ES2642873T3 - Composiciones que comprenden agonistas nicotínicos y métodos para su uso - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un agonista nicotínico y un inhibidor de la desensibilización de receptor nicotínico de acetilcolina (RnACo), y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el agonista nicotínico es nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido de la misma; y el inhibidor de la desensibilización de RnACo es opipramol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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paciente. Estos inhibidores de la desensibilización de RnACo pueden atenuar la desensibilización de RnACo en un grado desde una ligera disminución hasta una inhibición completa (es decir, ninguna reducción aparente en la acción nicotínica entre la primera aplicación de un agonista nicotínico y las aplicaciones repetidas posteriores de dicho agonista).
La expresión "terapéuticamente eficaz" se refiere a la capacidad de un ingrediente activo, solo o en combinación con otro agente activo, para provocar la respuesta biológica o médica que un investigador, veterinario, médico u otro clínico están buscando.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye la cantidad de un ingrediente activo, o combinación de ingredientes activos, que ha de provocar la respuesta biológica o médica que están buscando el investigador, veterinario, médico u otro clínico. Los compuestos de la invención se administran en cantidades eficaces para tratar un trastorno del SNC o del SNP. Como alternativa, una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo es la cantidad del compuesto requerida para conseguir un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como la cantidad del ingrediente activo que da como resultado la prevención o una disminución de los síntomas asociados con la afección (por ejemplo, para cumplir un punto final).
Las expresiones "trastorno cognitivo" o "disfunción cognitiva" se refieren a afecciones mentales que hacen que los pacientes tengan dificultad para pensar, con síntomas marcados generalmente por deterioro de la atención, percepción, razonamiento, memoria y juicio. Un tipo de trastorno cognitivo es la demencia, que se caracteriza por un deterioro gradual de múltiples capacidades cognitivas, entre ellas la memoria, el habla y el juicio. Los estados de déficit de memoria y de demencia pueden ser causados por, o estar asociados a, enfermedades, trastornos o afecciones neurodegenerativas o neurológicas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, enfermedad de Jakob-Creutzfeld, esclerosis múltiple, ansiedad, depresión, esquizofrenia, encefalitis límbica, hidrocefalia de presión normal, deterioro de la memoria relacionado con la edad; daño cerebral causado por accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales y demencia vascular; enfermedades infecciosas tales como neurosífilis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), infecciones fúngicas, tuberculosis; intoxicación por drogas tales como alcohol, nicotina, cannabis, y adicción a la cocaína o exposición a metales pesados. El trastorno por déficit de atención (TDA) y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) son tipos de disfunción cognitiva que aparecen tanto en niños como en adultos.
En la presente memoria, el término "tratar" se utiliza para denotar el hecho de tratar la enfermedad, trastorno o afección, o bien mejorar, aliviar, reducir o suprimir los síntomas de la enfermedad, o retardar o detener el progreso de la enfermedad. Por tanto, en algunas realizaciones la administración de la composición o combinación de la invención puede mejorar, aliviar o reducir los síntomas del trastorno cognitivo en la demencia asociados con las enfermedades, trastornos y afecciones como se ha mencionado más arriba.
Las expresiones "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" se refieren a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción inadecuada cuando son administradas a un animal o a un ser humano, según convenga. La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticas activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar en las composiciones ingredientes activos suplementarios.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos se pueden sintetizar, por ejemplo, a partir del compuesto progenitor que contenga un resto básico o ácido, por métodos químicos convencionales. En general, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; generalmente, medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. En Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, pág. 704, se encuentran listas de sales adecuadas.
La expresión "suministro transdérmico" se refiere al suministro de fármaco a través de la piel, usualmente realizado sin romper la piel.
Métodos
Se describen en la presentememoriamétodos para tratar enfermedades, trastornos o afecciones del SNC y del SNP utilizando composiciones o formulaciones descritas. En algunas realizaciones, un método descrito proporciona el efecto de que una posterior administración de un agonista nicotínico a dicho paciente después, por ejemplo, de una primera administración de agonista nicotínico e inhibidor de la desensibilización de RnACo, es sustancialmente más eficaz desde el punto de vista terapéutico en comparación con, por ejemplo, una administración subsiguiente de un agonista nicotínico, o de un agonista nicotínico y uninhibidor de la desensibilización de RnACo, utilizando unmétodo
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la desensibilización de RnACo, aumentando así la eficacia del agonista nicotínico.
Los procedimientos descritos para, por ejemplo, tratar una enfermedad, trastorno o afección del SNC o del SNP pueden, en algunas realizaciones, incluir además la administración de un inhibidor de la desensibilización de un receptor distinto de RnACo. En algunas realizaciones, por ejemplo, dicho inhibidor puede ser el mismo o distinto que el inhibidor dela desensibilización de RnACo contemplado en la presente memoria.
Composiciones y formulaciones
Las composiciones proporcionadas en la presentememoriapueden incluir al menos un agonista nicotínico, al menos un inhibidor de la desensibilización de RnACo, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el agonista nicotínico es nicotina o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero o N-óxido del mismo; y el inhibidor de la desensibilización de RnACo es opipramol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable. En una realización ilustrativa, una composición farmacéutica comprende nicotina y opipramol o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunas realizaciones, las composiciones descritas pueden incluir un agonista nicotínico (por ejemplo, nicotina) y un inhibidor de la desensibilización de RnACo (por ejemplo, opipramol) en una relación en peso de agonista nicotínico:inhibidor de la desensibilización de RnACo de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1, por ejemplo, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:50, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, de
1:5 a aproximadamente 1:50, de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:20 o de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:15, por ejemplo aproximadamente 1:14 o aproximadamente 1:13.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en cualquier forma adecuada, entre ellas formas para administración por vía oral, parenteral, transcutánea, mucosa o por inhalación. En algunas realizaciones se pueden administrarse las composiciones en forma de goma de mascar, sobres, parches transdérmicos, cápsulas, comprimidos, pastillas o aerosoles nasales.
Para la administración tópica, las composiciones descritas se pueden administrar en forma de un gel, una crema, una pasta, una loción, un aerosol, una suspensión, un polvo, una dispersión, un bálsamo y una pomada.
En algunas realizaciones, la composición para suministro transdérmico es una pomada, crema, gel, loción transdérmica u otra solución o suspensión transdérmica. Preferiblemente, para el suministro transdérmico se puede utilizar un parche transdérmico que puede ser un parche de una sola capa de fármaco en adhesivo, un parche de múltiples capas de fármaco en adhesivo, un parche de depósito, un parche de matriz, un parche de microaguja o un parche iontoforético, que típicamente requiere la aplicación de una corriente continua. Por ejemplo, se puede utilizar un sistema de suministro transdérmico (parche), tal como un dispositivo de suministro transdérmico de nicotina descrito en la patente de EE.UU. 4,839,174. Las composiciones para suministro transdérmico, entre ellos los parches, pueden incluir un potenciador de la penetración cutánea como es conocido en la técnica. En otras realizaciones adicionales, el parche transdérmico está adaptado para laliberación sostenida.
En ciertas realizaciones, se pueden administrar por vía oral las composiciones descritas. Para la administración por vía oral, los ingredientes activos pueden presentar la forma de formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos (tanto las formas que se pueden tragar como las masticables), cápsulas o cápsulas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y similares), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice y similares), agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata, almidón-glicolato de sodio y similares), agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico) y similares. También se pueden revestir dichos comprimidos por métodos bien conocidos en la técnica. Como alternativa, una preparación farmacéutica puede estar en forma líquida, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o bien puede presentarse como un producto medicamentoso para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Se pueden preparar estas preparaciones líquidas por medios convencionales, con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensionantes (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos demetilo o de propilo o ácido sórbico).
Las composiciones descritas se pueden administrar como dosis única o múltiple en cualquier forma adecuada, tal como se ha descrito más arriba, o bien se pueden administrar de manera sustancialmente continua mediante un dispositivo de suministro de fármaco o una composición de liberación sostenida. Por ejemplo, una composición de liberación sostenida puede incluir excipientes tales como poli(lactida-co-glicolida), por ejemplo, micropartículas de PLGA; poliacrilato, látex, almidón, celulosa, dextrano y similares, biovectores supramoleculares, que comprenden un núcleo hidrófilo no líquido (por ejemplo, un polisacárido u oligosacárido reticulados) y, opcionalmente, una capa externa que comprende un compuesto anfífilo, tal como un fosfolípido (véanse, por ejemplo, los documentos US 5,151,254, WO 94/20078, WO/94/23701 y WO 96/06638), microesferas biodegradables (por ejemplo, polilactato-poliglicolato) (véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n.os 4,897,268; 5,075,109; 5,928,647;
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(iv)
Determinación de la hipotermia inducida por nicotina -Se dispusieron ratas individualmente en jaulas experimentales mantenidas a 25°C, y se les dejó reposar durante 1 hora antes de la inyección de fármaco. Durante este período, se midió a intervalos de 15 o 30 minutos la temperatura corporal con el fin de excluir el efecto de la manipulación sobre la temperatura del animal. La temperatura corporal se midió con una sonda rectal con termistor (M.R.C, Israel, sensibilidad 0,1ºC). Se lubricó la sonda con petróleo antes de insertarla en el recto hasta una profundidad de 2 cm. Los datos se presentan como cambios en la temperatura rectal desde los valores basales. Los valores basales son lostomados inmediatamente antes de la inyección de fármaco (tiempo 0).
(v)
Laberinto de plataforma elevada (LPE) -La finalidad del LPE es determinar los efectos ansiolíticos de los fármacos ensayados. El tiempo que los animales de experimentación pasan en el brazo abierto del laberinto es una indicación del efecto ansiolítico, cuanto más largo es el tiempo, mayor es el efecto ansiolítico. El LPE es un dispositivo demadera, en forma de cruz, que consta de cuatro brazos dispuestos en forma de un signo más. Dos de los brazos no tienen paredes laterales ni finales (brazos abiertos, de 30x5x0,25 cm). Los otros dos brazos tienen paredes laterales y paredes finales, pero están abiertos por arriba (brazos cerrados, de 30x5x15 cm). El laberinto está elevado a una altura de 50 cm. Los animales se mantienen en una caja relativamente oscura antes de la exposición al laberinto, con el fin de aumentar su comportamiento exploratorio. Las pruebas se realizaron en un ambiente silencioso bajo luz tenue. Se llevaron al laboratorio los animales y se dejaron allí sin molestarlos durante 1 hora antes del experimento. Se colocó individualmente cada rata en la plataforma central de 5x5, mirando hacia un brazo abierto, y dos observadores, sentados en la misma habitación, la observaron durante 5 minutos, registrando el tiempo quelos animales pasaron en el brazo abierto.
(vi)
Análisis estadístico -Los resultados se expresan como media ± E.E.M de los datos obtenidos para todos los animales en cada grupo de tratamiento. Los resultados se analizaron utilizando las pruebas ANOVA (α = 0,05) o t de Student según la conveniencia.
Ejemplo 1. Efecto de opipramol y MCN-A-343 sobrela afluencia de calcio inducida por nicotina en células cultivadas.
Se cultivaron células de neuroblastoma humano SK-N-SH, conocidas por expresar RnACo, en medio esencial mínimo de Eagle (DMEM) modificado por Dulbecco/Vogt, hasta la confluencia en una placa de 24 pocillos. Se añadió a células cultivadas en placas de 24 pocillos DMEM que contenía 45Ca2+ sin ninguna otra adición (1) o con nicotina 50 μM (2) o con nicotina 50 μM + opipramol 10 μM (3) y se preincubaron con medio solo durante 15 minutos y luego se lavaron rápidamente. Se determinó la radioactividad intracelular para cada una de las condiciones. También se añadió el mismo medio con nicotina a células que habían sido preincubadas durante 15 minutos, o bien con nicotina 50 μM sola (4) o con nicotina 50 μM + opipramol 10 μM (5). Se determinó la captación de 45Ca2+ al cabo de 10 minutos. La activación de los receptores nicotínicos provoca la afluencia de calcio, por lo que es una medida de la actividad de receptores nicotínicos.
En la Figura 1 semuestran los resultados con opipramol. Laprimera exposición a la nicotina provocó un aumento de la afluencia de calcio (2) en comparación con la captación basal en ausencia de nicotina (1). La simulación de las células para la primera vez con nicotina en presencia de opipramol también provocó un aumento significativo de la captación de calcio (3), que fue solo ligeramentemenor en comparación con el obtenido con la primera estimulación con nicotina sola. Sin embargo, cuando se expusieron las células por segunda vez a nicotina (4), el flujo de calcio se redujo considerablemente, debido a la desensibilización del receptor de RnACo. En comparación, cuando las células habían sido estimuladas con nicotina y opipramol durante la primera estimulación, se observó solamente una ligera disminución de la captación de 45Ca2+, y en la segunda estimulación la desensibilización de RnACo se redujo notablemente (5), lo que indica que el opipramol reduce la desensibilización del receptor. DPM = desintegraciones por minuto. Se obtuvieron resultados similares cuando se utilizó Mc-N-A-343 10 μM en lugar de opipramol (no mostrado).
Ejemplo 2. Efecto de opipramol sobre la contracción de músculo liso inducida por nicotina y en la desensibilización inducida por nicotina en la preparación de íleon de cobaya.
Se unió el extremo libre de un músculo liso de íleon de una cobaya a un transductor de desplazamiento de fuerza. Se monitorizó continuamente la tensión isométrica del músculo liso enviando a un ordenador la señal de transductor preamplificada. La adición de nicotina 25 μM provocó contracciónmuscular. Se cuantificó mediante el transductor de desplazamiento el pico obtenido con esta concentración de nicotina, y se normalizó y se definió como 100% de contracción, tal como semuestra en la barra negra izquierdade la Figura 2 (1ª estimulación; barra 1).
El opipramol redujo el efecto de la nicotina hasta aproximadamente 50% del inducido por la nicotina sola (1ª estimulación; barra 2). 10 minutos después de la adición de nicotina se lavó la preparación de íleon con solución fisiológica, y después se añadió nuevamente a la preparación de músculo, durante 10 minutos adicionales, nicotina a una concentración final de 25 μM (2ª estimulación; barra 3). Como puede verse, la nicotina no indujo contracción muscular durante la segunda estimulación (2ª estimulación; barra 4) debido a la desensibilización de receptores. Sin embargo, si la primera estimulación se había realizado en presencia de opipramol (tal como representa la barra 2 en la 1ª estimulación), la nicotina indujo una respuesta casi completa durante la segunda estimulación (barra 4), lo que indica que el opipramol había impedido o reducido la desensibilización de RnACo.
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