un solido blanquecino; LC-MS (Metodo D) (m/z) 330 20 [M+H]+; tR = 1,51. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,34 (1H, s), 9,47 (1H, s), 8,55-8,52 (2H, m), 8,08-8,07 (1H, d, J
5
10
15
20
25
30
35
40
= 2,8Hz), 7,82 (1H, s), 7,555-7,550 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,96 (1H, s), 6,64-6,63 (1H, d, J = 2,4Hz), 3,74 (3H, s), 2,39 (3H, s).
Ejemplo 23
6-[(1,4-Dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(2-metMpiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrMo
imagen69
35 mg a partir de 6-[(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(2-metilpiridin-4-il)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo en forma de un solido amarillo con 21% de rendimiento; LC-MS (Metodo D) (m/z) 344 [M+H]+; tR = 1,45. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,34 (1H, s), 8,56 (2H, m), 8,05 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,33-7,32 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,82 (1H, s), 3,70 (3H, s), 2,55 (3H, s), 1,88 (3H, s).
Ensayo de actividad de la quinasa LRRK2 de tipo natural y G2019S
La actividad de la quinasa LRRK2 se mide usando el ensayo de actividad de quinasa LanthaScreen disponible en Invitrogen (Life Technologies Corporation). El ensayo es un ensayo de transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) que mide la fosforilacion de un sustrato peptidico marcado con fluorescema (fluorescema-LRRKtide, fluorescema-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ) (SEQ ID NO 1) como resultado de la actividad de quinasa de LRRK2. El peptido fosforilado se reconoce mediante un anticuerpo anti-LRRKtide fosfoespedfico marcado con terbio y, posteriormente, el LRRKtide fosforilado se puede cuantificar por la extension de TR-FRET entre el donador de terbio y el aceptor de fluorescema.
La quinasa LRRK2 se obtiene de Invitrogen (Life Technologies Corporation) y comprende los restos 970 a 2527 de la quinasa LRRK2 de tipo natural humana, de longitud completa, o una secuencia similar con la mutacion G2019S. Como se ha descrito antes, esta mutacion aumenta la actividad de quinasa con respecto a la del tipo natural. Las reacciones de quinasa se llevan a cabo en un volumen de 20 jl en placas de 384 pocillos. El tampon de reaccion de quinasa consiste en Tris 50 mM a pH 8,5, BRIJ-35 al 0,01%, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, y DTT 2 mM.
En el ensayo, se incuba la quinasa LRRK2 tipo natural 1 nM o LRRK2 G2019S 250 pM con el compuesto de ensayo (tfpicamente de 0 a 30 jM) durante 30 minutos antes de iniciar la reaccion de la quinasa por adicion de ATP 1,3 mM y fluorescema-LRRKtide 0,4 jM. La mezcla de reaccion (20 jl de volumen total) se incuba durante 2 horas a 30 °C antes de terminar la reaccion por adicion de EDTA 10 mM y anticuerpo anti-fosfo-LRRKtide marcado con terbio 1 nM (volumen final 20 jl). La mezcla se incuba mas durante 30 minutos a t.a. Se mide la TR-FRET por excitacion del donador de terbio con luz a 340 nm y posteriormente (tiempo de retardo 100 js) se mide la emision de terbio y fluorescema a 495 nm y 520 nm, respectivamente, a lo largo de una ventana de tiempo de 1000 js. La medicion se repite 10 veces para la emision de fluorescema y 10 veces para la de terbio con una ventana de tiempo de 2000 js entre repeticiones. Las mediciones de TR-FRET se llevan a cabo en una placa Biomek Synergy. La senal de TR- FRET se calcula como la relacion de emision a 520 nm frente a 495 nm.
La lectura de la relacion de TR-FRET para los compuestos de ensayo se normaliza a 0% de inhibicion que corresponde a una relacion de TR-FRET medida en pocillos de control sin inhibicion de la actividad de quinasa y 100% de inhibicion que corresponde a una relacion de TR-FRET medida en pocillos de control sin quinasa. La potencia del compuesto de ensayo (CI50) se calculo por regresion no lineal usando la dosis-respuesta sigmoidal (pendiente variable) usando Xlfit 4 (IDBS, Guildford, Surrey, Reino Unido, modelo 205). y = (A+((B-A)/(1+((C/x)AD)))), donde y es la medicion de la relacion de TR-TRET normalizada para una concentracion dada del compuesto de ensayo, x es la concentracion del compuesto de ensayo, A es la eficacia calculada (% de inhibicion) con dilucion infinita de compuesto, y B es la eficacia maxima (% de inhibicion). C es el valor de CI50 y D es el coeficiente de la pendiente de Hill. Los calculos de CI50 se obtuvieron de experimento independiente y se calculo la media logantmica.
La siguiente tabla muestra los valores de CI50 obtenidos como se ha descrito antes para los compuestos ilustrados.
Ejemplo n°:
LRRK2 G2019S Cl5o(nM) LRRK2 tipo natural CI50 (nM)
1
201 247
2
195 170
3
252 266
4
851 1279
5
1308 5442
6
650 3868
7
78 620
8
288 549
9
26 149
10
154 919
11
240 216
12
17 15
13
58 48
14
2 1
15
1 4
16
164 97
17
527 340
18
509 358
19
215 145
20
50 36
21
575 393
22
37 27
23
108 215

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula A
    imagen1
    para usar en el tratamiento de una enfermedad del SNC seleccionada de demencia con cuerpos de Lewy o enfermedad de Parkinson
    en donde
    R1 representa H o un grupo NHR2,
    R2 representa H o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 N, cuyo anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que comprende CF3, halogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilamina C1-C3 o alcoxiamina C1-C3,
    R3 representa un anillo aromatico de 5 o 6 miembros o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de S o N, cuyo anillo aromatico o anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con H, OH, 1 o 2 alquilos C1-C3, 1 o 2 alcoxis C1-C3 o un trifluorometilo,
    L esta ausente o representa (CH2)n, n = 1 o 2,
    R4 representa H, NH2 o un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N u O, cuyo anillo heterodclico esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos C1-C3, 1 o 2 alcoxis C2-C3, 1 o 2 alquilaminas C1-C3 o 1 o 2 alcoxiaminas C2-C3,
    o sus sales farmaceuticamente aceptables,
    con la condicion de que el compuesto no se selecciona de
    4-Fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-(3-Hidroxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo o
    4-(2,4-Dimetilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo.
  2. 2. Compuesto para usar segun la reivindicacion 1, en donde R2 representa H o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 N, cuyo anillo heteroaromatico esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos C1-C3, 1 o 2 alcoxis C1-C3, 1 o 2 alquilaminas C1-C3 o 1 o 2 alcoxiaminas C1-C3.
  3. 3. Un compuesto para usar segun la reivindicacion 1, en donde R2 representa un anillo heteroaromatico seleccionado del grupo que comprende
    imagen2
    opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que comprende
    5
    CF3, halogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilamina C1-C3 o alcoxiamina C1-C3, y * indica el punto de union.
  4. 4. Compuesto para usar segun la reivindicacion 1, en donde R3 representa un anillo aromatico seleccionado del grupo que comprende
    R5
  5. 5.
    imagen3
    Compuesto para usar segun la reivindicacion 1, en donde R3-L-R4 se seleccionan del grupo que comprende
    imagen4
    R5 y R6 representa cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3,
    L y R4 se define cada uno independientemente en la reivindicacion 1, * indica el punto de union.
  6. 6. Compuesto para usar segun la reivindicacion 1, en donde R4 representa
    imagen5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    * indica el punto de union.
  7. 7. Compuesto para usar segun la reivindicacion 1, seleccionandose dicho compuesto del grupo que comprende 4-(3-Metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-(3-Metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-(3-Etilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-(Tiofen-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-[1-(Morfolin-4-ilmetil)pirrol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-[3-Metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-{4-[(Dimetilamino)metil]-3-metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-[3-Etil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-[3-Metoxi-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    6-Amino-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    6-Amino-4-(3-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    6-[(1-Metilpirazol-3-il)amino]-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-(3-Metilfenil)-6-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-[3-Metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    6-[(1-Metilpirazol-4-il)amino]-4-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    4-Fenil-6-(piridin-2-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo,
    6-{[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
    6-[(4-Cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
    6-[(1,4-Dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
    6-{[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]amino}-4-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
    6-[(1-Metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo, o
    6-[(1,4-Dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo
    o sus sales farmaceuticamente aceptables.
  8. 8. Compuesto para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por el exceso de expresion de LRRK2 o una forma mutada de LRRK2 tal como G2019S, I2020T, M1646T, G2385R, A419V, N551K, R1398H, K1423K, R1441G, R1441H, R1441C, R1628P, S1647T, Y1699C, I2020T o Y2189C.
  9. 9. Compuesto para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la enfermedad de Parkinson es enfermedad de Parkinson idiopatica, enfermedad de Parkinson esporadica o enfermedad de Parkinson en un paciente que lleva la mutacion G2019S en LRRK2.
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