ES2643182T3 - Artemisinina y derivados para uso en el tratamiento de hemorragia por trauma - Google Patents
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Description
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DESCRIPCION
Artemisinina y derivados para uso en el tratamiento de hemorragia por trauma
La presente invencion se relaciona con el tratamiento de la hemorragia por trauma utilizando el compuesto antipaludico artemisinina y sus derivados.
La hemorragia por trauma ocurre cuando los pacientes pierden una cantidad considerable de su volumen de sangre, por ejemplo debido a sangrado interno u otra lesion. La disminucion resultante en la perfusion (el proceso de la sangre que entra en los tejidos) de los organos es insuficiente para satisfacer las necesidades metabolicas de las celulas. El flujo reducido ejerce una presion significativa sobre los organos del paciente y puede conducir a hipoxemia (falta de oxfgeno en la sangre arterial), fallo de multiples organos y, eventualmente, paro cardfaco y muerte.
Los tratamientos actuales para la hemorragia por trauma se basan en la sustitucion del volumen sangumeo perdido por medio de fluidos intravenosos y transfusiones de sangre para establecer la reperfusion de los organos. Sin embargo, el dano causado a los organos puede haber ocurrido ya en el momento en que la transfusion de sangre esta disponible, en particular lesiones a los organos inducidas por hemorragia por trauma o fallo de multiples organos. La hemorragia por trauma es un problema significativo y tiene numerosas causas, incluyendo una complicacion postquirurgica. Puede pasar desapercibido si es el resultado de sangrado interno sostenido.
Por lo tanto, la identificacion y tratamiento tempranos son esenciales para la supervivencia y recuperacion del paciente y queda en la tecnica la necesidad de tratamientos eficaces para minimizar el dano causado como resultado del choque hemorragico.
El artesunato es un farmaco antipaludico y es un derivado de artemisinina (tambien conocido como qinghaosu), un compuesto originalmente aislado de la hierba china Artemisia annua L. Esta familia de compuestos son las lactonas sesquiterpenicas, y aunque se sabe que el artesunato da como resultado efectos secundarios (como bradicardia, anomalfas del electrograma, trastornos gastrointestinales y fiebre), su uso en combinacion con otros agentes farmacologicamente activos para el tratamiento de la malaria falciparum es estandar.
El documento US 2011/0077258 describe el tratamiento de la malaria usando derivados de artemisinina en combinacion con un adyuvante que promueve la vasodilatacion. El documento US 2008/0139642 describe derivados de artemisinina y su preparacion y uso en inmunosupresion. El documento WO 2010/110747 describe el uso de derivados de artemisinina para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD). El documento US 2010/0137246 se relaciona con composiciones antiinflamatorias que modulan uno o mas de los receptores tipo Toll, quinasas de la familia Src, moleculas NF-kB, proteasas o proteasomas.
Sun et al. (2007), Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 32(15):1547-51 describen el efecto del pretratamiento con artemisinina sobre la lesion por isquemia/reperfusion del miocardio aislado de rata. Wang et al. (2011), Invest Ophthalmol Vis Sci, 52(2):916-9 describen el efecto del artesunato sobre la uveftis inducida por endotoxina en ratas. Li et al. (2008), Int Immunopharmacol, 8(3):379-89 describen la capacidad del artesunato para proteger a los ratones modelo de sepsis frente a la exposicion a E. coli muerto por calor disminuyendo las expresiones de ARNm de TLR9, TLR4 y la activacion del factor de transcripcion NF-kB.
Sun et al., 2008 (Chemical abstracts, Vol. 148, no. 346525) se relaciona con el uso de artemisinina en el infarto agudo de miocardio cuando se administra en un corazon aislado como pretratamiento.
El documento WO2008/005276 se relaciona con el uso de un sistema de suministro de farmacos hidrogel y al uso de tales sistemas para el tratamiento de heridas, infecciones y otras condiciones. Los sistemas se basan en un hidrogel en el que un compuesto, tal como artesunato, se transfiere pasivamente a partir de una solucion acuosa diluida. El documento WO2007/125397 se relaciona con el uso de compuestos que portan endoperoxidos, incluyendo el artesunato, ya sea solo o en combinacion con otros farmacos para reducir la secrecion de acido gastrico.
El documento WO00/04026 se relaciona con un compuesto que contiene una fraccion de trioxano, incluyendo artemisinina y sus derivados, para uso en el tratamiento del cancer.
Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que la administracion de artesunato y sus compuestos relacionados pueden proporcionar proteccion contra el dano de organos causado por hemorragia por trauma. El objeto para el que se busca proteccion es como se define en las reivindicaciones.
En un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de la hemorragia por trauma.
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En una realizacion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmaceuticamente aceptable para uso en el tratamiento de hemorragia por trauma.
En una realizacion, el compuesto o la composicion farmaceutica es para uso en hemorragia por trauma en la que la hemorragia por trauma es insuficiencia de multiples organos inducida por hemorragia por trauma.
En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende ademas un agente farmaceuticamente activo adicional.
En un aspecto, la presente invencion proporciona un kit de partes que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, y uno o mas agentes farmaceuticamente activos adicionales para la administracion simultanea, separada o secuencial para uso en el tratamiento de la hemorragia por trauma.
En un aspecto, se proporciona una solucion de reanimacion o reperfusion para el tratamiento de la hemorragia por trauma que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, y uno o mas expansores de volumen, en donde el uno o mas expansores de volumen es un coloide o un cristaloide.
En un aspecto, se proporciona una unidad de sangre aislada para transfusion que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion, la unidad de sangre aislada para transfusion se proporciona en una cantidad entre 300 y 700 ml.
En una realizacion, el compuesto para uso o la composicion farmaceutica para uso es para administracion intravenosa o intramuscular.
La hemorragia por trauma tambien se conoce como choque hemorragico. Lesion de organo inducida por hemorragia por trauma incluye pancreatitis inducida por hemorragia por trauma, lesion intestinal inducida por hemorragia por trauma, lesion cerebral inducida por hemorragia por trauma, lesion en la cabeza inducida por hemorragia por trauma, lesion pulmonar aguda inducida por hemorragia por trauma, lesion a la columna vertebral inducida por hemorragia por trauma o smdrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS) inducido por hemorragia por trauma. Las referencias a lesiones por quemaduras incluyen lesiones a organos multiples asociadas a quemaduras y lesiones a organos inducidas por quemaduras, como disfuncion renal inducida por quemadura o enfermedad/fallo renal.
La invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina.
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El nombre sistematico de la artemisinina (Union Internacional de Qmmica Pura y Aplicada, IUPAC) es (3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-octahidro-3,6,9-trimetil-3,12-epoxi-12H-pirano [4,3-j]-1,2- benzodioxepina-10 (3H)- ona. El nombre sistematico (IUPAC) de dihidroartemisinina es (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9r, 12S, 12aR)-decahidro-3,6,9- trimetil-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina-10-ol. El nombre sistematico (IUPAC) del acido artelmico es 4-[(3R,5aS,6R,8aS,9R,l0S,12R,l2aR)-decahidro-3,6,9-trimetil-3,12-epoxi-12H-pirano [4,3-j]-1,2-benzodioxepina-10- il] oxi] acido metilbenzoico.
Por consiguiente, en una realizacion de la invencion se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemeter y dihidroartemisinina o un ester o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para uso en el tratamiento de la hemorragia por trauma. Los compuestos utilizados en la presente invencion pueden obtenerse por cualquier medio adecuado conocido por una persona experimentada en la tecnica. Por ejemplo, Ro et al. (2006), Nature, 440(7086):940-3 describen la produccion del acido artemismico, precursor antipaludico, en levadura manipulada.Van Herpen et al. (2010), PLoS One, 5(12):e14222 describen una forma manipulada de Nicotiana benthamiana que puede utilizarse para producir acido artemismico. Alternativamente, la artemisinina puede obtenerse a partir de la planta Artemisia annua L. (Qinghao) por cualquier medio adecuado conocido por una persona experimentada en la tecnica, por ejemplo como se describe en Kohler et al, (1997), J Chromatogr A, 785 (1- 2):353-60. El documento US2008/0139642 tambien describe la preparacion de derivados de artemisinina.
El artesunato tambien se puede preparar a partir de dihidroartemisinina (DHA, el metabolito activo de compuestos de artemisinina) haciendolo reaccionar con anhfdrido de acido succmico en medio basico. Se puede usar piridina como base/disolvente, bicarbonato de sodio en cloroformo y catalizador DMAP (N,N-dimetilaminopiridina) y trietilamina en 1,2-dicloroetano, con rendimientos de hasta 100%. Un proceso a gran escala puede implicar el tratamiento de DHA en diclorometano con una mezcla de piridina, una cantidad catalttica de DMAP y antndrido succmico. La mezcla de diclorometano se agita durante 6-9 horas para obtener artesunato con un rendimiento cuantitativo. El producto se puede volver a recristalizar a partir de diclorometano. Se forma usualmente alfa-Artesunato (punto de fusion 135-137 °C).
Otros medios para obtener artemisinina y sus derivados seran evidentes para una persona experimentada en la tecnica. La artemisinina y sus derivados, tales como dihidroartemisinina, tambien estan disponibles de proveedores tales como Sigma-Aldrich (Poole, Dorset, Reino Unido).
En realizaciones de la divulgacion, el compuesto puede administrarse en combinacion con uno o mas agentes farmaceuticamente activos.
En un segundo aspecto de la divulgacion se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina, o una sal farmaceuticamente aceptable de ester del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable para uso en el tratamiento de hemorragia por trauma. Los excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen aglomerantes, agentes de relleno, recubrimientos, desintegrantes, solubilizantes y disolventes.
Los compuestos utilizados en la invencion pueden estar presentes en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo clorhidrato (HCl), mesilato, maleato, cloruro, bromuro, citrato, tartrato, sulfato, fosfato, incluyendo cualquier cation adecuado (sodio, calcio, benzatina, magnesio, amonio, zinc, potasio, etc.). Muchos de los compuestos de Formula I pueden incluir un grupo de acido carboxflico; para tales compuestos, puede formarse una sal por desprotonacion del acido carboxflico para formar un carboxilato.
Las composiciones farmaceuticas pueden incluir uno o mas agentes farmaceuticamente activos adicionales.
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Las composiciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion por cualquier via considerada adecuada para una persona experimentada en la tecnica. Por ejemplo, la composicion farmaceutica puede adaptarse para administracion oral (incluyendo bucal o sublingual), parenteral, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, o para administracion por inhalacion. Tales composiciones pueden prepararse por cualquier metodo conocido en la tecnica farmaceutica, por ejemplo mezclando el ingrediente activo con el portador o portadores o excipiente o excipientes bajo condiciones esteriles.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden presentarse como unidades discretas tales como capsulas o comprimidos; como polvos o granulos; como soluciones, jarabes o suspensiones (en lfquidos acuosos o no acuosos; o como espumas comestibles o batidos; o como emulsiones). La dihidroartemisinina (DHA) puede ser particularmente util para la administracion oral ya que es liposoluble.
Los excipientes adecuados para comprimidos o capsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidon de mafz o sus derivados, acido estearico o sales de los mismos. Los excipientes adecuados para uso con capsulas de gelatina blanda incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisolidos o lfquidos, etc.
Para la preparacion de soluciones y jarabes, los excipientes que se pueden usar incluyen, por ejemplo, agua, polioles y azucares. Para la preparacion de suspensiones pueden usarse aceites (por ejemplo, aceites vegetales) para proporcionar suspensiones de aceite en agua o agua en aceite.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion por inhalacion incluyen polvos de partfculas finas o vapor que pueden generarse por medio de diversos tipos de aerosoles presurizados de dosis medidas, nebulizadores o insufladores.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen una solucion de inyeccion esteril acuosa y no acuosa que puede contener antioxidantes, reguladores, bacteriostaticos y solutos que hacen que la formulacion sea sustancialmente isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Los excipientes que se pueden usar para soluciones inyectables incluyen agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales, por ejemplo. Las composiciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y pueden almacenarse en una condicion liofilizada que requiere solamente la adicion del lfquido esteril transportado, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporaneas pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Las composiciones farmaceuticas pueden contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, olorantes, sales (las sustancias de la presente invencion pueden proporcionarse en forma de una sal farmaceuticamente aceptable), reguladores, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Tambien pueden contener agentes terapeuticamente activos ademas de la sustancia de la presente invencion.
Cuando se prepara cualquier composicion de la invencion que comprende un compuesto de Formula I, una persona experimentada en la tecnica puede adoptar cualesquiera pasos necesarios para aumentar la solubilidad de los compuestos de Formula I. Por ejemplo, los compuestos de Formula I pueden estar presentes en la forma de un complejo de inclusion, tal como un complejo de inclusion de ciclodextrina, como se describe en Ansari et al. (2009), Arch Pharm Res Vol., 32(1):155-65. De acuerdo con esto, un compuesto de Formula I puede estar presente en forma de un complejo de inclusion, por ejemplo un complejo de inclusion de ciclodextrina o un complejo de hidroxipropil-p-ciclodextrina. Otras tecnicas para aumentar la solubilidad senan evidentes para una persona experimentada en la tecnica, por ejemplo el uso de tensioactivos (tales como laurilsulfato sodico) y codisolventes (tales como etanol o DMSO).
Las dosificaciones de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden variar entre amplios lfmites, dependiendo de la enfermedad o trastorno a tratar, de la edad y condicion del individuo a tratar, etc. y un medico determinara en ultima instancia dosificaciones apropiadas para ser usadas. Por ejemplo, un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en una cantidad de 0,1 a 50 mg/kg, o de 0,1 a 30 mg/kg, o entre 0,1 y 3 mg/kg , o entre 0,3 y 3 mg/kg. En algunas realizaciones, el artesunato se administra en una cantidad igual o inferior a 50, 30, 25, 20, 15, 10, 5 o 1 mg/kg. El compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede administrar a estas dosificaciones solo una vez. Alternativamente, se puede administrar un compuesto como se usa en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, a estas dosificaciones una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa, cuatro veces al dfa cinco veces al dfa, en el que preferiblemente cada bolo es menor que las dosificaciones especificadas anteriormente (en lugar de una dosis acumulativa para todo el dfa). En algunas realizaciones, los compuestos se administran no mas de tres veces al dfa, o no mas de dos veces al dfa, o solo una vez al dfa. En algunas realizaciones, las dosificaciones se dan al menos con 6 horas de separacion, preferiblemente al menos 12 horas de separacion. Los compuestos pueden administrarse en forma de bolo o, alternativamente, pueden administrarse durante un periodo de tiempo que se considere adecuado por una persona experimentada en la materia, por ejemplo por goteo intravenoso. En algunas realizaciones, los compuestos tal como se usan en la
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invencion, o sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables, se pueden administrar en una cantidad entre 0,1 y 5 mg/kg (o entre 0,1 y 3 mg/kg) en forma de una unica dosis en bolo, o una vez al dfa, o dos veces al d^a, o tres veces al dfa, o mas.
Dichas composiciones pueden formularse para humanos o para medicina veterinaria. Las presentes solicitudes deben ser interpretadas como aplicables tanto a los seres humanos como a los animales, a menos que el contexto claramente implique lo contrario.
En un cuarto aspecto de la invencion se proporciona un kit de partes que comprende un compuesto como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas agentes farmaceuticamente activos adicionales para administracion simultanea, separada o secuencial. El kit de partes puede incluir opcionalmente instrucciones de uso. El compuesto tal como se utiliza en la invencion puede estar presente en una forma de dosificacion unitaria.
En un quinto aspecto de la invencion se proporciona una solucion de reanimacion (alternativamente una solucion de reperfusion) que comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas expansores de volumen, en el que el expansor de volumen es un cristaloide o un coloide, o una combinacion de un cristaloide y un coloide.
Un cristaloide es una solucion acuosa de sales que comprende al menos dos iones seleccionados del grupo que consiste en iones de sodio, iones de cloruro, iones de lactato, iones de potasio e iones de calcio. En algunas realizaciones, el cristaloide es una solucion acuosa que comprende al menos tres iones seleccionados del grupo que consiste en iones de sodio, iones de cloruro, iones de lactato, iones de potasio e iones de calcio. En algunas realizaciones, el cristaloide es una solucion acuosa que comprende al menos cuatro iones seleccionados del grupo que consiste en iones de sodio, iones de cloruro, iones de lactato, iones de potasio e iones de calcio. En algunas realizaciones, el cristaloide es una solucion acuosa que comprende iones de sodio, iones de cloruro, iones de lactato, iones de potasio e iones de calcio El cristaloide puede comprender tambien iones de bicarbonato y/o glucosa.
Ejemplos de cristaloides incluyen soluciones acuosas de sales minerales (tales como solucion salina, lactato de Ringer o solucion de Hartmann) u otras moleculas solubles en agua. Un litro de solucion de lactato de Ringer (tambien conocida como solucion de Ringer con lactato o Lactato de Ringer) generalmente contiene:
- aproximadamente 130 mEq de iones de sodio = 130 mmol/L
- aproximadamente 109 mEq de iones de cloruro = 109 mmol/L
- aproximadamente 28 mEq de lactato = 28 mmol/L
- aproximadamente 4 mEq de iones de potasio = 4 mmol/L
- aproximadamente 3 mEq de iones de calcio= 1,5 mmol/L
Generalmente, el sodio, el cloruro, el potasio y el lactato provienen de NaCl (cloruro de sodio), NaCaHsOa (lactato de sodio), CaCl2 (cloruro de calcio) y KCl (cloruro de potasio). Sin embargo, sena evidente para una persona experimentada en la tecnica que podnan usarse otros componentes para alcanzar las concentraciones de iones deseadas. El pH del lactato de Ringer puede estar en el intervalo de 6 a 7, por ejemplo 6,5, aunque generalmente es una solucion alcalinizante.
Un litro de solucion de Hartmann (tambien conocido como lactato de sodio compuesto) puede contener:
-131 mEq de iones de sodio = 131 mmol/L.
-111 mEq de iones de cloruro = 111 mmol/L.
- 29 mEq de lactato = 29 mmol/L.
- 5 mEq de iones de potasio = 5 mmol/L.
- 4 mEq de iones de calcio = 2 mmol/L
Por consiguiente, en una realizacion de la invencion, la solucion de reanimacion de la invencion comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y un expansor cristaloide de volumen, en el que el expansor cristaloide de volumen es una solucion acuosa que comprende al menos tres iones seleccionados del grupo que consiste en iones de sodio, iones de cloruro, iones de lactato, iones de potasio e iones de calcio. En otra realizacion de la invencion, la solucion de resucitacion de la
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invencion comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y un expansor cristaloide de volumen, en el que el expansor cristaloide de volumen es una solucion acuosa que comprende al menos cuatro iones seleccionados del grupo que consiste en iones de sodio, iones de cloruro, iones de lactato, iones de potasio e iones de calcio. En una realizacion adicional de la invencion, la solucion de resucitacion de la invencion comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y un expansor cristaloide de volumen, en el que el expansor cristaloide de volumen es una solucion acuosa que comprende iones de sodio, iones de cloruro, iones de lactato, iones de potasio e iones de calcio.
En estas realizaciones, los iones pueden estar presentes en cualquier concentracion adecuada conocida por el experimentado en la tecnica. Por ejemplo, los iones de sodio pueden estar presentes en una concentracion de aproximadamente 100 mmol/L a aproximadamente 150 mmol/L. Los iones cloruro pueden estar presentes en una concentracion de aproximadamente 90 mmol/L a aproximadamente 120 mmol/L. Los iones de lactato pueden estar presentes en una concentracion de aproximadamente 20 mmol/L a aproximadamente 30 mmol/L. Los iones de potasio pueden estar presentes en una concentracion de aproximadamente 2 mmol/L a aproximadamente 6 mmol/L. Los iones de calcio pueden estar presentes en una concentracion de aproximadamente 1 mmol/L a aproximadamente 5 mmol/L. Los iones de bicarbonato (si estan presentes) pueden estar presentes en una concentracion de aproximadamente 10 mmol/L a aproximadamente 50 mmol/L. La glucosa (si esta presente) puede estar presente a una concentracion de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% en peso, por ejemplo de aproximadamente 3% a aproximadamente 6% en peso.
Por consiguiente, en otra realizacion de la invencion, la solucion de reanimacion de la invencion comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, en una solucion acuosa que comprende:
- aproximadamente 100 mmol/L a aproximadamente 150 mmol/L de iones de sodio
- aproximadamente 90 mmol/L a aproximadamente 120 mmol/L de iones de cloruro
- aproximadamente 20 mmol/L a aproximadamente 30 mmol/L de lactato
- aproximadamente 2 mmol/L a aproximadamente 6 mmol/L de iones de potasio
- aproximadamente 1 mmol/L a aproximadamente 5 mmol/L de iones de calcio
Como sera evidente para la persona experimentada en la materia, la solucion acuosa anterior es un ejemplo de un expansor cristaloide de volumen adecuado.
La solucion de resucitacion puede incluir alternativamente un expansor coloidal de volumen, o puede contener una mezcla del expansor cristaloide de volumen descrito anteriormente y un expansor coloidal de volumen. Ejemplos de coloides adecuados incluyen gelatina, gelatina succinilada, albumina, dextrano (por ejemplo dextrano 40, dextrano 70 o dextrano 75), sangre o almidon eterificado (tambien conocido como almidon de hidroxietil, tetralmidon, hetalmidon o pentalmidon). Los coloides son generalmente soluciones acuosas que comprenden estos componentes. Por ejemplo, el coloide puede comprender al menos un componente seleccionado de los grupos que consisten en gelatina, gelatina succinilada, albumina, dextrano, sangre y almidon eterificado.
Los coloides comercialmente disponibles incluyen Haemaccel® (Piramal, que contiene polipeptidos de gelatina degradados entrecruzados a traves de puentes de urea), Gelofusine® (Braun, gelatina succinilada (gelatina fluida modificada, peso medio molecular 30.000), 40 g (4%), Na+ 154 mmol, Cl- 120 mmol/litro), Gelopasma® (Fresenius Kabi, gelatina parcialmente hidrolizada y succinilada (gelatina lfquida modificada) (como gelatina anhidra) 30 g (3%), Na+ 150 mmol, K+ 5 mmol, Mg2+ 1,5 mmol, Cl- 100 mmol, lactato 30 mmol/litro), Isoplex® (Beacon, gelatina succinilada (gelatina fluida modificada, peso molecular medio 30.000) 40 g (4%), Na+145 mmol, K+ 4 mmol, Mg2+ 0,9 mmol, Cl- 105 mmol, lactato 25 mmol/litro), Volplex® (Beacon, gelatina succinilada (gelatina fluida modificada, peso molecular medio 30.000), 40 g (4%), Na+ 154 mmol, Cl- 125 mmol/litro) Voluven® (Fresenius Kabi, almidon hidroxietilo al 6% (peso molecular medio 130.000) en una inyeccion de cloruro de sodio al 0,9%), Volulyte® (Fresenius Kabi, hidroxietilo de almidon al 6%) (peso molecular medio 130.000) en infusion intravenosa de cloruro de sodio al 0,6%, conteniendo Na+ 137 mmol, K+ 4 mmol, Mg2+ 1,5 mmol, Cl- 110 mmol, acetato 34 mmol/litro), Venofundin® (Braun, almidon hidroxietil al 6% (peso molecular medio 130.000) en una inyeccion de cloruro de sodio al 0,9%), Tetraspan® (Braun, almidon hidroxietil) (peso molecular medio 130.000) 6% o 10% en cloruro de sodio al 0,625%, conteniendo Na+ 140 mmol, K+ 4 mmol, Mg2+ 1 mmol, Cl- 118 mmol, Ca2+ 2,5 mmol, acetato 24 mmol, malato 5 mmol/litro), HAES-steril® (Fresenius Kabi, pentalmidon (peso molecular medio 200.000) 10% en infusion intravenosa de cloruro de sodio al 0,9%), Hemohes® (Braun, 6% o 10% pentalmidon (peso molecular medio 200.000), en infusion intravenosa de cloruro de sodio al 0,9%), HyperHAES® (Fresenius Kabi, almidon hidroxietil (peso medio peso molecular 200.000) 6% en infusion intravenosa de cloruro de sodio al 7,2%) y RescueFlow® (Vitaline, dextran 70 infusion intravenosa al 6% en infusion intravenosa de cloruro de sodio al 7,5%).
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Por consiguiente, en una realizacion de la invencion, la solucion de resucitacion de la invencion comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y un expansor coloidal de volumen y/o un expansor cristaloide de volumen, en la que el expansor coloidal de volumen comprende uno o mas componentes seleccionados del grupo que consiste en gelatina, gelatina succinilada, albumina, dextrano, sangre y almidon eterificado, y en el que el expansor cristaloide de volumen es una solucion acuosa que comprende al menos tres iones seleccionados del grupo que consiste en iones de sodio, iones de cloruro, iones de lactato, iones de potasio e iones de calcio.
En una realizacion adicional de la invencion se proporciona una solucion de reanimacion que comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y un expansor coloidal de volumen y/o un expansor cristaloide de volumen, en el que el expansor coloidal de volumen comprende uno o mas componentes seleccionados del grupo que consiste en gelatina, gelatina succinilada, albumina, dextrano, sangre y almidon eterificado, y en el que el expansor cristaloide de volumen comprende:
- aproximadamente 100 a 150 mmol/L de iones de sodio
- aproximadamente 90 a 120 mmol/L de iones de cloruro
- aproximadamente 20 a 30 mmol/L de lactato
- aproximadamente 2 a 6 mmol/L de iones de potasio
- aproximadamente 1 a 5 mmol/L de iones de calcio.
La cantidad de la solucion de reanimacion proporcionada a un paciente puede ser determinada por una persona expertimentada en la tecnica. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de reanimacion que contienen expansores cristaloides de volumen en cantidades iguales a entre 2 y 4 veces el volumen perdido del paciente. Las soluciones de reanimacion que contienen expansores coloidales de volumen pueden proporcionarse en una cantidad igual al volumen perdido por el paciente.
Las soluciones de reanimacion de la invencion son soluciones acuosas. Las concentraciones de cada uno de los componentes pueden determinarse por una persona experimentada en la tecnica de acuerdo con los requisitos. Por ejemplo, la concentracion de un compuesto tal como se utiliza en la invencion (o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo) puede ser de 10-6M a 10-2M, por ejemplo 10-5M a 3x10-3M. En algunas realizaciones, el compuesto tal como se utiliza en la invencion (o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo) esta presente a una concentracion igual o inferior a 10-2M. En algunas realizaciones, el compuesto como se usa en la invencion (o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo) esta presente a una concentracion igual o mayor que 10-6M o 10-5M.
Las soluciones de reanimacion de la invencion pueden ser hipotonicas, hipertonicas o isotonicas. En algunas realizaciones de la invencion, el expansor de volumen (y/o solucion de reanimacion o reperfusion) es una solucion acuosa isotonica. Por consiguiente, la presente invencion tambien proporciona una solucion acuosa isotonica que comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo.
Las soluciones de reanimacion de la invencion pueden incluir componentes adicionales que se consideren adecuados por una persona experimentada en la tecnica. Por ejemplo, la solucion de reanimacion puede contener tambien uno o mas componentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en manitol, hemoglobina (por ejemplo en un intervalo de dosificacion de 2 a 9 g/litro), hemoglobina pegilada (por ejemplo MP40X® (4 g/L de PEG- Hb en solucion de lactato de electrolitos, Sangart)), carboxihemoglobina pegilada (por ejemplo, MP4CO® (43 mg/ml de carboxihemoglobina pegilada [> 90% de saturacion de hemoglobina CO] en solucion de electrolito fisiologico de acetato, Sangart)), plaquetas (por ejemplo una dosificacion igual o superior a 50 x 108/litro), fibrinogeno (por ejemplo en una dosificacion de 50 mg/kg), agentes antifibrinoltticos, factor VII de coagulacion activado recombinante (rFVIIa) y complejos de protrombina.
El tratamiento de la hemorragia por trauma se puede adaptar segun las necesidades del paciente. Los esquemas de tratamiento de ejemplo se discuten en Rossaint et al. (2010), Critical Care, 14:R52.
Cuando se preparan soluciones acuosas de reanimacion que comprenden un compuesto tal como se utiliza en la invencion, una persona experimentada en la tecnica puede tomar cualesquiera pasos necesarios para aumentar la solubilidad de los compuestos tal como se usan en la invencion, como se ha discutido anteriormente.
Un compuesto como se usa en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede anadir a la sangre del donante antes de la transfusion para reducir el dano de organos causado por la hemorragia. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion se proporciona una muestra o unidad de sangre aislada que comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente
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aceptable del mismo. La muestra o unidad de sangre aislada es para transfusion en un paciente que sufre hemorragia por trauma. La unidad de sangre aislada para transfusion puede no contener una muestra de sangre entera, pero generalmente comprende globulos rojos, plasma y plaquetas. La unidad de sangre aislada puede comprender ademas globulos blancos y/o factores de coagulacion (tales como factor V o factor VIII). La unidad de sangre se proporciona generalmente en una forma de dosificacion unitaria, por ejemplo una cantidad de 300 a 700 ml, adecuadamente de 400 a 600 ml. La sangre puede obtenerse de un paciente donante humano y puede almacenarse antes de su administracion a los pacientes que sufren hemorragia por trauma.
El tipo de sangre a administrar a un paciente sera determinado por una persona experimentada. Por ejemplo, la sangre puede ser de tipo A, tipo B, tipo AB o tipo O, de acuerdo con las necesidades del paciente. La sangre puede ser tipo Rh positiva o negativa, segun los requisitos del paciente.
La concentracion del compuesto tal como se utiliza en la invencion (o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo) en la unidad de sangre aislada puede ser de 10-6M a 10-2M, por ejemplo 10-5M a 3x10-3M. En algunas realizaciones, el compuesto tal como se utiliza en la invencion (o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo) esta presente a una concentracion igual o inferior a 10-2M. En algunas realizaciones, el compuesto como se usa en la invencion (o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo) esta presente a una concentracion igual o mayor que 10-6M o 10-5M.
En un aspecto adicional de la invencion se proporciona una solucion de reanimacion, una unidad de sangre aislada o una solucion de reperfusion que comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion para su uso en el tratamiento de la hemorragia por trauma.
El compuesto, la composicion farmaceutica, la solucion de reanimacion o la unidad de sangre se pueden administrar a un paciente despues de sufrir una hemorragia por trauma. Alternativamente, o adicionalmente, puede administrarse antes de la cirugfa para evitar complicaciones posquirurgicas tales como dano a organos debido a perdida de sangre. Las vfas de administracion pueden ser cualquier ruta adecuada conocida por una persona experimentada en la tecnica, por ejemplo administracion oral (incluyendo bucal o sublingual), parenteral, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, o administracion por inhalacion. La unidad de sangre de la invencion aislada para transfusion se administra generalmente por via intravenosa despues de sufrir una hemorragia por trauma.
En una realizacion de la invencion, se proporciona artesunato para uso en el tratamiento de la hemorragia por trauma. El artesunato se administra a pacientes que sufren de perdida de sangre para minimizar el dano de organos. La solucion se puede administrar por via intravenosa a una dosis en el intervalo de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg. La solucion se puede administrar como una solucion acuosa de resucitacion que comprende un expansor coloidal o cristaloide de volumen.
En un aspecto adicional de la invencion se proporciona un kit de partes que comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas agentes farmaceuticamente activos adicionales para administracion simultanea, separada o secuencial. El kit de partes puede incluir opcionalmente instrucciones de uso. El compuesto tal como se utiliza en la invencion puede estar presente en una forma de dosificacion unitaria.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una solucion de reperfusion que comprende un compuesto tal como se utiliza en la invencion, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas expansores de volumen. Este aspecto de la invencion se extiende al uso de un compuesto de Formula I, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de una solucion de reperfusion. Las soluciones de reperfusion de la invencion son esencialmente identicas a las soluciones de resucitacion de la invencion descritas anteriormente. Por lo tanto, todos los componentes preferidos y opcionales de las soluciones de reanimacion de la invencion se aplican igualmente a las soluciones de reperfusion de la invencion (por ejemplo, los expansores de volumen espedficos, la presencia de iones particulares y otros componentes, asf como los intervalos de concentracion preferidos senalados anteriormente).
Las caractensticas del primer aspecto de la invencion se aplican al segundo y subsiguientes aspectos de la invencion, mutatis mutandis.
La invencion se describira a continuacion con referencia a los siguientes Ejemplos, que se presentan con fines de referencia solamente. En los ejemplos, se hacen referencias a un numero de figuras, en las que:
La Figura 1 muestra alteraciones en MAP en ratas sometidas a (i) procedimiento quirurgico solamente (simulacion, n=4), o DMSO al 10% 1 ml/kg i.v., n=8), o isquemia miocardica regional (25 minutos) y reperfusion (2 horas) y se trato con Artesunato (Artesunato, DMSO al 10%, 1, 3 o 10 mg/ml a 1 ml/kg i.v., n=8). * P <0,05 vs. control.
La Figura 9 muestra (A) el area de riesgo y (B) el tamano del infarto de ratas sometidas a procedimiento quirurgico solamente y tratadas con vehfculo (simulacion, bicarbonato de sodio al 5% 1 ml/kg i.v., n=6) o isquemia miocardica
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regional (25 minutes) y reperfusion (2 horas) y tratados con vehteulo (control, bicarbonato de sodio al 5% 1 ml/kg i.v., n=14) o isquemia miocardica regional (25 minutos) y reperfusion (2 horas) y tratados con artesunato, (0,3, 1 o 10 mg/kg i.v., n=2-10). * P <0,05 vs. control.
La Figura 10 muestra (A) el area en riesgo y (B) el tamano del infarto de ratas sometidas a procedimiento quirurgico solamente y tratadas con vehteulo (simulacion, DMSO al 10% 1 ml/kg i.v., n=6) o isquemia miocardica regional (25 minutos) y reperfusion (2 horas) y tratadas con vehteulo (Control, DMSO al 10% 1 ml/kg i.v., n=14) o isquemia miocardica regional (25 minutos) y reperfusion (2 horas) y tratados con artesunato (1 mg/kg i.v., n=7), o isquemia miocardica regional (25 minutos) y reperfusion (2 horas) y tratados con dihidroartemisnina (DHA 0,1 mg/kg i.v., n=6). * P <0,05 vs. control.
Ejemplos
Los protocolos de los animales seguidos en este estudio fueron aprobados por el Comite local de uso y cuidado de los animales de acuerdo con los derivados de la Oficina de Orientacion para el Funcionamiento de Animales (Procedimientos Cientfficos) de 1986 Publicada por la Oficina Estacionaria de Su Majestad y la Grna para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio del Consejo Nacional de Investigacion. El analisis estadfstico se llevo a cabo generalmente utilizando GraphPad Prism 5,03 (GraphPad Software, San Diego, California, EE.UU.) y se considero que un valor de P inferior a 0,05 era significativo. Todos los valores descritos en el texto y las cifras se expresan como media de error estandar + de la media (SEM) para n observaciones.
1. Evaluacion de los efectos del Artesunato sobre la lesion de organos y la disfuncion inducida por hemorragia por trauma en la rata
1.1 Procedimiento quirurgico
Se anestesiaron treinta y cinco ratas Wistar macho (271 + 5 g) con tiopentona de sodio (120 mg/kg i.p., LINK Pharmaceuticals Ltd., West Sussex, Reino Unido) y la anestesia se mantuvo mediante inyecciones suplementarias (~10 mg/kg i.v.) de tiopentona de sodio como y cuando fuera necesario. Los animales se colocaron sobre una estera termica calentada termostaticamente (Harvard Apparatus Ltd., Kent, Reino Unido) y la temperatura corporal se mantuvo a 37° + 1C° mediante una sonda rectal unida a una manta homeotermica. Se realizo una traqueotoirna insertando en el lumen de la traquea una pequena longitud de tubo de polietileno [Diametro Interno (ID) 1,67 mm, Portex, Kent, Reino Unido] para mantener la permeabilidad de las vfas respiratorias y facilitar la respiracion espontanea. La arteria femoral izquierda se canulo (ID 0,40 mm, Portex) y se conecto a un transductor de presion (sensor de presion sangumea SP844, Memscap, EE.UU.) para la medicion de la presion arterial media (MAP) y la derivacion de la frecuencia cardiaca (HR) a partir de la forma de onda del pulso, ambas de las cuales se mostraron en un sistema de adquisicion de datos (Powerlab 8SP, Grafico v5.5.3, AD Instruments, Hastings, Reino Unido) instalado en un equipo con base en Intel con Windows XP por la duracion del experimento. Se canulo la arteria carotida derecha (ID 0,58 mm, Portex) para facilitar la recoleccion de sangre usando una jeringa heparinizada. Se canulo la vena yugular derecha (ID 0,40 mm, Portex) para la administracion de Lactato de Ringer (RL), perdida de sangre, compuestos de prueba y/o vehteulo. La vejiga tambien fue canulada (ID 0,76 mm, Portex) para la recoleccion de orina. Al termino del procedimiento quirurgico, se permitio que los parametros cardiovasculares se estabilizaran durante un pertedo de 15 minutos.
1.2 Hemorragia y Reanimacion
Despues del pertedo de estabilizacion, se extrajo sangre a traves de la canula insertada en la arteria carotida derecha con el fin de lograr una catela del MAP a 35 + 5 mmHg en 10 minutos. A partir de este momento, el MAP se mantuvo a 35 ± 5 mmHg durante un periodo de 90 minutos ya sea por extraccion adicional de sangre durante la fase de compensacion (MAP se eleva despues de la extraccion de sangre debido a respuesta simpatica) o administracion de Lactato de Ringer i.v. durante la fase de descompensacion (los animales son incapaces de aumentar y mantener un MAP alto). El volumen medio de sangre extrafda durante la hemorragia fue de 9,8 ± 0,2 ml (n=31, en todos los grupos con hemorragia). A los 90 minutos despues del inicio de la hemorragia, se realizo la reanimacion con 20 ml/kg de lactato de Ringer i.v. durante un periodo de 10 minutos y luego la mitad de la sangre derramada mezclada con 100 u/ml de solucion salina heparinizada i.v. durante un periodo de 50 minutos. Al final de la reanimacion de 1 hora, se inicio una infusion i.v. de lactato de Ringer (1,5 ml/kg/h) como reemplazo de fluido y se mantuvo durante 3 horas mas.
1.3 Cuantificacion de lesion/disfuncion del organo
Cuatro horas despues del inicio de la reanimacion, se recolectaron 1,2 ml de sangre de la arteria carotida derecha y se decantaron en tubos de gel de suero (Sarstedt, Numbrecht, Alemania), despues de lo cual se retiro el corazon para terminar el experimento. Las muestras se centrifugaron (9900 rpm durante 3 min) para separar suero del que se midio la urea, la creatinina, la aspartato aminotransferasa (AST), la alanina aminotransferasa (ALT) y la creatinina quinasa (CK) en 24 horas (Idexx Laboratories Ltd., West Yorkshire, Reino Unido). La orina recolectada durante las
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ultimas 3 horas del experimento se analizo en cuanto a los niveles de creatinina con el fin de estimar la eliminacion de creatinina como un indicador de disfuncion glomerular y se calculo de la siguiente manera:
1.4 Diseno experimental
Las ratas se asignaron aleatoriamente a los siguientes grupos
(i) simulacion (n=4)
(ii) Control HS (n=10)
(iii) HS + Artesunato 1 mg/kg (n=6)
(iv) HS + Artesunato 3 mg/kg (n=7)
(v) HS + Artesunato 10 mg/kg (n=8)
Las ratas sometidas a operacion simulada se sometieron a procedimientos quirurgicos identicos pero sin hemorragia ni reanimacion. Los animales recibieron DMSO al 10% (1 ml/kg i.v.) o artesunato (1, 3 o 10 mg/kg i.v.) durante la reanimacion.
1.5 Materiales
A menos que se indique lo contrario, todos los compuestos se obtuvieron de Sigma-Aldrich Company Ltd (Poole, Dorset, Reino Unido). Todas las soluciones madre se prepararon en solucion salina no pirogenica [NaCl al 0,9% (p/v): Baxter Healthcare Ltd., Thetford, Norfolk, Reino Unido]. El lactato de Ringer se obtuvo tambien de Baxter Healthcare Ltd. Se obtuvo tiopetona de sodio (Thiovet©) de Link Pharmaceuticals, Horsham, Reino Unido. Se obtuvo Multiparina (inyeccion de heparina B.P., 5.000 ui/ml) de National Veterinary Services, Stoke-on-Trent, Reino Unido, 0,1 ml de multiparina anadida a 4,9 ml de cloruro de sodio al 0,9% (p/v) para dar una concentracion de 100 u/ml y se anadieron 5 ml de multiparina a 1 litro de cloruro de sodio al 0,9% (p/v) para dar una concentracion de 25 u/ml . El artesunato tambien se obtuvo de Sigma-Aldrich Company Ltd (Poole, Dorset, Reino Unido).
1.6 Analistas estadfsticos
Cada punto de datos representa las mediciones bioqmmicas obtenidas de hasta 10 animales separados. Los datos sin mediciones repetidas se evaluaron mediante ANOVA de una via seguido por la prueba post hoc de Dunnett. Los datos con mediciones repetidas se evaluaron mediante ANOVA bidireccional seguido por la prueba post hoc de Bonferroni.
1.7 Efecto del artesunato en la insuficiencia circulatoria causada por choque hemorragico
En comparacion con las ratas sometidas a operacion simulada, las ratas HS tratadas con vehfculo demostraron una reduccion significativa en el MAP durante el penodo de reanimacion (P <0,05, Figura 1). La administracion de artesunato (1, 3 o 10 mg/kg) en la reanimacion no logro atenuar la disminucion del MAP causada por hemorragia durante la fase de reanimacion (P> 0,05, Figura 1).
1.8 Efecto del artesunato sobre la lesion del organo y la disfuncion inducida por el choque hemorragico
En comparacion con las ratas sometidas a operacion simulada, las ratas HS tratadas con vehfculo desarrollaron aumentos significativos de la urea en suero (P <0,001, Figura 2A) y creatinina (P <0,001, Figura 2B); la eliminacion de creatinina se redujo significativamente en comparacion con las ratas sometidas a operacion simulada (P <0,005, Figura 2C), lo que indica el desarrollo de disfuncion renal y glomerular. El tratamiento de ratas HS con 3 mg/kg de artesunato atenuo significativamente los aumentos de la urea en suero (P <0,05, Figura 2A) y la creatinina (P <0,005, Figura 2B) en comparacion con ratas HS; mientras que el tratamiento con 10 mg/kg de artesunato atenuo significativamente el aumento de la creatinina en suero (P <0,005, Figura 2B) y la disminucion de la eliminacion de creatinina (P <0,005, Figura 2C). El tratamiento de las ratas HS con 1 mg/kg de artesunato no tuvo efectos
significativos en el aumento de la urea en suero (P> 0,05, Figura 2A) y creatinina (P> 0,05, Figura 2B) ni en la disminucion de la eliminacion de creatinina (P> 0,05, Figura 2C).
En comparacion con las ratas sometidas a operacion simulada, las ratas HS tratadas con vetnculo desarrollaron 5 aumentos significativos en la AST en suero (P<0,005, Figura 3A), ALT (P <0,005, Figura 3B) y creatinina quinasa (P <0,05, Figura 3C), indicando el desarrollo de lesiones hepaticas y lesiones del musculo esqueletico. El tratamiento de ratas HS con artesunato (tanto 3 como 10 mg/kg) atenuo significativamente los aumentos en la AST en suero (P <0,05, Figura 3A), ALT (P <0,005, Figura 3B) y creatinina quinasa (P <0,05, Figura 3C). El tratamiento con 1 mg/kg de artesunato no tuvo un efecto significativo en los aumentos de AST en suero (P> 0,05, Figura 3A), ALT (P> 0,05, 10 Figura 3B) o creatinina quinasa (P> 0,05, Figura 3C).
Claims (9)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de hemorragia por trauma.
- 2. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmaceuticamente aceptable para uso en el tratamiento de hemorragia por trauma.
- 3. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, o la composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la hemorragia por trauma es una insuficiencia de multiples organos inducida por hemorragia por trauma.
- 4. La composicion farmaceutica para uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, que comprende ademas un agente farmaceuticamente activo adicional.
- 5. Un kit de partes que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, y uno o mas agentes farmaceuticamente activos adicionales para administracion simultanea, separada o secuencial para uso en el tratamiento de hemorragia por trauma.
- 6. Una solucion de reanimacion o reperfusion para el tratamiento de hemorragia por trauma que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, y uno o mas expansores de volumen, en donde el uno o mas expansores de volumen es un coloide o un cristaloide.
- 7. Una unidad de sangre aislada para transfusion que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en artesunato, artemisinina, artemeter y dihidroartemisinina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos.
- 8. La unidad de sangre aislada para transfusion como se reivindica en la reivindicacion 7, en la que la unidad de sangre se proporciona en una cantidad de entre 300 y 700 ml.
- 9. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, o la composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que la composicion o composicion farmaceutica es para administracion intravenosa o intramuscular.
Applications Claiming Priority (7)
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