ES2643300T3 - Composición para la cicatrización de heridas - Google Patents
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Description
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DESCRIPCION
Composicion para la cicatrizacion de heridas
Esta invencion se refiere a composiciones que incluyen acido hialuronico y peroxido de hidrogeno (u otras sustancias desinfectantes) y posiblemente otros aceleradores del proceso de cicatrizacion de heridas tales como aminoacidos, adenosina y extractos vegetales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El proceso de cicatrizacion de heridas es un fenomeno complejo que comprende varias fases (inflamacion, proliferacion celular y reconstruccion tisular) que implican la epidermis, la dermis, la matriz extracelular, la protema plasmatica y los factores de crecimiento.
El proceso de cicatrizacion de heridas no comienza si hay una infeccion secundaria a la penetracion de agentes patogenos a traves de la piel danada. Por lo tanto, es esencial utilizar moleculas con actividad antimicrobiana.
El peroxido de hidrogeno es un potente agente oxidante con poder antibacteriano, antivmco y fungicida. El peroxido de hidrogeno es tambien un metabolito del sistema inmune, producido por los granulocitos neutrofilos como la primera respuesta al ataque de toxinas, parasitos, bacterias, virus y levaduras.
Se pueden usar otros agentes oxidantes y/o fuentes de oxfgeno, tales como perborato de sodio, percarbonato de sodio, peroxido de carbamilo (peroxido de urea), permanganato de potasio, etc., para reducir el recuento de microbios.
Otros agentes desinfectantes conocidos incluyen compuestos de amonio cuaternario (cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, digluconato de clorhexidina, clorhidrato de biguanida polimerico, etc.), derivados de fenol (alcohol diclorobendlico, bencil clorofenol, clorometilfenol, ortofenilfenol, etc.), liberadores de formaldehndo (glutaraldehfdo, imidazolidinil urea, etc.), plata y sus sales, derivados de mercurio (tiomersal, acetato de fenilmercurio, etc.), triclosan, bronopol, etc.
Los ejemplos de aceleradores de cicatrizacion de heridas incluyen acido hialuronico, aminoacidos y extractos vegetales.
El acido hialuronico es un polisacarido de la matriz extracelular secretada por los fibroblastos (Arderson A; Professional Nurse 2001; 17: 232-235). El acido hialuronico desempena un papel crucial en los mecanismos de reparacion tisular debido a sus propiedades fisicoqmmicas (higroscopicas, reologicas y viscoelasticas) y biologicas.
Los tejidos fetales son particularmente ricos en acido hialuronico y se regeneran sin cicatrizacion despues de lesiones (W.Y. John, G Abantangelo; Wound repair and regeneration 1999; 7: 79). El acido hialuronico tambien interviene en todas las fases de la reparacion de los tejidos extracelulares: en las fases inflamatoria, de granulacion, de re-epitelizacion y de cicatrizacion de heridas.
Los medicamentos a base de acido hialuronico han demostrado ser mas eficaces que los factores de crecimiento para promover la cicatrizacion de heridas (Hu M; J. Biomed. Mater. Res. Appl. Biomater. 2003 15; 67(1): 586-92).
Los ejemplos de aminoacidos que promueven el proceso de curacion de heridas son glicina, acido gamma- aminobutmco y arginina.
La glicina es un aminoacido que es un componente basico de moleculas biologicas importantes, incluyendo colageno. Es una sustancia clave en muchas reacciones metabolicas, tiene propiedades antiinflamatorias, citoprotectoras e inmunomoduladoras, y es el principal neurotransmisor con actividad inhibidora (Gundersen Y; Tidsskr Nor Laegeforen. 18 de marzo de 2004; 124(6): 773-5).
En los ultimos anos se ha descubierto que existen canales de cloro dependientes de glicina en las celulas endoteliales (Denda M.J Invest Dermatol. agosto de 2003; 121(2): 362-7) y celulas epiteliales, y que su estimulacion acelera la restauracion de la barrera endotelial y cutanea (Yamashina S. Nutr. Cancer 2001 40(2): 197-204).
El acido gamma-aminobutmco acelera de manera similar la restauracion de la barrera cutanea (Denda M.; J. Invest. Dermatol. noviembre de 2002; 119(5): 1041-7).
En la piel anciana, la hiperpolarizacion excesiva de las membranas evita la reconstitucion normal del epitelio. En estos casos, la glicina y el acido gamma-aminobutmco, mediante la activacion de los canales de cloro, restauran el potencial normal de membrana que completa el proceso de cicatrizacion de heridas.
La arginina, el precursor aminoaddico del oxido mtrico (NO), no solo es un importante mediador macrofago de la respuesta inflamatoria, sino tambien un activador de la smtesis de colageno a nivel de fibroblastos (Witte M.B.; Am. J. Surg. 2002 183(4): 406-12).
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La arginina tambien esta implicada en la smtesis de poliaminas, que son esenciales en todos los procesos de duplicacion de ADN. Las arginasas convierten la arginina en ornitina, la primera etapa en la smtesis de poliaminas. Para que el proceso de cicatrizacion de heridas tenga lugar correctamente, debe haber un equilibrio entre la smtesis de NO y de poliamina.
En los diabeticos, y en los ancianos en general, hay una acentuada actividad de la arginasa, mientras que la expresion del oxido mtrico es deficiente (Kampfer H.; J. Invest. Dermatol., 2004. 121(6): 1544-51; Sell R.D.; J.Biol.Chem., 2003.279 (52): 54173-84). Algunos estudios ya han establecido la eficacia de la arginina en la cicatrizacion de las ulceras diabeticas (Arana V. Biomed. Pharmacother. 58(10): 588-97).
Finalmente, numerosos extractos de plantas, tales como Ficus bengalensis, Cynodon dactylon, Symplocos racemosa, Rubia cordifolia, Pterocarpus santalinus, Ficus racemosa, Glycyrrhiza glabra, Berberis ristata, Curcuma longa, Dentella asiatica, Euphorbia nerifolia y Aloe vera, promueven la cicatrizacion de heridas (Biswas et al. Int. J. Low Extrem. Wounds 2003 2(1): 25-29).
El documento WO 2005/007174 divulga composiciones oftalmicas que comprenden una combinacion sinergica de cloritos y compuestos peroxi y opcionalmente acido hialuronico.
AWilgus TA, Bergdall VK, Dipietro LA, Oberyszyn TM (2005). "Hydrogen peroxide disrupts scarless fetal wound repair". Wound Repair Regen 13 (5): 513-9. D0I:10.1111/j.1067-1927.2005.00072.x. PMID
16176460,
http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=n lm:pubmed&issn=1067-
http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=n lm:pubmed&issn=1067-
1927&date=2005&volume=13&issue=5&spage=513 divulgan que el peroxido de hidrogeno aplicado a las heridas puede impedir la cicatrizacion y conducir a la aparicion de cicatrices porque destruye las celulas cutaneas recien formadas
DESCRIPCION DE LA INVENCION
Se ha descubierto ahora que la combinacion de peroxido de hidrogeno con acido hialuronico es particularmente eficaz cuando se aplica topicamente.
Por lo tanto, la invencion proporciona formulaciones topicas que contienen acido hialuronico y peroxido de hidrogeno en solitario o en mezcla con otros antisepticos y opcionalmente aminoacidos, adenosina y extractos vegetales.
Las composiciones de acuerdo con la invencion promueven la cicatrizacion de heridas traumaticas y postoperatorias, ulceras postraumaticas y diabeticas, ulceras de decubito, foliculitis, impetigo y paroniquia en pacientes diabeticos y no diabeticos.
El acido hialuronico esta presente en porcentajes que vanan entre el 0,01 y el 5 % en peso, y el peroxido de hidrogeno (120 Vol.) entre el 1 y el 15 %.
Los aminoacidos preferidos son glicina y/o arginina, cada uno presente en porcentajes que vanan entre el 0,01 y el 2 % en peso.
La adenosina en porcentajes del 0,01 al 3 % promueve ademas la cicatrizacion y ejerce una accion antiinflamatoria mediada por leucotrienos y TNF.
Los ejemplos de otros agentes antisepticos son clorhexidina, peroxido de urea, acetato de fenilmercurio, o-fenilfenol y similares.
Las composiciones de acuerdo con la invencion estan preferiblemente en forma de geles acuosos o polialcoholes que contienen polfmeros espesantes tales como derivados de celulosa o polfmeros acnlicos, junto con otros excipientes en uso convencional, tales como conservantes, perfumes y similares.
Las composiciones de acuerdo con la invencion se preparan disolviendo acido hialuronico o una de sus sales, y posiblemente glicina, en agua desionizada en la primera fase. El polfmero espesante, si lo hay, y una solucion acuosa de cualquier otro constituyente (agente antiseptico, arginina, extractos vegetales, etc.) se anaden despues a la solucion homogenea obtenida. A continuacion se anade lentamente peroxido de hidrogeno bajo agitacion continua hasta obtener una dispersion homogenea.
Los ejemplos de extractos vegetales que pueden usarse en las formulaciones de acuerdo con la invencion son extractos de Ficus bengalensis, Cynodon dactylon, Symplocos racemosa, Rubia cordifolia, Pterocarpus santalinus, Ficus racemosa, Glycyrrhiza glabra, Berberis ristata, Curcuma longa, Dentella asiatica, Euphorbia nerifolia y Aloe vera.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invencion.
EJEMPLO 1: GEL DE H2O2 (6 %) con Carbopol 980
Agua desionizada Sal sodica de acido hialuronico Glicina
Carbopol 980 (carbomero)
Sulfato de 8-hidroxiquinolina
Peroxido de hidrogeno 130 VOL
pH: 2,90 -3,50
Viscosidad de Brookfield mod. DV1 + : 7.000 +/- 3.500 cps (propulsor S64, 50 RPM) EJEMPLO 2: GEL DE H2O2 (6 %) con Renex 1500
Nombre comercial % de uso
Agua desionizada Sal sodica de acido hialuronico Glicina Renex PEG 1500 (PEG-32)
Sulfato de 8-hidroxiquinolina Peroxido de hidrogeno 130 VOL 5
pH: 2,90 - 3,50
Viscosidad de Brookfield mod. DV1 + : 5.000 +/- 3.500 cps (propulsor S64, 50 RPM) EJEMPLO 3: GEL DE H2O2 (6 %) con Natrosol 250 MR
Nombre comercial % de uso
Agua desionizada Sal sodica de acido hialuronico Glicina Natrosol 250 MR (hidroxietilcelulosa)
Sulfato de 8-hidroxiquinolina Agua desionizada Peroxido de hidrogeno 130 VOL
10 pH: 2,90 -3,50
Viscosidad de Brookfield mod. DV1 + : 5.000 +/- 3.500 cps (propulsor S64, 50 RPM) EJEMPLO 4: GEL DE H2O2 (6 %) con Luviskol k90
Nombre comercial % de uso
Agua desionizada Sal sodica de acido hialuronico Glicina Luviskol k90 (PVP)
Sulfato de 8-hidroxiquinolina Peroxido de hidrogeno 130 VOL
pH: 2,90 - 3,50
15 Viscosidad de Brookfield mod. DV1 + : 4.500 +/- 3.000 cps (propulsor S64, 50 RPM)
EJEMPLO 5: GEL DE H2O2 (6 %) con Cellosize pcg10
Agua desionizada Sal sodica de acido hialuronico Glicina
Cellosize PCG10 (hidroxietilcelulosa) Sulfato de 8-hidroxiquinolina Peroxido de hidrogeno 130 VOL
pH: 2,90 -3,50
Viscosidad de Brookfield mod. DV1 + : 5.000 +/- 3.500 cps (propulsor S64, 50 RPM)
5 EJEMPLO 6: GEL DE H2O2 (6 %) con Keltrol
Nombre comercial % de uso
Agua desionizada Sal sodica de acido hialuronico Glicina Keltrol FCC-E415 (goma xantano)
Sulfato de 8-hidroxiquinolina Peroxido de hidrogeno 130 VOL
pH: 2,90 - 3,50
Viscosidad de Brookfield mod. DV1 + : 6.000 +/- 3.000 cps (propulsor S64, 50 RPM) EJEMPLO 7: GEL DE H2O2 (6 %): Carbopol 980+Luviskol k90
Nombre comercial % de uso
Agua desionizada Sal sodica de acido hialuronico Glicina Carbopol 980 (carbomero) Luviskol k90 (PVP)
Sulfato de 8-hidroxiquinolina Peroxido de hidrogeno 130 VOL
10
pH: 2,90 - 3,50
Viscosidad de Brookfield mod. DV1 + : 4.000 +/- 2.000 cps (propulsor S64, 50 RPM) EJEMPLO 8: GEL DE H2O2 (6 %): Carbopol 980+Keltrol
Nombre comercial % de uso
Agua desionizada Sal sodica de acido hialuronico Glicina Keltrol FCC-E415 (goma xantano) Carbopol 980 (carbomero)
Peroxido de hidrogeno 130 VOL
15 pH: 2,90 -3,50
Viscosidad de Brookfield mod. DV1 + : 8.000 +/- 3.500 cps (propulsor S64, 50 RPM)
EJEMPLO 9: GEL DE H2O2 (6 %) con Carbopol 980 y arginina
Agua desionizada Sal sodica de acido hialuronico Arginina Glicina
Carbopol 980 (carbomero)
Sulfato de 8-hidroxiquinolina
Peroxido de hidrogeno 130 VOL
pH: 2,90 -3,50
Viscosidad de Brookfield mod. DV1 + : 7.000 +/- 3.500 cps (propulsor S64, 50 RPM)
5 EJEMPLO 10: GEL DE CLORHEXIDINA con Renex 1500
Nombre comercial % de uso
Agua desionizada Sal sodica de acido hialuronico Glicina Renex PEG 1500 (PEG-32)
Arginina
Gluconato de clorhexidina
80 pacientes divididos en 4 subgrupos con trastornos similares se trataron con la formulacion descrita en el Ejemplo 1:
Grupo A: 20 mujeres de 20 a 65 anos que padedan paroniquia
10 Grupo B: 20 pacientes: 13 hombres y mujeres de 8 a 50 anos con heridas postoperatorias resultantes de DTC en 16 casos, heridas simples en 2 casos, y abrasiones en 1 caso. Se evaluo el tamano y la profundidad de las heridas;
Grupo C: 20 pacientes: 10 mujeres y 10 hombres de edades comprendidas entre 18 y 49 anos, que padedan foliculitis, evaluados segun las caractensticas del lecho de la herida;
Grupo D: 20 pacientes, 8 hombres y mujeres de edades comprendidas entre 90 y 47 anos, que padedan ulceras 15 con etiologfa postraumatica en 7 casos, venosa en 2 casos, y diabeticas en 8 casos. Se evaluo el numero de lesiones, las caractensticas basicas del lecho de la herida (limpia, supurante, infeccion actual), y el tamano y la profundidad de la herida. Los pacientes fueron tratados a diario, una o dos veces al dfa.
El progreso clmico se evaluo como malo, moderado, bueno o excelente. Las observaciones se realizaron despues de 5, 10, 15 y 20 dfas en el caso de foliculitis y paroniquia. Las heridas y ulceras tambien se evaluaron despues del 20 dfa 20.
La tolerabilidad demostro ser excelente, sin efectos secundarios apreciables aparte de una sensacion de picadura ocasional insignificante; solo un paciente abandono el estudio debido a un fuerte pinchazo.
En la foliculitis, los resultados se consideraron buenos en 10 casos y excelentes en 10 casos.
En paroniquia, 16 pacientes tuvieron un resultado excelente y 4 un buen resultado.
25 En lesiones ulcerosas postraumaticas, los resultados fueron buenos en 3 casos y excelentes en 2 casos.
En las lesiones ulcerosas con etiologfa venosa o diabetica, las formulaciones de acuerdo con la invencion dieron malos resultados en relacion con la resolucion y cicatrizacion de heridas, aunque se mantuvo una buena limpieza de la herida.
Claims (11)
- 510152025REIVINDICACIONES1. - Formulaciones topicas que contienen acido hialuronico en porcentajes que vanan entre el 0,01 y el 5 % enpeso, y peroxido de hidrogeno (120 volumenes) entre el 1 y el 15 %, y opcionalmente aminoacidos, adenosina y extractos vegetales.
- 2. - Formulaciones segun la reivindicacion 1, en las que el peroxido de hidrogeno esta opcionalmente en mezclacon otros agentes antisepticos.
- 3. - Formulaciones segun la reivindicacion 2, en las que los otros agentes antisepticos se seleccionan declorhexidina, peroxido de urea, acetato de fenilmercurio y o-fenilfenol.
- 4. - Formulaciones segun las reivindicaciones 1-3, que contienen tambien glicina y/o arginina.
- 5. - Formulaciones segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en las que la glicina y/o la arginina estanpresentes en porcentajes que vanan entre el 0,01 y el 2 % en peso.
- 6. - Formulaciones segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de un gel acuoso o con polialcoholesque contienen polfmeros espesantes elegidos entre los derivados de celulosa o polfmeros acnlicos.
- 7. - Formulaciones segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que contienen tambien extractos de plantas.
- 8. - Formulaciones segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que contienen tambien del 0,01 al 3 % en pesode adenosina.
- 9. - Formulaciones segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que contienen tambien del 0,01 al 2 % en pesode acido gamma-hidroxi-butmco.
- 10. - Formulaciones segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que contienen tambien del 0,01 al 2 % en pesode glicina o acido gamma hidroxi-butmco, del 0,01 al 2 % en peso de arginina y del 0,01 al 3 % en peso de adenosina.
- 11. - Una combinacion de acido hialuronico o sus sales en porcentajes que vanan entre el 0,01 y el 5 % en peso, yperoxido de hidrogeno (120 volumenes) entre el 1 y el 15 % opcionalmente en mezcla con glicina, arginina, acido gamma hidroxi-butmco, adenosina y/o extractos vegetales para su uso en la promocion de la cicatrizacion de heridas traumaticas y postoperatorias, ulceras postraumaticas y diabeticas, ulceras de decubito, foliculitis, impetigo y paroniquia tanto en diabeticos como en no diabeticos.
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