ES2642892T3 - Protección de vacuna multivalente contra la infección por estafilococo aureus - Google Patents
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Description
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Las formulaciones de vacuna de la presente invención también se pueden usar en usos para inhibir una infección por S. aureus en un sujeto. Tales usos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de vacuna de la presente invención a un sujeto en riesgo de desarrollar una infección por S. aureus, inhibiendo así una infección por S. aureus en un sujeto. En ciertos aspectos, el uso comprende además administrar un agente antimicrobiano al sujeto en riesgo de desarrollar una infección por S. aureus junto con la administración de la formulación de vacuna.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una formulación de vacuna es aquella que es suficiente para proporcionar al menos alguna reducción en los síntomas de una infección por S. aureus en un sujeto al que se le administra la formulación de vacuna, o uno que sea suficiente para lograr el objetivo del uso.
Como se usa en este documento, los términos "tratar" y "tratamiento" tienen sus significados ordinarios y habituales, e incluyen uno o más de, mejorar un síntoma de una infección por S. aureus en un sujeto, bloquear o mejorar una recurrencia de un síntoma de una infección por S. aureus en un sujeto, disminuyendo en gravedad y/o frecuencia un síntoma de una infección por S. aureus en un sujeto, como estasis, disminución o inhibición del crecimiento de S. aureus en un sujeto. El tratamiento significa el mejoramiento, bloqueo, reducción, disminución o inhibición de aproximadamente 1% a aproximadamente 100% frente a un sujeto al que no se ha administrado la formulación de vacuna de la presente invención (con o sin la administración adicional del agente antimicrobiano). Preferiblemente, el mejoramiento, bloqueo, reducción, disminución o inhibición es el 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% o 1%. El tratamiento puede comenzar antes, simultáneamente o después del inicio de los síntomas clínicos de la infección. Los resultados del tratamiento pueden ser permanentes, tales como cuando la infección por S. aureus está completamente eliminada del sujeto, o puede ser por un período de días (tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días), semanas (tales como 1, 2, 3 o 4 semanas) o meses (tales como 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más meses).
Como se usa en este documento, los términos “inhibir”, “que inhibe” e “inhibición” tienen sus significados ordinarios y usuales, e incluyen uno o más de la colonización inhibidora de S. aureus, inhibiendo el crecimiento de S. aureus (todas las formas, incluyendo planctónica y biopelícula) e inhibiendo la propagación de S. aureus. Tal inhibición es una inhibición de aproximadamente 1% a aproximadamente 100% frente a un sujeto al que no se ha administrado la formulación de vacuna de la presente invención (con o sin la administración adicional del agente antimicrobiano). Preferiblemente, la inhibición es una inhibición del 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% o 1%. Como se usa en este documento, la inhibición dura al menos un período de días, semanas, meses o años al completar el programa de dosificación. Preferiblemente, la inhibición es para la esperanza de vida del sujeto.
Los usos para tratar o inhibir una infección por S. aureus pueden comprender además administrar uno o más agentes antimicrobianos a un sujeto que tiene una infección por S. aureus o en riesgo de desarrollar una infección por S. aureus. Cuando un agente antimicrobiano se incluye en los usos de la presente invención, el agente antimicrobiano se puede administrar antes a, simultánea con o después de la formulación de vacuna se administra al sujeto. Cuando el agente antimicrobiano es administrado antes o después de la formulación de vacuna, el período de tiempo entre el momento en que se administran el agente antimicrobiano y la formulación de vacuna puede ser un período de horas (tal como 6, 12, 18 o 24 horas), días (tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días), semanas (tal como 1, 2, 3 o 4 semanas) o meses (tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más meses). El agente antimicrobiano puede ser cualquiera que sea eficaz en el tratamiento de una infección por S. aureus y puede incluir, pero no está limitado a, un aminoglucósido, tal como amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina o paromomicina; un carbocefem, tal como loracarbef; una carbapenema, tal como ertapenem, doripenem, imipenem/cilastatina o meropenem; una cefalosporina, tal como cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandole, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditorén, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima o ceftobiprole; un glicopéptido, tal como teicoplanina o vancomicina; un macrólido, tal como azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, eritroped, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina o espectinomicina; un monobactámico, tal como aztreonam; una penicilina, tal como amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticillina, nafcilina, oxacilina, penicilina, piperacilina o ticarcilina; un polipéptido, tal como bacitracina, colistina o polimixina B; una quinolona, tal como ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina o trovafloxacina; una sulfonamida, tal como mafenida, prontosil (arcaico), sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida (arcaico), sulfasalazinas, sulfisoxazol, trimetoprim o trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol) (TMP-SMX); una tetraciclina, tal como demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina o tetraciclina; así como cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, ácido fusídico, furazolidona, linezolid, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, macrobid, platensimicina, quinupristina/dalfopristina, rifampina o rifampicina.
En cada uno de los usos de la presente invención, las formulaciones de vacuna se administran en una forma farmacéuticamente aceptable y en cantidades sustancialmente no tóxicas. Las formulaciones de vacuna se pueden administrar a un sujeto usando diferentes programas de dosificación, dependiendo del uso particular al que se aplican las formulaciones (por ejemplo, administración al sujeto antes o después del desafío a S. aureus), la edad y el tamaño del sujeto, y la salud general del sujeto, para nombrar sólo algunos factores a considerar. En general, las
Clonación, expresión y purificación de proteínas. Los antígenos candidatos seleccionados de Brady et al. (5) se amplificaron usando los cebadores enumerados en la Tabla 2.
Tabla 2. Cebadores usados en este estudio (todos los productos amplificados de la cepa S. aureus M2 MRSA).
- Nombre del cebador
- Secuencia (5'-3'); SEQ ID NO: Producto, tamaño
- 5’ SA0037 SEQ ID NO:1
- ATGAATACAATCAAAACTACGAAA Proteína hipotética conservada, 519 pb
- 3’ SA0037 SEQ ID NO:2
- 5’ Lipasa SEQ ID NO:3
- Lipasa, 966 bp
- 3’ Lipasa SEQ ID NO:4
- 5’ SA0688 SEQ ID NO:5
- ABC trans. lipoproteína, 860 pb
- 3’ SA0688 SEQ ID NO: 6
- 5’ Glucosaminidasa SEQ ID NO:7
- Glucosaminidasa, 1443 bp
- 3’ Glucosaminidasa SEQ ID NO:8
- 5’ SA0486 SEQ ID NO:9
- Lipoproteína hipotética, 683 pb
- 3’ SA0486 SEQ ID NO:10
- 5’ SA0119 SEQ ID NO:11
- CATGCCATGGACACGACTTCAATGAATG Proteína putativa sin caracterizar, 726 pb
- 3’ SA0119 SEQ ID NO:12
- Los sitios BsaI están subrayados en los cebadores.
Los productos de PCR se clonaron en pBAD-Thio/TOPO (SACOL0037 y SACOL0119) o pASK-IBA14 (SACOL0486, SACOL0688, y glucosaminidasa), transformados en TOP10 E. coli, y fueron secuenciados. Los detalles relativos a 10 los plásmidos se proporcionan en la Tabla 3.
Tabla 3. Plásmidos usados en este estudio.
- Plásmido
- Genotipo o características fuente
- pBAD-Thio/TOPO
- 4454 bp pUC ori, AmpR , promotor pBAD, para la expresión inducible por arabinosa del producto de PCR Invitrogen Life Technologies
- pASK-IBA14
- 3001 bp pUC ori, AmpR, promotor tetA, para expresión inducible por tetraciclina IBA, Göttingen, Germany
15 Los clones se expresaron a continuación usando ya sea inducción de arabinosa (SACOL0037 y SACOL0119) o inducción de anhidrotetraciclina (todos los demás). SACOL0037 y SACOL0119 se purificaron a través de cromatografía de afinidad ProBond cobalto (Invitrogen, Life Technologies, Carlsbad, CA), mientras que todos los otros antígenos se purificaron usando columnas Strep-Tactin Superllow (IBA, Göttingen, Alemania). La pureza se
20 confirmó resolviendo cada proteína en SDS-PAGE al 10-20% y las cantidades se determinaron por BCA (Pierce, Rockford IL). Se realizó el desalado y el intercambio de regulador con solución salina reguladora con fosfato (PBS) para SACOL0486, SACOL0688 y glucosaminidasa usando unidades de filtración Amicon (MWCO) de corte de peso molecular de 30 kDa (Millipore, Billerica, MA) según las instrucciones del fabricante. Se realizó el desalado y el intercambio de regulador con PBS para SACOL0119 usando unidades de filtración Amicon MWCO de 10 kDa
25 (Millipore, Billerica, MA). El desalinizado de SACOL0037 en agua Nano-pura se logró usando columnas PD-10 desalinizadoras (GE Healthcare, Waukesha, WI) siguiendo el procedimiento del fabricante. Posteriormente, se liofilizó SACOL0037 usando un secador de congelador Virtis (SP Scientific, Warminster, PA) y la partícula de proteína se reconstituyó en PBS. Las cantidades de proteínas se determinaron mediante BCA (Pierce, Rockland, IL) y se confirmaron mediante la resolución de las proteínas en SDS-PAGE al 10-20%.
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Implantación quirúrgica de pernos. Cuatro a ocho ratones por grupo experimental (realizado por duplicado) fueron ya sea no vacunados con coadyuvante de alumbre solo o vacunados con la vacuna cuadrivalente de biopelícula, el antígeno único adicional (SA0119), o la combinación de todos los antígenos probados (vacuna pentavalente) a 12.5 μg/antígeno en coadyuvante de alumbre. Las vacunas se administraron por inyección intraperitoneal (IP). Los animales fueron reforzados 14 días más tarde con un tratamiento no vacunado de PBS o tratamiento vacunado con las composiciones de vacuna anteriores suspendidas en PBS lineal. 14 días después del refuerzo, los ratones se anestesiaron mediante inyección IP de 100 mg/kg de ketamina (Ketaset®-Fort Dodge Laboratories, Inc., Fort Dodge, Iowa) y 10 mg/kg de xilacina (Rugby Laboratories, Inc., Rockville Center, NY). La pierna izquierda de cada ratón se limpió con yodo de povidona y se enjuagó con etanol al 70% antes de la implantación quirúrgica de un perno de insectos estériles de 0.25 mm (Fine Science Tools, Foster City, CA) según los métodos descritos anteriormente (35, 49). Después de la implantación, se inoculó directamente 1 l de la suspensión de S. aureus de 1 x 106 CFU/ml preparada anteriormente sobre el implante de perno seguido de un cierre de incisión. Dado que 100 CFU de S. aureus son capaces de causar infección crónica en este modelo (datos no mostrados) y en infecciones de cuerpos extraños en humanos (19), esta dosis infecciosa es al menos diez veces mayor que la requerida para causar infección. Todos los ratones no sufrieron ningún tratamiento adicional después de la cirugía hasta el sacrificio. Todos los experimentos con animales se realizaron de acuerdo con los protocolos revisados y aprobados por the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) at the University of Maryland School of Medicine (Baltimore, MD).
Cultivos óseos. Con el fin de demostrar la eficacia del modelo animal, a los 4, 7, 14, 21, 28 y 49 días después de la implantación, los ratones infectados y no infectados se sacrificaron, se retiraron las tibias izquierdas y todos los tejidos blandos se disecaron del hueso. Utilizando tijeras estériles, las tibias se cortaron en trozos pequeños y se colocaron en 300 l de solución salina estéril al 0.85% por 100 g de hueso. Los huesos se homogeneizaron usando un homogeneizador portátil Polytron PT 1200 (Kinematica, Bohemia, NY) y se sembraron diluciones en serie de 10 veces de homogeneizados óseos en placas de agar de sangre de soja tríptica para enumerar S. aureus viables por g de hueso y placas CHROMagar MRSA (CHROMagar, París, Francia) para verificar una infección monomicrobiana por S. aureus. Además, los ratones no vacunados (solo alumbre) y los ratones vacunados con la vacuna cuadrivalente, el antígeno único adicional SA0119, o todos los antígenos combinados se sacrificaron a los 21 días después de la infección y se determinaron las unidades formadoras de colonias tibiales (CFU) como se describió anteriormente. La diseminación de la infección por S. aureus se controló mediante la homogeneización de los riñones y el recubrimiento de los homogeneizados como se ha descrito anteriormente.
Detección de biopelícula de PNA-FISH en pernos explantados. Con el fin de demostrar biopelículas en pernos infectados en la tibia de los ratones, los pernos de ratones infectados y no infectados fueron cuidadosamente retirados de las tibias para evitar la perturbación de masa de biopelícula a los 7 y 21 días después del implante. Los pernos se fijaron en paraformaldehído al 2% en PBS antes de la hibridación PNA-FISH con una sonda de S. aureus marcada con FITC y una sonda de células eucariotas universales marcada con rodamina, según las instrucciones del fabricante (Advandx, Woburn, MA). A continuación, cada perno fue examinado con un microscopio láser de barrido confocal Zeiss LSM 510 (Carl Zeiss, Thornwood, NY) para fluorescencia tanto verde como roja usando un filtro FITC/Texas Red de doble banda y un objetivo 63X.
Análisis estadístico. La media y la SD se calcularon y analizaron usando la prueba t de Student con un valor de P
<0.05 para determinar la significación estadística. Experimento que determina el porcentaje de ratones aún infectados después del tratamiento con vancomicina o PBS se analizó usando la prueba exacta de Fisher con un valor p <0.05 para significación estadística.
Resultados
La infección del implante por S. aureus da como resultado una infección crónica. Las tibias de ratones con pernos infectados con S. aureus y las tibias control con pernos no infectados se cosecharon y se procesaron a los 4, 7, 14, 21, 28 y 49 días después de la implantación. Las CFU se enumeraron a partir de hueso homogeneizado para determinar el desarrollo de infecciones crónicas y cargas bacterianas en la tibia. Los resultados demuestran que se cultivaron S. aureus viables a partir del perno infectado con S. aureus y del hueso circundante en todos los puntos de tiempo probados, hasta en 49 días después de la infección (figura 1). Las cargas bacterianas inicialmente aumentaron a más de 3 logs de la dosis infectante a > 108 CFU/tibia, pero luego disminuyeron entre 4 y 7 días después de la infección. Sin embargo, al día 7 y más allá, las cargas bacterianas eran consistentes. La formación de biopelícula fue evidente en los pernos implantados de ratones infectados (véase la figura 1B) pero no en ratones no infectados (véase la figura 1C, D) mediante microscopía confocal láser de barrido.
Vacunación con antígenos que inducen la expresión de biopelícula acoplados con terapia antibiótica promueve la eliminación de una infección de osteomielitis por S. aureus. En un trabajo anterior, Brady et al. identificaron las proteínas candidatas que fueron inducidas para la expresión durante el modo de crecimiento de biopelícula y altamente inmunogénicas en conejos para formular una vacuna multivalente contra las infecciones mediadas por biopelícula de S. aureus (4). En un ensayo de vacunación inicial, se inyectó una vacuna cuadrivalente compuesta de SACOL0486, SACOL0688, SACOL0037 y glucosaminidasa (10 g por proteína recombinante) en conejos a los 20 y 10 días antes del desafío usando una infección de osteomielitis de la tibia por S. aureus. Los conejos vacunados
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