ES2644237T3 - Tratamiento de neurotoxicidad asociada a combinaciones de 5-FU o sus profármacos e inhibidores de DPD - Google Patents
Tratamiento de neurotoxicidad asociada a combinaciones de 5-FU o sus profármacos e inhibidores de DPD Download PDFInfo
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Description
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DESCRIPCION
Tratamiento de neurotoxicidad asociada a combinaciones de 5-FU o sus profarmacos e inhibidores de DPD Referencia(s) cruzada(s) a solicitud(es) relacionada(s)
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad bajo el art. 119(e) 35 U.S.C. de la solicitud de patente provisional de EE.UU. n° 61/251.449, presentada el 14 de octubre de 2009.
Antecedentes de la invencion
Campo de la invencion
Esta invencion se refiere en general a la terapia del cancer y, mas particularmente, a metodos para prevenir o minimizar la neurotoxicidad asociada a la terapia del cancer usando un inhibidor de DPD en combinacion con 5-FU y/o profarmacos de 5-FU.
Descripcion de la tecnica relacionada
El 5-fluorouracilo (5-FU) ha sido clinicamente usado para tratar tumores solidos en pacientes de cancer durante tres decadas (Ansfield et al., Cancer 39: 34-40, 1977; Grem et al., Cancer Treat Rep 71: 1249-1264, 1987; Chabner et al., Cancer, Principles and Practice of Oncology, 2nd Ed, pp 287-328 Philadelphia, PA: J B Lippincott Co, 1985). El 5-FU debe ser activado mediante conversion metabolica para nucleotidos de uridina fraudulentos (por ejemplo, FUMP, FUDP, FUTP) y nucleotidos de desoxiuridina (por ejemplo, FdUMP, FdUDP, FdUTP) que interfieren con la sintesis de DNA y funciones del RNA (examinadas por Meyers en Pharmacol Rev, 33: 1-15, 1981; Dasher et al., Pharmac Ther 48: 189-222, 1990). Como el 5-FU difiere del uracilo, su correspondiente natural, en solamente una sustitucion de fluor en la posicion 5, es facilmente activado en pacientes de cancer. Desgraciadamente, su analogia estructural al uracilo contribuye tambien a su conversion rapida y extensiva en productos que no tienen actividad antitumoral. Este procedimiento metabolico es denominado catabolismo. El 5-FU es rapidamente catabolizado por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD: EC 1312, uracilo reductasa) (Meyers, Pharmacol Rev, 33: 1-15, 1981; Dasher et al., Pharmac Ther 48: 189-222, 1990). Por lo tanto, la eficacia antitumoral de 5-FU para tratar cancer se basa en el delicado equilibrio entre la conversion metabolica en nucleotidos antitumorales (activacion) y la conversion metabolica en metabolitos inservibles (catabolismo).
Ademas, surgen diversas cuestiones clinicas debidas al catabolismo metabolico de 5-FU. En primer lugar, como los niveles de DPD varian entre individuos (Fleming et al., Cancer Res 52: 2899-2902, 1992; Grem et al., Cancer Chemother Pharmacol 40: 117-125, 1997) y en valores individuales durante el transcurso del dia (Grem et al., Cancer Chemother Pharmacol 40: 117-125, 1997; Harris et al., Cancer Res 50: 197-201, 1990; Petit et al., Cancer Res 48: 1676-1679, 1988),, los niveles sistemicos de T-FU o 5-FU generado a partir de un profarmaco producido a partir de una dosis dada varian grandemente y, por lo tanto, hacen que la eficacia y toxicidad sean altamente impredecibles. En el caso extremo, los pacientes geneticamente deficientes en DPD experimentan una toxicidad grave y a veces mortal cuando son tratados con dosis terapeuticas "estandar" de 5-FU (examinado por Morrison et al., Oncol Nurs Forum 24: 83-88, 1997). En segundo lugar, los niveles variables de DPD gastrointestinal (Ho et al., Anticancer Res 6: 781-784, 1986; Naguib et al., Cancer Res 45: 5405-5412, 1985; Spector et al., Biochem Pharmacol 46: 2243-2248, 1993) crean una absorcion altamente variable de 5-FU dosificado por via oral (Christophidis et al., Clin Pharmacokinetics 3: 330-336, 1978; Cohen et al., Cancer Chemother Rep 58: 723-731, 1974; Finch et al., Br J Clin Pharmacol 7: 613-617, 1979) que puede dar lugar a niveles en plasma impredecibles de farmaco y produce una toxicidad no deseable o una eficacia inadecuada. En tercer lugar, los tumores que contienen niveles elevados de DPD son menos propensos a responder a un tratamiento de 5-FU (Etienne et al., J Clin Oncol 13: 1663-1670, 1995; Fischel et al., Clin Cancer Res 1: 991 -996, 1995).
Finalmente, los productos de descomposicion de 5-FU, como F-Bal, pueden producir neurotoxicidad neurotoxicity (Okeda et al., Acta Neuropathol 81: 66-73, 1990; Koenig et al. Arch Neurol 23: 155-160, 1970; Davis ST, et al. Biochem Pharmacol 1994;48:233-6; reviewed in Saif MW, et al. Anticancer Drugs 2001;12:525-31.), cardiotoxicidad et al., Lancet 337: 560, 1991; Lemaire et al., Br J Cancer 66: 119-127, 1992), palmerplantaeritrodiseaestesia (sindrome de las manos y los pies) (Hohneker, Oncology 12: 52-56, 1998), and Gl toxicity (Spector et al., Cancer Res 55: 1239-1241, 1995) y parece que interfieren con la actividad antitumoral (Spector et al., Cancer Res 55: 12391241, 1995; Cao, et al., Pharmacol 59: 953-960, 2000).
La DPD es una enzima ubicuota que es la etapa primera y limitadora de la velocidad en la degradacion (catabolismo de 5-FU. Hay estudios que han mostrado que la inhibicion de DPD aumenta grandemente la semivida de 5-FU en plasma. Han sido estudiados varios inhibidores de DPD, incluidos los que inactivan irreversiblemente DPD, asi como los que inhiben reversiblemente DPD. Por ejemplo, el eniluracilo (5-etiniluracilo, 776C85) es un potente inactivador irreversible de DPD. Como la DPD y las enzimas secuenciales en la trayectoria catabolica convierten ocasionalmente 5-FU en a-fluoro-p-alanina (F-Bal) (examinado por Spector et al., Drugs of The Future 1994;19:565- 71; Paff et al., Invest New Drugs 2000;18:365-71), el eniluracilo convierte la via de eliminacion de 5-FU a partir del
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catabolismo en la excrecion renal, y aumenta asi la semivida de eliminacion de 5-FU de 10-20 minutos a 4,5-6,5 horas (Adjei et al., J Clin Oncol 2002;20:1683-91; Ochoa et al., Ann Oncol 2000;11:1313-22 ; Baker, Invest New Drugs 2000;18:373-81; Baker et al., J Clin Oncol 1996;14:3085-96; Guo et al., Cancer Chemother Pharmacol 2003;52:79-85; Schilsky et al., J Clin Oncol 1998;16:1450-7).
Al prevenir la descomposicion de 5-FU en el tracto gastrointestinal, el eniluracilo hace posible tambien que el 5-FU se administre por via oral (Baker et al., J Clin Oncol 1996;14:3085-96). Ademas, el eniluracilo evita la formacion de catabolitos de 5-FU, como F-Bal, que parece que son responsables de neurotoxicidad asociada a 5-FU neurotoxicity (Davis et al., Biochem Pharmacol 1994;48:233-6 examinado por Saif MW, et al. Anticancer Drugs 2001 ;12:525-31), y del sindrome de toxicidad de las manos y los pies (Schilsky et al., J Clin Oncol 2002;20:1519-26). Ademas, los catabolitos de 5-FU, como F-Bal, parece que disminuyen la actividad antitumoral de 5-FU FU (Cao et al., Biochem Pharmacol 2000;59:953-60; Spector T, et al. Cancer Res 1995;55:1239-41 Spector et al., Drugs of The Future 1994;19:565-71; Paff et al., Invest New Drugs 2000;18:365-71).
Ademas, como la DPD esta presente en pacientes a niveles diferentes, las caracteristicas altamente variables y no lineales de 5-FU se hacen altamente predecibles y lineales cuando la DPD es inactivada por eniluracilo (examinado por Baker, Invest New Drugs 2000;18:373-81). De hecho, el eniluracilo mejoro significativamente la eficacia antitumoral de 5-FU y aumento el indice terapeutico en animales de laboratorio que portan tumores (Baccanari et al., Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:11064-812; Cao et al., Cancer Res 1994;54:1507-10).
El eniluracilo ha sido ensayado en ensayos clinicos de fase I en paciente de cancer (examinado por Levin et al., Invest New Drugs 18:383-90, 2000; Baker et al., J Clin Oncol 18: 915-926 2000; Schilsky et al., J Clin Oncol 4:14507, 1998). En estos estudios, el eniluracilo elimino muy potentemente la actividad de DPD sin provocar toxicidad, Por ejemplo, una dosis de 0,74 mg/m2 (aproximadamente 1 mg total) elimino mas de 90% de DPD en celulas de sangre periferica durante periodos prolongados. La semivida de eliminacion de 5-FU fue aumentada desde aproximadamente 10 minutos a 3,5 horas mediante una dosis de eniluracilo. Una dosis de 3,7 mg/m2 de eniluracilo aumento la semivida de 5-FU hasta 4,5-6,5 horas. Las dosis superiores anadidas no tuvieron beneficio aparente.
Posteriormente, se realizaron dos estudios de fase III multicentrica en pacientes con cancer colorrectal usando una pildora de combinacion que contenia eniluracilo en un exceso de diez veces para 5-FU. Los pacientes recibieron 10 mg por area de superficie corporal en metros cuadrados (mg/m2) de eniluracilo y 1 mg/m2 de 5-FU cada 12 horas durante 28 dias. Despues de una semana sin farmacos, se repitio el ciclo. Aunque los resultados del ensayo norteamericano, en los que el cumplimiento no es un problema, mostraron una actividad antitumoral alentadora, una tolerancia elevada y un sindrome de pies y manos minimo, el regimen tuvo tendencia a producir menos beneficio antitumoral que el regimen estandar de 5-FU/leucovorina sin eniluracilo (Schilsky et al, J Clin Oncol 2002;20:1519- 26). No hay evidencia alguna de una explicacion para estos resultados, por el memento.
El documento WO 2006/060797 describe el importante descubrimiento de que la actividad antitumoral de 5-FU es significativamente disminuido cuando esta presente eniluracilo en exceso en el momento en que 5-FU es administrado a un sujeto. Por lo tanto, para maximizar la actividad antitumoral de 5-FU, se proponen dosis bajas de eniluracilo antes del 5-FU de forma que en el momento de administracion de 5-FU, el 5-FU debe estar presente en un exceso sustancial respecto al eniluracilo. Si no es asi, la eficacia antitumoral del t-FU puede verse comprometida. Estos resultados proporcionan una explicacion para la actividad antitumoral menor que la esperada en los ensayos de fase III en los que la relacion de eniluracilo a 5-FU era de 10:1 cuando se administro 5-FU.
Por lo tanto, se inicio un ensayo clinico en el que a los pacientes de cancer se les administro una dosis de 5 mg de eniluracilo seguida de 5-FU a dosis de 30-160 mg, 12-24 horas despues. Inesperadamente, la mayoria de los 41 pacientes que se sometieron a este tratamiento experimentaron alguna forma de neurotoxicidad leve a grave, en que los principales sintomas neurologicos son ataxia (un modo de andar inestable), neuropatia, confusion, vertigo y problemas de diccion.
Claramente, continua habiendo una necesidad importante y no cumplida en la tecnica anterior de identificar una dosificacion y esquemas de administracion optimos para inhibidores de DPD usados en combinacion con 5-FU y profarmacos de 5-FU con el fin de evitar o minimizar la neurotoxicidad, para maximizar la eficacia antitumoral y el indice terapeutico de 5-FU y profarmacos de 5-FU, para mejorar la capacidad de prediccion de la dosificacion y para hacer posible que 5-FU y los profarmacos de 5-FU sean eficazmente dosificados por administracion oral. La presente invencion satisface estas necesidades y ofrece otras ventajas relacionadas.
Sumario de la invencion
Por lo tanto, se proporciona un tratamiento combinado para prevenir o minimizar la neurotoxicidad asociada al tratamiento de un paciente de cancer con una combinacion que comprende un inhibidor de DPD que es eniluracilo y un agente anticancerigeno seleccionado entre 5-FU o un profarmaco de 5-FU, que implica administrar en primer lugar un inhibidor de DPD a una dosis suficiente para eliminar sustancialmente la actividad de DPD en tejidos tanto nerviosos como no nerviosos y, posteriormente, administrar el 5-fu o profarmaco de 5-FU, en que el 5-FU o profarmaco de 5-FU es administrado a una dosis tal que el 5-FU o 5-FU generado a partir del profarmaco de 5-FU
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esta presente en el paciente en un exceso sustancial del inhibidor de DPD. Por tanto, segun la presente invencion, se proporciona un inhibidor de DPD para ser usado en un tratamiento combinado con un agente cancerfgeno segun la reivindicacion 1.
En una realizacion ilustrativa, el 5-FU o profarmaco de 5-FU es administrado aproximadamente 11-16 horas despues de que se administre el inhibidor de DPD.
En otra realizacion ilustrativa, el inhibidor de DPD es administrado a una dosis suficiente para reducir la actividad de DPD en el tejido nervioso y no nervioso del paciente a menos de 5% de la actividad de DPD de referencia en el paciente.
Todavfa en otra realizacion ilustrativa, el 5-FU o profarmaco de 5-FU es administrado a una dosis tal que en momento de administracion el 5-FU o 5-FU generado a partir de un profarmaco esta presente en el paciente en un exceso de al menos 10 veces del inhibidor de DPD.
Los profarmacos de 5-FU para ser usados en la presente invencion incluyen 5'-esteres, incluidos esteres de fosfatos, que consisten en 5-fluorouridina, 5-fluorocitidina, 5-fluoro-2-desoxiuridina, 5-fluoro-2-desoxicitidina, 5'-desoxi-4',5- fluorouridina y 5-fluoroarabinosiluracilo, 5'-desoxi-5-fluorouridina, 1-(2-tetrahidrofuranil)-5-fluorouracilo, derivado de 1 -alquil C1-8-carbamoil-5-fluorouracilo, 1 -(2-tetrahidrofuril)-5-fluorouracilo, 5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentoxi)carbonil- citidina (capecitabina).
En una realizacion preferida, el agente anticancerfgeno empleado en los metodos de la invencion es 5-FU o capecitabina.
Los inhibidores de DPD conocidos en la tecnica incluyen inhibidores de DPD irreversibles. Por ejemplo, los inhibidores de DPD conocidos comprenden un compuesto de uracilo sustituido en la posicion 5 con un atomo de halogeno, un grupo alquenilo C2-4, un grupo alquenilo C2-4 sustituido con halogeno, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 sustituido con halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alquilo C1-4 sustituido con halogeno. Otros inhibidores de DPD conocidos comprenden un compuesto de uracilo seleccionado entre el grupo que consiste en eniluracilo, 5-prop-1 -iniluracilo, 5-cianouracilo, 5-prop-1 -iluracilo, 5-bromoetiniluracilo, 5-(1- clorovinil)uracilo, 5-yodouracilo, 5-(2-bromovinil)uracilo, (E)-5-(2-bromovinil)uracil-5-hex-1-iniluracilo, 5-viniluracilo, 5- trifluorouracilo, 5-bromouracilo y 5-(2-bromo-1-clorovinil)uracilo.
Segun la invencion, en inhibidor de DPD es eniluracilo.
En una realizacion preferida, el inhibidor de DPD es eniluracilo y el agente anticancerfgeno es 5-FU.
En otra realizacion preferida, el inhibidor de DPD es eniluracilo y el agente anticancerfgeno es capecitabina.
En una realizacion ilustrativa, el inhibidor de DPD es eniluracilo, el agente anticancerfgeno es 5-FU, el eniluracilo es administrado a una dosis entre aproximadamente 16,40 mg/m2, o a otra dosis o intervalo de inhibidor de DPD como se describe en la presente memoria descriptiva y el 5-FU es administrado aproximadamente 11-16 horas despues a una dosis entre aproximadamente 15-50 mg/m2.
En otra realizacion ilustrativa, el inhibidor de DPD es eniluracilo, el agente anticancerfgeno es 5-FU, el eniluracilo es administrado a una dosis entre aproximadamente 16-40 mg/m2, o a otra dosis o intervalo de inhibidor de DPD como se describe en la presente memoria descriptiva y el profarmaco de 5-FU es administrado aproximadamente 11-16 horas despues a una dosis entre aproximadamente 40-150 mg/m2.
En otra realizacion ilustrativa, el inhibidor de DPD es eniluracilo, el agente anticancerfgeno es 5-FU, el eniluracilo es administrado a una dosis entre aproximadamente 16-40 g/m2, o a ora dosis o intervalo de inhibidor de DPD como se describe en la presente memoria descriptiva y el 5-FU es administrado a una dosis entre aproximadamente 15-50 mg/m2 en un tiempo en el que han pasado al menos aproximadamente 3-5 semividas de eliminacion del eniluracilo, desde que se administro el eniluracilo.
En otra realizacion ilustrativa, el inhibidor de DPD es eniluracilo, el agente anticancerfgeno es un profarmaco de 5- FU, el eniluracilo es administrado a una dosis entre aproximadamente 16-40 mg/m2, o a otra dosis o intervalo de inhibidor de DPD como se describe en la presente memoria descriptiva y el profarmaco de 5-FU es administrado a una dosis entre aproximadamente 40-150 mg/m2 en un tiempo en el que han pasado al menos aproximadamente 3-5 semividas de eliminacion del eniluracilo desde que se administro el eniluracilo.
En otra realizacion ilustrativa, el inhibidor de DPD es eniluracilo, el agente anticancerfgeno es 5-FU, el eniluracilo es administrado a una dosis suficiente para reducir la actividad de DPD en tejido nervioso y no nervioso en el paciente hasta menos de 5% de la actividad de DPD de referencia en el paciente y el 5-FU es administrado aproximadamente 11-16 horas despues a una dosis entre aproximadamente 15-50 mg/m2.
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En otra realizacion ilustrativa, el inhibidor de DPD es eniluracilo, el agente anticancerigeno es un profarmaco de 5- FU, el eniluracilo es administrado a una dosis suficiente para reducir la actividad de DPD en un tejido nervioso y no nervioso en el paciente hasta menos de 5% de la actividad de DPD de referencia en el paciente y el profarmaco de 5-FU es administrado aproximadamente 11-16 horas despues a una dosis entre aproximadamente 40-150 mg/m2.
En otra realizacion ilustrativa, el inhibidor de DPD es eniluracilo, el agente anticancerigeno es 5-FU o un profarmaco de 5-FU, el eniluracilo es administrado a una dosis entre aproximadamente 16-40 mg/m2, o a otra dosis o intervalo de inhibidor de DPD como se describe en la presente memoria descriptiva, el 5-FU o profarmaco de 5-FU es administrado aproximadamente 11-16 horas despues a una dosis tal que el 5-FU o 5-FU generado a partir del profarmaco de 5-FU esta presente en el paciente en un exceso de al menos 10 veces del inhibidor de DPD.
Estos y otros aspectos de la invencion seran evidentes haciendo referencia a la siguiente descripcion detallada y figuras anejas.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra las estructuras quimicas de eniluracilo y 5-FU.
La figura 2 muestra una formulacion de liberacion en el tiempo oral ilustrativa que comprende eniluracilo y 5-FU en una forma de comprimido.
La figura 3 muestra la trayectoria catabolica para 5-FU y su bloqueo por eniluracilo.
Descripcion detallada de la invencion
Como se describe en el documento WO 2006/060697, los inhibidores de DPD como eniluracilo en relaciones en exceso respecto a 5-FU y 5-FU generados a partir de profarmacos pueden comprometer su actividad antitumoral, posiblemente inhibiendo una o mas de las etapas de activacion metabolica. Por tanto, al asegurar que 5-FU o 5-FU generado a partir de niveles de profarmacos que estan en exceso suficiente de los niveles de inhibidor de DPD en el momento en que el 5-FU o profarmaco de 5-Fu es administrado al paciente, se puede minimizar ventajosamente el alcance al que el inhibidor de DPD puede interferir con la actividad antitumoral de 5-FU o profarmaco de 5-FU, y se puede mejorar asi la eficacia antitumoral de estos agentes. Por tanto, un inhibidor de DPD irreversible como eniluracilo debe ser dosificado a la dosis mas baja que inactive eficazmente DPD y debe transcurrir tiempo suficiente para permitir que no se una inhibidor de DPD extra a DPD que va a ser parcialmente suprimido, de forma que en su momento de administracion el 5-FU este presente en exceso del inhibidor de DPD.
Basandose en este descubrimiento importante, se inicio un ensayo clinico en el que a pacientes de cancer se les administro una dosis de 5 mg de eniluracilo, que se cree que es suficiente para eliminar sistemicamente la actividad de DPD en los pacientes. Seguidamente se administro 5-Fu 12-24 horas mas tarde a una dosis de 30-160 mg. Sin embargo, inesperadamente, la mayoria de los 41 pacientes que se sometieron a este tratamiento experimentaron alguna forma de neurotoxicidad leve a grave, en que los principales sintomas neurologicos fueron ataxia (un modo de andar inestable), neuropatia, confusion, vertigo y problemas de diccion.
Por tanto, la presente invencion se refiere a un tratamiento combinado mediante el cual puede ser evitada o minimizada esta neurotoxicidad a traves de la seleccion apropiada de los parametros de dosificacion y tiempo para eliminar suficientemente DPD en los tejidos tanto nerviosos como no nerviosos, mientras se asegura tambien que el 5-FU o profarmaco de 5-FU, en el momento de su administracion, esta en suficiente exceso de cualquier inhibidor de DPD restante de forma que no interfiera con la actividad antitumoral del 5-FU o 5-FU generado a partir de un profarmaco.
Los tratamientos descritos en la presente memoria descriptiva son aplicables al tratamiento de esencialmente cualquier tipo de cancer en el que el 5-FU y/o profarmacos de 5-FU tengan actividad (por ejemplo, cualquier tipo de cancer sensible a 5-FU o tipo de cancer sensible a profarmacos de 5-FU) que incluyen, a modo de ilustracion pero en modo alguno de limitacion, cancer de mamas, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer de pancreas, cancer gastrico, de vejiga, cancer renal, cancer craneal y del cuello, cancer de esofago, cancer hepatocelular y leucemias malignas y linfomas. Ademas, como la presente invencion mejora la eficacia antitumoral de 5-FU y profarmacos de 5-FU, los tipos de canceres que pueden haber mostrado una respuesta menos que deseable a 5-FU previamente, pueden mostrar una respuesta mejorada cuando son administrados segun los metodos descritos en la presente memoria descriptiva.
Debe entenderse por parte del experto en la tecnica, considerando esta descripcion, que existe una multitud de esquemas de administracion y dosificacion que pueden ser usados en los metodos descritos en la presente memoria descriptiva, aunque aseguren que el inhibidor de DPD es administrado a un nivel suficiente para inhibir adecuadamente la actividad de DPD en tejidos tanto nerviosos como no nerviosos en el paciente, al mismo tiempo que aseguran tambien que los niveles de 5-FU o profarmaco de 5-FU en el momento de administracion estan en una cantidad terapeuticamente eficaz y estan e un exceso suficiente de inhibidor de DPD en el paciente, para minimizar
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o eliminar la inhibicion de la actividad antitumoral de 5-FU. Todos estos esquemas de administracion y dosificacion se consideran dentro del alcance dela presente invencion.
Segun la invencion, un inhibidor de DPD es administrado primero (es decir, pre-dosificado) a un paciente que lo necesita a una dosis suficiente para eliminar sustancialmente la actividad de DPD en el paciente en tejidos tanto nerviosos como no nerviosos, seguido de la administracion de 5-FU o un profarmaco de 5-FU, segun el tratamiento combinado como se define en la reivindicacion 1 aneja. Mediante "eliminar sustancialmente", se quiere indicar que el nivel de actividad de DPD en tejidos tanto nerviosos como no nerviosos en el paciente es reducido a menos de 10% y, preferentemente, menos de 5% del nivel de referencia de la actividad de DPD en el paciente antes de la administracion del inhibidor de DPD. Un nivel de referencia de la actividad de DPD para un paciente puede ser facilmente determinado en muestras biologicas tomadas de un paciente usando tecnicas conocidas (por ejemplo, Baker et al., J Clin Oncol 18: 915-926 2000; Schilsky et al., J Clin Oncol 4:1450-7, 1998). Sin embargo, se entiende ahora que los ensayos de inhibicion de DPD en tejidos no nerviosos, como celulas sanguineas en circulacion, puede sobreestimar el grado de inhibicion de DPD en tejidos nerviosos.
Despues de administrar primero el inhibidor de DPD, y eliminar asi sustancialmente la actividad de DPD en el paciente, en tejidos tanto nerviosos como no nerviosos, el 5-FU o profarmaco de 5-FU, o combinacion de los mismos, es seguidamente administrado al paciente despues de que haya pasado un tiempo suficiente para permitir que el inhibidor de DPD sea sustancialmente, pero no completamente suprimido del paciente por eliminacion. A este respecto, puede ser deseable en ciertas realizaciones que permanezca un nivel bajo de inhibidor de DPD en el sistema, que conduzca y/o durante la administracion de 5-FU con el fin de inactivar la actividad del DPD sintetizado nuevamente.
La demora de tiempo entre la administracion del inhibidor de DPD y el 5-FU o profarmaco de 5-FU puede variar con la condicion de que la administracion de 5-FU o profarmaco de 5-FU, este presente en el paciente en un exceso sustancial con relacion al nivel de inhibidor de DPD restante en el paciente en ese momento. En una realizacion ilustrativo, el 5-FU o profarmaco de 5-FU es administrado a una dosis tal que el nivel de 5-FU o 5-FU generado a partir de un profarmaco este presente en el paciente en al menos un exceso en moles de 5 veces del inhibidor de DPD que permanece en el paciente, o al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 25 veces, al menos aproximadamente 50 veces o al menos aproximadamente un exceso de 100 veces con relacion al nivel de inhibidor de DPD que permanece en el paciente en el momento en que es administrado 5-FU o profarmaco de 5-FU. El experto en la tecnica reconocera que puede ser usada cualquiera de un cierto numero de tecnicas conocidas y disponibles para calcular y/o determinar el nivel de exceso de 5-Fu o 5-FU generado a partir de un profarmaco en un paciente con relacion al inhibidor de DPD, de acuerdo con las realizaciones descritas en la presente memoria descriptiva. Estas tecnicas pueden incluir, por ejemplo, HPLC, LC-MS, ELISA y otras. Como se indico anteriormente, se cree que asegurando que el 5-FU o 5-FU generado a partir de un profarmaco este presente en un exceso suficiente con relacion al nivel de inhibidor de DPD en el paciente, en el momento en que el 5-FU o profarmaco de 5- FU es administrado, puede ser asi minimizada una interferencia por el inhibidor de DPD con la actividad antitumoral del 5-FU o profarmaco de 5-FU, y se mejora asi la eficacia del 5-Fu o profarmaco de 5-FU.
Segun la invencion, en 5-FU o profarmaco de 5-FU es administrado al paciente solo despues de que hayan pasado al menos aproximadamente 3, 5, 7, 10, 14 o 21 semividas de eliminacion desde que se administro el inhibidor de DPD. Se determinaron las semividas de eliminacion para ciertos inhibidores de DPD y, para los que no se hizo, las semividas de eliminacion pueden ser facilmente determinadas usando tecnicas de cromatografia de gases/espectrometria de masas y HPLC bien establecidas (recogidas como referencia por Baker et al, J Clin Oncol 18: 915-926 2000; Schilsky et al, J Clin Oncol 4: 1450-7, 1998). La semivida de eliminacion para eniluracilo en seres humano se ha expuesto que es de aproximadamente 3,5 horas (por ejemplo, Baker et al, J Clin Oncol 18: 915-926 2000; Ochoa et al, Ann Oncol 11:1313-22, 2000), sin embargo, es posible que la semivida para los inhibidores de DPD pueda ser dependiente de la dosis y esta dependencia de la dosis debe ser considerada al determinar un tiempo de demora apropiado entre la administracion de inhibidor de DPD y 5-FU o profarmaco de 5-FU.
Para ciertas realizaciones de la invencion, con el fin de permitir que el nivel de eniluracilo disminuya suficientemente por eliminacion antes de la administracion del 5-FU o profarmaco de 5-FU, el 5-FU o profarmaco de 5-FU es administrado al menos aproximadamente 3 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 48 horas o aproximadamente 72 horas despues de la administracion del eniluracilo. En ciertas realizaciones relacionadas de la presente invencion, el 5-FU o profarmaco de 5-FU es administrado en un momento entre aproximadamente 11-16 horas, aproximadamente 8-20 horas, aproximadamente 6-36 horas, aproximadamente 3-48 horas o aproximadamente 3-72 horas despues de la administracion del eniluracilo. En todavia otras realizaciones de la invencion, el 5-FU o profarmaco de 5-FU no es administrado hasta que, en su momento de administracion, la relacion de eniluracilo a 5-FU en el paciente sea menor que aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:4 o aproximadamente 1:3. Naturalmente, se entendera que estos intervalos y relaciones son de caracter ilustrativo y se pueden variar en la medida necesaria o deseada para un esquema de dosificacion particular, con la condicion de que se minimice o desaparezca la presencia de eniluracilo cuando el dosificado el 5-FU o profarmaco de 5-FU, y con la condicion adicional de que la actividad de <DPD se haya eliminado sustancialmente hasta un alcance deseado en tejidos tanto nerviosos como no nerviosos en el
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momento en que el dosificado el 5-FU o profarmaco de 5-FU.
El inhibidor de DPD usado segun la presente invencion es uno que inactive irreversiblemente DPD. Por tanto, el inhibidor, que es eniluracilo, inactivara la enzima y el inhibidor extra y el inhibidor extra que no se une covalentemente a la enzima es parcialmente suprimido antes de que se administre el 5-FU o profarmaco de 5-FU. Los inhibidores de DPD irreversibles ilustrativos incluyen, pero sin limitacion, inhibidores de DPD que comprenden un compuesto de uracilo 5-sustituido, o un profarmaco del mesmo, particularmente un compuesto de uracilo sustituido en la posicion 5 con un atomo de halogeno, un grupo alquenilo C2-4 (por ejemplo, vinilo) opcionalmente sustituido con halogeno (por ejemplo, 2-bromovinilo, 1-clorofenilo o 2-bromo-1-clorovinilo), un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-4 sustituido con halogeno (por ejemplo, trifluorometilo).
Son conocidos numerosos profarmacos de 5-FU que pueden ser usados tambien de acuerdo con la presente invencion. Un profarmaco de 5-FU es un compuesto que es metabolizado in vivo a 5-fluorouracilo y puede incluir, a modo de ilustracion, 5-fluorouridina, 5-fluorocitidina, 5-fluoro-2-desoxiuridina, 5-fluoro-2-desoxicitidina, 5- fluoroarabinosiluracilo y sus 5'-esteres, incluidos esteres de fosfato. Otros compuestos ilustrativos incluyen 5'-desoxi- 4',5-fluorouridina, 5'-desoxi-5-fluorouridina, 1-(2-tetrahidrofuranil)-fluorouracilo, un derivado de 1-alquil C1-8- carbamoil-5-fluorouracilo, 1-(2-tetrahirofuril)-5-fluorouracilo, Ftorafur (Tegafur, un profarmaco de 5-FU oral que es ampliamente usado en paises asiaticos) y 5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil]-citidina (capecitabina, comercializado por la empresa Roche Laboratories Inc. como Xeloda®), o un compuesto que se convierte en 5-FU in vivo.
En ciertas realizaciones particularmente preferidas de la presente invencion, el tratamiento combinado descrito en la presente memoria descriptiva emplea la administracion del inhibidor de DPD, eniluracilo, en combinacion con 5-FU. Por ejemplo, en realizaciones ilustrativas, puede ser usado un esquema de administracion que comprenda un esquema de dosificacion semanal o de 5 dias, en el que el eniluracilo es dosificado la noche antes del 5FU y el 5-FU solo es dosificado un dia por semana o una vez al dia durante 5 dias.
Se entendera que las dosis adecuadas de eniluracilo pueden variar con la condicion de que administre una cantidad suficiente a un paciente para inhibir sustancialmente la actividad de DPD en tejidos tanto nerviosos como no nerviosos, como se describe en la presente memoria descriptiva. Segun la invencion, el eniluracilo es administro a una dosis de 16-40 mg/m2. En realizaciones mas especificas, la dosis de eniluracilo es de aproximadamente 14-30 mg/m2 o de aproximadamente 15-30 mg/m2 o de aproximadamente 16-30 mg/m2. En todavia otras realizaciones especificas, la dosis de eniluracilo es de aproximadamente 14-21 mg/m2 o de aproximadamente 15-21 mg/m2 o de aproximadamente 16-21 mg/m2 o de aproximadamente 16-25 mg/m2 o de aproximadamente 12-35 mg/m2. En todavia otras realizaciones de la invencion, el eniluracilo puede ser dosificado a aproximadamente 14-5 mg/m2, aproximadamente 15-5 mg/m2, aproximadamente 16-5 mg/m2, aproximadamente 20-50 mg/m2 o aproximadamente 30-50 mg/m2.
Naturalmente, de forma preferente, una dosificacion de eniluracilo seleccionada para una administracion a un paciente segun la presente invencion es una que sea al menos suficiente para asegurar que se elimine sustancialmente la actividad de DPD en el tejido tanto nervioso como no nervioso del paciente. Ademas, se entendera que cualquiera de los intervalos de dosis de eniluracilo recibidos en lo que antecede puede ser usado en el contexto de las diversas realizaciones de la invencion descrita en la presente memoria descriptiva.
En otras ciertas realizaciones de la invencion, el 5-FU es administrado aproximadamente 11-16 horas despues del eniluracilo, asegurando asi que la relacion de eniluracilo a 5-FU sera considerablemente menor que 1,0, como es deseado con el fin de evitar la actividad antitumoral disminuida provocada por elevadas relaciones de eniluracilo a 5- FU.
En otras realizaciones preferidas, el eniluracilo es dosificado a 16-40 mg/m2 y el 5-FU es administrado solo despues de hayan pasado aproximadamente 3-5 semividas de eliminacion de eniluracilo.
En todavia otras realizaciones preferidas, el eniluracilo es dosificado a 16-40 mg/m2 y el 5-FU es administrado solamente despues de que se haya dejado pasar un tiempo suficiente para que, en el momento de la administracion de 5-FU, la relacion de eniluracilo a 5-FU sea 1:10.
Previamente han sido usadas dosis de eniluracilo de 14-21 mg/m2 (Schilsky et al, J Clin Oncol 1998;16:1450-7; Baker et al, J Clin Oncol 2000;18:915-26), sin embargo, el eniluracilo fue administrado una hora antes, o simultaneamente con la dosis de 5-FU. Por el contrario, la presente invencion dosifica unicamente eniluracilo aproximadamente 11-16 horas antes del 5-FU, en ciertas realizaciones preferidas, y emplea dosis de inhibidor de DPD suficientes para inactivar DPD tanto en tejido nervioso como en tejido no nervioso, con el fin de evitar la neurotoxicidad inesperada observada en pacientes humanos.
Las cantidades de eniluracilo mostradas en la Tabla 1 siguiente pueden ser usadas para conseguir dosis en el intervalo de 16-20 mg/m2. Se presenta tambien la cantidad calculada de eniluracilo que permanece en el cuerpo
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despues de 10,5 horas (aproximadamente tres semividas de eliminacion). Por tanto, si los esquemas de dosificacion semanal y de 5 dfas emplean dosis de 5-FU que varfan en el intervalo entre aproximadamente 15-50 mg/m2, la relacion de eniluracilo a 5-FU sera siempre menor que aproximadamente 1:6 cuando se administre 5-FU. Por ejemplo, cuando la dosis comunmente usada de 25 mg/m2 de 5-FU es administrada 10,5 horas despues del eniluracilo, la relacion e eniluracilo a 5-FU sera de aproximadamente 1:10 o menos.
Tabla 1 - La dosis de eniluracilo que suministra 16-20 mg/m2 para pacientes en el BSA indicado, y la cantidad calculada de eniluracilo que queda en el cuerpo tras 10,5 horas (aproximadamente tres semividas de eliminacion).
- Area superficial corporal del paciente
- Dosis de eniluracilo Cantidad estimada de eniluracilo que permanece 10,5 h tras dosificacion
- (m2)
- (mg) (mg/m2) (mg)
- 1,3
- 25 19,2 3,1
- 1,4
- 25 17,9 3,1
- 1,5
- 30 20,0 3,8
- 1,6
- 30 18,8 3,8
- 1,7
- 30 17,6 3,8
- 1,8
- 30 16,7 3,8
- 1,9
- 30 15,8 3,8
- 2,0
- 40 20,0 5,0
- 2,1
- 40 19,0 5,0
- 2,2
- 40 18,2 5,0
- 2,3
- 40 17,4 5,0
- 2,4
- 40 16,7 5,0
- 2,5
- 50 20,0 6,3
- 2,6
- 50 19,2 6,3
- 2,7
- 50 18,5 6,3
- 2,8
- 50 17,9 6,3
En otro ejemplo, si los pacientes con menos de 1,9 m2 recibieron 30 mg de eniluracilo y los pacientes con > 1,9 m2 recibieron 45 mg de eniluracilo, estas dos dosis producinan aproximadamente 16-25 mg/m2 en una amplia gama de tamanos corporales. Ademas, como el eniluracilo es no toxico y se ha mostrado que es seguro con dosis de hasta 50 mg por dfa durante siete dfas (Schilsky et al., J Clin Oncol 4:1450-7, 1998), los esquemas de administracion ilustrativos pueden ser simplificados aun mas. Por ejemplo, si a todos los pacientes se les administrara 40 mg de eniluracilo, el intervalo de dosificacion abarcarfa aproximadamente 15-31 mg/m2. Ademas, si todos los pacientes reciben 50 mg de eniluracilo, el intervalo de dosificacion sera de aproximadamente 19-39 mg/m2.
Consecuentemente, en otras realizaciones, el intervalo de dosis de eniluracilo usado segun la invencion puede comprender ventajosamente de aproximadamente 16-23 mg/m2, 15-31 mg/m2 y 19-39 mg/m2.
Todavfa, en otras realizaciones de la invencion, el intervalo de tiempo entre la administracion de eniluracilo y 5-FU puede ser entre aproximadamente 11-16 horas, aproximadamente 8-20 horas, aproximadamente 6-36 horas, aproximadamente 3-48 horas o aproximadamente 3-72 horas.
En otras realizaciones, se deja que pasen al menos aproximadamente 3-5, aproximadamente 2,5-7, aproximadamente 2-10, aproximadamente 1-14 o 1-21 semividas de eliminacion de eniluracilo antes de la administracion de 5-FU.
En otras realizaciones, el eniluracilo es administrado el dfa antes de que se administre 5-FU, o es administrado en multiples dfas antes de que se administre 5-FU.
Todavfa en otras realizaciones, el 5-FU es administrado a una dosis de aproximadamente 15-40 mg/m2, 10-50 mg/m2, 5-60 mg/m2 o 5-70 mg/m2, particularmente para esquemas de dosificaciones semanales y de 5 dfas.
Todavfa en otras realizaciones, un profarmaco de 5-FU es administrado a una dosis de aproximadamente 20-60 mg/m2, 15-80 mg/m2, 10-100 mg/m2 o 5-150 mg/m2, particularmente para esquemas de dosificaciones semanales y de 5 dfas.
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En realizaciones adicionales, el 5-FU es administrado a una dosis de aproximadamente 0,8-1,2 mg/m2 o 0,3-1,8 mg/m2 cada 8, 10, 12, 14 6 16 horas, particularmente para una terapia prolongada.
En todavia otras realizaciones adicionales de la presente invenci6n, el esquema de administraci6n de 5-FU usado segun la invenci6n es un esquema semana.; un esquema de cinco dias; un esquema diario; un esquema diario en el que el 5-FU es dosificado multiples veces en un dia dado; un esquema diario en el que el 5-FU es dosificado mas de un dia a continuaci6n de la administraci6n de eniluracilo, que es dosificado antes del 5-FU y en cada dia, cada dos dias, cada tercer dia durante la terapia de 5-FU; un esquema diario en el que el 5-FU es dosificado multiples veces en uno o mas dias a continuaci6n de la administraci6n de eniluracilo, que es dosificado antes del 5-FU cada dia, cada dos dias o cada tercer dia durante la terapia de 5-FU.
En una realizaci6n ilustrativa, el eniluracilo es administrado a una dosis de 16-40 mg/m2 la noche antes de 5-FU o, alternativamente, puede ser administrado por la manana, seguido de la administraci6n de 5-FU por la tarde. Usando una dosis ilustrativa para 5-FU de aproximadamente 20 a 30 mg/m2 para estos esquemas (Levin et al, Invest New Drugs 18:383-90, 2000; Schilsky et al, J Clin Oncol 4: 1450-7, 1998; Guo et al, Cancer Chemother Pharmacol 52:7985, 2003), por ejemplo, el 5-FU debe estar siempre en un exceso sustancial con relaci6n a eniluracilo.
En otra realizaci6n ilustrativo, puede ser usado un esquema de b.i.d. de 28 dias (dos veces al dia durante 28 dias). Se comprendera que un esquema de administraci6n de este tipo requerira una propuesta diferente porque el 5-FU es dosificado solamente a 1 mg/m2 (vease, por ejemplo, Baker et al, J Clin Oncol 2000;18:915-26). Por tanto, se debe tener cuidado de asegurar que el eniluracilo no esta presente en exceso de esta dosis baja de 5-FU. Sin embargo, como las dosis elevadas de eniluracilo mantienen la DPD durante periodos prolongados, el eniluracilo podria ser dosificado dada 2, o posiblemente cada 3 dias, por ejemplo. Esta estrategia aseguraria que, entre dosis de eniluracilo, la relaci6n de eniluracilo a 5-FU disminuyera con cada dosis posterior de 5-FU.
En otra realizaci6n ilustrativa, el eniluracilo es administrado primero y seguidamente se administran con posterioridad multiples dosis de 5-FU o profarmaco de 5-FU en los valores de tiempo deseados, antes de que el eniluracilo sea opcionalmente administrado otra vez. Por ejemplo, en una realizaci6n ilustrativa, el eniluracilo es dosificado primero y seguidamente se administran multiples dosis de 5-FU en los valores de tiempo ilustrativos de aproximadamente 8, 10, 12, 14 o 16 horas despues, si se desea, antes de que el eniluracilo sea opcionalmente administrado otra vez y el ciclo se repita.
Fuera del alcance de la presente invenci6n hay formulaciones que comprenden al menos un vehiculo o excipiente farmaceuticamente aceptable y que comprenden ademas un inhibidor de DPD y/o 5-FU o un prorfarmaco de 5-FU, conjuntamente en una formulaci6n unica o presentes como formulaciones separadas para ser administrados en valores de tiempo separados de acuerdo con la presente invenci6n. Es vehiculo o excipiente es "farmaceuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulaci6n y no perjudicial para el paciente. Las formulaciones incluyen, por ejemplo, las adaptadas para una administraci6n oral, rectal, nasal, t6pica (incluida bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluidas subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermal). Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificaci6n unitaria y pueden ser preparadas mediante cualesquiera metodos bien conocidos en las tecnicas farmaceuticas. Estos metodos incluyen la etapa de llevar en asociaci6n el ingrediente activo con el vehiculo que constituye el uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan uniformemente llevando intimamente en asociaci6n el ingrediente activo con vehiculos liquidos de vehiculos s6lidos finamente divididos o ambos y, si es necesario, conformar el producto.
Las formulaciones farmaceuticas pueden ser preparadas y/o administradas usando esencialmente cualquier tecnica disponible. Las formulaciones adaptadas para una administraci6n oral, por ejemplo, se pueden presentar en forma de unidades discretas como capsulas, bolsitas o comprimidos que contiene, cada una, una cantidad predeterminada de un ingrediente activo; en forma de polvos o granulos; en forma de una soluci6n o suspensi6n en un liquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsi6n liquida de aceite en agua o una emulsi6n liquida de agua en aceite. Puede ser presentado tambien un ingrediente activo en forma de bolo, electuario o pasta. La administraci6n oral sera normalmente una via de administraci6n preferida.
Un comprimido se puede preparar, por ejemplo, mediante compresi6n o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden ser preparados comprimiendo en un dispositivo adecuado el ingrediente activo en una forma fluyente como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, almid6n-glicolato de sodio, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en un dispositivo adecuado una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente liquido inerte. Los comprimidos pueden ser adicionalmente revestidos o almacenados y se pueden formular con el fin de proporcionar una liberaci6n controlada del ingrediente activo en el mismo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberaci6n deseado.
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Las formulaciones para una administracion topica en la boca incluyen, por ejemplo, rombos que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor, habitualmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehiculo liquido adecuado. Las formulaciones para una administracion rectal, por ejemplo, se pueden presentar en forma de un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Una formulacion para administracion vaginal, por ejemplo, se puede presentar en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones pulverizables que contienen, ademas del ingrediente activo, los vehiculos que se conoce en la tecnica que son apropiados.
Las formulaciones para una administracion parenteral, por ejemplo, incluyen soluciones de inyeccion esterilizadas isotonicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hagan la formulacion isotonica con la sangre el receptor previsto; y suspensiones esterilizadas acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes hermeticos de dosis unica o dosis multiples, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en estado liofilizado que solo requiere la adicion del vehiculo liquido esterilizado, por ejemplo, agua paras las inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea se pueden preparar a partir de polvos, granulos y comprimidos esterilizados del tipo anteriormente descrito.
Normalmente, las formulaciones liquidas que incluyen uno o mas agentes activos son tamponadas preferentemente a pH de 7 a 11, generalmente de 9,5 a 10,5. Algunas formulaciones de dosificacion unitaria pueden incluir las que contienen un dosis o unidad diaria, subdosis diaria, como se menciona en lo que antecede, o una fraccion apropiada de las mimas, de un ingrediente activo.
Los metodos para preparar inhibidores de DPD y profarmacos de 5-FU descritos en la presente memoria descriptiva son conocidos y se pueden llevar a cabo usando una metodologia convencional. Por ejemplo, los inhibidores de DPD anteriormente citados se pueden preparar mediante los metodos descritos en la publicacion Heterocycl. Chem. 19(3) 463-4 (1982) para la preparacion de 5-etiniluracilo; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(16), 1665-70 (1981) para la preparacion de 5-(2-bromovinil)uracilo, 5-bromoetiniluracilo y 5-(2-bromo-1-clorovinil)uracilo; Nucleic Acid Chemistry, Vol. 2, 927-30 (1978) para la preparacion de 5-cioano-uracilo; Nucleic Acids Research, 1 (1) 105-7 (1974) para la preparacion de 5-vinkiluracilo; Z. Chern 17(11) 415-16 (1977) para la preparacion de 5-trifluormetailuracilo; Nucleic Acids Research 3 (10),2845 (1976) para la preparacion de 5-(1-clorovinil)uracilo. algunos otros compuestos de la invencion pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos descritos en la memoria descriptiva de la patente europea n° 356166 para la preparacion de compuestos de 3'-fluoro-2',3'-didesoxi-5-alquiniluridina, como 2',3'- didesoxi-5-etinil-3'-fluorouridina, y la memoria descriptiva e la patente europea n° 272065 para la preparacion de arabinosidos de 5-alquiniluracilo, como 1-(b-D-arabinofuranosil)-5-propil-1-iluracilo. Estas y otras tecnicas sinteticas son conocidas y estan disponibles para preparar compuestos para ser usados en la presente invencion.
Fuera del alcance de la presente invencion hay una formulacion oral de combinacion en la que el inhibidor de DPD y el 5-FU o profarmaco de 5-FU son dosificados conjuntamente de una manera que permita la liberacion temporal deseada de los componentes de la formulacion en el paciente en sus intervalos de dosificaciones deseados. El suministro diferencial de liberacion en el tiempo de dos componentes se puede conseguir usando tecnicas y materiales conocidos. Por ejemplo, una formulacion oral, por ejemplo, en la forma de un comprimido, puede estar compuesta por tes capas distintas, como se expone ilustrativamente en la FIG. 2. La capa exterior puede contener eniluracilo en una formulacion de liberacion inmediata. La capa media puede ser un componente de liberacion en el tiempo (por ejemplo, tampon de liberacion en el tiempo) que retrasa la liberacion del 5-FU o profarmaco de 5-FU hasta el alcance deseado segun la presente invencion, en que el 5-FU o profarmaco de 5-FU esta ubicado en la capa del nucleo en una formulacion de liberacion inmediata. El inhibidor de DPD y el 5-FU o profarmaco de 5-FU se formulan en las dosis y relaciones apropiadas descritas en la presente memoria descriptiva. La formulacion puede comprender vehiculos de suministro conocidos, como microesferas que comprenden 5-FU o profarmaco de 5-FU. Por ejemplo, el 5-FU o profarmaco de 5-FU puede estar encapsulado en una corteza de componente de liberacion con el tiempo ()por ejemplo, tampon disgregante de liberacion con el tiempo) y la capa externa que proporciona la liberacion inmediata de un inhibidor de DPD. Estos y otros ejemplos de formulaciones de combinaciones ilustrativas pueden ser disenados y preparados usando tecnicas conocidas para permitir el retraso de tiempo apropiado entre el suministro del inhibidor de DPD y el 5-FU o profarmaco de 5-FU en una preparacion oral unica.
En otra realizacion, el tratamiento combinado descrito en la presente memoria descriptiva comprende adicionalmente la administracion de leucovorina, La leucovorina, o isovorina, el isomero activo de leucovorina, es comunmente usado conjuntamente con 5-FU para tratar pacientes de cancer.
Puede ser anadido tambien a los regimenes de dosificacion anteriormente descritos para eniluracilo y 5-FU. La leucoforina se ha mostrado que mejora la eficacia antitumoral del eniluracilo y 5-FU en ratas que portan tumores y en cultivo de tejidos (Cao et al., Cancer Res 90:1507-1510, 1993; Fischel et al., Biochem Pharmacol 53: 1703-1709, 1997) y ha sido administrado a pacientes que reciben eniluracilo y 5-FU (Schilsky et al., J Clin Oncol 4:1450-7, 1998; Guo et al., Cancer Chemother Pharmacol 52:79-85, 2003). La leucovorina esta tambien ventajosamente disponible en una formulacion oral.
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La invencion se puede comprender adicionalmente tras la consideracion del siguiente ejemplo no limitativo.
Ejemplo Ejemplo 1
Neurotoxicidad inesperada asociada a la administracion de eniluracilo en combinacion con 5-FU y metodos para prevenirla o minimizarla
Se inicio un ensayo clinico basado en los descubrimientos mecanisticos importantes descritos en el documento WO 2006/060697. Mas especificamente, a pacientes de cancer se les administro una dosis de 5 mg de eniluracilo y 1224 horas despues se les administro una dosis de 30-160 mg de 5-FU. Sin embargo, inesperadamente, la mayoria de los 41 pacientes que se sometieron a este tratamiento experimentaron alguna forma de neurotoxicidad leve a grave, en la que los principales sintomas neurologicos fueron ataxia (un modo de andar inestable), neuropatia, confusion, vertigo y problemas de diccion.
El F-Bal es el producto de descomposicion (catabolico) dominante de 5-FU. La trayectoria presentada en diagrama en la figura 3 ilustra que la DPD convierte 5-FU en dihidrofluorouracilo (5-FUH2), que es convertido en acido a-fluoro- P-ureidopropionico (FUPA) y seguidamente en F-Bal. El eniluracilo bloquea esta trayectoria inactivando DPD.
Aunque el 5-FU en si mismo no provoca neurotoxicidad y, por lo tanto, no fue directamente responsable de la neurotoxicidad observada en los pacientes del ensayo clinico, hay estudios que han mostrado que uno de los productos de descomposicion de 5-FU, F-Bal, puede provocar neurotoxicidad en ratones, monos, gatos y perros (Saif et al., Anticancer Drugs 2001;12:525-31). Ademas, estudios en perros proporcionaron una evidencia adicional de que F-Bal puede provocar neurotoxicidad (Davis et al., Biochem Pharmacol 1994;48:233-6). Por ejemplo, la administracion intravenosa de 5-FU a perros no solo consiguio niveles en sangre bajos de 5-FU e indujo convulsiones, temblores musculares y ataxia. Sin embargo, cuando los perros fueron previamente tratados con eniluracilo, se pudieron conseguir niveles en sangre elevados de 5-FU sin neurotoxicidad alguna. Por tanto, al bloquear adecuadamente el catabolismo de 5-FU en tejido nervioso, el eniluracilo anulo la neurotoxicidad.
Como el F-Bal parece que es el agente responsable de la neurotoxicidad asociada a 5-FU y el eniluracilo evita la formacion de F-Bal, el predominio elevado de neurotoxicidad en pacientes de ensayos clinicos tratados con eniluracilo era completamente inesperado, dado particularmente que la dosis de 5 mg de eniluracilo usada en los pacientes se cree que era suficiente para eliminar sustancialmente su DPD y, por lo tanto, deberia haber evitado la formacion de catabolitos de 5-FU neurotoxicos en el sistema nervioso.
Sin embargo, tras un analisis de los datos de los ensayos clinicos, y adicionalmente considerando lo que se ha descrito en la bibliografia cientifica, se comprende ahora que aunque una dosis particular de eniluracilo puede ser suficiente para inactivar DPD en tejidos no nerviosos de un paciente, como celulas sanguineas en circulacion (Schilsky et al., J Clin Oncol 1998;16:1450-7), no es necesariamente suficiente para inactivar adecuadamente DPD en tejidos nerviosos. Por ejemplo, en ratas, se necesitan dosis aproximadamente seis veces mayores de eniluracilo para inactivar un 50% de DPD en el cerebro de las que son necesarias para inactivar un 50% de DPD en tejidos de higado y otros no nerviosos como bazo, mucosa intestinal y pulmon (Spector et al., Biochem Pharmacol 1993;46:2243-8). Como la capacidad de eniluracilo para acceder e inhibir la enzima DPD en tejidos nerviosos esta algo impedida, se requieren dosis superiores de eniluracilo para inactivar DPD en tejidos nerviosos respecto a las requeridas en tejidos no nerviosos. Consecuentemente, la dosis de eniluracilo usada en el ensayo clinico parece que ha sido insuficiente para inhibir la actividad de DPD en tejidos nerviosos humanos. Consecuentemente, el 5-FU parece que es catabolizado en los tejidos nerviosos en forma de catabolitos neurotoxicos, que incluyen B-Bal que producia neurotoxicidad en los pacientes.
Ademas, cuando el catabolismo de 5-FU es inhibido en tejidos no nerviosos, el 5-FU probablemente tiene mayor acceso a los tejidos nerviosos. Consecuentemente, si la dosis de eniluracilo es adecuad para inhibir DPD en tejidos no nerviosos, pero es demasiado baja para inhibir adecuadamente DPD en tejidos nerviosos, el 5-FU se convertira selectivamente en F-Bal en los tejidos nerviosos. Por lo tanto, las dosis de eniluracilo que son suficientes para inhibir adecuadamente DPD en tejido no nervioso, pero no en tejido nervioso, son probablemente las que hacen posible la neurotoxicidad inducida por 5-FU.
Esta teoria esta fuertemente apoyada por la observacion de que la aparicion de neurotoxicidad en pacientes disminuyo en los pacientes que recibieron dosis superiores de eniluracilo. En el ensayo clinico en el que los pacientes recibieron 5 mg de eniluracilo antes de recibir 5-FU, la mayoria de los 41 pacientes experimentaron neurotoxicidad inducida por 5-FU. Por el contrario, para pacientes que recibieron 20 mg de eniluracilo antes de recibir 5-FU, la incidencia de neurotoxicidad cayo a 2 de cada 17 (12%) (Guo XD, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2003;52:79-85; Saif et al., Anticancer Drugs 2001;12:525-31). Es particularmente digno de apreciar que estos dos pacientes eran de talla grande. Sus areas superficiales corporales (BSA) eran 2,1 m2 y 2,5 m2. Por lo tanto, la dosis de 20 mg de eniluracilo, suministro 9,5 mg/m2 y 8,0 mg/m2 de eniluracilo, respectivamente, a estos
pacientes. De forma importante, la DPD en sus celulas de sangre periferica fu completamente inactivada. Consecuentemente, basandose en este analisis, las dosis de eniluracilo que son al menos mayores que 9,5 mg/m2 parece que son necesarias para asegurar una inactivacion suficiente de DPD en tejidos nerviosos para evitar la neurotoxicidad. Ademas, las dosis de eniluracilo de aproximadamente 11,5 mg/m2 cada 12 horas dan lugar todavia a 5 una incidencia total de neurotoxicidad grave de 6% (Schilsky et al., J Clin Oncol 2002;20:1519-26).
De este modo, para evitar la neurotoxicidad a nivel clinico, es critico que la dosis de eniluracilo sea suficientemente elevada, preferentemente por encima de aproximadamente 12 mg/m2 o 14 mg/m2 o 15 mg/m2 o 16 mg/m2 y, mas preferentemente, entre aproximadamente 12-21 mg/m2 o 14-21 mg/m2 o 15-21 mg/m2 o 16-21 mg/m2 o 16-25 mg/m2 10 o 15-40 mg/m2 o 16-40 mg/m2, para inactivar DPD tanto en tejidos no nerviosos como en tejidos nerviosos. Ademas, para maximizar la actividad antitumoral de 5-FU, el 5-FU debe ser administrado a una dosis tal que, en el momento de administracion, la relacion de eniluracilo a 5-FU en el paciente sea preferentemente menor o igual a aproximadamente 1:10, 1:5 o 1:3. Sin embargo, puede ser importante que el nivel de eniluracilo no desaparezca completamente cuando es administrado 5-FU. En ciertas realizaciones, por ejemplo, esta presente preferentemente 15 algo de eniluracilo para inactivar cualquier DPD nuevamente sintetizada, que aparece despues de que el eniluracilo es eliminado (Spector T, et al. Biochem Pharmacol 1993; 46:2243-8; Heslin MJ et al. Cancer Chemother Pharmacol 2003;52:399-404: Keith B, et al. Clin Cancer Res 2002;8:1045-50).
Claims (13)
- 51015202530354045505560REIVINDICACIONES1. Un inhibidor de DPD para ser usado en un tratamiento combinado con un agente anticancerigeno seleccionadoentre 5-FU o un profarmaco de 5-FU para minimizar la neurotoxicidad asociada con un tratamiento de un paciente de cancer con una combinacion que comprende el inhibidor de DPD y el agente anticancerigeno seleccionado entre 5-FU y un profarmaco de 5-FU, comprendiendo el tratamiento combinado administrar primero un inhibidor de DPD a una dosis suficiente para eliminar sustancialmente la actividad de DPD en tejidos tanto nervioso como no nerviosos, en que el inhibidor de DPD es eniluracilo y es administrado a una dosis de 16-40 mg/m2, y posteriormente administrar el 5-FU o profarmaco de 5-FU, en que el 5-FU o profarmaco de 5-FU es administrado a una dosis tal que el 5-FU o 5-FU generado a partir del profarmaco de 5-FU este presente en el paciente en un exceso de al menos 5 veces del inhibidor de DPD y en un momento en que han pasado al menos 3-5 semividas de eliminacion para el inhibidor de DPD desde que fue administrado el inhibidor de DPD, en que el profarmaco de 5-FU se selecciona entre el grupo que consiste en 5-fluorouridina, 5-fluorocitidina, 5-fluoro-2-desoxiuridina, 5-fluoro-2-desoxicitidina, 5'-desoxi- 4',5-fluorouridina y 5-fluoroarabinosiluracilo, 5'-desoxi-5-fluorouridina, 1-(2-tetrahidrofuranil)-5-fluorouracilo, un derivado de 1-alquil C1-e-carbamoil-5-fluorouracilo, 1-(2-tetrahidrofuril)-5-fluorouracilo, 5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil-citidina (capecitabina).
- 2. El inhibidor de DPD para ser usado segun la reivindicacion 1, en que el inhibidor de DPD es administrado a una dosis de aproximadamente 16-25 mg/m2.
- 3. El inhibidor de DPD para ser usado segun cualquier reivindicacion anterior, en que el 5-FU o profarmaco de 5-FU es administrado aproximadamente 11-16 horas despues de que es administrado el inhibidor de DPD.
- 4. El inhibidor de DPD para ser usado segun cualquier reivindicacion anterior, en que el 5-FU o profarmaco de 5-FU es administrado a una dosis tal que en este momento de administracion el 5-FU o 5-FU generado a partir de un profarmaco esta presente en el paciente en un exceso de al menos 10 veces del inhibidor de DPD.
- 5. El inhibidor de DPD para ser usado segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el agente anticancerigeno es 5-FU o capecitabina.
- 6. El inhibidor de DPD para ser usado segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el agente anticancerigeno es 5-FU y el 5-FU es administrado aproximadamente 11-16 horas despues a una dosis entre aproximadamente 15-50 mg/m2.
- 7. El inhibidor de DPD para ser usado segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el agente anticancerigeno es un profarmaco de 5-FU y el profarmaco de 5-FU es administrado aproximadamente 11-16 horas despues a una dosis entre aproximadamente 40-150 mg/m2.
- 8. El inhibidor de DPD para ser usado segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el agente anticancerigeno es 5-FU y el 5-FU es administrado a una dosis entre aproximadamente 15-50 mg/m2 en un momento en el que han pasado 3-5 semividas de eliminacion del eniluracilo desde que el eniluracilo fue administrado.
- 9. El inhibidor de DPD para ser usado segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el agente anticancerigeno es un profarmaco de 5-FU y el profarmaco de 5-FU es administrado a una dosis entre aproximadamente 40-150 mg/m2 en un momento en el que han pasado 3-5 semividas de eliminacion del eniluracilo desde que el eniluracilo fue administrado.
- 10. El inhibidor de DPD para ser usado segun la reivindicacion 7 o 9, en el que el profarmaco de 5-FU es capecitabina.
- 11. El inhibidor de DPD para ser usado segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el agente anticancerigeno es 5-FU o un profarmaco de 5-FU y el 5-FU o profarmaco de 5-FU del mismo es administrado aproximadamente 1116 horas despues a una dosis tal que el 5-FU o 5-FU generado a partir del profarmaco de 5-FU esta presente en el paciente en un exceso de al menos 10 veces del inhibidor de DPD.
- 12. El inhibidor de DPD para ser usado segun cualquier reivindicacion anterior, administrado a una dosis de 40 mg.en el que el eniluracilo es
- 13. El inhibidor de DPD para ser usado segun cualquier reivindicacion anterior, administrado a una dosis de 50 mg.en el que el eniluracilo es
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