ES2643233T3 - Miméticos de SMAC bicíclicos diazo bivalentes y los usos de los mismos - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene Fórmula I: **(Ver fórmula)** donde R y R' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1 a C6 de cadena lineal o ramificada saturado opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, nitro, ciano, halo, amino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido; R1 y R1' son independientemente alquilamino; T y T' son independientemente heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido; U y U' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en CH y N; m y m' son independientemente 0-3; n y n' son independientemente 1-3; p y p' son independientemente 1-2; y L es un enlazador donde L se selecciona entre el grupo que consiste en A) -(CH2)q- o -CO-(CH2)r-CO-; donde: q es 2-50; r es 1-50; y uno o más grupos -CH2- pueden reemplazarse opcional e independientemente con -CR5aR5b-, -CH>=CH-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R6)-, C>=O, S>=O, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde: R5a se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido; R5b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido; o R5a y R5b tomados junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclo de 3 a 8 miembros; y R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y B) -CO-(CH2)v-O-(CH2)w-CO-, donde v y w son independientemente 1-20; y en el que dicho compuesto tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones. Los materiales, métodos y ejemplos divulgados son solamente para fines ilustrativos y no pretenden ser limitativos. Los expertos apreciarán que se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento para practicar la invención.

5 A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la cual pertenece la presente invención. En caso de conflicto, se controlará la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico de barras que muestra la inducción de la muerte celular por SM-1258 y SM-1267 en la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-231. La figura 2 es un gráfico de barras que muestra la inducción de la muerte celular por SM-1258 y SM-1267 en la

15 línea celular de cáncer de ovarios humano SK-OV-3.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

El término "proteínas IAP," tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier miembro conocido de la familia de proteínas Inhibidoras de la apoptosis, incluyendo, aunque no de forma limitativa, XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP, HIAP, TSIAP, KIAP, NAIP, survivina, livina, ILP-2, apollon y BRUCE.

25 La expresión "sobreexpresión de IAP" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un nivel elevado (por ejemplo, nivel aberrante) de los ARNm que codifican una o más proteínas IAP y/o a niveles elevados de proteína(s) IAP en las células en comparación con células no patológicas similares correspondientes que expresan niveles basales de los ARNm que codifican proteínas IAP o que tienen niveles basales de proteínas IAP. Los métodos para detectar los niveles de ARNm que codifican proteínas IAP o niveles de proteínas IAP en una célula incluyen, aunque no de forma limitativa, transferencia de tipo Western usando anticuerpos de proteínas IAP, métodos inmunohistoquímicos y métodos de amplificación de ácido nucleico o detección directa de ARN. Tan importante como el nivel absoluto de proteínas IAP en las células es determinar que sobreexpresan proteínas IAP, así como el nivel relativo de proteínas IAP con otras moléculas de señalización proapoptóticas (por ejemplo, proteínas proapoptóticas de la familia Bcl-2 ) dentro de tales células. Cuando el equilibrio de estos dos es tal que, si no fuera

35 por los niveles de proteínas IAP, las moléculas de señalización proapoptóticas serían suficientes para hacer que las células ejecuten el programa de apoptosis y mueran, dichas células dependerían de las proteínas IAP para su supervivencia. En tales células, la exposición a una cantidad eficaz inhibidora de un inhibidor de la proteína IAP será suficiente para hacer que las células ejecuten el programa de apoptosis y mueran. Por lo tanto, la expresión "sobreexpresión de una proteína IAP" se refiere también a las células que, debido a los niveles relativos de señales proapoptóticas y señales antiapoptóticas, experimentan apoptosis en respuesta a cantidades eficaces inhibidoras de compuestos que inhiben la función de las proteínas IAP.

La expresión "regulación alterada de la apoptosis", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier aberración en la capacidad de (por ejemplo, predisposición) una célula a experimentar la muerte celular a través de 45 la apoptosis. La apoptosis tiene muchas funciones en el desarrollo y la homeostasis y su regulación alterada es una característica de muchas enfermedades (Peter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:12736 (1997)). La alteración de la regulación de la apoptosis se asocia con diversas afecciones o está inducida por las mismas, incluyendo, por ejemplo, trastornos autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad del injerto contra el huésped, miastenia grave o síndrome de Sjögren), afecciones inflamatorias crónicas (por ejemplo, psoriasis, asma o enfermedad de Crohn), trastornos hiperproliferativos (por ejemplo, tumores, linfomas de células B

o linfomas de células T), infecciones víricas (por ejemplo, herpes, papiloma o VIH), infecciones microbianas, infecciones parasitarias y otras afecciones tales como artrosis y aterosclerosis. Cabe destacar que cuando la alteración de la regulación es inducida por una infección vírica o está asociada con la misma, la infección vírica puede o no ser detectable en el momento en que se produce u observa la alteración de la regulación. Es decir, la

55 alteración de la regulación inducida por virus puede producirse incluso después de la desaparición de los síntomas de la infección vírica.

El término "angiogénesis", como se usa en el presente documento, significa la generación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido u órgano. El término "antiangiogénesis", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la prevención o reducción del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la angiogénesis que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, rechazo de injerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, rubeosis, síndrome de Osler-Webber, angiogénesis miocárdica, neovascularización de la placa, telangiectasia, articulaciones hemofílicas, angiofibroma, granulación de

65 heridas, adherencias intestinales, aterosclerosis, esclerodermia y cicatrices hipertróficas.

El término "agentes moduladores de la apoptosis", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un agente que está involucrado en la modulación (por ejemplo, inhibición, disminución, aumento, estimulación) de la apoptosis. En una realización, el agente modulador de la apoptosis es un inductor de la apoptosis. La expresión "inductor de la apoptosis", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un agente que induce apoptosis en las células 5 (por ejemplo, células cancerosas), haciendo que las células sean más susceptibles a la ejecución del programa de apoptosis. Entre los ejemplos de agentes moduladores de la apoptosis se incluyen, aunque no de forma limitativa, proteínas que comprenden un dominio de muerte, tales como, aunque no de forma limitativa, Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD y RIP. Otros ejemplos de agentes moduladores de la apoptosis incluyen, aunque no de forma limitativa, TNFα, ligando de Fas, anticuerpos frente a Fas/CD95 y otros receptores de la familia del TNF, TRAIL (además conocido como ligando de Apo2 o Apo2L/TRAIL), agonistas (por ejemplo, anticuerpos agonistas monoclonales o policlonales) de TRAIL-R1 o TRAIL-R2, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 cinasa, PP1 y proteínas caspasas. Los agentes moduladores incluyen en sentido amplio agonistas y antagonistas de los receptores de la familia del TNF y ligandos de la familia del TNF. También están incluidos otros agentes implicados en la fase de inicio, decisión y degradación de la apoptosis. Los agentes moduladores de la apoptosis

15 pueden ser solubles o estar unidos a la membrana (por ejemplo, ligando o receptor). Entre los ejemplos de agentes moduladores de la apoptosis se incluyen aquellos en los que la actividad, la presencia o el cambio en la concentración pueden modular la apoptosis en un sujeto.

En una realización de la invención, el agente modulador de la apoptosis es un inductor de la apoptosis, tales como TNF o un ligando relacionado con el TNF, particularmente un ligando TRAMP, un ligando Fas/CD95, un ligando TNFR-1 o TRAIL, o una combinación de los mismos. En otra realización, el agente modulador de la apoptosis es uno

o más agentes anticancerosos, por ejemplo, uno o más agentes quimioterapéuticos o radiación. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a la modulación de un estado asociado a la apoptosis que está asociado con uno o más agentes moduladores de la apoptosis.

25 La expresión "agente terapéutico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia química o técnica quirúrgica que pueda usarse en el tratamiento, manipulación o mejoría de una enfermedad, afección o trastorno o uno o más de sus síntomas. Entre los agentes terapéuticos adecuados se incluyen, aunque no de forma limitativa, moléculas pequeñas, fármacos sintéticos, péptidos, polipéptidos, proteínas, ácidos nucleicos (por ejemplo, polinucleótidos de ADN y ARN que incluyen, aunque no de forma limitativa, secuencias nucleotídicas antisentido, hélices triples y secuencias de nucleótidos que codifican proteínas, polipéptidos o péptidos biológicamente activos), anticuerpos, moléculas inorgánicas sintéticas o naturales, agentes miméticos y moléculas orgánicas sintéticas o naturales. Típicamente, el agente terapéutico es uno que se sabe que es útil o ha sido o se está utilizando actualmente para el tratamiento, gestión, prevención o mejora de una afección o trastorno o de no o

35 más de sus síntomas.

Entre los anticuerpos útiles como agentes terapéuticos se incluyen, aunque no de forma limitativa, anticuerpos monoclonales, anticuerpos sintéticos, anticuerpos multiespecíficos (incluyendo anticuerpos biespecíficos), anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos, Fvs de cadena sencilla (scFv) (incluyendo scFvs biespecíficos), anticuerpos de cadena sencilla, fragmentos Fab, fragmentos F (ab'), Fvs unidos a disulfuro (sdFv) y fragmentos de unión a epítopos de cualquiera de los anteriores. En particular, los anticuerpos incluyen moléculas de inmunoglobulina y porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina, es decir, moléculas que contienen un sitio de unión al antígeno que se une inmunoespecíficamente a un antígeno. Las moléculas de inmunoglobulina de la invención pueden ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA y

45 IgY), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase de la molécula de inmunoglobulina.

En realizaciones no limitativas concretas, el anticuerpo es Rituxan™ (útil para tratar el linfoma no Hodgkin), Herceptin™ (útil para tratar el cáncer de mama metastásico), Campath™ (útil para tratar la leucemia linfocítica crónica), Erbitux™ (útil para tratar varios cánceres), MDX-010 (útil para tratar el melanoma maligno, cáncer de próstata), MDX-214 (útil para el tratamiento del cáncer), AlloMune™ (útil para tratar el linfoma no Hodgkin, la enfermedad de Hodgkin), IMC-255 (anticuerpo frente al factor de crecimiento epidérmico), A7-neocarzinostatina (útil para el tratamiento de metástasis hepáticas), 791T/36 (útil para el tratamiento del cáncer colorrectal), Fas/APO-1 (útil para el tratamiento de células de glioma maligno), doxorubicina-CLNIgG (útil para el tratamiento de células de glioma maligno), siplizumab (útil para el tratamiento de linfoma de células T), Vitaxin™ (un anticuerpo antiangiogénico útil

55 para el tratamiento de cáncer), MT-103(útil para el tratamiento de linfoma de Hodgkin), Orthoclone™ (útil para el tratamiento de rehazo de transplante de corazón, hígado y riñón), ReoPro™ (útil para reducir la coagulación posterior a la cirugía cardiovascular), Remicade™ (útil para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide), ABX-CBL (útil para prevenir el rechazo del trasplante), AD-439 (uútil para tratar la infección por VIH) o SB -240563 (útil para el tratamiento del asma, alergias).

Otros agentes terapéuticos útiles en los métodos de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, vasodilatadores (por ejemplo, nitratos, bloqueantes de los canales de calcio), anticoagulantes (por ejemplo, heparina), agentes antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, aspirina, bloqueadores de receptores de IIb/IIIa, clopidogrel), antitrombinas (por ejemplo, hirudina, iloprost), inmunosupresores (por ejemplo, sirolimus, tranilast,

65 dexametasona, tacrolimus, everolimus, A24), inhibidores de la colágeno sintetasa (por ejemplo, halofuginona, propil hidroxilasa, inhibidor de la proteinasa C, inhibidor de la metaloproteinasa), antiinflamatorios (por ejemplo,

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etinilestradiol, etopósido, exemestano, filgrastim, finasterida, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelina, hexametilmelamina, hidroxicloroquina, caproato de hidroxiprogesterona, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, imatinib, interferón alfa -2a, interferón alfa -2b, interleucina -2, irinotecán, ketoconazol, letrozol, leucovorina, leuprolida, 5 levamisol HCl, lomustina, mecloretamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, meloxicam, melfalán, mercaptopurina, mesna, metotrexato, metoxsalen, metilprednisolona, metronidazol, misonidazol, mitramicina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, mostaza de nitrógeno, nitroimidazol, nitrosourea, nofetumomab, oblimersen sodio, oprelvekina, oxaliplatino, oxaliplatino, oxifenbutazona, paclitaxel, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pentostatina, fenilbutazona, picoplatino, pipobromano,

10 plicamicina, plicamicina, porfimer sódico, prednisolona, prednisona, procarbazina, procarbazina, quinacrina, raloxifeno, rasburicasa, rituximab, romidepsina, sargramostim, semustina, estreptozocina, talco, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, propionato de testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tiripazamina, topotecán HCl, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, trimetoprim/sulfametoxazol, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina y ácido zoledrónico.

15 Cualquier agente oncolítico que se usa en un contexto de quimioterapia encuentra uso en los métodos de la presente invención. Por ejemplo, la U.S. Food and Drug Administration (U.S.F.D.A.) mantiene un formulario de agentes oncolíticos aprobados para su uso en Estados Unidos. Agencias internacionales homólogas a la U.S.F.D.A. mantienen formularios similares. La Tabla 1 proporciona una lista de agentes quimioterapéuticos de ejemplo

20 aprobados para su uso en Estados Unidos. Los expertos en la técnica apreciarán que las "etiquetas de producto" requeridas en todos los quimioterapéuticos aprobados en EE.UU. describen indicaciones aprobadas, información de la dosificación, datos de toxicidad y similares, para los agentes de ejemplo.

Tabla 1

Aldesleukin (des-alanil-1, serina-125 interleucina-2 humana)

Proleukin Chiron Corp., Emeryville, CA

Alemtuzumab (anticuerpo IgG1κ anti CD52)

Campath Millennium and ILEX Partners, LP, Cambridge, MA

Alitretinoina (ácido 9-cis-retinoico)

Panretin Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego CA

Alopurinol (sal monosódica de 1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona)

Zyloprim GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC

Altretamina (N,N,N’,N’,N",N",-hexametil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina)

Hexalen US Bioscience, West Conshohocken, PA

Amifostina (etanotiol, 2-[(3-aminopropil)amino]-, dihidrógeno fosfato (éster))

Ethyol US Bioscience

Anastrozol (1,3-Bencenodiacetonitrilo, a, a, a’, a’-tetrametil-5-(1H-1,2,4triazol-1-ilmetil))

Arimidex AstraZeneca Pharmaceuticals, LP, Wilmington, GE

Trióxido arsénico

Trisenox Cell Therapeutic, Inc., Seattle, WA

Asparaginasa (L-asparagina amidohidrolasa, tipo EC-2)

Elspar Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ

BCG vivos (preparació liofilizada de una cepa atenuada de Mycobacterium bovis (Bacilo de Calmette-Gukin [BCG], subcepa Montreal)

TICE BCG Organon Teknika, Corp., Durham, NC

cápsulas de bexaroteno (ácido 4-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8pentametil-2-naftalenil)etenil]benzoico)

Targretin Ligand Pharmaceuticals

gel de bexaroteno

Targretin Ligand Pharmaceuticals

Bleomicina (antibióticos glucopéptidos citotóxicos producidos por Streptomyces verticillus; bleomicina A2 y bleomicina B2)

Blenoxano Bristol-Myers Squibb Co., NY, NY

Capecitabina (5’-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil]-citidina)

Xeloda Roche

Carboplatino (platino, diamina [1,1-ciclobutanedicarboxilato(2-)-0, 0’],(SP-4-2))

Paraplatino Bristol-Myers Squibb

Carmustina (1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea)

BCNU, BiCNU Bristol-Myers Squibb

Implante de carmustina con polifeprosan 20

Gliadel Wafer Guilford Pharmaceuticals, Inc., Baltimore, MD,

Celecoxib (como 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] bencenosulfonamida)

Celebrex Searle Pharmaceuticals, Inglaterra

Clorambucilo (ácido 4-[bis(2-cloretil)amino]benzenobutanoico)

Leukeran GlaxoSmithKline

Cisplatino (PtCl2H6N2)

Platinol Bristol-Myers Squibb

Cladribina (2-cloro-2’-desoxi-b-D-adenosina)

Leustatina, 2-CdA R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ

Ciclofosfamida (2-[bis(2-cloroetil)amino] tetrahidro-2H-13,2oxazafosforina 2-óxido monohidrato)

Cytoxan, Neosar Bristol-Myers Squibb

Citarabina(1-b-D-Arabinofuranosilcitosina, C9H13N3O5)

Cytosar-U Pharmacia & Upjohn Company

citarabina liposomal

DepoCyt Skye Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA

Dacarbazina (5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida (DTIC))

DTIC-Dome Bayer AG, Leverkusen, Alemania

Dactinomicina, actinomicina D (actinomicina producida por Streptomyces parvullus, C62H86N12O16)

Cosmegen Merck

Darbepoetina alfa (péptido recombinante)

Aranesp Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA

daunorubicina liposomal ((8S-cis)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxià-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,g,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi5,12-naftacendiona clorhidrato)

DanuoXome Nexstar Pharmaceuticals, Inc., Boulder, CO

Daunorubicina HCl, daunomicina ((1 S,3S)-3-Acetil-1,2,3,4,6,11hexahidro-3,5,12-trihidroxi-10-metoxi-6,11-dioxo-1-naftacenil 3-amino2,3,6-tridesoxi-(alfa)-L-/ixo-hexopiranósido clorhidrato)

Cerubidina Wyeth Ayerst, Madison, NJ

Denileukina diftitox (péptido recombinante)

Ontak Seragen, Inc., Hopkinton, MA

Dexrazoxana ((S)-4,4’-(1-metil-1,2-etanodiil)bis-2,6-piperazindiona)

Zinecard Pharmacia & Upjohn Company

Docetaxel ((2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina, Éster N-terc-butílico, 13éster con 5b-20-epoxi-12a,4,7b,10b,13a-hexahidroxitax-11-en-9-one 4acetato 2-benzoato, trihidrato)

Taxotere Aventis Pharmaceuticals, Inc., Bridgewater, NJ

Doxorubicina HCl (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-Llixohexopiranosil)oxi]-8-glicolil-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1metoxi-5,12-naftacenodiona clorhidrato)

Adriamicina, Rubex Pharmacia & Upjohn Company

doxorubicina

Inyección intravenosa de adriamicina PFS Pharmacia & Upjohn Company

doxorubicina liposomal

Doxil Sequus Pharmaceuticals, Inc., Menlo park, CA

propionato de dromostanolona (17b-Hidroxi-2a-metil-5a-androstan-3ona propionato)

Dromostanolona Eli Lilly & Company, Indianapolis, IN

propionato de dromostanolona

Inyección de Masterone Syntex, Corp., Palo Alto, CA

Solución B de Elliott

Solución B de Elliott

Orphan Medical, Inc

Epirubicina ((8S-cis)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-Larabinohexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-8(hidroxiacetil)-1-metoxi-5,12-naftacenediona clorhidrato)

Ellence Pharmacia & Upjohn Company

Epoetina alfa (péptido recombinante)

Epogen Amgen, Inc

Estramustina (estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol( 17(beta))-, 3-[bis(2cloroetil)carbamato] 17-(dihodrógeno fosfato), sal disódica, monohidrato o estradiol 3-[bis(2-cloroetil)carbamato] 17-(dihodrógeno fosfato), sal disódica, monohidrato)

Emcyt Pharmacia & Upjohn Company

Etopósido fosfato (4’-Demetilepipodofilotoxina 9-[4,6-O-(R)-etiliden(beta)-D-glucopiranósido], 4'-(dihidrógeno fosfato))

Etopofos Bristol-Myers Squibb

etopósido, Vp-16 (4’-demetilepipodofilotoxina 9-[4,6-0-(R)-etiliden(beta)-D-glucopiranósido]

Vepesid Bristol-Myers Squibb

Exemestano (6-metilenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona)

Aromasin Pharmacia & Upjohn Company

Filgrastim (r-metHuG-CSF)

Neupogen Amgen, Inc

floxuridina (intraarterial) (2’-desoxi-5-fluorouridina)

FUDR Roche

Fludarabina (análogo nucleotídico fluorado del agente antiviral vidarabina, 9-b-D-arabinofuranosiladenina (ara-A))

Fludara Berlex Laboratories, Inc., Cedar Knolls, NJ

Fluorouracilo, 5-FU (5-fluoro-2,4(1H,3H)-pirimidinediona)

Adrucil ISIS Pharmaceuticals, Inc., Humacao, Puerto Rico

Fulvestrant (7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra1,3,5-(10)-trieno-3,17-beta-diol)

Faslodex IPR Pharmaceuticals, Guayama, Puerto Rico

Gemcitabina (monóclocloruro de 2'-desoxi-2', 2'-difluorocitidina (isómero b))

Gemzar Eli Lilly

Gemtuzumab Ozogamicina (anti-CD33 hP67.6)

Mylotarg Wyeth Ayerst

Acetato de goserelina

Implante de Zoladex AstraZeneca Pharmaceuticals

Hidroxiurea

Hydrea Bristol-Myers Squibb

Ibritumomab Tiuxetán (inmunoconjugado resultante de un enlace covalente de tiourea entre el anticuerpo monoclonal ibritumomab y el enlazador-quelante tiuxetán [N-[2-bis (carboximetil) amino]-3-(pisotiocianatofenil)-propil] -[N-[2-bis(carboximetil) amino]-2-(metil)-etil] glicina))

Zevalin Biogen IDEC, Inc., Cambridge MA

Idarubicina (5,12-Naftacendiona, 9-acetil-7-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi(alfa)-L-lixohexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,9,11trihidroxiclorhidrato, (7S-cis))

Idamicina Pharmacia & Upjohn Company

Ifosfamida (3-(2-cloroetil)-2-[(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2oxazafosforina 2-óxido)

IFEX Bristol-Myers Squibb

Mesilato de imatinib (4-[(4-Metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida metanosulfonato)

Gleevec Novartis AG, Basilea, Suiza

Interferón alfa-2a (péptido recombinante)

Roferon-A Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, NJ

Interferón alfa-2b (péptido recombinante)

Intrón A (Betaserón liofilizado) Schering AG, Berlín, Alemania

Irinotecán HCl ((4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H-pirano[3’,4’: 6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,14(4H,12H) diona clorhidrato trihidrato)

Camptosar Pharmacia & Upjohn Company

Letrozol (4,4’-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilmetilen) dibenzonitrilo)

Femara Novartis

Leucovorina (ácido L-Glutámico, N[4[[(2amino-5-formil1,4,5,6,7,8hexahidro4oxo6-pteridinil)metil]amino]benzoil], sal de calcio (1:1))

Wellcovorina, Leucovorina Immunex, Corp., Seattle, WA

Levamisol HCl ((-)-(S)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo [2,1-b]tiazol monoclorhidrato C11H12N2S·HCl)

Ergamisol Janssen Research Foundation, Titusville, NJ

Lomustina (1-(2-cloro-etil)-3-ciclohexil-1-nitrosourea)

CeeNU Bristol-Myers Squibb

Mecloretamina, mostaza de nitrógeno (2-cloro-N-(2-cloroetil)-Nmetiletanamina clorhidrato)

Mustargen Merck

Acetato de megestrol 17α (acetiloxi)-6-metilpregna-4,6-dieno-3,20diona

Megace Bristol-Myers Squibb

Melfalán, L-PAM (4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina)

Alkeran GlaxoSmithKline

Mercaptopurina, 6-MP (1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona monohidrato)

Purinetol GlaxoSmithKline

Mesna (2-mercaptoetano sulfonato de sodio)

Mesnex Asta Medica

Metotrexato (ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutámico)

Metotrexato Lederle Laboratories

Metoxsalen (9-metoxi-7H-furo[3,2-g][1]-benzopiran-7-ona)

Uvadex Therakos, Inc., Way Exton, Pa

Mitomicina C

Mutamicina Bristol-Myers Squibb

mitomicina C

Mitozytrex SuperGen, Inc., Dublín, CA

Mitotano (1,1-dicloro-2-(o-clorofenil)-2-(p-clorofenil) etano)

Lysodren Bristol-Myers Squibb

Mitoxantrona (1,4-dihidroxi-5,8-bis[[2-[(2-hidroxietil)amino]etil]amino]9,10-antracenodiona diclorhidrato)

Novantrona Immunex Corporation

Fenpropionato de nandrolona

Durabolin-50 Organon, Inc., West Orange, NJ

Nofetumomab

Verluma Boehringer Ingelheim Pharma KG, Alemania

Oprelvekina (IL-11)

Neumega Genetics Institute, Inc., Alexandria, VA

Oxaliplatino (cis-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina-N,N’] [oxalato(2-)-O,O’] platino)

Eloxatina Sanofi Synthelabo, Inc., NY, NY

Paclitaxel (5β, 20-Epoxi-1,2a, 4,7β, 10β, 13a-hexahidroxitax-11-en-9ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3fenilisoserina)

TAXOL Bristol-Myers Squibb

Pamidronato (ácido fosfórico (3-amino-1-hidroxipropiliden) bis-, sal disódica, pentahidrato, (APD))

Aredia Novartis

Pegademasa ((monometoxipolietilenglicol succinimidil) 11 -17 adenosina desaminasa)

Adagen (Pegademasa bovina) Enzon Pharmaceuticals, Inc., Bridgewater, NJ

Pegaspargasa (monometoxipolietilenglicol succinimidil Lasparaginasa)

Oncaspar Enzon

Pegfilgrastim (conjugado covalente de G-CSF humano metionil recombinante (Filgrastim) y monometoxipolietilenglicol)

Neulasta Amgen, Inc

Pentostatina

Nipent Parke-Davis Pharmaceutical Co., Rockville, MD

Pipobromano

Vercyte Abbott Laboratories, Abbott Park, IL

Plicamicina, Mitramicina (antibiótico producido por Streptomyces plicatus)

Mitracina Pfizer, Inc., NY, NY

Porfimer sódico

Potofrina QLT Phototherapeutics, Inc., Vancouver, Canadá

Procarbazina (N-isopropil-µ-(2-metilhidrazino)-p-toluamida monoclorhidrato)

Matulano Sigma Tau Pharmaceuticals, Inc., Gaithersburg, MD

Quinacrina (6-cloro-9-(1-metil-4-dietil-amina) butilamino-2metoxiacridina)

Atabrina Abbott Labs

Rasburicasa (péptido recombinante)

Elitek Sanofi Synthelabo, Inc.,

Rituximab (anticuerpo anti-CD20 recombinante)

Rituxan Genentech, Inc., South San Francisco, CA

Sargramostim (péptido recombinante)

Prokina Immunex Corp

Estreptozocina (estreptozocina 2-desoxi-2[[(metilnitrosoamino)carbonil]amino]-a(y b) -D -glucopiranosa y 220 mg de ácido cítrico anhidro)

Zanosar Pharmacia & Upjohn Company

Talco (Mg3Si4O10(OH)2)

Esclerosol Bryan, Corp., Woburn, MA

Tamoxifeno ((Z)2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi]-N, N-dimetiletanamina 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato (1:1))

Nolvadex AstraZeneca Pharmaceuticals

Temozolomida (3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo[5,1-d]-as-tetrazina-8carboxamida)

Temodar Schering

tenipósido, VM-26 (4’-demetilepipodofilotoxina 9-[4,6-0-(R)-2-etiliden(beta)-D-glucopiranósido])

Vumon Bristol-Myers Squibb

Testolactona (ácido 13-hidroxi-3-oxo-13,17-secoandrosta-1,4-dien-17oico [dgr ]-lactona)

Teslac Bristol-Myers Squibb

Tioguanina, 6-TG (2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona)

Tioguanina GlaxoSmithKline

Tiotepa (Aziridina, 1,1’,1 "-fosfinotioilidinetris-, o Tris (1-aziridinil) fosfina sulfuro)

Thioplex Immunex Corporation

Topotecán HCl ((S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1Hpirano[3’,4’:6,7] indolizino [1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona monoclorhidrato)

Hycamtin GlaxoSmithKline

Toremifeno (2-(p-[(Z)-4-cloro-1,2-difenil-1-butenil]-fenoxi)-N,Ndimetiletilamina citrato (1:1))

Fareston Roberts Pharmaceutical Corp., Eatontown, NJ

Tositumomab, I 131 Tositumomab (IgG2a monoclonal inmunoterapéutico murino recombinante lambda anticuerpo anti-CD20 (I 131 es un anticuerpo radioinmunoterapéutico))

Bexxar Corixa Corp., Seattle, WA

Trastuzumab (anticuerpo anti-HER2 IgG1 kappa monoclonal recombinante)

Herceptin Genentech, Inc

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Biological Effects of Radiation, Segunda edición, Academic Press, San Francisco, CA, 1980.

El término "radioterapia", El término "radioterapia", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la administración de un agente radioterapéutico a un paciente que lo necesite

5 Los pacientes que pueden tratarse con un compuesto de la invención o un compuesto de la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen mamíferos, por ejemplo, seres humanos, aunque la invención no pretende estar limitada a estos. Otros pacientes incluyen animales veterinarios (vacas, ovejas, cerdos, caballos, perros, gatos y similares).

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad del agente terapéutico suficiente para dar como resultado la mejora de uno o más síntomas de un trastorno

o afección, o prevenir la aparición o el avance de un trastorno o condición o provocar una regresión o curación del trastorno o condición.

15 En ciertas realizaciones de la invención, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención administrada a un paciente que tiene cáncer que disminuye la tasa de crecimiento tumoral, disminuye la masa tumoral, disminuye el número de metástasis, aumenta el tiempo de progresión del tumor

o aumenta el tiempo de supervivencia de dicho paciente en, al menos aproximadamente, un 5 % o más, por ejemplo, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al

25 menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 % o al menos aproximadamente un 100 %, o más.

En realizaciones adicionales, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales administrados a un paciente que tiene cáncer que disminuye la tasa de crecimiento tumoral, disminuye la masa tumoral, disminuye el número de metástasis, aumenta el tiempo de progresión del tumor o aumenta el tiempo de supervivencia de dicho paciente en, al menos aproximadamente, un 5 % o más, por ejemplo, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos

35 aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 % o al menos aproximadamente un 100 %, o más.

Los términos "sensibiliza" y "sensibilizar", tal como se usa en el presente documento, se refieren a hacer que, mediante la administración de un compuesto de la invención, un paciente o una célula dentro de un paciente sea más susceptible o más sensible a los efectos biológicos (por ejemplo, estimulación o retraso de un aspecto de la función celular, incluyendo, aunque no de forma limitativa, crecimiento celular, proliferación, invasión, angiogénesis o apoptosis) de uno o más agentes terapéuticos adicionales. El efecto sensibilizante de un compuesto de la invención 45 sobre una célula diana puede medirse como la diferencia en el efecto biológico pretendido (por ejemplo, estimulación

o retraso de un aspecto de la función celular, incluyendo, aunque no de forma limitativa, crecimiento celular, proliferación, invasión, angiogénesis o apoptosis) observada tras la administración de un segundo agente terapéutico con y sin administración de un compuesto de la invención. La respuesta de la célula sensibilizada puede incrementarse en al menos aproximadamente un 5 % o más, por ejemplo, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 100 %, al menos aproximadamente un 150 %, al menos aproximadamente un 200 %, al menos aproximadamente un 350 %, al menos aproximadamente un 300 %, al menos aproximadamente un 350 %, al menos aproximadamente un 400 %, al

55 menos aproximadamente un 450 % o al menos aproximadamente un 500 %, o más sobre la respuesta en ausencia de un compuesto de la invención.

La expresión "enfermedad hiperproliferativa", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier afección en la que una población localizada de células en proliferación en un animal no se rija por las limitaciones habituales del crecimiento normal, tales como, pero sin limitarse a, cáncer. Entre los ejemplos no limitativos de enfermedades hiperproliferativas se incluyen psoriasis, reestenosis, cánceres, tumores, neoplasias, linfomas y similares. Se dice que una neoplasia es benigna si no sufre invasión o metástasis y es maligna si hace cualquiera de estas. Una célula "metastásica" significa que la célula puede invadir y destruir las estructuras adyacentes del cuerpo. La hiperplasia es una forma de proliferación celular que implica un incremento en el número de células en un tejido u 65 órgano, sin una alteración significativa de la estructura o función. La metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado en el que un tipo de células completamente diferenciadas se sustituye por otro tipo de células

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anormal de células, ya sea benigno (no canceroso) o maligno (canceroso).

La expresión "agente antineoplásico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que retrase la proliferación, crecimiento, o diseminación de una neoplasia dirigida (por ejemplo, maligna).

5 Los términos "prevenir", "previene" y "prevención", tal como se usa en el presente documento, se refieren a una disminución de la aparición de células patológicas (por ejemplo, células hiperproliferativas o neoplásicas) en un animal, por ejemplo, un ser humano. La prevención puede ser completa, por ejemplo, ausencia total de células patológicas en un sujeto. La prevención también puede ser parcial, de tal forma que la aparición de células patológicas en un sujeto es menor que la que habría sucedido sin la presente invención.

El término "sinérgico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un efecto terapéutico obtenido cuando un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran juntos (por ejemplo, al mismo tiempo o uno después del otro) que es mayor que el efecto aditivo de un compuesto de la invención y uno o 15 más agentes terapéuticos adicionales cuando se administran individualmente. El efecto sinérgico permite administrar dosis más bajas de un compuesto de la invención y/o agentes terapéuticos adicionales y/o proporcionar una mayor eficacia a las mismas dosis. El efecto sinérgico obtenido puede ser al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 100 %, al menos aproximadamente un 125 %, al menos aproximadamente un 150 %, al menos aproximadamente un 175 %, al menos aproximadamente un 200 %, al menos aproximadamente un 250 %, al menos aproximadamente un 300 %, al menos aproximadamente un 350 %, al menos aproximadamente 400 %, o al menos aproximadamente 500 % más que el efecto aditivo de un compuesto de la invención y el agente o agentes

25 terapéuticos adicionales cuando se administran individualmente. Por ejemplo, con respecto al tratamiento del cáncer, el efecto sinérgico puede ser una disminución en la tasa de crecimiento tumoral, una disminución en la masa tumoral, una disminución en el número de metástasis, un aumento en el tiempo hasta la progresión del tumor o un aumento en el tiempo de supervivencia.

Los términos "coadministración" o "coadministrar" tal como se utilizan en el presente documento se refieren a la administración simultánea de un compuesto de la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, ya sea como una composición farmacéutica única o composiciones farmacéuticas separadas. Como composiciones farmacéuticas separadas, un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden coadministrarse al paciente en una o más de las siguientes condiciones: a diferentes

35 periodicidades, a diferentes duraciones, a diferentes concentraciones, por diferentes vías de administración, etc. Por tanto, los términos "coadministración" o "coadministrar" también se refieren a la administración de un compuesto de la invención antes o después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 o 18 horas, 1,2, 3, 4, 5 o 6 días, 1,2, 3 o 4 semanas antes o después del segundo agente o agentes terapéuticos. En una realización, un compuesto de la invención y el uno o más agentes terapéuticos se administran simultáneamente pero en diferentes pautas

La expresión “vehículo farmacéuticamente aceptable” abarca cualquiera de los vehículos, tampones y excipientes farmacéuticos estándar, incluyendo solución salina tamponada con fosfato, agua y emulsiones (tales como una emulsión de aceite/agua o de agua/aceite) y diversos tipos de agentes humectantes y/o adyuvantes. Los vehículos

45 adecuados y sus formulaciones se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19ª ed. 1995. Los vehículos farmacéuticos preferentes dependen del modo de administración deseado del agente activo. Los modos típicos de administración se describen a continuación.

El término "alquilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de uno a cincuenta carbonos o el número de carbonos designado (por ejemplo, C1-C50 significa de 1 a 50 carbonos). En determinadas realizaciones, el alquilo es un alquilo C1-C12, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C4. Los grupos alquilo ejemplares no limitativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, 4,4dimetilpentilo, n-octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo y similares. Los grupos alquilo adecuados adicionales serán

55 familiares para los expertos en la materia pertinente.

La expresión "alquilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo, significa que el alquilo como se ha definido anteriormente tiene de 1 a 6 carbonos, es decir, un alquilo C1-C6. Los grupos alquilo inferior ejemplares no limitativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, y similares. Los grupos alquilo inferior adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente.

La expresión "alquilo opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo, significa que el alquilo como se ha definido anteriormente está, ya sea, sin sustituir o sustituido con uno, dos, 65 tres o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, es decir, -OH, nitro, es decir, -NO2, ciano, es decir, -CN, halo, amino, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo

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El término "alquenilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene uno, dos, tres o más dobles enlace carbono-carbono. La estereoquímica de cada uno de los dobles enlaces carbono-carbono es independientemente cis o trans. En una realización, el alquenilo tiene un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo ejemplares no limitativos

5 incluyen -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2,-CH2CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH=CHCH3 y similares. Los grupos alquenilo adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente.

La expresión "alquenilo opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo, significa que el alquenilo como se ha definido anteriormente está, ya sea, sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o

15 sulfonamido. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo opcionalmente sustituidos incluyen -CH=CHPh, CH2CH=CHPh y similares. Los grupos alquenilo opcionalmente sustituidos adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente.

El término "alquenileno" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un radical alquenilo opcionalmente sustituido divalente, como se ejemplifica por la fórmula -(CH2)t-CH=CH-(CH2)u-, donde t y u son independientemente de 1 a aproximadamente 25. Los grupos alquenileno ejemplares no limitativos incluyen -(CH2)4-CH=CH-(CH2)4-y similares. Los grupos alquenilo opcionalmente sustituidos adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente.

25 El término "alquinilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene uno, dos, tres o más triples enlaces. En una realización, el alquinilo tiene un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo ejemplares no limitantes incluyen -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -CH2CH2C≡CH y -CH2CH2C≡CCH3. Los grupos alquinilo adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente.

La expresión "alquinilo opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo, significa que el alquinilo como se ha definido anteriormente está, ya sea, sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo

35 opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo opcionalmente sustituidos incluyen -C≡CPh, -CH2C≡CPh y similares. Los grupos alquinilo opcionalmente sustituidos adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente.

El término "alquinileno" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un radical alquinilo opcionalmente sustituido divalente, se ejemplifica por la fórmula -(CH2)t-C≡C-(CH2)u-, donde t y u son independientemente de 1 a aproximadamente 25. Los grupos alquenilo ejemplares no limitativos incluyen (CH2)4-C≡C-(CH2)4-y similares. Los grupos alquinileno adecuados adicionales serán familiares para los expertos en

45 la materia pertinente

El término "arilo", como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo, se refiere a sistemas de anillos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que tienen de seis a catorce átomos de carbono (es decir, arilo C6-C14) tal como fenilo (abreviado como Ph), 1-naftilo y 2-naftilo y similares. Los grupos arilo adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente.

La expresión "arilo opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo significa que el arilo como se ha definido anteriormente está, ya sea, sin sustituir o sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo opcionalmente 55 sustituido, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido. En una realización similar, el arilo opcionalmente sustituido es un fenilo opcionalmente sustituido, que en ciertas realizaciones tiene cuatro sustituyentes, tres sustituyentes, dos sustituyentes o un sustituyente. Los grupos arilo sustituidos ejemplares no limitativos incluyen, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4clorofenilo, 2,6-di-fluorofenilo, 2,6-di-clorofenilo, 2-metilo, 3-metoxifenilo, 2-etilo, 3-metoxifenilo, 3,4-di-metoxifenilo, 3,5-di-fluorofenilo 3,5-di-metilfenilo y 3,5-dimetoxi, 4-metilfenilo y similares. Como se usa en el presente documento, la expresión "arilo opcionalmente sustituido arilo" también pretende incluir grupos que tienen anillos cicloalquilo

65 opcionalmente sustituidos condensados y heterociclo opcionalmente sustituidos condensados. Los ejemplos no limitativos incluyen:

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radical de fórmula -CO-amino. Los grupos carboxamido ejemplares no limitantes incluyen -CONH2, -CON(H)CH3, CON(H)Ph, -CON(H)CH2CH2Ph, -CON(CH3)2, CON(H)CHPh2 y similares. Los grupos carboxamido adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente.

5 El término "sulfonamido" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un radical de fórmula -SO2-amino. Los grupos sulfonamido ejemplares no limitantes incluyen -SO2NH2, -SO2N(H)CH3, -SO2N(H)Ph y similares. Los grupos carboxamido adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente.

10 En la presente invención, un enlazador usa para adherir dos compuestos miméticos Smac conformacionalmente restringidos en una estructura bivalente. Por lo tanto, el término "enlazador" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a cualquier radical divalente que conecta U y U’ en las Fórmulas I-III. En algunas realizaciones, el enlazador es una cadena contigua de entre 5 y 50 átomos. El enlazador normalmente tiene una longitud aproximadamente 5 ángstroms a aproximadamente 100 ángstroms, por ejemplo, de

15 aproximadamente 10 ángstroms a aproximadamente 50 ángstroms, usando longitudes y ángulos de unión convencionales. El enlazador puede ser cualquiera de los muchos enlazadores homobifuncionales y heterobifuncionales conocidos. Véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos n.º 7.001.989, 6.967.107, 6.921.669, 6.906.182, 6.887.952, 6.759.509, 6.521.431, 6.512.101, 5.880.270, 5.856.571, 5.824.805, 5.262.524, 5.258.498, 5.212.075, 5.165.923, 5.141.648 y la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos n.º 2008/0089896.

20 En determinadas realizaciones, el enlazador es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno. En una realización particular, el enlazador es un grupo alquileno.

En determinadas realizaciones, el enlazador es un grupo alquileno en el que una o más unidades -CH2-del alquileno

25 se reemplazan opcional e independientemente con -CRdRe-, -O-, -S-,-N(Rf)-, C=O, S=O, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, siempre que se genere un radical divalente estable, donde Rd y Re se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,

30 heterociclo opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido, o Rd y Re tomados junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; y Rf se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitativos incluyen, -(CH2)3-O-(CH2)3-, -(CH2)4-O-(CH2)4-,

35 (CH2)5-O-(CH2)5-, -(CH2)6-O-(CH2)6--(CH2)4-NH-(CH2)4-, -(CH2)-C6H4-(CH2)-, -(CH2)4-C(CH3)2-(CH2)4-, -(CH2-NHCO-NH-(CH2)4-, -(CH2)4-NH-CS-NH-(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)4-O-(CH2)2-, -(CH2)4-C6H4-(CH2)4-, -(CH2)5-C6H4-(CH2)5-, -(CH2)6-C6H4-(CH2)6-y similares. Los grupos adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente.

40 En determinadas realizaciones, el enlazador se representa por las fórmulas: -CO-alquileno-CO-, -CO-alquenilenoCO-o -CO-alquinileno-CO-. En una realización particular, el enlazador es -CO-alquileno-CO-. Los grupos -COalquileno-CO-ejemplares incluyen, -CO-(CH2)4-CO-, -CO-(CH2)5-CO-, -CO-(CH2)6-CO-, -CO-(CH2)7-CO-, -CO(CH2)8-CO-, -CO-(CH2)9-CO-, -CO-(CH2)10-CO-, -CO-(CH2)11-CO-, -CO-(CH2)12-CO-, -CO-(CH2)14-CO-, -CO-(CH2)15-CO-, -CO-(CH2)16-CO-, -CO-(CH2)17-CO-, -CO-(CH2)18-CO-, -CO-(CH2)19-CO-, -CO-(CH2)20-CO-y similares. Los

45 grupos -CO-alquileno-CO-adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente.

En determinadas realizaciones, el enlazador se representa por la fórmula -CO-alquileno-CO-donde una o más unidades -CH2-del alquileno se reemplazan opcional e independientemente con -CRdRe-, -O-, -S-, -N(Rf)-, C=O, S=O, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, 50 siempre que se genere un radical divalente estable, donde Rd, Re,y Rf tienen los significados descritos anteriormente. Los ejemplos no limitativos incluyen, -CO-(CH2)4-NH-(CH2)4-CO-, -CO-(CH2)-C6H4-(CH2)-CO-, -CO(CH2)4-C(CH3)2-(CH2)4-CO-, -CO-(CH2)4-NH-CO-NH-(CH2)4-CO-, -CO-(CH2)4-NH-CS-NH-(CH2)4-CO-, -CO-(CH2)2-O(CH2)4-O-(CH2)2-CO-, -CO-(CH2)4-C6H4-(CH2)4-CO-, -CO-(CH2)5-C6H4-(CH2)5-CO-, -CO-(CH2)6-C6H4-(CH2)6-CO-. En una realización, el enlazador se representa por la fórmula -CO-(CH2)v-O-(CH2)w-CO-donde v y w son

55 independientemente 1-20. Los ejemplos no limitativos incluyen, -CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO-, -CO-(CH2)5-O-(CH2)5-COy similares. Los grupos -CO-(CH2)v-O-(CH2)w-CO-adecuados adicionales serán familiares para los expertos en la materia pertinente. En una realización, v y w son independientemente 4-10.

En determinadas realizaciones, el enlazador se selecciona entre el grupo que consiste en: 60

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El término "aproximadamente", como se usa en el presente documento, incluye el número mencionado ± 10 %. Por lo tanto, "aproximadamente 10" significa de 9 a 11, inclusive. 5 Visión general

Generalmente se acepta que la incapacidad de las células cancerosas o sus células de soporte para sufrir apoptosis en respuesta a lesiones genéticas o a una exposición a inductores de la apoptosis (tales como agentes

10 quimioterapéuticos y radiación) es un factor principal en el inicio y progresión del cáncer. Se cree que la inducción de la apoptosis en células cancerosas o sus células de soporte (por ejemplo, células neovasculares en la vasculatura tumoral) es un mecanismo de acción universal para casi todos los fármacos terapéuticos o terapias de radiación eficaces disponibles en el mercado o en la práctica en la actualidad. Una de las razones de la incapacidad de una célula para sufrir apoptosis es el aumento de la expresión y la acumulación de IAP.

15 La presente invención contempla que la exposición de animales que padecen cáncer u otros trastornos o enfermedades hiperproliferativas asociadas a la alteración de la rgulación de la apoptosis a cantidades terapéuticamente eficaces de fármaco(s) (por ejemplo, moléculas pequeñas) que inhiben la función o las funciones de las IAP destruirá las células enfermas o células de soporte de forma directa (las células cuya supervivencia

20 continua depende de la hiperactividad o sobreexpresión de IAP) y/o hacen que dichas células, como población, sean más susceptibles a la actividad inductora de muerte celular de fármacos terapéuticos o terapias de radiación. contra el cáncer. La presente invención contempla que los inhibidores de las IAP satisfacen una necesidad no satisfecha para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer, ya sea cuando se administran como monoterapia para inducir la apoptosis en células cancerosas dependientes de la función de IAP o cuando se administran en una relación

25 temporal con otros fármacos terapéuticos contra el cáncer inductores de muerte celular o terapias de radiación para hacer que una porción mayor de las células cancerosas o células de soporte sean susceptibles de ejecutar el programa de apoptosis en comparación con la proporción correspondiente de células en un animal tratado solo con el fármaco terapéutico contra el cáncer o solo con terapia de radiación.

30 La presente invención contempla también que el tratamiento de los animales que sufren de enfermedades asociadas a células endoteliales (por ejemplo, angiogénesis tumoral, retinopatías y aterosclerosis) con cantidades terapéuticamente eficaces de fármaco(s) (por ejemplo, moléculas pequeñas) que inhiben la función o funciones de IAP (por ejemplo, cIAP-1) puede prevenir o inhibir la angiogénesis y alterar la homeostasis del vaso sanguíneo durante el desarrollo vascular en afecciones patológicas. Trastornos concretos que se pueden tratar con los

35 compuestos de la invención incluyen degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, rechazo de injerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, rubeosis, síndrome de Osler-Webber, angiogénesis miocárdica, neovascularización de la placa, telangiectasia, articulaciones hemofílicas, angiofibroma, granulación de heridas, adherencias intestinales, aterosclerosis, esclerodermia y cicatrices hipertróficas.

40 Los solicitantes han descubierto que ciertos miméticos Smac diazo bicíclicos bivalentes que tienen sustitución de heteroarilo en la presentación de armazón bicíclico muestran potencia in vitro en las líneas celulares de cáncer. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invención sean útiles para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades que responden a la inducción de muerte celular apoptótica tal como cáncer.

45 Compuestos de la invención

En una realización particular, los inhibidores de lAPs de la presente invención son miméticos de Smac diazo bicíclicos bivalentes que tienen la Fórmula l:

50

imagen16

donde:

5 R y R’ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; R1 y R1’ son independientemente alquilamino; T y T’ son independientemente heteroarilo opcionalmente sustituido; U y U’ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en CH y N; m y m’ son

10 independientemente 0-3; n y n’ son independientemente 1-3; p y p’ son independientemente 1-2; y L es un enlazador;

15 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otras realizaciones, los miméticos de Smac diazo bicíclico bivalentes son compuestos de Fórmula I donde R y R’ son hidrógeno; m y m’ son 1 o 2; y n, n’, p y p’ son 1. En otra realización, U es CH. Aún en otra realización, U es N.

20 En una realización, R, R1, T, U, m y p son los mismo como R’, R1’, T’, U’, m’ y p’, respectivamente (es decir, el compuesto es simétrico). En otra realización, al menos uno de R, R1, T, U, m y and p son diferentes, entonces R’, R1’, T’, U’, m’ y p’, respectivamente (es decir, el compuesto es asimétrico).

En otra realización particular, los miméticos de Smac diazo bicíclicos bivalentes son compuestos de Fórmula II: 25

imagen17

donde:

30 m y m’ son1 o 2; R2 y R2’ son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido; R3 y R3’ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; y T, T’ y L tienen los significados como se han descrito anteriormente para la Fórmula I;

35

o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, los miméticos de Smac diazo bicíclicos bivalentes son compuestos de Fórmula II donde R2, R2’, R3, R3’ son independientemente alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En una realización adicional, R2, R2’, R3, R3’ 40 son independientemente alquilo C1-C4. En una realización adicional, R2, R2’, R3, R3’ son metilo. En otra realización, m y m’ son 1.

En otra realización particular, los miméticos de Smac diazo bicíclicos bivalentes son compuestos de Fórmula III:

imagen18

donde R2, R2', R3, R3', m, m', T, T' y L tienen los significados como se han descrito anteriormente para la Fórmula II;

o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

5 En una realización, los miméticos de Smac diazo bicíclicos bivalentes son compuestos de Fórmula III donde R2, R2', R3, R3' son independientemente alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En una realización adicional, R2, R2', R3, R3' son independientemente alquilo C1-C4. En una realización adicional, R2, R2', R3, R3' son metilo. En otra realización, m y m' son 1.

10 En otra realización particular, los miméticos de Smac son compuestos de Fórmula I-III donde L se selecciona entre el grupo que consiste en -(CH2)q-y -CO-(CH2)r-CO-; donde q es 2-50, r es 1-50, y uno o más grupos -CH2-pueden reemplazarse opcional e independientemente con -CR5aR5b-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R6)-, C=O, S=O, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, siempre

15 que se genere un radical divalente estable, donde R5a se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido; R5b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo

20 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido; o R5a y R5b tomados junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; y R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

25 En una realización, L es -(CH2)q-y q es 2-20. En otra realización, L es -CO-(CH2)r-CO-y r es 1-20. En otra realización, L es -CO-(CH2)v-O-(CH2)w-CO-y v y w son independientemente 4-10.

En otra realización particular, los miméticos de Smac son compuestos de las Fórmulas I-III donde T y T' se 30 seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

imagen19

donde:

35 Q es O, S o NR7; R7 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;

R8a R8b R8c

, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo 40 opcionalmente sustituido, haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente

sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido;

R9a

se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo,

5 aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido; Y es CH o N; Z, Z1 y Z2 son independientemente CR9b o N, donde al menos uno de Z, Z1 y Z2 es CR9b; y R9b se selecciona

10 entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

15 En una realización, R8a es fenilo opcionalmente sustituido. En una realización, R9a es fenilo opcionalmente sustituido. En una realización, R8b y R8c son hidrógeno. En una realización, Z, Z1 y Z2 son CR9b y R9b es hidrógeno. En una realización, al menos uno de Z, Z1 y Z2 es N.

20 En otra realización particular, los miméticos de Smac son compuestos de las Fórmulas I-III donde T y T’ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

imagen20

25 donde Q, Y, Z, Z1, Z2, R8a, R8b, R9a y R9b tienen los significados descritos anteriormente, y R9c y R9d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido; o una sal o

30 profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización particular, los miméticos de Smac son compuestos de las Fórmulas I-III donde T y T’ son independientemente:

imagen21

35

donde Q, R8a y R8b tienen los significados descritos anteriormente; o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

40 En una realización, R8a es arilo opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido. En una realización, R8b es hidrógeno. En otra realización, R8a es arilo opcionalmente sustituido y R8b es hidrógeno. En una realización, Q es

S. En una realización, Q es O. En una realización, Q es NR7. En una realización, R7 es hidrógeno o alquilo C1-C4

R7 R8a

opcionalmente sustituido. En otra realización es hidrógeno. En una realización particular, es arilo opcionalmente sustituido, R8b es hidrógeno y Q es S.

45 En otra realización particular, los miméticos de Smac son compuestos de las Fórmulas I-III donde T y T’ son independientemente:

imagen22

donde Q, R9a, R9b, R9c y R9d tienen los significados descritos anteriormente; o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

5 En una realización, R9a es arilo opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido. En una realización, R9b, R9c y R9d son hidrógeno. En otra realización, R9a es arilo opcionalmente sustituido y R9b, R9c y R9d son hidrógeno. En una realización, R9d es arilo opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido. En una realización, R9a, R9b y R9c son hidrógeno. En otra realización, R9d es arilo opcionalmente sustituido y R9a, R9b y R9c son hidrógeno. En una

10 realización, Q es S. En una realización, Q es O. En una realización, Q es NR7. En una realización, R7 es hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En otra realización, R7 es hidrógeno. En una realización particular, R9a es arilo opcionalmente sustituido, R9b, R9c y R9d son hidrógeno y Q es NH.

En otra realización particular, los miméticos de Smac son compuestos de las Fórmulas I-III donde T y T’ son 15 independientemente:

imagen23

donde R13a, R13b y R13c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo

20 opcionalmente sustituido, haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido; y R14a, R14b y R14c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo

25 opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido.

En una realización, R13a, R13b, y R13c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y

30 halo. En una realización, R14a, R14b, y R14c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halo.

En otra realización particular, los miméticos de Smac divalentes con compuestos de Fórmula IV:

imagen24

donde m, m’, R2, R2’, R3, R3’ y L tienen los significados como se han descrito anteriormente para la Fórmula II; Q, R8a y R8b tiene los significados como se han descrito anteriormente; Q’ es O, S o NR7’, R7’ es hidrógeno, alquilo inferior 5 opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido y R8a’ y R8b’ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, hidroxi,

10 amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, m es 2. En otra realización, m es 1. En una realización, R2, R2’, R3 y R3’ son independientemente alquilo C1-C4. En una realización, R2, R2’, R3 y R3’ son metilo. En una realización, Q es S. En una realización, R8a y

15 R8a’ son independientemente arilo opcionalmente sustituido. En otra realización, R8b y R8b’ son hidrógeno. En otra realización, R8a y R8a’ son arilo opcionalmente sustituidos y R8b y R8b’ son hidrógeno.

En una realización, L se selecciona entre el grupo que consiste en -(CH2)q-y -CO-(CH2)r-CO-; donde q es 2-50, r es 1-50, y uno o más grupos -CH2-pueden reemplazarse opcional e independientemente con -CR5aR5b_, -CH=CH-,

20 C≡C-, -O-, -S-, -N(R6)-, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, siempre que se genere un radical divalente estable, donde R5a, R5b y R6 tienen los significados como se han descrito anteriormente. En una realización, L es -(CH2)q-y q es 2-20. En otra realización, L es -CO-(CH2)r-CO-y r es 1-20. En otra realización, L es CO-(CH2)v-O-(CH2)w-CO-y v y w son independientemente 4-10.

25 En otra realización particular, los miméticos de Smac divalentes con compuestos de Fórmula V:

imagen25

donde m, m’, R2, R2’, R3, R3’ y L tienen los significados como se han descrito anteriormente para la Fórmula II; Q, R9d

30 y R9c tienen los significados como se han descrito anteriormente; Q’ es O, S o NR7’, R7’ es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido y R9d’ y R9c’ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente

35 sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, carboxamido y sulfonamido; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, m es 2. En otra realización, m es 1. En una realización, R2, R2’, R3 y R3’ son independientemente

40 alquilo C1-C4. En una realización, R2, R2’, R3 y R3’ son metilo. En una realización, Q es NR7. En otra realización, R7 es hidrógeno. En una realización, R9d y R9d’ son independientemente arilo opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido. En otra realización, R9c y R9c’ son hidrógeno. En otra realización, R9d y R9d’ son arilo opcionalmente sustituidos y R9c y R9c’ son hidrógeno.

imagen26

imagen27

imagen28

imagen29

o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la invención que tienen Fórmula III donde m es 1 y R2 y R3 son metilo, se proporcionan en la Tabla 2 (Compuestos n.º 1-80).

imagen30

10 Tabla 2

Compuesto n.º

T y T’ L

1

-CO-(CH2)4-CO

2

-CO-(CH2)6-CO

3

-CO-(CH2)8-CO

4

-CO-(CH2)10-CO

5

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

6

-CO-(CH2)4-CO

7

-CO-(CH2)6-CO

8

-CO-(CH2)8-CO

9

-CO-(CH2)10-CO

10

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

11

-CO-(CH2)4-CO

12

-CO-(CH2)6-CO

13

imagen31 -CO-(CH2)8-CO

14

-CO-(CH2)10-CO

15

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

16

-CO-(CH2)4-CO

17

-CO-(CH2)6-CO

18

-CO-(CH2)8-CO

19

-CO-(CH2)10-CO

20

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

Compuesto n.º

T y T’ L

21

-CO-(CH2)4-CO

22

-CO-(CH2)6-CO

23

-CO-(CH2)8-CO

24

-CO-(CH2)10-CO

25

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

26

-CO-(CH2)4-CO

27

-CO-(CH2)6-CO

28

-CO-(CH2)8-CO

29

-CO-(CH2)10-CO

30

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

31

-CO-(CH2)4-CO

32

-CO-(CH2)6-CO

33

-CO-(CH2)8-CO

34

-CO-(CH2)10-CO

35

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

36

-CO-(CH2)4-CO

37

-CO-(CH2)6-CO

38

-CO-(CH2)8-CO

39

-CO-(CH2)10-CO

40

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

41

-CO-(CH2)4-CO

42

-CO-(CH2)6-CO

43

-CO-(CH2)8-CO

44

-CO-(CH2)10-CO

45

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

46

-CO-(CH2)4-CO

47

-CO-(CH2)6-CO

48

-CO-(CH2)8-CO

49

-CO-(CH2)10-CO

50

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

51

-CO-(CH2)4-CO

52

-CO-(CH2)6-CO

53

-CO-(CH2)8-CO

54

-CO-(CH2)10-CO

55

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

56

-CO-(CH2)4-CO

57

-CO-(CH2)6-CO

58

-CO-(CH2)8-CO

59

-CO-(CH2)10-CO

60

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

Compuesto n.º

T y T’ L

61

-CO-(CH2)4-CO

62

-CO-(CH2)6-CO

63

-CO-(CH2)8-CO

64

-CO-(CH2)10-CO

65

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

66

-CO-(CH2)4-CO

67

-CO-(CH2)6-CO

68

-CO-(CH2)8-CO

69

-CO-(CH2)10-CO

70

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

71

-CO-(CH2)4-CO

72

-CO-(CH2)6-CO

73

-CO-(CH2)8-CO

74

-CO-(CH2)10-CO

75

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

76

-CO-(CH2)4-CO

77

-CO-(CH2)6-CO

78

-CO-(CH2)8-CO

79

-CO-(CH2)10-CO

80

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO-

Los compuestos de la invención que tienen Fórmula III donde m es 1, R2 es etilo y R3 es metilo, se proporcionan en la Tabla 3 (Compuestos n.º 81-120).

imagen32

Tabla 3

Compuesto n.º

T y T’ Enlazador

81

-CO-(CH2)4-CO

82

-CO-(CH2)6-CO

83

-CO-(CH2)8-CO

84

-CO-(CH2)10-CO

85

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

86

-CO-(CH2)4-CO

87

-CO-(CH2)6-CO

88

-CO-(CH2)8-CO

89

-CO-(CH2)10-CO

Compuesto n.º

T y T’ Enlazador

90

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

91

-CO-(CH2)4-CO

92

-CO-(CH2)6-CO

93

-CO-(CH2)8-CO

94

-CO-(CH2)10-CO

95

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

96

-CO-(CH2)4-CO

97

-CO-(CH2)6-CO

98

-CO-(CH2)8-CO

99

-CO-(CH2)10-CO

100

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

101

-CO-(CH2)4-CO

102

-CO-(CH2)6-CO

103

-CO-(CH2)8-CO

104

-CO-(CH2)10-CO

105

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

106

-CO-(CH2)4-CO

107

-CO-(CH2)6-CO

108

-CO-(CH2)8-CO

109

-CO-(CH2)10-CO

110

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

111

-CO-(CH2)4-CO

112

-CO-(CH2)6-CO

113

-CO-(CH2)8-CO

114

-CO-(CH2)10-CO

115

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO

116

-CO-(CH2)4-CO

117

-CO-(CH2)6-CO

118

-CO-(CH2)8-CO

119

-CO-(CH2)10-CO

120

-CO-(CH2)4-O-(CH2)4-CO-

Los compuestos de la invención que tienen Fórmula III donde m es 1, R2 es metilo y R3 es hidroxietilo (es decir, HOCH2CH2-) se proporcionan en la Tabla 4 (Compuestos n.º 121-130).

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Claims (1)

1. imagen1

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   imagen3