ES2643321T3 - Una combinación de un antagonista de CXCR4 y citarabina para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide - Google Patents
Una combinación de un antagonista de CXCR4 y citarabina para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide Download PDFInfo
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Description
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DESCRIPCION
Una combinacion de un antagonista de CXCR4 y citarabina para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a metodos para el tratamiento de la leucemia mieloide y, de forma mas particular, al uso de un peptido antagonista de CXCR4 y un agente quimioterapeutico en el tratamiento de la leucemia mieloide.
La leucemia mieloide aguda (LMA) es un grupo heterogeneo de enfermedades caracterizadas por la proliferacion descontrolada de celulas madre hematopoyeticas y de progenitoras (blastos) con una capacidad reducida de diferenciarse en celulas maduras (Estey et al., Lancet 368: 1894-1907, 2006). A pesar de la sensibilidad a los productos quimioterapeuticos, la supervivencia sin enfermedad a largo plazo para los pacientes con LMA sigue siendo baja y la mayona a la larga recaen a partir de una enfermedad residual minima (ERM; Matsunaga et al., Nat Med. 9: 1158-65, 2003). La medula osea (MO) es el sitio principal para la ERM, donde la adhesion de las celulas de LMA a los componentes de la medula osea puede proporcionar proteccion frente a los farmacos (Estey et al., Lancet 368: 1894-1907, 2006). El receptor de quimiocina CXCR4 y su ligando factor derivado estromal-1 (sDf-1/CXCL12) son componentes importantes implicados en la comunicacion entre las celulas de leucemia y el microambiente de la MO (J. A. Burger y A. Peled, Leukemia 23: 43-52, 2009).
El farmaco denominado biciclam AMD3100, descubierto originalmente como un compuesto anti VIH, interactua de forma espedfica con CXCR4 de una manera antagonista. El bloqueo del receptor CXCR4 con AMD3100 da como resultado la movilizacion de las celulas progenitoras hematopoyeticas. El documento WO 2007/022523 divulga el uso de agonistas de CXCR4 tales como AMD3100 para potenciar la eficacia de los metodos quimioterapeuticos en sujetos aquejados de neoplasias mieloides o hematopoyeticas.
T-140 es un peptido sintetico de 14 restos desarrollado como un antagonista espedfico de CXCR4 que suprime la entrada del VlH-1 (X4-VIH-1) en los linfocitos T, a traves de la union espedfica a CXCR4 (Tamamura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 253(3): 877-882, 1998). Posteriormente, se desarrollaron analogos peptfdicos de T-140 como peptidos antagonistas espedficos de CXCR4 con actividad inhibidora a niveles nanomolares [Tamamura et al. (Org. Biomol. Chem. 1: 3663-3669, 2003), documentos WO 2002/020561, WO 2004/020462, WO 2004/087068, WO 00/09152, US 2002/0156034 y WO 2004/024178].
El documento WO 2004/087068 divulga antagonistas de receptores de quimiocinas, en particular el receptor CXCR4, y los metodos para su uso, por ejemplo, en el tratamiento, prevencion o diagnostico del cancer. La publicacion '068 divulga que los antagonistas peptfdicos de CXCR4 incluyen a T140 y derivados de T140, y que la patologfa incluye el cancer tal como cancer de mama, de cerebro, pancreatico, ovarico, de prostata, de rinon y no microdtico.
El documento WO 00/09152 divulga una diversidad de usos terapeuticos para los antagonistas de CXCR4, tal como en el tratamiento del cancer.
El documento WO 2004/024178 divulga el uso de un antagonista de receptor de quimiocina como un ligando para el receptor CXCR4 para el tratamiento de induccion de apoptosis y/o la prevencion de la propagacion metastasica de celulas cancerosas en un paciente.
La publicacion de Estados Unidos n.° 2002/0156034 divulga el uso de antagonistas de CXCR4 para el tratamiento de celulas hematopoyeticas tales como en el cancer.
El documento WO 2002/020561 divulga analogos peptfdicos y derivados de T-140. La publicacion 561 demuestra que los peptidos reivindicados son potentes inhibidores de CXCR4, que manifiestan alta actividad anti virus VIH y baja citotoxicidad.
Recientemente, un estudio comparativo entre los antagonistas de CXCR4 TN140 y AMD3100 sugirio que TN140 es mas eficaz que AMD3100 como una monoterapia en la LMA. TN140 y, en menor grado, AMD3100 indujeron la remision de celulas de LMA humanas que expresaban CXCR4 y se dirigfan a celulas iniciadoras de leucemia (las CIL) NOD/Shi-scid/IL-2RYnull (NOG) leucemia de iniciacion de celulas (LIC) (Y. Zhang et al., Cell Death and Disease, 2012).
El documento WO 2004/020462 divulga analogos peptfdicos nuevos adicionales y derivados de T-140, incluyendo 4F-benzoil-TN14003. La publicacion '462 divulga adicionalmente composiciones preventivas y terapeuticas, y metodos de uso de las mismas utilizando analogos de T-140 para el tratamiento del cancer, tal como la leucemia de linfocitos T.
Beider et al. (Exp. Hematol. 39: 282-92, 2011) comunico que 4F-benzoil-TN14003 presenta una citotoxicidad preferencial dependiente de CXCR4 hacia celulas malignas de origen hematopoyetico, incluyendo LMA. In vivo, las
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inyecciones subcutaneas de 4F-benzoil-TN14003 redujeron de forma significativa el crecimiento de xenoinjertos de lMa humana.
Sena altamente ventajoso tener un metodo seguro y eficaz para el tratamiento de la leucemia mieloide.
SUMARIO DE LA INVENCION
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion se proporciona un tratamiento para la leucemia mieloide. El tratamiento incluye una etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un peptido antagonista de CXCR4 y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente quimioterapeutico como se define en la reivindicacion 1. De acuerdo con caractensticas adicionales, en realizaciones preferentes de la invencion descritas a continuacion, la leucemia mieloide es leucemia mieloide aguda.
El peptido antagonista de CXCR4 es como se expone en SEQ ID NO: 1 y el agente quimioterapeutico es citarabina.
De acuerdo con otras caractensticas adicionales, en las realizaciones preferentes descritas, el peptido antagonista de CXCR4 se administra al sujeto en una cantidad diaria de entre 0,1 a 10 mg por kg de peso corporal.
De acuerdo con otras caractensticas adicionales, en las realizaciones preferentes descritas la citarabina se administra al sujeto en una cantidad diaria de entre 1 a 10 g por metro cuadrado de area corporal.
De acuerdo con otras caractensticas adicionales, en las realizaciones preferentes descritas el peptido antagonista de CXCR4 se administra por via subcutanea.
De acuerdo con otras caractensticas adicionales, en las realizaciones preferentes descritas la citarabina se administra por via intravenosa.
De acuerdo con otras caractensticas adicionales, en las realizaciones preferentes descritas el peptido antagonista de CXCR4 se administra al sujeto al menos un dfa antes de la administracion del agente quimioterapeutico.
De acuerdo con otras caractensticas adicionales, en las realizaciones preferentes descritas el peptido antagonista de CXCR4 se administra al sujeto al menos una hora antes de la administracion de dicho agente quimioterapeutico.
La presente invencion aborda de forma satisfactoria las limitaciones de las configuraciones actualmente conocidas proporcionando un metodo nuevo de tratamiento de la leucemia mieloide, que es seguro y eficaz.
A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y/o cientfficos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia a la que concierne la invencion.
Aunque en la practica o ensayos de las realizaciones de la invencion pueden utilizarse metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, se describen a continuacion metodos y/o materiales ejemplares. En caso de conflicto, regira la memoria descriptiva de la patente, incluyendo las definiciones.
Ademas, los materiales, metodos y ejemplos son solo ilustrativos y no estan destinados a ser necesariamente limitativos.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Algunas realizaciones de la invencion se describen en el presente documento, solamente a modo de ejemplo, haciendo referencia a los dibujos adjuntos. En referencia concreta ahora a los dibujos en detalle, se enfatiza en que los detalles mostrados son a modo de ejemplo y con fines de exposicion ilustrativa de las realizaciones de la invencion. En este sentido, la descripcion tomada con los dibujos hace obvio para los expertos en la materia como se pueden practicar las realizaciones de la invencion.
En los dibujos:
Las FIG. 1-7 son graficos de barras que ilustran el efecto del tratamiento de ratones C57BL/6 normales con 4F- benzoil-TN14003 (SEQ ID NO: 1, tambien denominado en el presente documento como BL-8040; a concentraciones de 2,4, 4,8, 9,6 o 12 mg/kg), citarabina (ARA-C; a una concentracion de 200 mg/kg) o combinaciones de los mismos, sobre los recuentos sangumeos realizados cinco dfas despues del tratamiento.
En concreto:
La FIG. 1 ilustra el efecto de BL-8040 solo, ARA-C o una combinacion de los mismos, sobre la densidad de leucocitos (L; 103/pl).
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La FIG. 2 ilustra el efecto de BL-8040 solo, ARA-C o una combinacion de los mismos, sobre la densidad de eritrocitos (E, 106/jl).
La FIG. 3 ilustra el efecto de BL-8040 solo, ARA-C o una combinacion de los mismos, sobre el porcentaje de volumen de eritrocitos en sangre (Hematocrito; %).
La FIG. 4 ilustra el efecto de BL-8040 solo, ARA-C o una combinacion de los mismos, sobre la densidad de la hemoglobina (HGB; g/dl).
La FIG. 5 ilustra el efecto de BL-8040 solo, ARA-C o una combinacion de los mismos, sobre la densidad de la densidad de plaquetas (103/|jl).
La FIG. 6 ilustra el efecto de BL-8040 solo, ARA-C o una combinacion de los mismos, sobre la densidad de linfocitos abs. (103/jl).
La FIG. 7 ilustra el efecto BL-8040 solo, ARA-C o una combinacion de los mismos, sobre la densidad de neutrofilos abs. (103/jl).
DESCRIPCION DE LAS REALIZACIONES ESPEdFICAS DE LA INVENCION
La presente invencion, en algunas realizaciones de la misma, se refiere a los usos de peptidos antagonistas de CXCR4 en combinacion con agentes quimioterapeuticos, como se reivindica en las reivindicaciones 1-3, en el tratamiento de la leucemia mieloide.
Los principios y el funcionamiento de la presente invencion pueden entenderse mejor en referencia a los dibujos y las descripciones adjuntas.
Antes de explicar en detalle al menos una realizacion de la invencion, debe entenderse que la invencion no se limita necesariamente en su aplicacion a los detalles ejemplificados por los Ejemplos.
Mientras se poma en practica la presente invencion, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que tratar ratones con el peptido antagonista de CXCR4, 4F-benzoil-TN14003 (SEQ ID NO: 1), combinado con el agente quimioterapeutico citarabina (utilizado en el tratamiento de la leucemia mieloide), dio como resultado niveles sustancialmente mas elevados de eritrocitos, de hemoglobina y del hematocrito, en comparacion con los ratones tratados con el agente quimioterapeutico solo (vease el Ejemplo 1). Estos resultados indican que el peptido antagonista de CXCR4 tiene excepcionalmente la capacidad de aliviar la toxicidad que no es el objetivo, provocada por el agente quimioterapeutico y, por lo tanto, mejora la seguridad asf como la eficacia del tratamiento quimioterapeutico para la leucemia mieloide.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la invencion, se proporciona un tratamiento para la leucemia mieloide en un sujeto. El tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un peptido antagonista de CXCR4 y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente quimioterapeutico, como se define en las reivindicaciones, tratando de este modo la leucemia mieloide en el sujeto.
Como se usa en el presente documento, un “peptido antagonista de CXCR4” es un peptido que reduce la activacion de CXCR-4 en al menos el 10 %, en comparacion con lo mismo en ausencia del peptfdico antagonista. De acuerdo con un caso espedfico, el antagonista peptfdico es un inhibidor competitivo. De acuerdo con un caso espedfico, el antagonista peptfdico es un inhibidor no competitivo.
Como se usa en el presente documento, el termino “peptido” abarca peptidos nativos (ya sea productos de degradacion, peptidos sintetizados sinteticamente o peptidos recombinantes) y peptidomimeticos (normalmente, peptidos sintetizados sinteticamente), asf como peptoides y semipeptoides que son analogos de peptidos, que pueden tener, por ejemplo, modificaciones que hacen a los peptidos mas estables mientras estan en el cuerpo o mas capaces de penetrar en las celulas.
De acuerdo con un caso espedfico, el peptido es de no mas de 100 aminoacidos de longitud. De acuerdo con un caso espedfico, el peptido es de 5-100 aminoacidos de longitud. De acuerdo con un caso espedfico, el peptido es de 5-50 aminoacidos de longitud. De acuerdo con un caso espedfico, el peptido es de 5-20 aminoacidos de longitud. De acuerdo con un caso espedfico, el peptido es de de 5-15 aminoacidos de longitud. De acuerdo con una realizacion espedfica, el peptido es de 10-20 aminoacidos de longitud. De acuerdo con una realizacion espedfica, el peptido es de 10-15 aminoacidos de longitud.
De acuerdo con casos espedficos, los peptidos antagonistas de CXCR4 de la presente invencion son, por ejemplo, 4F-benzoil-TN14003 (SEQ ID NO: 1). En diversos casos particulares, el analogo de T-140 o derivado tiene una secuencia de aminoacidos como se expone en la siguiente formula (I) o una sal de la misma:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
A i -A2-A3-Cys-Tyr-A4-A5-A6-A?-Ag-Ag-A io-Cys-A11 (I)
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en la que:
Ai es un resto arginina, lisina, ornitina, citrulina, alanina o acido glutamico, o un derivado N-a-sustituido de estos aminoacidos, o A1 esta ausente;
A2 representa un resto arginina o acido glutamico si Ai esta presente, o A2 representa un resto arginina o acido glutamico, o un derivado N-a-sustituido de estos aminoacidos si Ai esta ausente;
A3 representa un resto de aminoacido aromatico;
A4, A5 y Ag representan independientemente cada uno un resto arginina, lisina, ornitina, citrulina, alanina o acido glutamico;
A6 representa un resto prolina, glicina, ornitina, lisina, alanina, citrulina, arginina o acido glutamico;
A7 representa un residuo prolina, glicina, ornitina, lisina, alanina, citrulina o arginina;
A8 representa un resto tirosina, fenilalanina, alanina, naftilalanina, citrulina o acido glutamico;
A10 representa un resto citrulina, acido glutamico, arginina o lisina;
A11 representa un resto arginina, acido glutamico, lisina o citrulina, en el que el carboxilo C-terminal puede estar derivatizado;
y el resto cistema de la posicion 4 o de la posicion 13 puede formar un enlace disulfuro, y los aminoacidos pueden estar en la forma L o D.
Los peptidos ejemplares de acuerdo con la formula (I) son peptidos que tienen una secuencia de aminoacidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID NO: 1-72, como se presenta en la Tabla 1 a continuacion en el presente documento.
Tabla 1- T-140 ylos analogos de T-140 actualmente preferentes
- Analogo
- SEQ ID NO: Secuencia de aminoacidos
- 4F-benzoil-TN14003
- 1 4F-benzoil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit- Cys-Arg-NH2
- AcTC14003
- 2 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- AcTC14005
- 3 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- AcTC14011
- 4 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- AcTC14013
- 5 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg- OH
- AcTC14015
- 6 Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- AcTC14017
- 7 Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- AcTC14019
- 8 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg- OH
- AcTC14021
- g Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg- OH
- AcTC14012
- 10 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- AcTC14014
- 11 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg- NH2
- AcTC14016
- 12 Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- AcTC14018
- 13 Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- AcTC14020
- 14 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg- NH2
- AcTC14022
- 15 Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg- NH2
- TE14001
- 16 H-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TE14002
- 17 H-Arg-Glu-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TE14003
- 18 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- Analogo
- SEQ ID NO: Secuencia de aminoacidos
- TE14004
- 19 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Glu-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TE14005
- 20 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TE14006
- 21 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Glu-Cit-Cys-Arg- OH
- TE14007
- 22 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Glu- OH
- TE14011
- 23 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TE14012
- 24 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-DGlu-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TE14013
- 25 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-DGlu-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TE14014
- 26 H-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TE14015
- 27 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-DGlu-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TE14016
- 28 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-DGlu-Cys-Arg- NH2
- AcTE14014
- 29 Ac-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys- Arg-NH2
- AcTE14015
- 30 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-DGlu-Arg-Cit-Cys- Arg-NH2
- AcTE14016
- 31 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-DGlu-Cys- Arg-NH2
- TF1: AcTE14011
- 32 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TF2: guanil-TE14011
- 33 guanil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys- Arg-NH2
- TF3: TMguanil-TE14011
- 34 TMguanil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit- Cys-Arg-NH2
- TF4: TMguanil-TE14011 (2-14)
- 35 TMguanil-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys- Arg-NH2
- TF5: 4F-benzoil-TE14011
- 36 4F-benzoil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit- Cys-Arg-NH2
- TF6: 2F-benzoil-TE14011
- 37 2F-benzoil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit- Cys-Arg-NH2
- TF7: APA-TE14011 (2-14)
- 38 APA-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TF8: desamino-R-TE14011 (2-14)
- 39 desamino-R-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys- Arg-NH2
- TF9: guanil-TE14011 (2-14)
- 40 Guanil-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TF10: succinil-TE14011 (2-14)
- 41 succinil-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TF11: glutarM-TE14011 (2-14)
- 42 glutaril-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TF12: desaminoTMG-APA-TE14011 (2-14)
- 43 desaminoTMG-APA-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg- Cit-Cys-Arg-NH2
- TF15: H-Arg-CH2NH-RTE14011 (214)
- 44 R-CH2-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TF17: TE14011 (2-14)
- 45 H-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
- TF18: TMguanil-TC14012
- 46 TMguanil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit- Cys-Arg-NH2
- Analogo
- SEQ ID NO: Secuencia de aminoacidos
- TF19: ACA-TC14012
- 47 ACA-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TF20: ACA-T140
- 48 ACA-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys- Arg-OH
- TZ14011
- 49 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Arg-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- AcTZ14011
- 50 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Arg-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- AcTN14003
- 51 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- AcTN14005
- 52 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- 4F-benzoil-TN14011-Me
- 53 4F-benzoil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit- Cys-Arg-NHMe
- 4F-benzoil-TN14011-Et
- 54 4F-benzoil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit- Cys-Arg-NHEt
- 4F-benzoil-TN14011-iPr
- 55 4F-benzoil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit- Cys-Arg-NHiPr
- 4F-benzoil-TN14011-tiramina
- 56 4F-benzoil-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit- Cys-Arg-tiramina
- TA14001
- 57 H-Ala-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TA14005
- 58 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Ala-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TA14006
- 59 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Ala-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TA14007
- 60 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DAla-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TA14008
- 61 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Ala-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TA14009
- 62 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Ala-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TA14010
- 63 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Ala-Cit-Cys-Arg- OH
- TC14001
- 64 H-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TC14003
- 65 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TN14003
- 66 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- TC14004
- 67 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Cit-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TC14012
- 68 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
- T-140
- 69 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TC14011
- 70 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TC14005
- 71 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- OH
- TC14018
- 72 H-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg- NH2
De acuerdo con un caso espedfico, en cada una de las SEQ ID NO: 1-72, dos restos cistema estan acoplados en un enlace disulfuro.
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En otro caso, el analogo o derivado tiene una secuencia de aminoacidos como se expone en SEQ ID NO: 65 (H- Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH; TC14003).
En otro caso, el peptido utilizado en las composiciones y metodos de la invencion consiste esencialmente en una secuencia de aminoacidos como se expone en SEQ ID NO: 1. En otro caso, el peptido utilizado en las composiciones y metodos de la invencion comprende una secuencia de aminoacidos como se expone en SEQ ID NO: 1. En otro caso, el peptido es al menos el 60 %, al menos el 70 % o al menos el 80 % homologo con SEQ ID NO: 1. En otra realizacion, el peptido es al menos el 90 % homologo a SEQ ID NO: 1. En otro caso, el peptido es al menos aproximadamente el 95 % homologo con SEQ ID NO: 1.
En varios otros casos, el peptido se selecciona de las SEQ ID NO: 1-72. En otro caso, el peptido tiene una secuencia de aminoacidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID NO: 1-4, 10, 46, 47, 51-56, 65, 66, 68, 70 y 71. En otro caso, el peptido tiene una secuencia de aminoacidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID N°: 4, 10, 46, 47, 68 y 70. En otro caso, el peptido tiene una secuencia de aminoacidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID NO: 1, 2, 51, 65 y 66. En otro caso, el peptido tiene una secuencia de aminoacidos como se expone en una cualquiera de las SEC ID NO: 53-56.
En un caso, el peptido tiene una secuencia de aminoacidos como se expone en SEQ ID NO: 1. En otro caso, el peptido tiene una secuencia de aminoacidos como se expone en SEQ ID NO: 2. En otro caso, el peptido tiene una secuencia de aminoacidos como se expone en SEQ ID NO: 51. En otro caso, el peptido tiene una secuencia de aminoacidos como se expone en SEQ ID NO: 66.
Otros inhibidores (antagonistas) peptfdicos de CXCR4 incluyen, pero sin limitacion, a LY2510924 (por Lilly Oncology), CTCE-9908 (Huang et al., Journal of Surgical Research 155: 231-236), analogos de Fc131 y nanocuerpos, como se especifica en las citas a continuacion: Tan NC, Yu P, Kwon Y-U, Kodadek T. High-throughput evaluation of relative cell permeability between peptoids and peptides. Bioorg Med Chem. 2008; 16: 5853-61.
Kwon Y-U, Kodadek T. Quantitative evaluation of the relative cell permeability of peptoids and peptides. J Am Chem Soc. 2007; 129: 1508.
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Yoshikawa Y, Kobayashi K, Oishi S, Fujii N, Furuya T. Molecular modeling study of cyclic pentapeptide CXCR4 antagonists: new insight into CXCR4-FC131 interactions. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22: 2146-50.
Jaahnichen S, Blanchetot C, Maussang D, Gonzalez-Pajuelo M, Chow KY, Bosch L, De Vrieze S, Serruys B, Ulrichts H, Vandevelde W. CXCR4 nanobodies (VHH-based single variable domains) potently inhibit chemotaxis and HIV-1 replication and mobilize stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 20565-70.
Sin quedar ligado a teona alguna, se sugiere que el peptido de la presente invencion induce la detencion del crecimiento y/o la muerte de celulas de leucemia mieloide.
Como se usa en el presente documento, la frase “agente quimioterapeutico” se refiere a cualquier agente qmmico con utilidad terapeutica en el tratamiento del cancer. Los agentes quimioterapeuticos, como se utilizan en el presente documento, abarcan agentes tanto qmmicos como biologicos. Estos agentes actuan para inhibir una actividad celular de la que dependen las celulas cancerosas para sobrevivir. Las categonas de agentes quimioterapeuticos incluyen agentes alquilantes/alcaloides, antimetabolitos, hormonas o analogos de hormonas, y farmacos antineoplasicos diversos. La mayona de estos agentes, si no todos, son directamente toxicos para las celulas cancerosas y no requieren inmunoestimulacion. Los agentes quimioterapeuticos adecuados se describen, por ejemplo, en Slapak y Kufe, Principles of Cancer Therapy, Capttulo 86 en Harrison's Principles of Internal medicine, 14a edicion; Perry et al., Chemotherapeutic, Cap. 17 en Abeloff, Clinical Oncology 2a ed., 2000 ChrchillLivingstone, Inc.; Baltzer L. y Berkery R. (eds): Oncology Pocket Guide to Chemotherapeutic, 2a ed. St. Luois, mosby-Year Book, 1995; Fischer D. S., Knobf M. F., Durivage H. J. (eds): The Cancer Chemotherapeutic Handbook, 4a ed. St. Luois, Mosby-Year Handbook.
En algunos casos el agente quimioterapeutico de la presente divulgacion es citarabina (arabinosido de citosina, Ara- C, Cytosar-U), carboplatino, carmustina, clorambucilo, dacarbazina, ifosfamida, lomustina, mecloretamina, procarbazina, pentostatina, (2'deoxicoformicina), etoposido, teniposido, topotecan, vinblastina, vincristina, paclitaxel, dexametasona, metilprednisolona, prednisona, acido todo trans-retinoico, trioxido de arsenico, interferon alfa, rituximab (Rituxan®), gemtuzumab ozogamicina, mesilato de imatinib, Cytosar-U), melfalan, busulfan (Myleran®), tiotepa, bleomicina, platino (cisplatino), ciclofosfamida, Cytoxan®), daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, 5-azacitidina, cladribina, fludarabina, hidroxiurea, 6-mercaptopurina, metotrexato, 6-tioguanina o cualquier combinacion de los mismos.
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En la realizacion, el agente quimioterapeutico es citarabina.
Como se usa en el presente documento, “Citarabina”, tambien conocida como “arabinosido de citosina”, es un agente quimioterapeutico que interfiere con la smtesis de ADN.
Los nombres comerciales incluyen, pero sin limitacion, Cytostar-U, Tarabina PFS (Pfizer), Depocyt (formulacion liposomal de larga duracion) y Ara-C (Citidina Arabinofuranosilo).
El peptido antagonista de CXCR4 y el agente quimioterapeutico de la presente invencion se utilizan para tratar la leucemia mieloide. En una realizacion, la leucemia mieloide es leucemia mieloide aguda (LMA). Los metodos de diagnostico y de control de la leucemia mieloide aguda se describen, por ejemplo, en Cheson et al., J Clin Oncol 21(24): 4642-4649, 2003.
Como se usa en el presente documento, el termino “que trata” se refiere a que inhibe, que previene o que detiene el desarrollo de una patologfa (enfermedad, trastorno o afeccion, es decir, la leucemia mieloide) y/o que provoca la reduccion, remision o regresion de una patologfa. Los expertos en la materia entenderan que pueden utilizarse diversas metodologfas y ensayos para evaluar el desarrollo de una patologfa y, de forma similar, pueden utilizarse para evaluar la reduccion, remision o regresion de una patologfa diversas patologfas y ensayos.
Como se usa en el presente documento, el termino “que previene” se refiere a impedir que una enfermedad, trastorno o afeccion se produzca en un sujeto que pueda estar en riesgo de la enfermedad, pero al que no se ha diagnosticado aun como que tenga la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el termino “sujeto” incluye mairnferos, preferentemente seres humanos de cualquier edad que padezcan la patologfa, leucemia mieloide, por ejemplo leucemia mieloide aguda o leucemia mieloide cronica.
El peptido antagonista de CXCR4 y el agente quimioterapeutico de la invencion pueden administrarse de forma simultanea o secuencial.
En algunos casos, el peptido antagonista de CXCR4 se administra al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 4 horas, al menos 8 horas, al menos 12 horas, al menos 1 dfa, al menos 2 dfas, al menos 3 dfas, al menos 4 dfas, al menos 5 dfas, al menos 6 dfas, al menos 1 semana o al menos 1 mes antes de la administracion del agente quimioterapeutico.
De acuerdo con algunos casos, el peptido antagonista de CXCR4 se administra entre 1 hora y 24 horas antes de la administracion del agente quimioterapeutico. De acuerdo con algunos casos, el peptido antagonista de CXCR4 se administra entre 1 y 8 horas antes de la administracion del agente quimioterapeutico.
El peptido antagonista de CXCR4 y el agente quimioterapeutico de la invencion pueden administrarse cada uno al sujeto como principios activos de por sf, o en una composicion farmaceutica en donde cada uno de los principios activos se mezcla con transportadores o excipientes adecuados.
Como se usa en el presente documento, una “composicion farmaceutica” se refiere a una preparacion de uno o mas principios activos descritos en el presente documento con otros componentes qmmicos, tales como transportadores y excipientes fisiologicamente adecuados. El fin de una composicion farmaceutica es facilitar la administracion de un compuesto a un organismo.
En el presente documento, la expresion “principio activo” se refiere a los peptidos responsables del efecto biologico. De forma opcional, puede incluirse una pluralidad de principios activos en la formulacion, tales como agentes quimioterapeuticos, de radiacion y similares, como se describe adicionalmente a continuacion en el presente documento.
En lo sucesivo en el presente documento, las frases “transportador fisiologicamente aceptable” y “transportador farmaceuticamente aceptable”, las cuales pueden utilizarse indistintamente, se refieren a un transportador o diluyente que no provoca irritacion significativa a un organismo y que no anula la actividad biologica y las propiedades del compuesto administrado.
En el presente documento, el termino “excipiente” se refiere a una sustancia inerte anadida a una composicion farmaceutica para facilitar adicionalmente la administracion de un principio activo. Los ejemplos, pero sin limitacion, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azucares y tipos de almidon, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Las tecnicas de formulacion y administracion de farmacos pueden encontrarse en la ultima edicion de “Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, PA (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro, A., Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 20a ed, 2000).
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Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden fabricarse mediante procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, por medio de la mezcla, disolucion, granulacion, elaboracion de grageas, levigacion, emulsion, encapsulado, atrapamiento o procesos de liofilizacion convencionales.
Las composiciones farmaceuticas para su uso en conformidad con la presente invencion pueden, asf, formularse de una manera convencional utilizando uno o mas transportadores fisiologicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los principios activos en preparaciones que pueden utilizarse farmaceuticamente. La formulacion adecuada depende de la via de administracion escogida.
En un caso, el peptido de la invencion o la composicion farmaceutica que comprende al mismo se administra por via subcutanea.
En otro caso, el agente quimioterapeutico de la invencion o la composicion farmaceutica que comprende al mismo se administra por via intravenosa.
Para inyeccion, los principios activos de la composicion farmaceutica pueden formularse en soluciones acuosas (por ejemplo, API), preferentemente en tampones fisiologicamente compatibles tales como solucion de Hank, solucion de Ringer o tampon salino fisiologico.
Las composiciones farmaceuticas para la posible administracion incluyen soluciones acuosas de la preparacion activa en una forma soluble en agua. De forma adicional, las suspensiones de los principios activos pueden prepararse como suspensiones de inyeccion a base oleosa o acuosa apropiadas. Los disolventes o vetnculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de acido graso sinteticos tales como oleato de etilo, trigliceridos o liposomas. Las suspensiones para inyeccion acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como la carboximetilcelulosa, el sorbitol o el dextrano. De forma opcional, la suspension puede contener tambien estabilizantes adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los principios activos, para permitir la preparacion de soluciones altamente concentradas.
De forma alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitucion con un vetnculo adecuado, por ejemplo, una solucion esteril sin pirogenos, a base de agua, antes de su uso.
Los casos alternativos incluyen depositos que proporcionan una liberacion sostenida o una duracion prolongada de la actividad del principio activo en el sujeto, como se conoce bien en la tecnica.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para su uso en el contexto de la presente invencion incluyen composiciones en las que los principios activos estan contenidos en una cantidad eficaz para lograr el fin pretendido. La determinacion de la cantidad terapeuticamente eficaz esta dentro de las habilidades de los expertos en la materia, en especial a la vista de la divulgacion detallada proporcionada en el presente documento.
Para cualquier preparacion utilizada en los metodos de la invencion, la cantidad o dosis terapeuticamente eficaz puede estimarse de manera inicial a partir de ensayos in vitro y de cultivos celulares. Por ejemplo, puede formularse una dosis en modelos animales para lograr una concentracion o tftulo deseado. Tal informacion puede utilizarse para determinar de forma mas precisa las dosis utiles en los seres humanos.
La toxicidad y la eficacia terapeutica de los principios activos descritos en el presente documento pueden determinarse mediante procedimientos farmaceuticos convencionales in vitro, en cultivos celulares o en animales de experimentacion (vease la seccion de Ejemplos a continuacion y Sekido et al. 2002 Cancer Genet Cytogenet 137(1): 33-42). Los datos obtenidos a partir de estos ensayos in vitro y de cultivo celular, y los estudios en animales, pueden utilizarse en la formulacion de un intervalo de dosificacion para su uso en el ser humano. La dosificacion puede variar dependiendo de la forma de dosificacion empleada y de la via de administracion utilizada. La formulacion exacta, via de administracion y la dosificacion puede escogerlas el propio medico en vista de la afeccion del paciente. (Vease, por ejemplo, Fingl, et al., 1975, en “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Cap. 1 pag.1).
En algunos casos, la dosis diaria del peptido antagonista de CXCR4 de la invencion o la composicion farmaceutica que comprende al mismo vana entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal, entre 0,1 y 2 mg/kg de peso corporal, entre 0,1 y 1 mg/kg de peso corporal, entre 0,3 y 10 mg/kg de peso corporal, entre 0,3 y 2 mg/kg de peso corporal, entre 0,3 y 1 mg/kg de peso corporal o entre 0,3 y 0,9 mg/kg de peso corporal.
En algunos casos, la dosis diaria del agente quimioterapeutico de la invencion o la composicion farmaceutica que comprende el mismo vana entre 1 y 10 g por metro cuadrado de area corporal, entre 1,5 y 5 g por metro cuadrado de area corporal o entre 2 y 4 g por metro cuadrado de area corporal.
Con respecto a la duracion y la frecuencia del tratamiento, es tfpico para los medicos clmicos expertos controlar a los sujetos para determinar si el tratamiento proporciona beneficio terapeutico y para determinar si se aumenta o disminuye la dosificacion, si se aumenta o disminuye la frecuencia de administracion, si se interrumpe el tratamiento, si se reanuda el tratamiento o si se hace otra modificacion del regimen de tratamiento. La pauta de dosificacion
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puede variar dependiendo de varios factores clmicos, tales como el recuento sangurneo (por ejemplo, niveles de eritrocitos y leucocitos, nivel de hemoglobina, etc.), la sensibilidad del sujeto al peptido y/o al agente quimioterapeutico. La dosis deseada puede administrate de una sola vez o dividida en subdosis, por ejemplo, 2-4 subdosis, y administrate a lo largo de un penodo de tiempo, por ejemplo, a intervalos apropiados durante el dfa u otra pauta apropiada. Tales subdosis pueden administrate como formas farmaceuticas unitarias.
En algunos casos, el peptido antagonista de CXCR4 de la invencion se administra durante un penodo de al menos 1 dfa, al menos 2 dfas, al menos 3 dfas, al menos 4 dfas, al menos 5 dfas, al menos 6 dfas, al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes o al menos 2 meses antes de la administracion del agente quimioterapeutico.
Los principios activos descritos en el presente documento pueden envasarse en un artfculo de fabricacion que comprende al menos dos recipientes separados. Un recipiente que envasa al antagonista peptfdico de CXCR-4 (por ejemplo, el peptido expuesto en SEQ ID NO: 1) y otro recipiente que envasa la quimioterapia (por ejemplo, ara-C). El artfculo de fabricacion puede comprender una etiqueta y/o instrucciones para el tratamiento de la leucemia mieloide (por ejemplo, LMA).
De forma alternativa o adicional, el inhibidor de CXCR4 (por ejemplo, SEQ ID NO: 1) y la quimioterapia (citarabina) pueden formularse en una composicion farmaceutica, como se describe anteriormente, como una coformulacion.
Por lo tanto, las composiciones (antagonista de CXCR4, quimioterapia o una combinacion de los mismos) y/o los artfculos de algunas realizaciones de la invencion pueden, si se desea, presentarse en un paquete o dispositivo dosificador, tal como un kit aprobado por la FDA, que puede contener una o mas formas farmaceuticas unitarias que contienen al principio activo. El paquete puede, por ejemplo, comprender papel metalico o lamina de plastico, tal como un paquete tipo blister. El envase o dispositivo dosificador puede estar acompanado de instrucciones para la administracion. El envase o dosificador tambien se puede adecuar con informacion asociada con el recipiente en una forma indicada por un organismo oficial que regule la fabricacion, uso y venta de productos farmaceuticos, informacion que refleje la aprobacion por parte del organismo de la forma de las composiciones o de la administracion al ser humano o veterinaria. Tal informacion, por ejemplo, puede ser un etiquetado aprobado por la Administracion de Farmacos y Alimentos de Estados Unidos para la prescripcion de farmacos o un prospecto de producto aprobado. Las composiciones que comprenden una preparacion de la invencion formulada en un transportador farmaceutico compatible pueden tambien prepararse, colocarse en un recipiente apropiado (por ejemplo, vial liofilizado) y etiquetarse para el tratamiento de una afeccion indicada, como se detallara adicionalmente a continuacion.
Como se usa en el presente documento, el termino “aproximadamente” se refiere a ±10 %.
Como se usa en el presente documento, el termino “metodo” se refiere a las maneras, medios, tecnicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea dada que incluye, pero sin limitacion, las modos, medios, tecnicas y procedimientos ya sea conocidos para, o desarrollados facilmente a partir de modos, medios, tecnicas y procedimientos conocidos por, los facultativos de las tecnicas qmmica, farmacologica, biologica, medicas y bioqmmicas.
Se definen anteriormente en el presente documento diversas realizaciones y aspectos de la presente invencion y, como se reivindica en la seccion de reivindicaciones a continuacion, encuentran sustento experimental en los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Ahora se hara referencia a los siguientes ejemplos que, junto a las descripciones anteriores, ilustran la invencion de una forma no limitativa.
En general, la nomenclatura utilizada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio utilizados en la presente invencion incluyen tecnicas moleculares, bioqmmicas, microbiologicas y de ADN recombinante. Tales tecnicas se explican exhaustivamente en la bibliograffa. Vease, por ejemplo, “Molecular Cloning: A laboratory Manual” Sambrook et al., (1989); “Current Protocols in Molecular Biology” Volumenes I-III Ausubel, R. M., Ed. (1994); Ausubel et al., “Current Protocols in Molecular Biology”, John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, “A Practical Guide to Molecular Cloning”, John Wiley & Sons, Nueva York (1988); Watson et al., “Recombinant DNA”, Scientific American Books, Nueva York; Birren et al. (Eds.) “Genome Analysis: A Laboratory Manual Series”, Volumenes 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York (1998); las metodologfas que se exponen en las Patentes de Estados Unidos n.° 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659 y 5.272.057; “Cell Biology: A Laboratory Handbook”, Volumenes I-III Cellis, J. E., Ed. (1994); “Culture of Animal Cells - A Manual of Basic Technique” por Freshney, Wiley-Liss, N. Y. (1994), Tercera Edicion; “Current Protocols in Immunology” Volumenes I-III Coligan J. E., Ed. (1994); Stites et al. (Eds.), “Basic and Clinical Immunology” (8a Edicion), Appleton y Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell and Shiigi (Eds.), “Selected Methods in Cellular Immunology”, W. H. Freeman and Co., Nueva York (1980); los inmunoensayos disponibles se describen de forma extensa en la bibliograffa de patentes y cientffica, veanse, por
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ejemplo, las Patentes de Estados Unidos n.° 3.791.932; 3.839.153; 3.850.752; 3.850.578; 3.853.987; 3.867.517; 3.879.262; 3.901.654; 3.935.074; 3.984.533; 3.996.345; 4.034.074; 4.098.876; 4.879.219; 5.011.771 y 5.281.521; “Oligonucleotide Synthesis” Gait, M. J., Ed. (1984); “Nucleic Acid Hybridization” Hames, B. D., y Higgins S. J., Eds. (1985); “Transcription and Translation” Hames, B. D., y Higgins S. J., Eds. (1984); “Animal Cell Culture” Freshney, R. I., Ed. (1986); “Immobilized Cells and Enzymes” IRL Press, (1986); “A Practical Guide to Molecular Cloning” Perbal, B., (1984) y “Methods in Enzymology” Vol. 1-317, Academic Press; “PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications”, Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak et al., “Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual” CSHL Press (1996). A lo largo del presente documento se proporcionan otras referencias generales. Se cree que los procedimientos que se encuentran allf son bien conocidos en la tecnica y se proporcionan para la conveniencia del lector.
EJEMPLO 1
4F-benzoil-TN14003 alivia la toxicidad inducida por citarabina en ratones, materiales y metodos Reactivos
4F-benzoil-TN14003
MSD N.V. fabrico 4F-benzoil-TN14003 liofilizado. El compuesto se disolvio en agua para inyectables (API) hasta una concentracion madre final de 25 mg/ml y se almaceno a -20 °C hasta su uso. Antes de la inyeccion en ratones, el 4F- benzoil-TN14003 se descongelo y se diluyo con PBS hasta una concentracion final de 5 mg/ml. Las soluciones de dosificacion propiamente dichas se prepararon diluyendo en PBS la solucion madre de 5 mg/ml (dosis total incluyendo la sal), justo antes de la inyeccion. Se administro 4F-benzoil-TN14003 a un volumen de dosis constante de 200 Ml.
Citarabina
La citarabina (arabinosido de citosina, ARA-C) se adquirio en Hadassah cytotoxica pharmacy (Israel). ARA-C la proporciono Hadassah cytotoxica pharmacy a una concentracion de 100 mg/ml. La solucion de dosis propiamente dicha (200 mg/kg) se preparo diluyendo la solucion madre de 100 mg/ml en PBS.
Animales
Se utilizaron ratones C57BL/6 hembra normales, de 9-10 semanas, de aproximadamente 20 gramos de peso. Los animales se mantuvieron en grupos de un maximo de 10 animales, en jaulas de polisulfona (425x266x185 mm), equipadas con fondos solidos y llenas con virutas de madera como material utilizado para cama. Se les proporciono a los animales una alimentacion para roedores comercial a demanda (Alimentacion Ra/Mouse de Harlan Teklad™) y se les permitio el acceso libre a agua autoclavada, suministrada a cada jaula a traves de botellas de polisulfona con tetinas de acero inoxidable. Desde el primer dfa de dosificacion de ARA-C se coloco pienso humedo en el fondo de la jaula. Se distribuyeron diez animales por grupo de tratamiento de forma aleatoria.
Ensayo de toxicidad
Los grupos de tratamientos fueron los siguientes (10 animales por grupo de tratamiento):
• Grupo A: control no tratado.
• Grupo B: animales a los que se administro 4FB-TN14003 a una dosis de 2,4, 4,8, 9,6 o 12 mg/kg diarios, desde el dfa 1 al dfa 7.
• Grupo C: animales a los que se administro ARA-C a una dosis de 200 mg/kg diarios, desde el dfa 3 al 7.
• Grupo D: animales a los que se administro 4FB-TN14003 como en el grupo B (a una dosis de 2,4, 4,8, 9,6 o 12 mg/kg diarios, desde el dfa 1 al dfa 7) y tambien ARA-C como en el grupo C (a una dosis de 200 mg/kg diarios, desde el dfa 3 al 7).
4FB-TN14003 se inyecto s.c. a un volumen de dosis constante de 200 pl/raton (a base del ultimo promedio de peso corporal determinado de 20 g), una vez al dfa durante 7 dfas consecutivos (dfas 1-7). Los ratones de control se inyectaron con el vehfculo (PBS) solo, con la misma pauta.
Se diluyo ARA-C en PBS y se inyecto s.c. a una dosis constante de 200 mg/kg y un volumen constante de 200 pl/raton, una vez al dfa durante 5 dfas consecutivos (dfas 3-7). En los grupos de combinacion (grupos 7-10) se inyecto ARA-C 4 horas antes de la inyeccion de 4FB-TN14003.
El dfa 12 del experimento se recogieron muestras de sangre. Se sometio a los ratones de cada grupo a exanguinacion terminal a partir del seno orbital. Las muestras de sangre (aprox. 400-500 pl) se dispensaron en tubos de separacion de suero en gel especial (BD Microgard™), se centrifugaron a 13.000 rpm durante 8 minutos a TA y se guardo el suero sobrenadante. Las muestras de sueros (al menos 220 pl) se mantuvieron a 2-8 °C para recuentos
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sangumeos completos (RSC). Los RSC se realizaron utilizando un contador de celulas sangumeas automatico de multiples parametros Sysmeex KX-21 (Sysmeex, USA), basicamente como se describe en Nervi et al. (Blood 113(24): 6206-14, 2009).
Resultados
El tratamiento con ARA-C solo, cuando se comparo con el control no tratado, dio lugar, como se esperaba, una drastica reduccion de los leucocitos (Figura 1), de los eritrocitos (Figura 2), del hematocrito (Figura 3), la hemoglobina (Figura 4), las plaquetas (Figura 5), los linfocitos abs. (Figura 6), y los neutrofilos abs. (Figura 7).
El tratamiento con ARA-C solo o en combinacion con 4F-benzoil-TN14003, dio lugar a niveles igualmente reducidos de plaquetas (Figura 5) y neutrofilos abs. (Figura 7).
El tratamiento con 4F-benzoil-TN14003 solo, cuando se le comparo con el control no tratado, no provoco una reduccion de los leucocitos (Figura 1), los eritrocitos (Figura 2), el hematocrito (Figura 3), la hemoglobina (Figura 4), las plaquetas (Figura 5) y los linfocitos abs. (Figura 6).
Sorprendentemente, el tratamiento con 4F-benzoil-TN14003 combinado con ARA-C, dio lugar a un aumento sustancial de los eritrocitos, el hematocrito y la hemoglobina, cuando se comparo con los ratones tratados con ARA- C solo (Figura 2, 3 y 4, respectivamente).
Estos resultados indican que el peptido antagonista de CXCR4 tema la capacidad de aliviar algunos de los danos toxicos que no son el objetivo, provocados por el agente quimioterapeutico.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> BIOKINE THERAPEUTICS LTD.
BIOLINERX LTD.
PELED, Amnon PEREG, Yaron
<120> METODOS DE TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE
<130> 58373
<150> US 61/804.677 <151>
<160> 72
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> 4-fluorobenzoil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
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<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
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<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
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<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
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<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
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Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 2 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
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<223> PEPTIDO SINTETICO <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILACION EN N <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
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<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
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<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 2
Arg Arg xaa Cys Tyr xaa Lys xaa Pro Tyr Arg xaa Cys Arg 15 10
<210>3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
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<223> PEPTIDO SINTETICO <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILACION EN N <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
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<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
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<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
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Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
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<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
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<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<400>4
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210>5 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(12)
<223> citrulina
<400> 5
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 15 10
<210> 6 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Citrulina acetilada en N <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulina
<400> 6
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210>7 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Citrulina acetilada en N <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 7
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210>8 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(12)
<223> citrulina
<400> 8
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 15 10
<210>9 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Citrulina ACETILADA EN N <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(12)
<223> citrulina
<400>9
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 15 10
<210> 10 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
<400> 10
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 11 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(12)
<223> citrulina <220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
<400> 11
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 15 10
<210> 12 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Citrulina ACETILADA EN N <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO
<400> 12
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<210> 13 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Citrulina ACETILADA EN N <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
<400> 13
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
<400> 14
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 15 10
<210> 15 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Citrulina ACETILADA EN N <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
<400> 15
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg 15 10
<210> 16 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 16
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 17 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 17
Arg Glu Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 18 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 18
Arg Arg Xaa Cys Tyr Glu Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 19 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 19
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Glu Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 20 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 20
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 21 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulina
<400> 21
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Glu Xaa Cys Arg 15 10
<210> 22 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12) < 223> citrulina
<400> 22
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Glu 15 10
<210> 23 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> Amidado en C
<400> 23
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 24
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 25 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 25
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<210> 26 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 26
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 27 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (10)..(10)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 27
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Xaa Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 28 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 28
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 29 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> D-acido glutamico ACETILADO EN N <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 29
Xaa Arg xaa Cys Tyr xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg xaa Cys Arg 15 10
<210> 30 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (10)..(10)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 30
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Xaa Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 31 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<400> 31
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 32 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 32
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 33 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Guanil-arginina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 33
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 34 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Tetrametilguanil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> amidado en C
<400> 34
Xaa Arg xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 35 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Tetrametilguanil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (5)..(5)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (7).. (7)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(11)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (13)..(13)
<223> amidado en C
<400> 35
Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 36 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> 4-fluorobenzoil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado
<400> 36
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 37 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> 2-fluorobenzoil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> amidado en C
<400> 37
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 38 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> 5-aminopentanoil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (2).. (2)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (5)..(5)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (7).. (7)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(11)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (13)..(13)
<223> amidado en C
<400> 38
Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 39 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> 2-desamino-arginilo
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico <220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 39
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 40 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Guanil-arginina
<220>
<221> MOD_RES <222> (2).. (2)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (5)..(5)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (7)..(7)
<223> D-acido glutamico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> amidado en C
<400> 40
Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 41 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Succinil-arginina
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (5)..(5)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (7)..(7)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(11)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (13)..(13)
<223> amidado en C
<400> 41
Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 42 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> Glutaril-arginina
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (5)..(5)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (7)..(7)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(11)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (13)..(13)
<223> amidado en C
<400> 42
Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 43 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1)
<223> desaminoTMG-APA (formula IV en la memoria descriptiva) <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 43
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 44 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1)
<223> R-CH2 - formula (V) en la memoria descriptiva <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> amidado en C
<400> 44
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<210> 45 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (2).. (2)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (5)..(5)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (7)..(7)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(11)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (13)..(13)
<223> amidado en C
<400> 45
Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 46 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> tetrametilguanil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
<400> 46
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
15 10
<210> 47 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> 6-aminohexanoil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
<400> 47
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<210> 48 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> 6-aminohexanoil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 48
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 49 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Amidado en C
<400> 49
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Arg Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 50 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> Amidado en C
<400> 50
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Arg Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 51 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> PEPTIDO SINTETICO
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
<400> 51
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 52 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILADO EN N
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
<400> 52
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 53 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> 4-fluorobenzoil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14)
<223> derivatizacion mediante un grupo NH-metilo <400> 53
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 54 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> 4-fluorobenzoil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14)
<223> derivatizacion mediante un grupo NH-etilo <400> 54
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 55 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> 4-fluorobenzoil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14)
<223> derivatizacion mediante un grupo NH-isopropilo <400> 55
xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 56 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> 4-fluorobenzoil-arginina <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-acido glutamico
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14)
<223> derivatizacion con un resto tiramina <400> 56
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 57 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 57
Ala Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 58 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 58
Arg Arg Xaa Cys Tyr Ala Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 59 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulina
<400> 59
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Ala Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 60 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 60
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 61 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulina
<400> 61
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Ala Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 62 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 62
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Ala Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 63 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<400> 63
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Ala Xaa Cys Arg 15 10
<210> 64 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 64
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 65 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulina
<400> 65
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 66 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
<400> 66
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 67 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (7).. (7)
<223> citrulina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulina
<400> 67
Arg Arg xaa Cys Tyr Arg Xaa Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 68 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> AMIDADO EN C
<400> 68
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 69 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-lisina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 69
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 70 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (6).. (6)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<400> 70
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 71 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulina
<400> 71
Arg Arg Xaa Cys Tyt Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
<210> 72 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Peptido sintetico <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> 3-((2-naftil) alanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> D-citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (12)..(12)
<223> citrulina
<220>
<221> MOD_RES <222> (14)..(14)
<223> Amidado en C
<400> 72
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 15 10
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Una cantidad terapeuticamente eficaz de un peptido antagonista de CXCR4 y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente quimioterapeutico para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide en un sujeto que lo5 necesite, en el que dicho peptido antagonista de CXCR4 es como se expone en SEQ ID NO: 1 y dicho agente quimioterapeutico es citarabina.
- 2. El peptido antagonista de CXCR-4 y el agente quimioterapeutico para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la leucemia mieloide es leucemia mieloide aguda.10
- 3. El peptido antagonista de CXCR-4 y el agente quimioterapeutico para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que dicho peptido antagonista de CXCR4 se administra a dicho sujeto en una cantidad diaria de entre 0,1 y 10 mg por kg de peso corporal o en el que la citarabina se administra a dicho sujeto en una cantidad diaria de entre 1 y 10 g por metro cuadrado de area corporal.15
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