ES2643087T3 - Composición farmacéutica de disolución rápida - Google Patents

Composición farmacéutica de disolución rápida Download PDF

Info

Publication number
ES2643087T3
ES2643087T3 ES11711321.7T ES11711321T ES2643087T3 ES 2643087 T3 ES2643087 T3 ES 2643087T3 ES 11711321 T ES11711321 T ES 11711321T ES 2643087 T3 ES2643087 T3 ES 2643087T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
blister pack
pharmaceutical composition
depressions
composition
matrix
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11711321.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Shweta Gupta
Varinder Ahuja
Tejas Gunjikar
Kristin Wannerberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferring BV
Original Assignee
Ferring BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferring BV filed Critical Ferring BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2643087T3 publication Critical patent/ES2643087T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B31/00—Packaging articles or materials under special atmospheric or gaseous conditions; Adding propellants to aerosol containers
    • B65B31/04—Evacuating, pressurising or gasifying filled containers or wrappers by means of nozzles through which air or other gas, e.g. an inert gas, is withdrawn or supplied
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A61J1/035—Blister-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B3/00—Packaging plastic material, semiliquids, liquids or mixed solids and liquids, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B3/04—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B63/00—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on articles or materials to be packaged
    • B65B63/08—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on articles or materials to be packaged for heating or cooling articles or materials to facilitate packaging
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D75/00—Packages comprising articles or materials partially or wholly enclosed in strips, sheets, blanks, tubes or webs of flexible sheet material, e.g. in folded wrappers
    • B65D75/28—Articles or materials wholly enclosed in composite wrappers, i.e. wrappers formed by associating or interconnecting two or more sheets or blanks
    • B65D75/30—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding
    • B65D75/32—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents
    • B65D75/36—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents one sheet or blank being recessed and the other formed of relatively stiff flat sheet material, e.g. blister packages, the recess or recesses being preformed
    • B65D75/367—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents one sheet or blank being recessed and the other formed of relatively stiff flat sheet material, e.g. blister packages, the recess or recesses being preformed and forming several compartments

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Envase de blíster sellado que comprende una composición farmacéutica como formas de dosificación unitarias sólidas en depresiones del envase de blíster, comprendiendo dicha composición farmacéutica una matriz que porta un principio farmacéuticamente activo, disgregándose rápidamente la matriz tras el contacto con un medio acuoso o con saliva, comprendiendo dicha matriz levano, en el que dicha composición farmacéutica se obtiene introduciendo cantidades de dosificación unitarias de una preparación líquida que comprende el principio farmacéuticamente activo y levano en un disolvente en depresiones de un envase de blíster abierto, sublimando el disolvente de la preparación líquida mediante criodesecación de la preparación para obtener formas de dosificación unitarias sólidas dentro de dichas depresiones, y sellando las depresiones del envase de blíster mediante una película o lámina de sellado, dicha composición farmacéutica es una forma de dosificación oral, y al menos el 80 % de la composición se disuelve en un medio acuoso o saliva en el plazo de 10 segundos.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Composicion farmaceutica de disolucion rapida Campo de la invencion
La invencion objeto se refiere a un envase de blister sellado que comprende una composicion farmaceutica de disolucion rapida, y a un procedimiento para preparar dicho envase de blister sellado.
Antecedentes de la invencion
Se conocen bien formas de dosificacion farmaceuticas de disolucion rapida que estan disenadas para liberar un principio activo en la cavidad bucal y pueden usarse para administrar una amplia variedad de farmacos (Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21(6): 433-475 (2004); Seager H. (1998), J. Phar. Pharmacol 50:375382; Bandari et al. (enero de 2008), Asian Journal of Pharmaceutics 2-11).
En una forma de dosificacion de disolucion rapida, puede atraparse ffsicamente un farmaco en una matriz compuesta, por ejemplo, por manitol y gelatina de pescado (documentos EP 1501534; EP1165053), almidon modificado (documento US6509040) pululano en combinacion con un aminoacido (documento EP1803446) o maltodextrina en combinacion con sorbitol (documento US2004/0228919). La disolucion, suspension o dispersion del farmaco y el material portador pueden introducirse en cavidades del blister, congelarse y despues liofilizarse. Sin embargo, las formas de dosificacion producidas de esta manera son en su mayona fragiles y quebradizas, tienen una resistencia ffsica limitada y no pueden soportar ninguna presion. Ademas, las unidades de dosificacion asf producidas son diffciles de envasar y desenvasar.
Sumario de la invencion
La invencion objeto proporciona nuevas composiciones farmaceuticas orales de disolucion rapida en una forma de dosificacion unitaria solida, concretamente liofilizados orales (tambien denominados comprimidos bucodispersables). Las formas de dosificacion de disolucion rapida de la invencion tienen, por un lado, una resistencia a la traccion relativamente alta (es decir, la fuerza requerida para romper un comprimido en una prueba de flexion de tres puntos) y, por otro lado, un tiempo de disgregacion/disolucion rapido. Esta resistencia a la traccion relativamente alta permite, entre otros, retirar facilmente la composicion de su recipiente, concretamente un envase de blister sellado, sin disgregacion. La forma de dosificacion unitaria de la invencion puede manejarse normalmente de manera similar a la de un comprimido compacto convencional, produciendose disgregacion solamente tras el contacto con un lfquido acuoso o con saliva dentro de la boca.
La presente invencion proporciona un envase de blister sellado. En una realizacion, la presente invencion proporciona el envase de blister sellado segun la reivindicacion 1 que comprende, en depresiones del envase de blister, una composicion farmaceutica que comprende una matriz que porta un principio farmaceuticamente activo, disolviendose la matriz rapidamente en un medio acuoso o saliva, comprendiendo dicha matriz levano.
La composicion farmaceutica de la invencion es unica porque tiene, por un lado, una resistencia a la traccion relativamente alta y, por otro lado, una disolucion rapida en un medio acuoso o en saliva.
La resistencia a la traccion relativamente alta permite el manejo de la composicion de manera similar a la de un comprimido compacto normal que incluye, en particular, retirada de un envase de blister sellado, sin riesgo de danar la forma de dosificacion entre los dedos. A pesar de esta resistencia a la traccion, la composicion de la invencion se disgrega rapidamente cuando se pone en contacto con un medio acuoso o con saliva, en particular la composicion se disgrega rapidamente cuando se toma por via oral. La disgregacion en un medio acuoso o en la cavidad bucal tras el consumo (donde se disgrega tras el contacto con la saliva) es de al menos el 80% en el plazo de 10 segundos, a veces menos de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o incluso 1 segundo.
Por consiguiente, la composicion farmaceutica tiene una resistencia a la traccion de manera que permite al consumidor manejar de la composicion (en una forma de dosificacion unitaria) de manera similar a la de un comprimido compacto, teniendo la composicion farmaceutica normalmente una resistencia a la traccion que oscila entre aproximadamente 0,05 y 1,6 N/mm2.
La composicion farmaceutica se obtiene sublimando un disolvente (por ejemplo, agua) en un procedimiento de criodesecacion de una preparacion lfquida que comprende el principio activo y el/los agente(s) de formacion de matriz en disolucion. Se introducen cantidades de dosificacion unitarias de la preparacion lfquida en depresiones y entonces se lleva a cabo la sublimacion mediante criodesecacion, obteniendo de ese modo (despues de la sublimacion) una composicion farmaceutica en una forma de dosificacion unitaria solida. Las depresiones son las de un envase de blister abierto, y tras la etapa de sublimacion mediante criodesecacion, y de ese modo la formacion de la forma de dosificacion unitaria solida de la composicion en la depresion, se coloca una pelfcula o lamina de sellado sobre las depresiones para formar un envase de blister sellado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una segunda realizacion, la invencion proporciona ademas el procedimiento segun la reivindicacion 9 para preparar el envase de blister sellado de la invencion, procedimiento que comprende, entre otros, sublimar un disolvente de la preparacion Uquida que comprende el principio farmaceuticamente activo y levano en el disolvente mediante criodesecacion.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion objeto proporciona un envase de blister sellado que comprende una composicion farmaceutica bucodispersable de disolucion rapida, preparada y proporcionada en una forma de dosificacion unitaria solida, es decir, un liofilizado oral, que comprende un principio activo y uno o mas excipientes. Al menos uno de los excipientes, normalmente el agente de formacion de matriz principal es el polisacarido levano.
Los siguientes son algunos de los terminos usados anteriormente y a continuacion en esta memoria descriptiva de patente y las reivindicaciones:
Los terminos “principio activo" o “principio farmaceuticamente activo" se usaran de manera intercambiable en el presente documento.
El termino “composicion farmaceutica” y “composicion” se usan de manera intercambiable en el presente documento para referirse a una composicion farmaceutica de la invencion.
El termino “forma de dosificacion unitaria” o “forma de dosificacion” se usara en el presente documento para referirse a dicha composicion que se formula con una cantidad de principio activo farmaceutico (API) en una dosis para la administracion como una unica dosis a un individuo objetivo. La forma de dosificacion unitaria puede adaptarse, dependiendo de la naturaleza del principio activo, la indicacion, la fase de la enfermedad y otros diversos factores conocidos per se para administraciones diarias de una, dos o tres veces o cualquier otro numero.
El termino “que porta” debe entenderse que abarca cualquier forma de interaccion entre un principio activo y la matriz que permita que la matriz soporte y/o contenga una cantidad de principio activo y lo libere al medio acuoso o a la saliva tras la disgregacion de la matriz.
El termino “matriz” debe entenderse que indica un medio portador solido para un principio activo. La matriz comprende uno o mas excipientes. Los excipientes que forman la matriz pueden denominarse en el presente documento, a veces, como “agentes de formacion de matriz" y cada uno de dichos agentes como “agente de formacion de matriz".
El termino “una red de matriz abierta" debe entenderse que abarca una matriz de material portador hidrosoluble o dispersable en agua (agente(s) de formacion de matriz) que tiene intersticios dispersados por la misma. La matriz se disgrega rapidamente tras el contacto con una disolucion acuosa o con saliva.
En una realizacion, el levano es el unico agente de formacion de matriz en la composicion. En otra realizacion, uno o mas agentes secundarios de formacion de matriz pueden estar presentes en la composicion.
Los ejemplos no limitativos de azucares, alcoholes de azucar, monosacaridos, disacaridos, trisacaridos, polisacaridos, proternas, aminoacidos, gomas y similares, que son utiles como agentes secundarios de formacion de matriz, incluyen sin limitacion, manitol, trehalosa, rafinosa, inositol, pululano, sacarosa, lactosa, dextrosa, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, isomaltosa, alanina, arginina, treonina, glicina, cisterna, serina, histidina, valina, prolina, lisina, asparagina, glutamina, ribosa, glucosa, galactosa, fructosa, maltosa, maltotriosa, goma guar, goma xantana, goma tragacanto, Veegum etc.
Generalmente, el resto de la formulacion puede ser matriz. Por tanto, el porcentaje de la matriz de levano puede aproximarse al 100 %. La cantidad del agente de formacion de matriz secundario util segun la presente invencion puede oscilar entre aproximadamente el 0 y aproximadamente el 90 %.
En una realizacion de la invencion, el levano es el principal agente de formacion de matriz en la composicion. En otra realizacion, la composicion comprende ademas manitol o rafinosa o trehalosa o combinaciones de los mismos como agente de formacion de matriz secundario.
En una realizacion, levano es el agente de formacion de matriz, que comprende el 10-99,99 % de todo el peso de la composicion. En otra realizacion, el levano comprende el 30-75 % de todo el peso de la composicion. En aun otra realizacion, el levano comprende el 40-70 % de todo el peso de la composicion. En aun otra realizacion, el levano comprende el 50-65 % de todo el peso de la composicion.
En otras realizaciones, se usan manitol o trehalosa o rafinosa o combinaciones de los mismos como agentes de formacion de matriz secundarios, que comprenden el 0-89,99 % de todo el peso de la composicion. En una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
realizacion, estos agentes secundarios de formacion de matriz comprenden el 15-50% de todo el peso de la composicion. En otra realizacion, estos agentes secundarios de formacion de matriz comprenden el 25-50 % de todo el peso de la composicion.
Por tanto, una composicion de la invencion puede ser una que comprende levano como agente principal de formacion de matriz y manitol o trehalosa o rafinosa (o combinaciones de los mismos) como agente de formacion de matriz secundario, constituyendo el levano el 10-99,99% (todos los % de los componentes estan en p/p, significando el peso del componente mencionado del peso de todos los constituyentes de la composicion combinados), y constituyendo el agente de formacion de matriz secundario el 0-89,99 %, normalmente el 25-50 %. El contenido del principio activo puede ser normalmente (pero no exclusivamente) de hasta el 90 % de toda la composicion, normalmente en el intervalo del 0,01-70% dependiendo de la naturaleza del principio activo. En una realizacion, el principio activo comprende el 0,01-1 % de todo el peso de la composicion. En otra realizacion, el principio activo comprende el 0,5-2 % de todo el peso de la composicion. En aun otra realizacion, el principio activo comprende el 5-30 % de todo el peso de la composicion. En otras realizaciones, el principio activo comprende el 2040 % de todo el peso de la composicion. En aun otras realizaciones, el principio activo comprende el 60-90 % de todo el peso de la composicion.
En una realizacion, la composicion de la invencion no contiene gelatina de pescado. En otra realizacion, la composicion de la invencion no contiene un almidon modificado. En otra realizacion, la composicion de la invencion no contiene pululano en combinacion con un aminoacido. En otra realizacion, la composicion de la invencion no contiene maltodextrina en combinacion con sorbitol.
“Tiempo de disgregacidn” y “tiempo de disolucidn” se usan de manera intercambiable en el presente documento y debe entenderse que significan el tiempo necesario para disolver o disgregar la composicion de la invencion en una disolucion acuosa o con saliva dentro de la cavidad bucal.
“Tiempo de disolucion oral” tal como se usa en el presente documento debe entenderse que significa el tiempo necesario para disolver la composicion de la invencion en la cavidad bucal.
“Disgregacion/disolucion rapida” tal como se en el presente documento debe entenderse que abarca una disgregacion de al menos el 80 % de la composicion de la invencion, normalmente el 90 % y mas normalmente el 100 % de la composicion en un medio acuoso o en saliva (en la cavidad bucal) en el plazo de 10 segundos y a veces incluso en el plazo de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 segundo.
Ejemplos de un medio acuoso tal como se usa en el presente documento son agua o un tampon (por ejemplo, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio, hidrogenofosfato de sodio) o saliva artificial tal como se describe por Morjaria et al. (mayo de 2004), Dissolution Technologies 12 -15.
Saliva tal como se usa en el presente documento se refiere a la saliva en la cavidad bucal de un mairnfero, en particular de un humano.
“Resistencia a la traccion" tal como se usa en el presente documento debe entenderse que es la fuerza requerida para romper un comprimido, que se mide mediante la prueba de flexion de tres puntos, en la que el comprimido se somete a una tension de flexion (Mohd et al. (2002), Drug Development and Industrial Pharmacy 28(7):809-813).
En una realizacion, una composicion farmaceutica de la invencion tiene una resistencia a la traccion en el intervalo de aproximadamente 0,05-1,6 N/mm2. En otra realizacion, una composicion farmaceutica de la invencion tiene una resistencia a la traccion en el intervalo de aproximadamente 0,15-1,4 N/mm2. En aun otra realizacion, una composicion farmaceutica de la invencion tiene una resistencia a la traccion en el intervalo de aproximadamente 0,30,85 N/mm2.
Se preve que una composicion farmaceutica de la invencion tenga una velocidad de disgregacion/disolucion rapida de manera que al menos el 80 % de la composicion se disuelva en un medio acuoso o en saliva en el plazo de 10 segundos. En una realizacion, una composicion farmaceutica de la invencion tiene una velocidad de disgregacion/disolucion rapida de manera que al menos el 90 % de la composicion se disuelve en un medio acuoso o en saliva en el plazo de 10 segundos.
En una realizacion, una composicion farmaceutica de la invencion tiene una resistencia a la traccion en el intervalo de aproximadamente 0,05-1,6 N/mm2 y una velocidad de disgregacion/disolucion rapida de manera que al menos el 80 % de la composicion se disuelve en un medio acuoso o en saliva en el plazo de 10 segundos.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica tiene una resistencia a la traccion que oscila entre
aproximadamente 0,15 y 1,4 N/mm2 y una velocidad de disgregacion/disolucion rapida de manera que al menos el 80 % de la composicion se disuelve en un medio acuoso o en saliva en el plazo de 10 segundos.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica tiene una resistencia a la traccion que oscila entre
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aproximadamente 0,3 y 0,85 N/mm2 y una velocidad de disgregacion/disolucion rapida de manera que al menos el 80 % de la composicion se disuelve en un medio acuoso o en saliva en el plazo de 10 segundos.
En una realizacion, una composicion farmaceutica de la invencion tiene una resistencia a la traccion en el intervalo de aproximadamente 0,05-1,6 N/mm2 y una velocidad de disgregacion/disolucion rapida de manera que al menos el 90 % de la composicion se disuelve en un medio acuoso o en saliva en el plazo de 10 segundos.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica tiene una resistencia a la traccion que oscila entre
aproximadamente 0,15 y 1,4 N/mm2 y una velocidad de disgregacion/disolucion rapida de manera que al menos el 90 % de la composicion se disuelve en un medio acuoso o en saliva en el plazo de 10 segundos.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica tiene una resistencia a la traccion que oscila entre
aproximadamente 0,3 y 0,85 N/mm2 y una velocidad de disgregacion/disolucion rapida de manera que al menos el 90 % de la composicion se disuelve en un medio acuoso o en saliva en el plazo de 10 segundos.
La red de matriz abierta permite que un lfquido entre en la forma de dosificacion a traves de los intersticios y que penetre a traves de su interior. La permeacion de medios acuosos (tales como saliva, agua, etc.) expone el material portador de tanto el interior como el exterior de la forma de dosificacion a la accion de los medios acuosos o la saliva mediante lo cual la red de material portador se disgrega/disuelve rapidamente.
La estructura de matriz abierta es de naturaleza porosa y potencia la disgregacion de la forma de dosificacion en comparacion con formas de dosificacion farmaceuticas en forma solida comunes tales como comprimidos (granulados y compactos), pastillas, capsulas, supositorios y pesarios. Una rapida disgregacion da como resultado una liberacion rapida del principio activo portado por la matriz.
En la invencion objeto, el material portador de la red de matriz abierta es levano.
El levano (tambien denominado fermento, levulosano, polifructosano, polifructosa y polilevulano) es un polfmero de fructosa C6H12O6. El levano es un polisacarido con uniones p-(2->6) entre los anillos de fructosa en donde los numeros describen los atomos de carbono en el anillo de fructosa que estan unidos y la p describe la relacion estereoqmmica. Los levanos tambien se han descrito como fructanos en los que la union glucosfdica predominante entre las unidades monomericas de D-fructofuranosido es p-(2->6). Los levanos se producen generalmente por microorganismos y no se producen como compuestos de alto peso molecular en plantas. Pueden producirse algunos levanos de bajo peso molecular que tienen un peso molecular de menos de 100.000 Dalton en pastos.
“Levano” tal como se usa en el presente documento debe entenderse que abarca levano derivado de cualquier fuente tal como pero sin limitarse a A. indicus, A. versicolor, Acetobacter suboxydans, Achromobacter spp., Actinomycenes sp., Actinomyces viscosus, Aerobacter aerogenes, Aerobacter levanicum, Aspergillus sydowi, Azotobacter chroococcum, Bacillus polymyxa, Bacillus licheniformis, Bacillus macerans, Bacillus megatherium, Bacillus mesentericus, Bacillus subtilis, Bacillus vulgatus, Corynbacterium laevaniformans, Erwinia herbicola, Gluconobacter oxydans, Leuconostoc mesenteroides, Odontomyces viscosus, Phytobacterium vitrosum, Phytomonas pruni, Psuedomonas fluorescens, Pseudomonas syringae, Pseudomonas prunicola, Rothis dentocariosa, Serratia kiliensis, Steptococcus bovis, Steptococcus mutans, Steptococcus salivarius, Xanthomonas campestris, Xanthomonas pruni, Zymomonas mobilis etc. En una realizacion espedfica, el levano se obtiene de especies de Zymomonas y Bacillus. En una realizacion mas espedfica, el levano se obtiene de Zymomonas mobilis.
El principio farmaceuticamente activo puede abarcar cualquier principio farmaceutico tal como un farmaco, un compuesto, un peptido, un nucleotido, etc.
Ejemplos no limitativos de farmacos que pueden portarse por la red de matriz abierta de la invencion objeto son analgesicos, alfabloqueantes, antialergicos, antiasmaticos, (rinitis alergica, urticaria cronica), antiinflamatorios, antiacidos, antihelmmticos, agentes antiarntmicos, antiartritis, antibacterianos, antiansiedad, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabeticos, antidiarreicos, antidiureticos, antiepilepticos, antifungicos, antigota, antihipertensivos, antiincontinencia, antiinsominio, antipaludicos, antimigranosos, antimuscarmicos, antineoplasicos e inmunosupresores, antiprotozoarios, antirreumaticos, antirrinitis, antiespasmodicos, antitiroideos, antivirales, ansioltticos, sedantes, hipnoticos y neurolepticos, betabloqueantes, antihiperplasia benigna (BHP), inotropicos cardfacos, corticosteroides, antitusivos, citotoxicos, descongestionantes, estasis gastrica diabetica, diureticos, enzimas, antiparkinsonianos, gastrointestinales, antagonistas del receptor de histamina, esterilidad, endometriosis, terapia de reemplazo hormonal, agentes reguladores de lfpidos, anestesicos locales, agentes neuromusculares, nitratos y agentes antianginosos, trastornos menstruales, cinetosis, antidolor, antinauseas, trastornos del movimiento, agentes nutricionales, analgesicos opioides, vacunas orales, protemas, peptidos y farmacos recombinantes, prevencion de nauseas y vomitos inducidos por quimioterapia y postoperatorios, inhibidores de la bomba de protones, esquizofrenia, hormonas sexuales y anticonceptivos, trastorno de angustia/convulsiones, disfuncion sexual (masculina y femenina), espermicidas, estimulantes, disfunciones de evacuacion, medicamentos veterinarios etc.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los ejemplos espedficos no limitativos de estos farmacos son:
Alfabloqueantes: Tamsulosina
Agentes analgesicos y antiinflamatorios: aspirina, aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno calcico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, acido
meclofenamico, acido mefenamico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco, paracetamol.
Antiacidos: hidroxido de aluminio, carbonato de magnesio, trisilicato de magnesio, hidrotalcita, dimeticona.
Antihelmmticos: albendazol, hidroxinaftoato de befenio, cambendazol, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxamniquina, oxfendazol, embonato de oxantel, praziquantel, embonato de pirantel, tiabendazol.
Antialergicos: desloratadina, loratadina, montelukast, montelukast sodico, cetirizina, fexofenadina, ebastina.
Agentes antiarntmicos: amiodarona HCl, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina.
Agentes antibacterianos: benetamina-penicilina, cinoxacina, ciprofloxacino HCl, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, acido nalidfxico, nitrofurantoma, rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprima.
Anticoagulantes: dicumarol, dipiridamol, acenocumarol, fenindiona.
Antidepresivos: amoxapina, ciclazindol, maprotilina HCl, mianserina HCl, nortriptilina HCl, trazodona HCl, maleato de trimipramina.
Antidiabeticos: acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida.
Antidiarreicos: sulfato de atropina, fosfato de codema, difenoxilato y atropina, difenoxina, clorhidrato de loperamida, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, corticosteroides, prednisolona.
Antidiureticos: desmopresina, acetato de desmopresina.
Antiepilepticos: beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoma, metoma, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoma, fensuximida, primidona, sultiamo, acido valproico.
Agentes antifungicos: anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, terbinafina HCl, terconazol, tioconazol, acido undecenoico.
Agentes antigota: alopurinol, probenecid, sulfinpirazona.
Agentes antihipertensivos: amlodipina, benidipino, darodipino, dilitazem HCl, diazoxido, felodipino, acetato de guanabenz, indoramina, isradipino, minoxidil, nicardipino HCl, nifedipino, nimodipino, fenoxibenzamina HCl, prazosina HCl, reserpina, terazosina HCl.
Antiinsominio: zolpidem.
Antipaludicos: amodiaquina, cloroquina, cloroproguanil HCl, halofantrina HCl, mefloquina HCl, proguanil HCl, pirimetamina, sulfato de quinina.
Agentes antimigranosos: rizatriptan, mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno, succinato de sumatriptan, cafema.
Agentes antimuscarmicos: oxibutinina, tolterodina, atropina, benzhexol HCl, biperideno, etopropazina HCl, butilbromuro de hioscina, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, orfenadrina, oxifencilcimina HCl, tropicamida.
Agentes antineoplasicos e inmunosupresores: aminoglutetimida, amsacrina, azatiopreno, busulfan, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etoposido, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, procarbazina HCl, citrato de tamoxifeno, testolactona.
Agentes antiprotozoarios: benzinidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furcato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol, tinidazol.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Antirreumaticos: ibuprofeno, aceclofenaco, acemetacina, azapropazona, diclofenaco sodico, diflunisal, etodolaco, ketoprofeno, indometacina, acido mefenamico, naproxeno, piroxicam, aspirina, benorilato, auranofina, penicilamina.
Antirrinitis, antiurticaria: cetirizina, fexofenadina, ebastina, loratidina, montelukast.
Antiespasmodicos: floroglucinol anhidro.
Agentes antitiroideos: carbimazol, propiltiouracilo.
Antivirales: aciclovir, clorhidrato de amantadina, famciclovir, zidovudina, didanosina, zalcitabina, foscarnet sodico.
Ansiolfticos, sedantes, hipnoticos y neurolepticos: alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepoxido, clorfeniramina, clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clonazepam, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metacualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina fenilefrina, pimozida, proclorperazina, pseudoefedrina HCl, sulprida, temazepam, tioridazina, triazolam, zopiclona.
p-bloqueantes: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propanolol.
Agentes inotropicos cardfacos: amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatosido C, medigoxina.
Corticosteroides: beclometasona, betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona.
Antitusivos: fosfato de codema, dexometorfano, guaifenesina, folcodina, diamorfina, metadona.
Citotoxicos: ifosfamida, clorambucilo, melfalan, busulfan, anticuerpos citotoxicos, doxorrubicina, epirrubicina, plicamicina, bleomicina, metotrexato, citarabina, fludarabina, gencitabina, fluorouracilo, mercaptopurina, tioguanina, vincristina, vinblastina, vindesina, etoposido.
Descongestionantes: clorhidrato de pseudoefedrina.
Diureticos: acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, acido etacrmico, furosemida, metolazona, espironolactona, triamtereno.
Enzimas: pancreatina, pepsina, lipasa.
Epilepsia: gabapentina.
Agentes antiparkinsonianos: mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida, selegilina, parafluoroselegilina, lazabemida, rasagilina, 2-BUMP [N-(2-butil)-N-metilpropargilamina], M-2-PP [N-metil-N-(2-pentil)-propargilamina], MDL-72145 [beta-(fluorometileno)-3,4-dimetoxi-bencenoetanamina], mofegilina, apomorfina, N-propilnoraporfina, cabergolina, metergolina, naxagolida, pergolida, piribedil, ropinirol, tergurida, quinagolida.
Agentes gastrointestinales: bisacodilo, cimetidina, cisaprida, difenoxilato HCl, domperidona, metoclopramida, famotidina, loperamida, mesalazina, nizatidina, esomeprazol, metopimazina, pantoprazol, ondansetron HCl, granisetron, tropisetron, dolasetron, ranitidina HCl, sulfasalazina, lanzoprazol.
Antagonistas del receptor de histamina: acrivastina, astemizol, cinarizina, ciclizina, ciproheptadina HCl, dimenhidrinato, flunarizina HCl, loratadina, meclozina HCl, oxatomida, terfenadina, triprolidina.
Terapia de reemplazo hormonal: didrogesterona.
Hipertension: enalapril.
Lactancia: ixitocina, agonistas de oxitocina.
Agentes reguladores de lfpidos: bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, probucol.
Anestesicos locales: tetracama, amilocama, benzocama, bucricama, bupivacama, butacama, butanilicama, butoxicama, aminobenzoato de butilo, carticama, cloroprocama, cincocama, clibucama, clormecama, coca, cocama, ciclometica^na, quinisocama, diperodon, dicloca^na, cloruro de etilo, p-piperidinoacetilaminobenzoato de etilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
etidocama, hexilcama, isobutamben, ketocama, lignocama, mepivacama, meprilcama, mirtecama, octacama, oxetazama, oxibuprocama, paretoxicama, pramoxina, prilocama, procama, propranocama, propoxicama, proximetacama, ropivacama, tolicama, tricama, trimecama, vadocama.
Cinetosis: difenhidramina
Agentes neuromusculares: piridostigmina.
Nitratos y otros agentes antianginosos: nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol.
Agentes nutricionales: betacaroteno, vitaminas, tales como vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K, minerales.
Analgesicos opioides: codema, dextropropioxifeno, diamorfina, dihidrocodema, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, pentazocina.
Vacunas orales: para prevenir o reducir los smtomas de enfermedades tales como gripe, tuberculosis, meningitis, hepatitis, tos ferina, polio, tetano, difteria, malaria, colera, herpes, fiebres tifoideas, VIH, sida, sarampion, enfermedad de Lyme, diarrea del turista, hepatitis A, B y C, otitis media, dengue, rabia, parainfluenza, rubeola, fiebre amarilla, disentena, legionelosis, toxoplasmosis, fiebre Q, fiebre hemorragica, fiebre hemorragica argentina, caries, enfermedad de Chagas, infeccion de las vfas urinarias provocada por E. coli, enfermedad neumococica, paperas, chicungunya, fiebre del heno, asma, artritis reumatoide, carcinomas, coccidiosis, enfermedad de Newcastle, neumoma enzootica, leucemia felina, rinitis atrofica, erisipela, glosopeda y neumoma porcina, o para prevenir o reducir los smtomas de enfermedades provocadas por especies de Vibrio, especies de Salmonella, especies de Bordetella, especies de Haemophilus, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, especies de Chlamydia, especies estreptococicas, virus de Norwalk, Escherichia coli, Helicobacter pilori, Rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, Adenovirus, virus de Epstein Barr, virus de la encefalitis japonesa, Pneumocystis carini, Herpes simplex, especies de Clostridia, virus sincitial respiratorio, especies de Klebsiella, especies de Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, especies de Campylobacter, especies de Rickettsia, Varicella zoster, especies de Yersinia, virus del no Ross, virus J.C., Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi y Pasteurella haemolytica.
Disfunciones de evacuacion: tamsulosina, cloruro de trospio, tolterodina, oxibutinina.
Protemas, peptidos y farmacos recombinantes: hormonas e isohormonas recombinantes, citocinas recombinantes, plasminogenos recombinantes, protema de fusion del receptor de TNF, anticuerpos monoclonales, acidos nucleicos, oligonucleotidos antisentido, oligonucleotidos, glicoprotemas y moleculas de adhesion.
Artritis veterinaria: tepoxalina.
Hormonas sexuales y anticonceptivos: citrato de clomifeno, danazol, desogestrel, etinilestradiol, etinodiol, diacetato de etinodiol, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, enantato de noretisterona, norgestrel, estradiol, estrogenos conjugados, didrogesterona, progesterona, estanozolol, estilboestrol, testosterona, tibolona.
Esquizofrenia: olanzapina, nicergolina.
Disfuncion sexual: cabergolina, oxitocina, tadalafilo, sildenafilo, vardenafilo.
Espermicidas: nonoxinol 9.
Estimulantes: anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, mazindol, pemolina.
En una realizacion espedfica no limitativa, el principio activo es acetato de desmopresina. En esta realizacion la forma de dosificacion puede usarse para el retraso de la evacuacion o en el tratamiento o la prevencion de la incontinencia, enuresis primaria nocturna (PNE), diabetes insfpida central o nicturia. En una realizacion, la cantidad de acetato de desmopresina en la composicion comprende el 0,01 - 2,00 % p/p. En otra realizacion, la cantidad de acetato de desmopresina en la composicion comprende el 0,04 - 1,00 % p/p.
En una realizacion espedfica no limitativa, el principio activo es loratadina. En esta realizacion la forma de dosificacion puede usarse, por ejemplo, para el alivio de los smtomas nasales y no nasales de rinitis alergica y urticaria idiopatica cronica. En una realizacion, la cantidad de loratadina en la composicion comprende el 20-40 % p/p. En otra realizacion, la cantidad de loratadina en la composicion comprende aproximadamente el 25-40 % p/p.
En una realizacion espedfica no limitativa, el principio activo es famotidina. En esta realizacion la forma de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
dosificacion puede usarse, por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofagico, ulcera duodenal o gastrica, estados hipersecretores patologicos (por ejemplo, smdrome de Zollinger-ENison y adenomas endocrinos multiples). En una realizacion, la cantidad de famotidina en la composicion comprende el 50-90 % p/p. En otra realizacion, la cantidad de famotidina en la composicion comprende el 60 - 90 % p/p.
En una realizacion espedfica no limitativa, el principio activo es montelukast sodico. En esta realizacion la forma de dosificacion puede usarse, por ejemplo, en profilaxis y tratamiento cronico de asma, rinitis alergica y broncoconstriccion inducida por ejercicio. En una realizacion, la cantidad de montelukast sodico en la composicion comprende el 5-40 % p/p. En otra realizacion, la cantidad de montelukast sodico en la composicion comprende el 530 % p/p.
En una realizacion espedfica no limitativa, el principio activo es ondansetron. En esta realizacion la forma de dosificacion puede usarse, por ejemplo, en la prevencion de nauseas y/o vomitos postoperatorios y tambien en la prevencion de nauseas y/o vomitos asociados con quimioterapia y radioterapia contra el cancer. En una realizacion, la cantidad de ondansetron en la composicion comprende el 10-30% p/p. En otra realizacion, la cantidad de ondansetron en la composicion comprende aproximadamente el 20 % p/p.
Una forma de dosificacion farmaceutica de la invencion se disgrega, liberando de ese modo el principio activo, tras el contacto con un fluido (un medio acuoso o saliva).
Una forma de dosificacion farmaceutica de la invencion es una forma de dosificacion farmaceutica bucodispersable que se disgrega en la boca en el plazo de 10 segundos o menos.
El termino "bucodispersable” tal como se usa en el presente documento debe entenderse que abarca una forma de dosificacion solida que se dispersa en la boca en el plazo de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o incluso en el plazo de 1 segundo.
La via de administracion para la forma de dosificacion de la invencion objeto es la administracion oral incluyendo administracion bucal y sublingual. En una realizacion espedfica, la forma de dosificacion se administra por via sublingual. Las formas de dosificacion de la invencion tambien pueden situarse sobre la lengua o contra la mejilla o enda.
Las formas de dosificacion farmaceuticas de la presente invencion estan adaptadas para proporcionar el principio activo a la cavidad bucal. El principio activo puede absorberse a traves de la mucosa en el sitio de administracion, por ejemplo, mucosa sublingual, y/o de otra forma a traves de la cavidad bucal (por ejemplo, a traves de la mucosa bucal y/o gingival) y/o del tubo gastrointestinal para la distribucion sistemica.
La dosis exacta y el regimen de administracion de la forma de dosificacion dependeran necesariamente del efecto terapeutico que va a lograrse y puede variar con el principio activo particular, la via de administracion, y la edad y estado del sujeto individual al que se le va a administrar el medicamento. A veces, puede indicarse a los pacientes que tomen dos o cualquier otro numero de formas de dosificacion unitarias en una unica administracion o a veces solamente una parte, tal como la mitad o un cuarto de la forma de dosificacion unitaria en una unica administracion.
La forma de dosificacion de la invencion logra un equilibrio de prestaciones: resistencia a la traccion, estabilidad y rapida disgregacion. Se produce mediante tecnologfa de liofilizado conocida. Se almacena y se envasa en blfsteres. La invencion logra estos resultados en una unica etapa de procesamiento, sin la necesidad de recurrir a multiples etapas incluyendo granulacion.
Ademas de los componentes comentados anteriormente, la matriz tambien puede incluir otros excipientes (agentes auxiliares, agentes accesorios) tales como, pero sin limitarse a cargas, agentes de formacion de matriz, espesantes (incluyendo pero sin limitarse a goma guar y goma xantana), aglutinantes, diluyentes, lubricantes, agentes de ajuste del pH, agentes protectores, potenciadores de la viscosidad, agentes de empapado, disgregantes no efervescentes, disgregantes efervescentes, tensioactivos, antioxidantes, agentes humectantes, colorantes, agentes aromatizantes, agentes de enmascaramiento del sabor, edulcorantes, conservantes etc.
La composicion de la invencion puede obtenerse sublimando el disolvente de una preparacion lfquida que comprende un principio activo, levano y opcionalmente agente(s) de formacion de matriz secundario(s) secundario(s) en un disolvente. La preparacion lfquida se coloca en un molde y se criodeseca, de manera que tras la sublimacion, se forma una composicion solida en una unidad de dosificacion dentro del molde. El molde esta en un envase de blister abierto mediante lo cual se forma la unidad de dosificacion solida dentro de la depresion del envase de blister que se sella despues mediante una pelfcula o lamina de sellado.
El procedimiento comprende introducir cantidades de dosificacion unitarias de dicha preparacion en depresiones de un envase de blister abierto; y despues sublimar la preparacion mediante criodesecacion para obtener formas de dosificacion solidas dentro de dichas depresiones.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La sublimacion se lleva a cabo mediante criodesecacion de la preparacion que comprende el principio activo, levano y opcionalmente agente(s) de formacion de matriz secundario(s) en un disolvente. En una realizacion, el disolvente es agua.
La invencion da a conocer, por tanto, un procedimiento para preparar formas de dosificacion de dispersion rapida liofilizando una combinacion de un principio activo, levano y opcionalmente agente(s) de formacion de matriz secundario(s). La forma de dosificacion de dispersion rapida contiene una red del principio activo y el portador levano y opcionalmente el/los agente(s) de formacion de matriz secundario(s), habiendose obtenido la red sublimando disolvente de la preparacion lfquida que contiene el principio activo, levano y los otros agentes de formacion de matriz opcionales. Dicha preparacion puede ser una disolucion, suspension o dispersion.
Normalmente, se prepara una preparacion inicial que comprende un principio activo, levano y opcionalmente agente(s) de formacion de matriz secundario(s) en un disolvente, seguido por sublimacion. La sublimacion se lleva a cabo mediante la criodesecacion de la preparacion.
En un procedimiento de criodesecacion, la preparacion (en forma lfquida) que comprende un principio activo, levano y cualquier otro agente de formacion de matriz opcional en un disolvente se introduce en moldes. Cada molde esta en un envase de blister abierto y normalmente contiene una cantidad definida de tal disolucion con una cantidad definida de principio activo. Entonces, se congela la preparacion en el molde, por ejemplo, haciendo pasar medio de enfriamiento gaseoso sobre el molde. Despues de que se haya congelado la preparacion, se sublima el disolvente de la misma. La sublimacion se lleva a cabo en un criodesecador. En consecuencia, se forma de ese modo una red de matriz abierta de levano opcionalmente junto con otros agentes de formacion de matriz incluidos en la disolucion, que porta el principio activo.
La preparacion esta contenida en un molde, que esta en un envase de blister abierto, durante el procedimiento de criodesecacion para producir una forma solida en cualquier forma deseada. Antes de la liofilizacion, el molde puede enfriarse y congelarse (por ejemplo, en un tunel de congelacion rapida o en las baldas del liofilizador) usando, por ejemplo, nitrogeno lfquido o dioxido de carbono solido. En una realizacion, la velocidad de congelacion es de desde 0,1 hasta 2 °C/minuto. En otra realizacion, la velocidad de congelacion es de desde 0,5 hasta 1,5 °C/minuto. En aun otra realizacion, la velocidad de congelacion es de desde 10 hasta 260 °C/minuto. En otra realizacion, la velocidad de congelacion es de desde 20 hasta 260 °C/minuto. En una realizacion adicional, la velocidad de congelacion es de desde 20 hasta 160 °C/minuto.
Despues de la liofilizacion, las composiciones criodesecadas pueden o bien retirarse del molde si se desea o bien almacenarse allf hasta su uso posterior. Normalmente, cada molde esta disenado de modo que produce una forma de dosificacion unitaria de la composicion. La composicion asf obtenida es de dispersion rapida y se disgrega como mucho en el plazo de 10 segundos tras el contacto con un fluido, normalmente en el plazo de menos de 10 segundos.
El disolvente es normalmente agua pero puede contener tambien opcionalmente un codisolvente (tal como un alcohol, por ejemplo, alcohol terc-butflico) para mejorar la solubilidad del producto qrnmico.
La composicion puede contener un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de una disolucion a partir de la que se prepara la forma de dosificacion dentro del intervalo de desde 2 hasta 10, normalmente desde 3,5 hasta 9,5 o desde 4,5 hasta 8. Pueden usarse acido dtrico, hidroxido de sodio y carbonato de sodio como agente de ajuste del pH, pero tambien pueden usarse otros incluyendo acido clorhndrico y acido malico. Los agentes de ajuste del pH no volatiles no se retiraran mediante criodesecacion u otros procedimientos de sublimacion, por lo que pueden estar presentes en el producto final.
Cuando se prepara una forma de dosificacion de disolucion rapida de la invencion usando el agente principal de formacion de matriz levano sin anadir agentes secundarios de formacion de matriz, puede usarse un procedimiento de recocido (cambios de temperatura) durante el procedimiento de liofilizacion con el fin de suavizar la superficie de la forma de dosificacion. Tal etapa de recocido se lleva a cabo solamente para un fin estetico y no influye en el tiempo de disolucion ni en la resistencia a la traccion de la forma de dosificacion resultante. Cuando estan presentes agentes de formacion de matriz secundarios, no hay necesidad de tal etapa de recocido para suavizar.
El molde, en el envase de blister abierto, puede comprender una serie de depresiones cilmdricas o de otra forma en el mismo, cada una de un tamano correspondiente al tamano deseado de una forma de dosificacion que va a formarse.
En una realizacion, el molde es una depresion en una lamina de material de tipo pelfcula. El material de tipo pelfcula puede contener mas de una depresion. El material de tipo pelfcula puede ser similar al empleado en envases de blister convencionales que se usan para envasar comprimidos de anticonceptivos orales y formas de medicamento similares. Por ejemplo, el material de tipo pelfcula puede estar compuesto por material termoplastico con las depresiones formadas mediante termoformacion o formacion en frio. Puede usarse pelfcula de poli(cloruro de vinilo) como material de tipo pelfcula. Tambien pueden usarse laminados de material de tipo pelfcula.
La invencion se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, que no se pretende de ningun modo que limiten 5 el alcance de las invenciones tal como se reivindica.
A. Materiales usados en los ejemplos presentados a continuacion
Material
Obtenido de
Levano (Zymomonas spp.)
RealBiotech, Corea
Levano (Bacillus spp.)
Montana Polysaccharides, EE. UU
Acido cftrico
Merck, India
Manitol
Merck, India
Acetato de desmopresina
Fabricado por Polypeptide Labs A/S, y suministrado por Ferring
Loratadina
Ultratech India Ltd
Famotidina
Exim Pharma International, India
Montelukast sodico
MSN Pharma Chem Pvt. Ltd., India
Base de ondansetron
Cadila Pharma Ltd., India
Goma guar
Merck, India
Lauril sulfato de sodio (SLS)
Merck, India
Goma xantana
SD Fine Chem Ltd., India
Citrato de sodio
Merck, India
Pululano
Hyashibara, Japon
Glicina
Sigma Aldrich
Hidropropilmetilcelulosa (HPMC)
Shin-Etsu Chemical Co. Japon
Metilcelulosa
Shin-Etsu Chemical Co. Japon
Goma tragacanto
Merck, India
Gelatina de pescado
Croda Chemicals Pvt. Ltd, India
Metilparabeno de sodio
Alta Lab Pvt. Ltd., India
Rafinosa
Loba Chemie Pvt. Ltd., India
Trehalosa
Loba Chemie Pvt. Ltd., India
Propilparabeno de sodio
Prayosha Healthcare, India
Hidroxipropil-p-ciclodextrina
Gangwal Chemicals Pvt. Ltd., India
Hidroxido de sodio
Merck, India
Neotame
Nutrasweet, EE. UU
Aroma a fresa
Virginia Dare, EE. UU
Aroma a cereza
Virginia Dare, EE. UU
10 B. Metodo para preparar la formulacion de placebo (no segun la invencion)
1) Disolver levano, y otros excipientes, si estan presentes, en agua purificada con agitacion a de 200 a 500 revoluciones por minuto (rpm).
15 2) Opcionalmente ajustar el pH de la disolucion usando disolucion de acido cftrico o NaOH.
3) Enrasar hasta el volumen final de la disolucion usando agua purificada.
4) Mezclar la disolucion con agitacion a de 200 a 500 rpm durante 15 minutos.
20
5) Dosificar la disolucion en cada cavidad de las laminas de blister preformadas (normalmente usando una pipeta dispensadora).
6) Congelar los bftsteres llenados a una temperatura en el intervalo de -20 a -110 °C.
7) Criodesecar los bftsteres en un liofilizador.
5
8) Colocar la lamina de blister que contiene liofilizados secados sobre la banda portadora perforada de una maquina de envasado de bftsteres para transportar las laminas de bftster a traves de la estacion de sellado de la maquina de envasado.
10 9) Sellar los bftsteres con una lamina de tapa y perforar para dar los bftsteres finales.
C1. Formulaciones (no segun la invencion)
Se prepararon las siguientes formulaciones usando el metodo descrito en la seccion de metodo “B” anterior, 15 congelando los bftsteres a una velocidad de 0,1-2 °C/minuto en la etapa 6.
Ejemplo -1
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Bacillus spp.)
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
20 Ejemplo-2
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 3
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Bacillus spp.)
37,5 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
25
Ejemplo - 4
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
37,5 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 5 30
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
18,75 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 6
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
12,5 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
35 Ejemplo - 7
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
18,75 mg 100
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 8
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
18,75 mg 99,99
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 5,0 c.s. hasta pH 5,0
5
10
15
20
25
30
Agua purificada____________| c.s. hasta 250 |jl
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
25 mg 99,99
NaOH 0,1 N
c.s. hasta pH 7,0 c.s. hasta pH 7,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo -10
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
25 mg 99,99
NaOH 0,1 N
c.s. hasta pH 8,0 c.s. hasta pH 8,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo -11
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
25 mg 99,99
NaOH 0,1 N
c.s. hasta pH 9,0 c.s. hasta pH 9,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo -12
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
18,75 mg 75
Manitol
6,25 mg 25
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo -13
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
12,5 mg 50
Manitol
12,5 mg 50
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
C2. Formulaciones (no segun la invencion)
Se prepararon las siguientes formulaciones usando el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, congelando los bftsteres a una velocidad de 20 - 160 °C/minuto en < 4 minutos en la etapa 6.
Ejemplo -14
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo -15
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
25 mg 99,99
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo -16
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
16,25 mg 64,99
Manitol
8,75 mg 34,99
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,0 c.s. hasta pH 4,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
5
10
15
20
25
30
35
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
16,25 mg 64,99
Manitol
8,75 mg 34,99
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo -18
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
16,25 mg 64,99
Manitol
8,75 mg 34,99
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 5,0 c.s. hasta pH 5,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo -19
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
12,5 mg 49,99
Manitol
12,5 mg 49,99
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 20
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
18,75 mg 74,99
Manitol
6,25 mg 24,99
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 21
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
18,75 mg 75,0
Rafinosa
6,25 mg 25,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 22
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Levano (Zymomonas spp.)
18,75 mg 74,99
Trehalosa
6,25 mg 24,99
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
D. Metodo para preparar formas de dosificacion que contienen desmopresina
1) Disolver levano, y otros excipientes, si estan presentes, en agua purificada con agitacion a de 200 a 500 rpm;
2) Disolver acetato de desmopresina en agua purificada y anadirlo a la disolucion preparada en la etapa 1.
3) Ajustar el pH de la disolucion usando disolucion de acido cftrico (5 % p/v).
4) Enrasar hasta el volumen final de la disolucion usando agua purificada.
5) Mezclar la disolucion con agitacion a de 200 a 500 rpm durante 5 -15 min adicionales.
6) Dosificar la disolucion en cavidades de laminas de blister preformadas (normalmente usando una pipeta dispensadora).
7) Congelar los bftsteres llenados a una temperatura en el intervalo de -20 a -110 °C.
8) Criodesecar los blfsteres en un liofilizador.
9) Colocar la lamina de bister que contiene liofilizados secados sobre la banda portadora perforada de la maquina de envasado de blfsteres, para transportar las laminas de blister a traves de la estacion de sellado de la
5 maquina de envasado.
10) Sellar el blister con una lamina de tapa y perforar para dar los blfsteres finales.
E. Formulaciones de desmopresina
10
Se prepararon las siguientes formulaciones de liofilizado de desmopresina usando el metodo descrito en “D” anteriormente, congelando los blfsteres a la velocidad de 0,1-2 °C/minuto o 20-160 °C/minuto en la etapa 7.
Ejemplo - 23 15
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 0,63
Levano (Bacillus spp.)
37,5 mg 99,36
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
Ejemplo - 24
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 1,3
Levano (Zymomonas spp.)
18,75 mg 98,7
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
20 Ejemplo - 25
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 1,3
Levano (Zymomonas spp.)
18,75 mg 98,7
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 5,0 c.s. hasta pH 5,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
Ejemplo - 26
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 0,95
Levano (Zymomonas spp.)
16,25 mg 64,4
Manitol
8,75 mg 34,7
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
25
Ejemplo - 27
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 1,26
Levano (Zymomonas spp.)
18,75 mg 98,73
Tampon citrato de sodio (2,5 mM)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
Ejemplo - 28 30
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 1,26
5
10
15
20
25
30
Levano (Zymomonas spp.)
18,75 mg 98,73
Tampon citrato de sodio (5,0 mM)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 29
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 Mg 0,79
Levano (Zymomonas spp.)
19,5 mg 64,48
Manitol
10,5 mg 34,72
Tampon citrato de sodio (5,0 mM)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 30
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
60 Mg 0,29
Levano (Zymomonas spp.)
19,5 mg 64,87
Manitol
10,5 mg 34,93
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 31
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
25 Mg 0,08
Levano (Zymomonas spp.)
19,5 mg 64,94
Manitol
10,5 mg 34,97
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 32
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
10 Mg 0,03
Levano (Zymomonas spp.)
19,5 mg 64,97
Manitol
10,5 mg 34,99
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
F. Metodo para preparar formas de dosificacion que contienen loratadina
1) Dispersar goma guar en agua purificada con agitacion.
2) Preparar la disolucion de levano y otros excipientes en agua con agitacion, y anadir esta disolucion en la disolucion de goma guar obtenida en la etapa 1 con agitacion a 200 - 500 rpm.
3) Anadir loratadina a la disolucion obtenida en la etapa 2 con agitacion continua a 200 - 500 rpm.
4) Homogeneizar la suspension de loratadina durante 10 - 20 minutos para formar una suspension uniforme.
5) Ajustar el pH de la suspension usando disolucion de acido cftrico (5 % p/v).
6) Enrasar hasta el volumen final de la suspension usando agua purificada.
7) Mezclar la suspension con agitacion a de 200 a 500 rpm durante 5 -15 min adicionales.
8) Dosificar la suspension preparada en cada cavidad de laminas de blister preformadas con agitacion intermedia de la suspension para mantener la uniformidad.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
9) Congelar los bUsteres llenados a una temperatura en el intervalo de -20 a -110 °C.
10) Criodesecar los bKsteres en un liofilizador.
11) Colocar la lamina de blister que contiene liofilizados secados sobre la banda portadora perforada de la maquina de envasado de bKsteres, para transportar las laminas de blister a traves de la estacion de sellado de la maquina de envasado.
12) Sellar el blister con una lamina de tapa y perforar para dar los blfsteres finales.
G. Formulaciones de loratadina
Se prepararon las siguientes formulaciones de liofilizado de loratadina usando el metodo descrito en “F” anteriormente, congelando los blfsteres a la velocidad de 0,1-2 °C/minuto o 20-160 °C/minuto en la etapa 9.
Ejemplo - 33
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Loratadina
10 mg 28,5
Levano (Zymomonas spp.)
25 mg 70,5
Goma guar
0,437 mg 0,01
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3
Agua purificada
c.s. hasta 350 Ml -
Ejemplo - 34
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Loratadina
10 mg 35,8
Levano (Zymomonas spp.)
17,5 mg 62,6
Goma guar
0,437 mg 0,01
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,8 c.s. hasta pH 4,8
Agua purificada
c.s. hasta 350 Ml -
Ejemplo - 35
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Loratadina
10 mg 35,7
Levano (Zymomonas spp.)
17,5 mg 62,4
Goma guar
0,437 mg 0,01
SLS
0,087 mg 0,003
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,8 c.s. hasta pH 4,8
Agua purificada
c.s. hasta 350 Ml -
H. Metodo para preparar formas de dosificacion que contienen famotidina
1) Dispersar goma xantana o goma guar en agua purificada con agitacion.
2) Disolver levano en la disolucion obtenida en la etapa 1 con agitacion a 200 - 500 rpm.
3) Anadir famotidina a la disolucion de la etapa 2 con agitacion continua a 200 - 500 rpm hasta que se forma una suspension apropiada.
4) Homogeneizar la suspension de famotidina obtenida en la etapa 3 durante 10 min para formar una suspension uniforme.
5) Ajustar el pH de la suspension usando NaOH 0,1 N.
6) Enrasar hasta el volumen final de la suspension usando agua purificada.
7) Mezclar la suspension con agitacion a de 200 a 500 rpm durante 5 -15 min adicionales.
8) Dosificar la suspension preparada en cada cavidad de las laminas de blister preformadas con agitacion intermedia de la suspension para mantener la uniformidad.
9) Congelar los blfsteres llenados a una temperatura en el intervalo de -20 a -110 °C.
10) Criodesecar los bKsteres en un liofilizador
11) Colocar la lamina de bister que contiene liofilizados secados sobre la banda portadora perforada de la maquina de envasado de blfsteres, para transportar las laminas de blister a traves de la estacion de sellado de la maquina de envasado.
12) Sellar el blister con una lamina de tapa y perforar para dar los blfsteres finales.
10 I. Formulaciones de famotidina
Se prepararon las siguientes formas de dosificacion bucodispersables de famotidina usando el metodo descrito anteriormente en “H”, congelando los blfsteres a la velocidad de 0,1-2 °C/minuto o 20-160 °C/minuto en la etapa 9.
15 Ejemplo-36
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Famotidina
20 mg 65,5
Levano (Zymomonas spp.)
10,5 mg 34,4
Goma xantana
0,023 mg 0,07
NaOH 0,1 N
c.s. hasta pH 8,0 c.s. hasta pH 8,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 37
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Famotidina
20 mg 60,8
Levano (Zymomonas spp.)
12,5 mg 38,0
Goma xantana
0,37 mg 1,1
NaOH 0,1 N
c.s. hasta pH 8,0 c.s. hasta pH 8,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
20
Ejemplo - 38
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Famotidina
20 mg 65,10
Levano (Zymomonas spp.)
10,5 mg 34,18
Goma xantana
0,219 mg 0,71
NaOH 0,1 N
c.s. hasta pH 8,0 c.s. hasta pH 8,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 39 25
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Famotidina
40 mg 88,03
Levano (Zymomonas spp.)
5 mg 11,00
Goma guar
0,437 mg 0,96
NaOH 0,1 N
c.s. hasta pH 8,0 c.s. hasta pH 8,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
J. Metodo para preparar formas de dosificacion que contienen montelukast sodico
1) Disolver montelukast en agua purificada con agitacion.
30
2) Disolver levano, y otros excipientes si estan presentes, en la disolucion de montelukast de la etapa 1 con agitacion a 200 - 500 rpm.
3) Enrasar hasta el volumen final de la disolucion usando agua purificada.
35
4) Mezclar la disolucion con agitacion a de 200 a 500 rpm durante 15 min adicionales.
5) Dosificar la disolucion en cada cavidad de blister preformado.
40 6) Congelar los blfsteres llenados a una temperatura en el intervalo de -60 a -80 °C.
7) Criodesecar los blfsteres en un liofilizador.
8) Colocar la lamina de bister que contiene liofilizados secados sobre la banda portadora perforada de la maquina
5 de envasado de blfsteres, para transportar las laminas de bister a traves de la estacion de sellado de la
maquina de envasado.
9) Sellar el blister con una lamina de tapa y perforar para dar los blfsteres finales.
10 K. Formulaciones de montelukast sodico
Se prepararon las siguientes formas de dosificacion bucodispersables de montelukast usando el metodo descrito en “J” anteriormente, congelando los blfsteres a la velocidad de 0,1-2 °C/minuto o 20-160 °C/minuto en la etapa 6.
15 Ejemplo - 40
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast sodico equivalente a montelukast
10 mg 28,57
Levano
25 mg 71,42
Agua purificada
c.s. hasta 250 |jl -
Ejemplo - 41
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast sodico equivalente a montelukast
10 mg 28,57
Levano
18,75 mg 53,57
Manitol
6,25 mg 17,85
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
20
Ejemplo - 42
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast sodico equivalente a montelukast
10 mg 27,93
Levano
18,75 mg 52,37
Manitol
6,25 mg 17,45
Neotame
0,3 mg 0,83
Aroma a cereza
0,5 mg 1,39
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo - 43 25
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast sodico equivalente a montelukast
10 mg 27,93
Levano
18,75 mg 52,37
Manitol
13,5 mg 17,45
Hidroxilpropil-p-ciclodextrina
11,3 mg
Neotame
0,3 mg 0,83
Aroma a cereza
0,5 mg 1,39
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo - 44
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast sodico equivalente a montelukast
10 mg 17,84
Levano
18,75 mg 33,45
Manitol
14,0 mg 24,97
Trehalosa
12,5 mg 22,30
Neotame
0,3 mg 0,53
Aroma a cereza
0,5 mg 0,89
5
10
15
20
25
30
35
Agua purificada___________| c.s. hasta 250 gl
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast sodico equivalente a montelukast
4,0 mg 13,64
Levano
18,75 mg 63,94
Manitol
6,25 mg 21,31
Neotame
0,12 mg 0,41
Aroma a cereza
0,2 mg 0,68
Agua purificada
c.s. hasta 250 gl -
Ejemplo - 46
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast sodico equivalente a montelukast
4,0 mg 8,06
Levano
18,75 mg 37,82
Manitol
14,0 mg 28,24
Trehalosa
12,5 mg 25,21
Neotame
0,12 mg 0,24
Aroma a cereza
0,2 mg 0,41
Agua purificada
c.s. hasta 250 gl -
Ejemplo - 47
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast sodico equivalente a montelukast
5,0 mg 9,89
Levano
18,75 mg 37,08
Manitol
14,0 mg 27,68
Trehalosa
12,5 mg 24,72
Neotame
0,12 mg 0,23
Aroma a cereza
0,2 mg 0,39
Agua purificada
c.s. hasta 250 gl -
L. Metodo para preparar formas de dosificacion que contienen ondansetron
1) Disolver levano, manitol, metilparabenos, propilparabenos, agente de ajuste del pH, edulcorantes y/o aromatizantes en agua purificada con agitacion.
2) Dispersar ondansetron con agitacion a 200 - 500 rpm en la disolucion obtenida en la etapa 1.
3) Enrasar hasta el volumen final de la disolucion usando agua purificada.
4) Mezclar la disolucion con agitacion a de 200 a 500 rpm durante 15 minutos adicionales.
5) Dosificar la disolucion en cada cavidad de blister preformado.
6) Congelar los blfsteres llenados a una temperature en el intervalo de -60 a -80 °C.
7) Criodesecar los blfsteres en un liofilizador.
8) Colocar la lamina de blister que contiene liofilizados secados sobre la banda portadora perforada de la maquina de envasado de blfsteres, para transportar las laminas de blister a traves de la estacion de sellado de la maquina de envasado.
9) Sellar el blister con una lamina de tapa y perforar para dar los blfsteres finales.
M. Formulaciones de ondansetron
Se prepararon las siguientes formas de dosificacion bucodispersables de ondansetron usando el metodo descrito en “L” anteriormente, congelando los blfsteres a la velocidad de 0,1-2 °C/minuto o 20-160 °C/minuto en la etapa 6.
5
10
15
20
25
30
35
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Ondansetron
8,0 mg 20,64
Levano
24,0 mg 61,94
Manitol
6,25 mg 16,12
Metilparabeno
0,133 mg 0,34
Propilparabeno
0,016 mg 0,04
Neotame
0,1 mg 0,26
Aroma a fresa
0,25 mg 0,64
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 49
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Ondansetron
8,0 mg 20,72
Levano
24,0 mg 62,18
Manitol
6,25 mg 16,19
Neotame
0,1 mg 0,26
Aroma a fresa
0,25 mg 0,65
NaOH 0,1 N
c.s. para pH 8,0 c.s. para pH 8,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
N. Ejemplos comparativos Ejemplo - 50
Se prepararon liofilizados comparativos segun el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, pero usando pululano en lugar de levano y congelando los bKsteres a la velocidad de 20-260 °C/minuto en < 4 minutos en la etapa 6.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Pululano
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 51
Se prepararon liofilizados comparativos segun el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, pero tomando HPMC en lugar de levano y congelando los blfsteres a la velocidad de 0,1 - 2 °C/minuto en la etapa 6.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
HPMC
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 52
Se prepararon liofilizados comparativos segun el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, pero tomando HPMC en lugar de levano y congelando los blfsteres a la velocidad de 20-160 °C/minuto en < 4 minutos en la etapa 6.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
HPMC
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 53
Se prepararon liofilizados comparativos segun el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, pero tomando metilcelulosa en lugar de levano y congelando los blfsteres a la velocidad de 0,1 - 2 °C/minuto en la etapa 6.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Metilcelulosa
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se prepararon liofilizados comparativos segun el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, pero tomando metilcelulosa en lugar de levano y congelando los blfsteres a la velocidad de 20 - 160 °C/minuto en < 4 minutos en la etapa 6.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Metilcelulosa
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 55
Se prepararon liofilizados comparativos segun el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, pero tomando goma tragacanto en lugar de levano y congelando los blfsteres a la velocidad de 0,1 - 2 °C/minuto en la etapa 6.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Goma tragacanto
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 56
Se prepararon liofilizados comparativos segun el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, pero tomando goma tragacanto en lugar de levano y congelando los blfsteres a la velocidad de 20 - 160 °C/minuto en < 4 minutos en la etapa 6.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Goma tragacanto
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 57
Se prepararon liofilizados comparativos segun el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, pero tomando gelatina de pescado en lugar de levano y congelando los blfsteres a la velocidad de 0,1 - 2 °C/minuto en la etapa 6.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Gelatina de pescado
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Los liofilizados obtenidos eran muy fragiles y se rompieron para dar fragmentos mas pequenos. No pudo llevarse a cabo ningun analisis adicional.
Ejemplo - 58
Se prepararon liofilizados comparativos segun el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, pero tomando gelatina de pescado en lugar de levano y congelando los blfsteres a la velocidad de 20 - 160 °C/minuto en < 4 minutos en la etapa 6.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Gelatina de pescado
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo - 59
Se prepararon liofilizados comparativos segun el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, pero tomando gelatina de pescado en lugar de levano y congelando los blfsteres a la velocidad de 0,1 - 2 °C/minuto en la etapa 6.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Gelatina de pescado
12,5 mg 50
Manitol
12,5 mg 50
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se prepararon liofilizados comparativos segun el metodo descrito en “B” anteriormente en el presente documento, pero tomando gelatina de pescado en lugar de levano y congelando los blfsteres a la velocidad de 20 - 160 °C/minuto en < 4 minutos en la etapa 6.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Gelatina de pescado
12,5 mg 50
Manitol
12,5 mg 50
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
O. Pruebas de disgregacion
Oa. Prueba de disgregacion en placa de Petri
Esta prueba mide el tiempo de disgregacion esperado de una composicion de la invencion en un medio acuoso que es una indicacion de su tiempo de disgregacion en saliva.
Se determino la velocidad de disgregacion de todos los liofilizados sobre un papel de filtro humedo segun el metodo descrito en la solicitud PCT W02009002084, pagina 12, parrafo 129, en el que se realizo la prueba a una temperatura de aproximadamente 25 + 2 °C.
Ob. Medicion del tiempo de disolucion oral (ODT) de placebos
Se determino el tiempo de disolucion de los liofilizados de placebo en la cavidad bucal segun el metodo descrito en la solicitud PCT W02009002084, pagina 12, parrafo 132, en el que se coloco el liofilizado sobre la lengua de un adulto humano sano y despues se midio el tiempo para que se disolviera completamente mientras se frotaban los liofilizados entre la lengua y el paladar superior. Se calculo el ODT medio a partir de los datos obtenidos de 5 adultos humanos sanos.
P. Metodo para someter a prueba el tiempo de disgregacion (DTin vitro)
Esta prueba mide el tiempo de disgregacion de las composiciones de la invencion en medio acuoso que es una indicacion de su tiempo de disgregacion en saliva.
Equipo: Electrolab, modelo: ED2 SAPO
Procedimiento: Se siguio el metodo segun la USP 31-NF 26 (Capttulos generales, <701>Disgregacion) y la Farm. Eur. 1997 (2.9.1. Disgregacion de comprimidos y capsulas). Se introdujo agua en el vaso de precipitados y se mantuvo a 37 °C + 0,5 °C usando un bano de agua. Se colocaron los liofilizados en un inmersor compuesto por alambre de cobre con un diametro de aproximadamente 0,5 mm (+ 0,05 mm) y una longitud de aproximadamente 15 mm. Entonces, se colocaron los liofilizados en la cesta del conjunto de cestas portatubos y se encendio el instrumento. Se anoto el tiempo de disgregacion en segundos.
Q. Metodo para someter a prueba la resistencia a la traccion
Equipo: Engineering Systems (NOTTM) Ltd, modelo: maquina de pruebas de 5 kN
Procedimiento: Se alimento el metodo para determinar la resistencia a la traccion en el instrumento. Se ajustaron los parametros velocidad de prueba (15 mm/min), modo de fractura, unidad (Newton, [N]), porcentaje de fractura (80 %), ifmite inferior (0,1) y distancia entre los bordes de soporte (4,5 mm) en el instrumento. Se uso una celula de carga de 10 kg y se calculo la resistencia a la traccion usando la siguiente formula:
N/mm2
3 x media (N) x distancia entre dos ejes de soporte en mm 2x (grosor en mm)2 x (diametro en mm)
Se determinaron el grosor y el diametro usando un calibre de nonio.
Se encontro que la resistencia a la traccion de Nimulid-MD comercialmente disponible, un comprimido bucodispersable de nimesulida preparado mediante tecnicas de compresion convencionales era de 1,14 N/mm2.
R. Metodo de disolucion
Esta prueba mide la disolucion (%) de un principio activo a partir de una composicion de la invencion en medio acuoso que es una indicacion de la velocidad de liberacion del principio activo a partir de la composicion.
Equipo: Varian, modelo: VK7025
Procedimiento: Se midio el tiempo de disolucion de los liofilizados que conteman un principio activo de la siguiente 5 manera: Se siguio el metodo segun la USP 32-NF 27 (Capftulos generales, <711> Disolucion). Se seleccionaron los medios de disolucion (HCl 0,1 N, tampon fosfato pH 6,8, tampon acetato pH 4,5, o SLS al 0,5 % en agua) basandose en el principio activo en la composicion. Se llenaron cuencos de disolucion con un volumen de medios apropiado (500 ml o 900 ml) basandose en el principio activo en la composicion y se mantuvo la temperatura de los medios a 37 °C + 0,5 °C usando un bano de agua. El aparato usado era de tipo II de la USP (paleta) y se ajusto a las rpm 10 requeridas (50 rpm) segun el procedimiento de prueba. Se retiraron muestras segun el punto de tiempo (5 min, 10 min, 15 min y 30 min) definido en el procedimiento de prueba. Se analizaron las muestras cromatograficamente o mediante UV segun el procedimiento de prueba y se calculo el % de liberacion.
Las velocidades de disgregacion, ODT, DT in vitro, resistencia a la traccion y datos de disolucion para los liofilizados 15 preparados segun los ejemplos 1 a 49 y los ejemplos comparativos 50 a 60 se presentan en la tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo n.°
Prueba de disgregacion en placa de Petri (s) Tiempo de disolucion oral(s) DT in vitro (s) Resistencia a la traccion (N/mm2) Disolucion (5/15 minutos) (%)
1
7 5 5 1,07 NA
2
4 6 2 1,58 NA
3
5 6 4 1,41 NA
4
8 7 5 1,38 NA
5
3 5 4 0,61 NA
6
2 2 3 0,22 NA
7
4 5 3 0,64 NA
8
5 5 3 0,73 NA
9
2 3 4 0,22 NA
10
2 4 4 0,21 NA
11
2 4 5 0,18 NA
12
3 4 3 0,44 NA
13
5 4 2 0,23 NA
14
2 4 3 0,32 NA
15
4 6 2 0,27 NA
16
2 4 4 0,09 NA
17
3 3 3 0,07 NA
18
4 3 3 0,09 NA
19
5 4 3 0,07 NA
20
2 4 4 0,16 NA
21
2 2 2 0,16 NA
22
2 3 4 0,10 NA
23
2 NA 3 0,32 98/99
24
6 NA 4 0,78 85/96
25
6 NA 3 0,64 99/99
26
4 NA 3 0,10 76/92
27
4 NA 3 0,84 87/95
28
4 NA 3 0,53 102/102
29
3 NA 3 0,09 102/92
30
3 NA 2 0,15 99/101
31
3 NA 2 0,13 93/95
32
3 NA 2 0,17 103/103
33
6 NA 7 0,68 102/103
34
3 NA 6 0,37 100/101
35
2 NA 3 0,19 100/102
36
6 NA 8 0,34 69/89
37
5 NA 2 0,34 68/85
38
38
6 NA 2 0,38
39
5 NA 9 0,19 51/75
40
6 NA 9 0,28 97/100
41
5 NA 6 0,12 93/92
42
4 NA 4 0,08 97/97
43
4 NA 2 0,14 97/97
Ejemplo n.°
Prueba de disgregacion en placa de Petri (s) Tiempo de disolucion oral(s) DT in vitro (s) Resistencia a la traccion (N/mm2) Disolucion (5/15 minutos) (%)
44
5 NA 2 0,16 97/97
45
3 NA 2 0,08 97/98
46
4 NA 2 0,12 99/98
47
3 NA 2 0,20 96/96
48
2 NA 2 0,09 101/12
49
2 NA 2 0,10 101/19
50
32 30 196 0,80 NA
51
150 39 124 0,97 NA
52
35 51 128 0,27 NA
53
> 300 190 > 30 minutos < 0,05 NA
54
> 300 192 > 30 minutos < 0,05 NA
55
25 22 40 < 0,05 NA
56
36 30 20 < 0,05 NA
58
2 5 < 2 < 0,05 NA
59
2 3 < 2 0,15 NA
60
2 4 < 2 0,06 NA
NA - no aplicable para la columna 3 ya que el tiempo de disolucion oral se midio solamente para los liofilizados de placebo.
5 NA - no aplicable para la columna 6 ya que el tiempo de disolucion se midio solamente para liofilizados que conteman farmacos.
S. Prueba farmacocinetica
10 Se llevo a cabo una prueba comparativa para evaluar el perfil farmacocinetico de la composicion del ejemplo 26 (240 |jg de acetato de desmopresina, levano y manitol) (la composicion de prueba) con una composicion de referencia que comprende 240 jg de acetato de desmopresina, gelatina de pescado y manitol (Minirin Melt®). La prueba se llevo a cabo en un diseno paralelo mediante una unica administracion sublingual de las respectivas composiciones a ocho conejos de Nueva Zelanda en cada grupo de tratamiento. Se tomaron muestras de sangre a 15 intervalos de tiempo especificados de cada grupo de tratamiento y se analizaron para determinar el contenido de desmopresina.
Se calcularon los parametros farmacocineticos para conejos individuales usando analisis no compartimentales. La velocidad y el grado de absorcion de desmopresina fueron similares en las composiciones de prueba y de 20 referencia, y la razon de prueba con respecto a referencia de Cmax (pico o concentracion maxima) y AUCultimo (area bajo la curva calculada hasta el ultimo tiempo de muestreo) estaban dentro del 20 % de la composicion de referencia. Ademas, Cmax para la composicion de prueba fue superior en comparacion con la composicion de referencia.

Claims (8)

  1. 10
    15
  2. 2.
    20
  3. 3.
  4. 4.
    25 5.
  5. 6.
    30 7.
  6. 8.
    35
  7. 9.
    40
  8. 10.
    45 11.
    REIVINDICACIONES
    Envase de blister sellado que comprende una composicion farmaceutica como formas de dosificacion unitarias solidas en depresiones del envase de blister, comprendiendo dicha composicion farmaceutica una matriz que porta un principio farmaceuticamente activo, disgregandose rapidamente la matriz tras el contacto con un medio acuoso o con saliva, comprendiendo dicha matriz levano, en el que
    dicha composicion farmaceutica se obtiene introduciendo cantidades de dosificacion unitarias de una preparacion lfquida que comprende el principio farmaceuticamente activo y levano en un disolvente en depresiones de un envase de blister abierto, sublimando el disolvente de la preparacion lfquida mediante criodesecacion de la preparacion para obtener formas de dosificacion unitarias solidas dentro de dichas depresiones, y sellando las depresiones del envase de blister mediante una pelfcula o lamina de sellado,
    dicha composicion farmaceutica es una forma de dosificacion oral, y
    al menos el 80 % de la composicion se disuelve en un medio acuoso o saliva en el plazo de 10 segundos.
    Envase de blister sellado segun la reivindicacion 1, en el que levano es el agente de formacion de matriz principal.
    Envase de blister sellado segun la reivindicacion 1 o 2, en el que la matriz comprende levano y manitol.
    Envase de blister sellado segun la reivindicacion 1 o 2, en el que la matriz comprende levano y trehalosa.
    Envase de blister sellado segun la reivindicacion 1 o 2, en el que la matriz comprende levano y rafinosa.
    Envase de blister sellado segun la reivindicacion 1, en el que dicha composicion farmaceutica tiene una
    resistencia a la traccion de 0,05-1,6 N/mm2.
    Envase de blister sellado segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha composicion farmaceutica esta adaptada para la administracion sublingual.
    Envase de blister sellado segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el principio activo es desmopresina, acetato de desmopresina, loratadina, famotidina, montelukast sodico u ondansetron.
    Procedimiento para preparar el envase de blister sellado segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, comprendiendo dicho procedimiento: (a) introducir cantidades de dosificacion unitarias de una preparacion lfquida que comprende un principio farmaceuticamente activo y levano en un disolvente en depresiones de un envase de blister abierto; (b) sublimar el disolvente de la preparacion mediante criodesecacion de la preparacion para obtener formas de dosificacion unitarias solidas dentro de dichas depresiones; y (c) sellar las depresiones del envase de blister mediante una pelfcula o lamina de sellado.
    Procedimiento segun la reivindicacion 9, en el que el disolvente es agua.
    Procedimiento segun la reivindicacion 9 o 10, en el que el principio activo es desmopresina, acetato de desmopresina, loratadina, famotidina, montelukast sodico u ondansetron.
ES11711321.7T 2010-03-29 2011-03-28 Composición farmacéutica de disolución rápida Active ES2643087T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN743DE2010 2010-03-29
IN743DE2010 2010-03-29
PCT/EP2011/054699 WO2011120904A2 (en) 2010-03-29 2011-03-28 A fast dissolving pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2643087T3 true ES2643087T3 (es) 2017-11-21

Family

ID=44169174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11711321.7T Active ES2643087T3 (es) 2010-03-29 2011-03-28 Composición farmacéutica de disolución rápida

Country Status (19)

Country Link
US (4) US8946153B2 (es)
EP (1) EP2552418B1 (es)
JP (1) JP5736031B2 (es)
KR (1) KR101790188B1 (es)
CN (2) CN102834091B (es)
AR (1) AR080735A1 (es)
AU (1) AU2011234637B2 (es)
BR (1) BR112012024432A2 (es)
CA (1) CA2793485A1 (es)
ES (1) ES2643087T3 (es)
IL (2) IL222087A (es)
MX (2) MX341200B (es)
NZ (3) NZ706991A (es)
PL (1) PL2552418T3 (es)
RU (1) RU2566269C2 (es)
SA (1) SA111320320B1 (es)
TW (1) TWI498132B (es)
WO (1) WO2011120904A2 (es)
ZA (1) ZA201207175B (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
JO3112B1 (ar) * 2010-03-29 2017-09-20 Ferring Bv تركيبة دوائية سريعة التحلل
NZ706991A (en) * 2010-03-29 2016-08-26 Ferring Bv A fast dissolving pharmaceutical composition
RU2633640C2 (ru) * 2011-09-16 2017-10-16 Ферринг Б.В. Быстрорастворимая фармацевтическая композиция
CA2878784A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Ferring B.V. Diclofenac formulations
TW201422254A (zh) 2012-11-21 2014-06-16 Ferring Bv 用於速釋及延釋的組成物
WO2015063602A1 (en) 2013-10-29 2015-05-07 Ferring B.V. Desmopressin and blood glucose
EP3320908B1 (en) * 2015-07-07 2023-09-06 Toa Pharmaceutical Co., Ltd. Bacteria-containing oral rapidly disintegrating tablet
US10172833B2 (en) 2015-08-11 2019-01-08 Insys Development Company, Inc. Sublingual ondansetron spray
WO2017075554A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Golfetto Michael Methods freeze drying and composite materials
MX383146B (es) 2017-01-11 2025-03-13 Ferring Bv Composición farmacéutica de disgregación rápida.
JP7614103B2 (ja) 2018-10-15 2025-01-15 アプレシア・ファーマスーティカルズ・エルエルシー 包装内に剤形を形成する方法およびシステム
CN113750058B (zh) * 2020-06-01 2023-07-04 北京九能天远科技有限公司 一种间苯三酚冻干口崩片及其制备方法
US20230346695A1 (en) 2020-09-29 2023-11-02 Millicent Pharma Limited Orodispersible formulations
WO2022103639A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Orcosa Inc. Methods of treating autoimmune or inflammatory conditions with cannabidiol or its derivatives/analogs
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
CN114010609A (zh) * 2021-11-23 2022-02-08 莱默(北京)药业科技有限公司 一种孟鲁司特钠冻干口崩片及制备方法
TR2022020426A2 (tr) * 2022-12-26 2023-01-23 Atatuerk Ueniversitesi Fikri Muelkiyet Haklari Koordinatoerluegue Doener Sermaye Isletmesi İndometazi̇n ve famoti̇di̇n?i̇ bi̇r arada i̇çeren ağizda dağilan tablet (odt) formülasyonlari
WO2024150261A1 (en) * 2023-01-10 2024-07-18 Zarqa University An oral pharmaceutical formulation and a method of preparation thereof
DE102023200788A1 (de) 2023-01-31 2024-08-01 Technische Universität Braunschweig - Körperschaft des öffentlichen Rechts Festes Lyophilisat und Verfahren zur Herstellung
US20250114314A1 (en) * 2023-10-05 2025-04-10 Margo Harrison Composition and method for treating menstruation related symptoms

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
CA1114812A (en) * 1977-08-16 1981-12-22 Carlos Moreno Hapten polysaccharide conjugates
CN1053808C (zh) 1993-04-24 2000-06-28 章修纲 尼非地平控释剂型
AU4052997A (en) 1996-07-19 1998-02-10 Clarke-Garegg, Margaret A. Levan derivatives, their preparation, composition and applications including medical and food applications
TW362041B (en) * 1996-12-27 1999-06-21 Asahi Chemical Ind Leakage inspection apparatus and method for filter film
EP0879600A1 (en) * 1997-05-20 1998-11-25 Tiense Suikerraffinaderij N.V. (Raffinerie Tirlemontoise S.A.) Fructan containing composition for the prevention and treatment of colon cancer
EP0958825A1 (en) 1998-05-18 1999-11-24 Tiense Suikerraffinaderij N.V. (Raffinerie Tirlemontoise S.A.) Synergistic composition of a non-digestible carbohydrate and an anti-cancer drug for use in the treatment of cancer
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
AU1453600A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Solid oral dosage forms containing alginic acid and famotidine
GB9901819D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
GB9908014D0 (en) 1999-04-08 1999-06-02 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
NL1012300C2 (nl) 1999-06-11 2000-12-12 Rijksuniversiteit Stabilisator voor farmaca.
EP1064938A1 (en) 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
CA2380449A1 (en) 1999-08-17 2001-02-22 Novartis Consumer Health S.A. Rapidly dissolving dosage form and process for making same
AU2001271784A1 (en) 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Therapy for prosthesis-related bone degeneration
AU2001271037A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions containing dds compounds
US6509040B1 (en) * 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
MY148466A (en) 2001-10-26 2013-04-30 Merck Frosst Canada Ltd Granule formulation
PL209134B1 (pl) 2002-04-03 2011-07-29 Solvay Pharm Bv Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej naturalny związek kanabinoidowy i kompozycja farmaceutyczna otrzymywana tym sposobem
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
HRP20041152B1 (hr) * 2002-05-07 2008-01-31 Ferring B.V. Farmaceutske formulacije
US20040096569A1 (en) 2002-11-15 2004-05-20 Barkalow David G. Edible film products and methods of making same
EP1428526A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-16 Rijksuniversiteit Groningen Formulation for fast dissolution of lipophilic compounds
US8012505B2 (en) 2003-02-28 2011-09-06 Alk-Abello A/S Dosage form having a saccharide matrix
EP1599185A1 (en) 2003-02-28 2005-11-30 Alk-Abello A/S Dosage form having a saccharide matrix
DK1514553T3 (da) * 2003-09-05 2008-06-23 Myung-Jun Chung Mælkesyrebakteriepulver, der er dobbeltbelagt under anvendelse af protein og polysaccharid og fremgangsmåde til fremstilling af samme samt dosisform af dette
CN100366294C (zh) 2004-04-30 2008-02-06 量子高科（北京）研究院有限公司 一种口腔速溶制剂及其生产方法
EP1597978A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-23 Nutricia N.V. Synergism of GOS and polyfructose
CN100339081C (zh) * 2004-11-10 2007-09-26 范敏华 一种氯雷他定口腔崩解片剂的制备方法
CA2591747A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrating pharmaceutical compositions with sensory cue agents
US20070042023A1 (en) * 2005-08-22 2007-02-22 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Dissolvable film
US8158152B2 (en) 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
WO2007070660A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 President And Fellows Of Harvard College Scaffolds for cell transplantation
US20070293582A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Malcolm Hill Epinephrine dosing regimens comprising buccal, lingual or sublingual and injectable dosage forms
US20080241226A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Abeln Susan L Methods and Kits For Administering Probiotics
EP2170282A4 (en) 2007-06-27 2014-11-05 Hanmi Pharm Ind Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A QUICKLY CRUSHING FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION AND DEVICE FOR PREPARING AND PACKAGING THE FORMULATION
KR100930427B1 (ko) * 2008-01-25 2009-12-08 정명준 3중 코팅 유산균의 제조방법 및 나노 입자 코팅 방법, 그방법으로 제조된 3중 코팅 유산균 및 이를 포함하는 제품
US8623401B2 (en) * 2008-03-27 2014-01-07 Fenwafe Inc. Wafer formulation
NZ706991A (en) * 2010-03-29 2016-08-26 Ferring Bv A fast dissolving pharmaceutical composition
US20120135050A1 (en) 2010-07-08 2012-05-31 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL222087A (en) 2017-01-31
EP2552418A2 (en) 2013-02-06
US20130310319A1 (en) 2013-11-21
NZ602442A (en) 2014-01-31
CN102834091B (zh) 2015-04-22
US10023335B2 (en) 2018-07-17
NZ706991A (en) 2016-08-26
BR112012024432A2 (pt) 2016-05-31
WO2011120904A2 (en) 2011-10-06
NZ619857A (en) 2015-05-29
IL247079A0 (en) 2016-09-29
AR080735A1 (es) 2012-05-02
KR101790188B1 (ko) 2017-10-25
WO2011120904A3 (en) 2012-05-10
MX341200B (es) 2016-08-11
CN104606128A (zh) 2015-05-13
US9096335B2 (en) 2015-08-04
JP2013523677A (ja) 2013-06-17
JP5736031B2 (ja) 2015-06-17
MX350447B (es) 2017-09-07
CN102834091A (zh) 2012-12-19
CA2793485A1 (en) 2011-10-06
AU2011234637B2 (en) 2013-08-29
TWI498132B (zh) 2015-09-01
US20130123179A1 (en) 2013-05-16
MX2012011205A (es) 2012-11-23
EP2552418B1 (en) 2017-08-09
US20180297728A1 (en) 2018-10-18
SA111320320B1 (ar) 2014-06-04
RU2566269C2 (ru) 2015-10-20
US8946153B2 (en) 2015-02-03
US20150150798A1 (en) 2015-06-04
AU2011234637A1 (en) 2012-10-11
PL2552418T3 (pl) 2017-12-29
KR20130018408A (ko) 2013-02-21
CN104606128B (zh) 2018-02-23
ZA201207175B (en) 2013-05-29
TW201201866A (en) 2012-01-16
RU2012141140A (ru) 2014-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2643087T3 (es) Composición farmacéutica de disolución rápida
AU2012307530B2 (en) A fast dissolving pharmaceutical composition
ES2553568T3 (es) Una composición farmacéutica de disolución rápida
AU2013263795B2 (en) A fast dissolving pharmaceutical composition
RU2751193C2 (ru) Быстро распадающаяся фармацевтическая композиция
HK1181648B (en) A fast dissolving pharmaceutical composition
HK1181648A (en) A fast dissolving pharmaceutical composition