ES2644478T3 - Implantes cocleares liberadores de fármacos - Google Patents
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Description
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DESCRIPCION
Implantes cocleares liberadores de farmacos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere generalmente a dispositivos de estimulacion implantables, por ejemplo, implantes cocleares, y mas especlficamente a dispositivos de estimulacion implantables que liberan farmacos. Los dispositivos incluyen pollmeros de polihidroalcanoato y copollmeros capaces de eluir sustancias activas farmacologicamente de modo particular a partir de un implante coclear dentro del oldo interno.
Antecedentes de la invencion
Existe la necesidad de dispositivos de estimulacion implantables, tales como implantes cocleares, que puedan eluir sustancias activas farmacologicamente despues de la implantacion. Tales dispositivos podrlan, por ejemplo, mejorar la calidad de senal de un implante coclear.
Para muchos pacientes que padecen sordera profunda, su sordera es el resultado de la perdida o ausencia de celulas pilosas en la coclea que son necesarias para transducir senales acusticas (por ejemplo, energla sonora) en impulsos nerviosos auditivos. Estos pacientes tienen una perdida de auditiva neurosensorial (al contrario de una perdida auditiva conductiva que puede tratarse a menudo con ayudas auditivas convencionales). Sin celulas pilosas, los pacientes con perdida auditiva neurosensorial son incapaces de generar impulsos nerviosos auditivos directamente a partir de sonidos.
Se han desarrollado muchos implantes cocleares para tratar pacientes con perdida auditiva neurosensorial. Estos implantes son capaces de estimular directamente fibras nerviosas auditivas, evitando las celulas pilosas de las mismas y produciendo la percepcion de sonido en el cerebro y por lo tanto, alguna sensacion de audicion. Tales implantes normalmente comprenden un conjunto de electrodos (una matriz de electrodos) que se implantan dentro de la coclea. Estos electrodos estan disenados para responder a estlmulos electricos externos, y a su vez, transmitir estos impulsos a las celulas ganglionares y las fibras nerviosas auditivas. En una situacion ideal, los circuitos electronicos en combination con los electrodos del implante coclear separarlan una senal acustica en bandas estrechas de frecuencias, y estas bandas de frecuencia se transmitirlan se forma selectiva a las celulas nerviosas auditivas normalmente responsables de transmitir estas frecuencias al cerebro.
La matriz de electrodos de los implantes cocleares se implanta generalmente en la rampa vestibular, una de las tres rampas de la coclea con forma de espiral, para mejores resultados. La matriz normalmente consiste en un portador fino, alargado, y flexible que contiene de seis a treinta contactos de electrodo separados y que se inserta por el cirujano dentro de la rampa vestibular timpanica. Cuando se suministran impulsos electricos a partir de los electrodos individuales a tejidos y fluidos en proximidad cercana, las celulas ganglionares y sus fibras nerviosas auditivas crean potenciales de accion.
A pesar el exito tremendo en restaurar la sensacion de sonido a pacientes que padecen sordera profunda con implantes cocleares, el rendimiento de los implantes puede a menudo ser suboptimo debido a (i) apoptosis y/o necrosis de tejido nervioso resultante del traumatismo de insertar la matriz de electrodos, y (ii) un aumento en impedancia de los electrodos despues de la cirugla que se debe a la encapsulation de la matriz de electrodos por el crecimiento de una membrana fibrosa que reduce la eficacia de la estimulacion electrica.
Los esfuerzos para abordar estas cuestiones incluyen una aplicacion intracoclear intraoperativa de corticosteroides durante la implantacion coclear para reducir las impedancias en los contactos de electrodos, y un patron de superficie de la matriz de electrodos para reducir el crecimiento de celulas sobre la superficie del implante (vease Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 20060020318 a Lenarz, et al., "Patterning of the surface of implantable devices for tissue growth management"). Ademas, la patente de Estados Unidos n.° 6.309.410 de Kuzma, et al., describe un electrodo coclear con un canal de suministro de farmacos incorporado para la aplicacion de farmacos, y la solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 20070213799 a Jolly, et al., describe implantes cocleares con material en areas del implante adaptadas para eluir farmacos. El documento US 2009/0292237 A1 desvela un sistema de suministro de farmacos modular para minimizar el traumatismo durante y despues de la insertion de un plomo coclear. Existe, por lo tanto, la necesidad de desarrollar materiales que puedan minimizar la fuerza requerida para insertar una matriz de electrodos dentro de la coclea y, por lo tanto, limitar el traumatismo a las celulas ganglionares en espiral.
Tambien existe una necesidad adicional de desarrollar tecnologla que permita que las sustancias activas farmacologicamente se suministren en el oldo interno despues de la implantacion coclear, pero sin cirugla. El suministro de sustancias activas farmacologicamente en el oldo interno despues de una implantacion coclear podrla (a) proporcionar un tratamiento terapeutico al traumatismo resultante de la insercion de la matriz de electrodos y, (b), disminuir el crecimiento fibroso. Ademas, podrla evitarse la infection o tratarse localmente con antibioticos.
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Es un objetivo de la presente invencion proporcionar recubrimiento de polihidroalcanoato (PHA) para dispositivos de estimulacion implantables, que incluye implantes cocleares, en el que el recubrimiento proporciona un electrodo con buena lubricidad para minimizar el traumatismo en los tejidos.
Es un objetivo adicional de la presente invencion proporcionar dispositivos de estimulacion implantables, que incluye implantes cocleares, que puedan suministrar sustancias activas farmacologicamente, y que comprendan pollmeros y copollmeros de PHA.
Es otro objetivo de la presente invencion proporcionar sistemas de suministro de farmacos de pollmero y copollmero de PHA para dispositivos de estimulacion implantables que puedan usarse para fabricar implantes cocleares con propiedades flsicas y mecanicas excelentes y biocompatibilidad.
Sumario de la invencion
La presente invencion esta definida por las reivindicaciones adjuntas. Los ejemplos, realizaciones o aspectos de la presente description que no estan incluidos en el alcance de dichas reivindicaciones se proporcionan meramente con fines ilustrativos y no forman parte de la invencion. Ademas, cualquier metodo quirurgico, terapeutico o de diagnostico que se presente en la presente descripcion se proporciona con fines ilustrativos unicamente y no forma parte de la presente invencion.
Se han desarrollado sistemas de suministro de farmacos y recubrimientos biocompatibles para su uso con dispositivos de estimulacion implantables tales como implantes cocleares. Estos sistemas de suministro de farmacos y recubrimientos comprenden pollmeros y copollmeros de polihidroxialcanoato (PHA). Los sistemas de suministro de farmacos pueden usarse para suministrar sustancias activas farmacologicamente, por ejemplo, directamente a partir de un implante coclear al oldo interno. Las sustancias activas pueden ser antibioticos, farmacos antiinflamatorios, agentes anti-apoptosis, anti-oxidantes, factores neurotroficos, agentes de genoterapia y otras sustancias que pueden evitar, por ejemplo, la formation de tejido fibroso, infection y apoptosis y/o necrosis de tejido nervioso. Los recubrimientos imparten buena lubricidad a los dispositivos cocleares para una mas facil insertion de los electrodos. En la realization preferida, el sistema de suministro de farmacos comprende un pollmero de polihidroxialcanoato y en la realizacion mas preferida, el pollmero de PHA comprende poli(4-hidroxibutirato) (P(4HB)) o un copollmero del mismo. Una realizacion particularmente preferida es en la que funda de silicona de los electrodos del implante coclear se ha modificado en superficie y revestido con P(4Hb), y el P(4HB) bien contiene una sustancia activa farmacologicamente o bien se ha revestido con tal sustancia.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es un grafico de la viabilidad de fibroblasto (NIH-3T3) y supervivencia de la celula ganglional en espiral (SGC) sobre silicona y pollmeros biodegradables PLLA o P(4HB).
La figura 2 es un grafico de los efectos de la dexametasona a concentraciones de entre 1x10-12 y 1x1o-4 mol/L sobre la viabilidad del fibroblasto (NIH-3T3) y la celula ganglional en espiral (SGC).
La figura 3 es un grafico del efecto de sirolimus sobre fibroblastos NIH-3T3 cultivados y celulas ganglionales en espiral (SGC). A una concentration de 10"5 mol/L la supervivencia de SGC se redujo.
La figura 4 es un grafico in vitro de liberation de DMS a partir de recubrimiento de P(4HB) que contienen DMS sobre discos de silicona con un diametro de 6 mm en una solution NaCI isotonica a 37 °C en condiciones casi estacionarias. Silicona con P(4HB) 85/15 % (p/p) (-■-); Silicona con P(4HB) 70/30 % (p/p) (-■-).
La figura 5 es un grafico in vitro de liberacion de farmaco a partir de portadores de silicona que contienen DMS con recubrimiento de farmacos de pollmero en condiciones casi estacionarias.
Descripcion detallada de la invencion
I. Definiciones
"Poli(4-hidroxibutirato)" tal y como se usa generalmente en el presente documento significa un homopollmero que comprende unidad de 4-hidroxibutirato. Puede referirse en el presente documento como P(4HB) o biomaterial de TephaFLEX® (fabricado por Tepha, Inc., Lexington, MA).
"Polilactido o acido polilactico" tal y como se usa generalmente en el presente documento significa un homopollmero de unidades de acido lactico. Puede referirse en el presente documento como PLLA, PLA, o DL-PLA. (PLLA esta fabricado por Boehringer-Ingelheim Pharma, Alemania.)
"Copollmeros de poli(4-hidroxibutirato)" tal y como se usa generalmente en el presente documento significa cualquier pollmero que comprende 4-hidroxi- butirato con uno o mas unidades distintas de acido hidroxi.
"Mezcla" tal y como se usa generalmente en el presente documento significa una combination flsica de distintos pollmeros, al contrario de un copollmero comprendido de dos o mas monomeros distintos qulmicamente unidos juntos.
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"Modulo de traccion" es la relacion de tension con respecto a la deformacion para un material dado dentro de su ilmite proporcional.
"Resistencia" significa una propiedad de un material por virtud del cual puede absorber energla; el trabajo actual por volumen unitario o masa unitario de material que se requiere para romperlo. La resistencia normalmente es proporciona al aria bajo la cuerva de elongacion de carga tal como la curva tension-deformacion de resistencia. (Rosato's Plastics Encyclopedia and Dictionary, Oxford Univ. Press, 1993.)
"Elongacion" o extensibilidad de un material significa la cantidad de aumento en longitud que resulta de, a modo de ejemplo, la tension para romper un especimen. Se expresa normalmente como un porcentaje de la longitud original. (Rosato's Plastics Encyclopedia and Dictionary, Oxford Univ. Press, 1993.)
"Peso molecular" tal y como se usa en el presente documento, salvo que se especifique otra cosa, se refiere al peso molecular ponderado medio (Mw), no al peso molecular promedio en numero (Mn) y se mide mediante GPC en relacion con los estandares de poliestireno.
"Absorbible" tal y como se usa generalmente en el presente documento significa que el material descompone en el organismo y se elimina posteriormente del organismo en cinco anos.
"Biocompatible" tal y como se usa generalmente en el presente documento significa que la respuesta biologica al material o dispositivo es apropiada para la aplicacion concebida del dispositivo in vivo. Cualquier metabolito de estos materiales tambien debe ser biocompatible.
"Citotoxicidad" se mide usando una prueba rapida, y estandarizada que es muy sensible y economica, para determinar si los materiales en un dispositivo medico consisten cantidades significativas de extralbles daninos y su efecto sobre componentes celulares. La evaluation se requiere para todo tipo de dispositivos medicos. La toxicidad celular se trata en ISO 10993-5. En el metodo de recubrimiento de agar, una fina capa de medio de agar se coloca sobre la parte superior de una monocapa de celulas L929, y se coloca una muestra sobre la parte superior del medio de agar, a continuation se incuba. Para el metodo de elucion MEM, un extracto de la muestra dentro del medio esencial mlnimo (MEM) se pone en contacto con la monocapa de celulas L929 y a continuacion se incuba. En ambos metodos las celulas se puntuan para el efecto citopatico.
II. Composiciones
Se han desarrollado metodos para producir dispositivos de estimulacion implantables que comprenden recubrimiento de PHA. Estos recubrimientos tambien pueden incorporar sustancias activas farmacologicamente. Estos metodos se han aplicado a dispositivos medicos, tales como implantes cocleares.
A. Polfmeros
Los procesos descritos en el presente documento pueden usarse normalmente para aplicar recubrimientos de pollmeros de polihidroalcanoato y mas preferiblemente poli(4-hidroxibutirato (P(4HB)) o un copollmero del mismo, a dispositivos de estimulacion implantables y, mas especlficamente, implantes cocleares. Los copollmeros incluyen P(4HB) con 3-hidroxibutirato, y P(4HB) con monomero de acido glicolico. El P(4HB) y copollmeros del mismos pueden obtenerse a partir de Tepha, Inc. of Lexington, MA. Los pollmeros de PHA preferidos tienen un peso molecular ponderado medio (Mw) adecuado para el procesamiento por solventes, y mas preferiblemente un Mw de 50.000 a 1.200.000, e incluso mas preferiblemente de 50.000 a 800.000. Si se desea, el pollmero de PHA puede mezclarse con otro pollmero de PHA antes de aplicarlo a un dispositivo de estimulacion implantable, o mezclarse con un material sin PHA, que incluye otros pollmeros biocompatibles absorbibles (por ejemplo, PLA), tintes y sustancias activas farmacologicamente (tales como moleculas de farmacos).
Puede producirse poli(4-hidroxibutirato) (P(4HB)) y copollmeros del mismo usando metodos de fermentation transgenica, vease, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 6.548.569 a Williams et al., y se producen comercialmente, por ejemplo, por Tepha, Inc. (Lexington, MA). Poli(4-hidroxibutirato) (P(4HB), biomaterial TephaFLEX®) es un poliester fuerte, plegable termoplastico que, a pesar de su ruta biosintetica, tiene una estructura relativamente simple.
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El pollmero pertenece a una clase mas grande de materiales denominados polihidroalcanoatos (PHAs) que se producen mediante numerosos microorganismos (vease, por ejemplo, Steinbuchel A., et al. Diversity of Bacterial Polyhydroxyalkanoic Acids, FEMS Microbial. Lett. 128:219-228 (1995)). En la naturaleza estos poliesteres se producen como granulos de almacenamiento dentro de las celulas y sirven para regular la energla el metabolismo energetico. Tambien son de interes comercial por sus propiedades termoplasticas y relativa facilidad de production. Se conocen actualmente varias rutas biosinteticas para producir P(4HB):
Este esquema muestra algunas de las trayectorias biosinteticas para la produccion de P(4HB). Las enzimas de trayectoria son: 1. Semialdehldo succlnico deshidrogenasa, 2. 4-hidroxibutirato deshidrogenasa, 3. diol oxidoreductasa, 4. aldeheldo deshidrogenasa, 5. Coenzima A transferasa y 6. PHA sinteasa.
Se ha intentado una slntesis qulmica de P(4HB), pero ha sido imposible producir el pollmero con un peso molecular suficientemente alto que es necesario para la mayorla de aplicaciones (Hori, Y., et al., Polymer 36:4703-4705 (1995)).
Las patentes de los Estados Unidos n.° 6.245.537, 6.623.748 y 7.244.442 describen metodos de fabrication de PHAs con pocas endotoxinas, que es adecuado para aplicaciones medicas. Las patentes de los Estados Unidos n.° 6.548.569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.205 y 7.179.883 describen el uso de PHAs para fabricar dispositivos medicos. Entre los copollmeros de P(4HB) se incluye 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o acido glicolico (solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 20030211131 por Martin and Skraly, patente de Estados Unidos n.° 6.316.262 a Huisman, et al., y patente de Estados Unidos n.° 6.323.010 de Skraly, et al.). Se han desvelado metodos para controlar el peso molecular de pollmeros de PHA en la Patente de Estados Unidos N° 5.811.272 a Snell, et al.
PHAs con degradation controlada y degradation in vivo de menos de un ano se desvelan en las Patentes de Estados Unidos N° 6.548.569, 6.610.764, 6.828.357, 6.867.248 y 6.878.758 a Williams, et al. y WO 99/32536 a Martin, et al. Se han examinado aplicaciones de P(4HB) en Williams, S.F., et al., Polyesters, III, 4:91-127 (2002), y por Martin, D., et al. Medical Applications of Poly-4-hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial, Biochem. Eng. J. 16:97-105 (2003).
Tambien se han desvelado dispositivos medicos y aplicaciones de P(4HB) por el documento WO 00/56376 a Williams, et al. Varias patentes entre las que se incluyen las Patentes de los Estados Unidos n.° 6.555.123, 6.585.994 y 7.025.980 describen el uso de PHAs en reparation de tejido e ingenierla. El documento WO 05/007195 a Hasirci, et al. describe matrices de P(4HB) para el suministro de farmacos sostenido, y el documento WO 05/020825 describe dispositivos de regeneration nerviosa de P(4HB). Los documentos WO 07/092418 y WO 10/017014 a Schmitz describe endoprotesis y recubrimientos liberadores de farmacos degradables polimericos y el documento WO 09/158724 a Markland describe sistemas de suministros de farmacos que usan P(4HB) y copollmeros del mismo.
B. Sustancias fisiologicamente activas
Los pollmeros de PHA aplicados a los dispositivos de estimulacion implantables contienen o estan recubiertos con sustancias fisiologicamente activas par proporciona una liberation controlada de una sustancia activa in vivo. En el caso de un dispositivo coclear implantable, la sustancia activa podrla liberarse dentro del oldo interno.
Las sustancias fisiologicamente activas pueden seleccionarse segun la afeccion a tratar. Por ejemplo, pueden seleccionarse antibioticos para prevenir infecciones. Pueden tratarse traumatismos a tejidos mediante la selection de farmacos antiinflamatorios y agentes anti-proliferativos y se pueden usar agentes anti-apoptosis para controlar la apoptosis. Ademas, factores neurotroficos, agentes de genoterapia, antioxidantes y otras sustancias activas pueden
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incorporarse al dispositivo de estimulacion implantable para evitar la formation de tejido fibroso, inflamacion, infection, apoptosis y/o necrosos de tejido nervioso, asi como estimular la cicatrization y mejorar el rendimiento del dispositivo de estimulacion implantable.
Si se desea, tambien es posible incorporar mas de una sustancia fisiologicamente activa en el dispositivo de estimulacion implantable. Por ejemplo, podrian incorporarse un agente antiinflamatorio y un antibiotico dentro del mismo dispositivo. La velocidad de liberation puede diferir segun una funcion de concentration, distintas composiciones quimicas y distintas solubilidades in vivo.
Sustancias fisiologicamente activas preferidas son agentes antiinflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antiapoptosis, antibioticos y otras sustancias para evitar la formacion de tejido fibroso e infeccion. Ejemplos de agentes antiinflamatorios preferidos son esteroides, tales como dexametasona, betametasona, clobetasol, diflorasona, fluocinolona, triamcinolona, o cualquier combination de las mismas. Ejemplos de agentes antiproliferativos preferidos son farmacos limus, tales como Sirolimus.
CIPRODEX® Otic ((ciprofloxacin 0,3 % y dexametasona 0,1 %) esta indicado para el tratamiento de infecciones causadas por aislados susceptibles de los microorganismos designados en Otitis Media Aguda en pacientes pediatricos (edad de 6 meses y mayores) con tubos de timpanostomia debido a Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, y Pseudomonas aeruginosa. ANTIBIOTIC® Ear; CORTISPORIN® contiene 3,5 mg de neomicina, polimixina B 10.000 unidades e hidrocortisona 10 mg por ml (10 ml). Ofloxacin (FLOXIN OTIC ®) se usa un antibiotico con quinilona para otitis media supurativa con membranas timpanicas perforadas. Estos farmacos deberian poder administrarse usando esta tecnologia para reducir la infeccion y/o inflamacion.
La velocidad de liberacion del agente fisiologico activo puede seleccionarse para controlar la afeccion especifica que se esta tratando. En una realization preferida, la velocidad de liberacion de dexametasona durante un periodo de 24 horas es de entre 0,1 y 1,0 pig.
C. Otros componentes
Los polimeros y copolimeros de PHA pueden contener otros materiales, entre los que se incluyen plastificantes, nucleantes, otros polimeros (incluidos polimeros absorbibles), aditivos, tintes y compatibilizantes. Ejemplos de plastificantes se describen por la Patente de los Estados Unidos n.° 6.905.987 a Noda, et al. Pueden anadirse otros componentes para impartir beneficios tales como, pero sin limitation, lubricidad aumentada, estabilidad aumentada, incluida estabilidad oxidativa, color, flexibilidad, firmeza y resistencia. Otros polimeros que pueden incluirse en las composiciones incluyen aquellos que comprenden los siguientes monomeros: acido glicolico, acido lactico, carbonato de trimetileno, p-dioxanona y caprolactona.
Tambien puede ser ventajoso incluir agentes de contraste, marcadores radiopacos o sustancias radioactivas.
III. Metodos de fabricacion de dispositivos de estimulacion implantables
Los dispositivos de estimulacion implantables liberadores de farmacos pueden prepararse recubriendo tales dispositivos con polimeros de PHA y farmacos.
En una realizacion preferida, el dispositivo de estimulacion implantable se trata previamente para mejorar la adherencia del sistema de suministro de farmacos local a base de polimeros de PHA al dispositivo de estimulacion implantable. Un metodo preferido de tratar previamente un implante coclear es activar la superficie de silicona. Esto puede lograrse, por ejemplo, usando un plasma de baja presion. Despues del tratamiento con plasma, la superficie resultante puede derivatizarse con polimeros adecuados para aumentar la adhesion de los polimeros de pHA al dispositivo de estimulacion implantable.
Despues del tratamiento previo de la superficie del dispositivo de estimulacion implantable, en caso de haberlo, puede aplicarse al dispositivo el sistema de suministro de farmaco de polimero de PHA. En una realizacion preferida, el sistema de suministro de farmaco de polimero de PHA se aplica al dispositivo de estimulacion implantable mediante recubrimiento por pulverization. En una realizacion particularmente preferida, el polimero de PHA y el farmaco de disuelven en un disolvente y a continuation se recubren por pulverizacion sobre el dispositivo de estimulacion implantable. De manera alternativa, la solution de polimeros de PHA que contiene el farmaco puede aplicarse mediante recubrimiento por inmersion. Los polimeros de PHA preferidos son P(4HB) y copolimeros de los mismos. En un metodo particularmente preferido, el P(4HB) y copolimeros del mismo, tienen pesos moleculares ponderados medios entre 50.000 y 800.000. Los disolventes preferidos son hidrocarburos clorados, tales como cloroformo y cloruro de metileno, y otros disolventes volatiles tales como acetona. La cantidad de farmaco y polimero de PHA aplicado a la superficie del dispositivo de estimulacion implantable puede variarse para lograr el perfil de suministro de farmaco deseado.
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Puede lograrse una optimizacion adicional del perfil de suministro de farmacos, mezclando otros pollmeros con el pollmero de PHA, particularmente pollmeros absorbibles, as! como mediante el recubrimiento de la parte superior del sistema de suministro de farmaco de pollmero de PHA una vez se ha aplicado al dispositivo de estimulacion implantable. Por ejemplo, en una realizacion preferida, un implante coclear recubierto con un pollmero de PHA que contiene un farmaco puede recubrirse adicionalmente (recubrimiento final) con acido polilactico. El ultimo puede aplicarse mediante recubrimiento por pulverizacion o recubrimiento por inmersion.
Otro modo prometedor de tratamiento previo de superficie del dispositivo de estimulacion implantable es unir un recubrimiento subyacente polimerico (pollmeros de PHA), como un cebador, a la superficie. Despues, los recubrimientos de PHA con farmacos incorporados se aplican al IC mediante una tecnica de recubrimiento por pulverizacion.
La presente invention se entendera en mas detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1. Medicion de viabilidad celular usando ensayo de rojo neutro.
Se midio la supervivencia celular y viabilidad de los fibroblastos NIH-3T3 usando un ensayo de rojo neutro. Los fibroblastos NIH-3T3 se sembraron en placas de cultivo celular de 96 pocillos a una densidad de 104 celulas/pocillo en el medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con un 10 % de suero de ternero fetal. Despues de 48 horas, las celulas se mancharon usando un ensayo de rojo neutro. El rojo neutro solo se toma por las celulas vivas.
Despues de una incubation durante 3 horas y varias etapas de lavado, las celulas se permeabilizaron y el rojo neutro se solubilizo en el sobrenadante. La absorcion medida a 570 nm es proporcional al numero de celulas vivas. Las mediciones se llevaron a cabo por cinco veces y se ponderaron los resultados. El ejemplo se repitio al menos cuatro veces.
Ejemplo 2. Adsorcion celular y cuantificacion de celulas ganglionales en espiral mediante evaluacion de tincion de anticuerpos y microscopica.
Las celulas ganglionales en espiral se recien aislaron a partir de ratas Sprague-Dawley (p3-5). Las celulas viables se suspendieron en el medio Eagle modificado de Dulbecco suplementadas con un 10 % de suero de ternero fetal y 50 ng/ml de BDNF y se sembraron sobre placas de cultivo celular recubiertas con laminina y ornitina a una densidad de 1,5x104 celulas/pocillo. Despues de un tiempo de cultivo de 48 horas, las celulas se mancharon con anticuerpo antineurofilamento y se contaron bajo un microscopio. Todos los experimentos se realizaron por cuatro veces y el experimento se repitio cuatro veces.
Ejemplo 3. Supervivencia in vitro de fibroblastos y celulas ganglionales en espiral sobre P(4HB) y PLLA contra silicona.
Con el fin de evaluar el uso potencial de P(4HB) y PLLA como portadores de farmacos para dispositivos de estimulacion implantables, se investigaron las tasas de supervivencia del uso potencial de P(4HB) y PLLA sobre estos dos pollmeros.
Se colocaron discos (0,1 mm de espesor y 6 mm de diametro) de poli(L-lactida) (PLLA, Resomer L214, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Alemania), poli(4-hidroxibutirato) (P(4HB), Tepha, Inc., Lexington, MA, EE.UU.) y silicona en la parte inferior de placas de cultivo de tejido de 96 pocillos estandar. Sirvieron como controles placas de microtitulacion sin adiciones de material. Las celulas se sembraron dentro de cada uno de los distintos pocillos de cultivo celular y los ensayos se llevaron a cabo tal y como se describe anteriormente en los ejemplos 1 y 2. Para las mediciones de absorcion cuando se usan celulas NIH-3T3 y la prueba de rojo neutro, el sobrenadante de todos los pocillos se transfirio dentro de nuevos pocillos tras la permeabilizacion de las celulas. Las celulas ganglionales en espiral superviviente se mancharon directamente sobre los discos de pollmero y se contaron.
Los resultados de viabilidad celular en relation con el control (celulas sembradas sobre material de placa de cultivo celular a base de poliestireno) se muestran en la figura 1. El crecimiento de fibroblastos sobre P(4HB) era comparable al de sobre silicona mientras que el crecimiento celular de PLLA fue similar al de sobre material de placa de cultivo celular (Figura 1). Los experimentos con celulas ganglionales en espiral recien aisladas, no mostraron ninguna influencia de pollmeros biodegradables sobre la supervivencia celular en comparacion con la silicona. Sin embargo, la viabilidad de los SGCs se redujo por un 30 a 40 % sobre todos los tres pollmeros en comparacion con el material de placa de cultivo celular (Figura 1).
Estos datos muestran que los fibroblastos NIH-3T3 crecen tanto sobre discos de P(4HB) como sobre silicona. La viabilidad de las celulas ganglionales en espiral de rata sobre cada material es comparable para los pollmeros evaluados.
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Ejemplo 4: Viabilidad celular y supervivencia de fibroblastos y celulas neuronales en presencia de dexametasona y sirolimus
Con el fin de evaluar el uso potencial de dexametasona (DMS) y sirolimus (SIR) sobre dispositivos de estimulacion implantables, se investigo el efecto de dependencia de dosis de estos dos farmacos sobre la viabilidad de fibroblastos y celulas ganglionales en espiral.
Los fibroblastos NIH-3T3 se cultivaron y evaluaron con rojo neutro segun el ejemplo 1, excepto que se anadieron dexametasona o sirolimus al cultivo celular en concentraciones de entre 10-12 y 10-4 mol/L. El porcentaje de celulas NIH-3T3 viables se evaluo en relacion con el control (sin farmacos) y los resultados se muestran en las figuras 2 (dexametasona) y 3 (sirolimus).
Las celulas ganglionales en espiral se aislaron, cultivaron y cuantificaron como se describe en el ejemplo 2, excepto que se anadieron dexametasona y sirolimus al cultivo celular en concentraciones de entre 10-12 y 10-4 mol/L. El porcentaje de celulas de SGC viables se evaluo en relacion con el control (sin farmacos) y los resultados se muestran en las figuras 2 (dexametasona) y 3 (sirolimus). La dexametasona no mostro efectos toxicos sobre la viabilidad celulas de NIH-3T3 ni de celulas ganglionales en espiral en las concentraciones y condiciones evaluadas. Por el contrario, la presencia de dexametasona a concentraciones de entre 10-11 a 10-7 mol/L resulto en aproximadamente un aumento del 20 % de la viabilidad de celulas ganglionales en espiral (Fig. 2).
El sirolimus ejerce solo una pequena disminucion en la viabilidad de celulas de NIH-3T3 en el intervalo de concentracion evaluado. Por el contrario, a una alta concentracion de 10"5 mol/L, la viabilidad de celulas ganglionales en espiral se redujo sustancialmente (Fig. 3).
Estos datos muestran que la presencia de dexametasona o sirolimus a concentraciones de entre 10"12 y 10"6 mol/L no tienen un efecto adverso sobre la viabilidad de crecimiento de celulas de SGC y NIH-3T3 en el cultivo celular.
Ejemplo 5: Activacion qufmica de silicona como material del portador de electrodos de IC y aplicacion qufmica en mojado de recubrimientos subyacentes de polfmeros de PHA
La superficie de silicona se activo usando procesos por plasma qulmico y se derivatizaron a mejorar las adhesiones de pollmeros de PHA como sigue.
Antes de la activacion por plasma qulmico de la silicona (NuSil MED-4234, NuSil Technology Europe, Mougins, Francia) los discos se enjuagaron con etanol para la limpieza. Las activaciones por plasma qulmico se llevaron a cabo sobre un sistema de plasma que estaba equipado con un generador de radiofrecuencia de 300 W. Inicialmente, la camara se evacuo a una presion de 0,09 mbar. A continuation se aplico una presion de oxlgeno (O2) de 0,30 mbar. El plasma de (O2) se ejecuto durante 1 minuto a 45 % de energla del generador. Despues, la camara se ventilo con aire. Posteriormente, los discos de silicona activados con plasma de O2 se sumergieron dentro de una solution (10 % v/v) de 3-aminopropil-trietoxisilano (APTES) en etanol. Los discos se dejaron reaccionar al menos 2 horas a 50 °C. A continuacion, los discos de silicona con la superficie qulmicamente modificada se retiraron de la solucion, enjuagaron con etanol y se secaron al vaclo a 40 °C. De forma alternativa, podrla generarse grupos amino reactivos sobre la superficie de silicona usando un plasma de NH3.
Para mejorar la adhesion de los recubrimientos de pollmero que contienen farmaco a la silicona, se aplico un recubrimiento subyacente del pollmero P(4HB) a la superficie de silicona. Las superficies de silicona modificadas qulmicamente o por plasma de antes se activaron y unieron con P(4HB) mediante inmersion de los discos de silicona dentro de una solucion de N-hidroxisuccinimida, 1-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (1,8 g/L) y P(4HB) (18,2 g/L) en 1,2-dicloroetano (EtCh) y agitado durante 8 h a 55 °C. Despues, las muestras de silicona se enjuagaron con EtCl2 y secaron en una cabina de secado al vaclo a 40 °C durante al menos 16 h.
Ejemplo 6: Recubrimiento de silicona con composiciones de farmaco de pollmero de PHA
Los recubrimientos de pollmero que contienen farmacos se aplicaron a fibras de silicona usando un dispositivo de recubrimiento por pulverization fabricado por el IIB e.V. (Instituto de Tecnologla de implantes y Biomateriales, Rostock-Warnemunde, Alemania). Las soluciones de pulverizacion contenlan 2,3 g/L de P(4HB) en 1,2-dicloroetano. A la solucion de pollmeros se anadio una solucion de dezametasona en metanol (15 g/L) para proporcionar un pollmero a la relacion de dexametasona de 70/30 o 85/15 /% p/p). A cada fibra se aplico un recubrimiento de pollmero/farmaco con una masa absoluta de ~225 pig. Las fibras se secaron en un desecador durante al menos 24 horas a 40 °C. La masa del recubrimiento de pollmero/farmaco se determino mediante el uso de una Ultra-micro bascula MettlerToledo UMX 5.
Estudios de microscopio electronico de barrido ambiental (ESEM) de las fibras de silicona recubiertas con pollmero mostraron que la fibra recubierta con P(4HB) tiene un aspecto de superficie mas suave que la fibra de silicona no recubierta.
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Ejemplo 7: Liberacion de farmacos in vitro a partir de recubrimientos de farmacos de polfmeros de PHA en condiciones casi estacionarias
Para evaluar la liberacion in vitro de dexametasona a partir de recubrimientos de P(4HB)/DMS, se realizaron estudios sobre la liberacion de farmacos in vitro usando un modelo de liberacion casi estacionado para la simulacion de las condiciones del oldo interno.
Se coloco un disco de silicona recubierto con P(4HB) que contenla DMS (preparado como se describe en el ejemplo 6) en un vial de vidrio cerrado que contenla 500 pL de cloruro sodico isotonico (NaCI, 0,9 %) como el medio de elucion. El vial se coloco dentro de un horno a 37 °C sin agitacion. Tras un periodo de tiempo determinado, se retiraron 100 pL del medio de elucion del vial y se sometio a analisis HPLC sobre una columna Chromolith® FastGradient RP-18e 50-2. Para realizar la cromatografla, se ejecuto isocraticamente una mezcla (50/50 % v/v) de metanol y agua ultra pura (a = 0,05 pS/cm a 25 °C) a 23 °C como fase movil. El caudal era de 0,4 ml/min y la longitud de onda de deteccion se ajusto a 254 nm. Los estandares de dexametasona se usaron con concentraciones de 0,1, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0 y 10 pg/ml para la calibracion. Otros 100 pL de solucion de NaCI isotonica se suministraron dentro del vial de cristal para recargar el medio de elucion y el vial se coloco de nuevo en el horno. Las muestras se retiraron y analizaron como anteriormente sobre 400 horas. En las primeras 24 h, los recubrimientos de P(4HB)-DMS mostraron una liberacion de explosion diferente en donde se liberaron de 35 a 40 pg del DMS incorporado. Puesto que la cantidad de farmaco contenida en el recubrimiento con 15 % de DMA estaba casi agotada despues de este tiempo, la ultima liberacion de farmaco fue minima para este recubrimiento. Por el contrario, el recubrimiento (30 % de DMS) de P(4HB) con mas carga mostro una liberacion continuada mas alla de la fase de liberacion de explosion inicial extendiendose hasta al menos 120 h antes de que el farmaco se agotase (Fig. 4).
Estos datos mostraron un perfil de liberacion prolongado de DMA a partir del recubrimiento de P(4HB)/DMS y que todo el farmaco se libera del recubrimiento.
Ejemplo 8: Implantacion simulada de IC recubierto con farmacos de polfmero de PHA
Para evaluar la adhesion y estabilidad mecanica de recubrimientos de P(4HB)/DMS sobre el portador de electrodo a base de silicona del IC, se simulo el proceso de implantacion usando un explante humano de la parte petrosa del hueso temporal.
Para la implantacion simulada, se uso CI Nucleus® 24 Contour AdvanceTM Practice Electrodes (Cochlear Ltd, Lane Cove, NSW, Australia). Se aplico un recubrimiento de pollmero de 200 pg que contenla P(4HB)/DMS 85/15 (% p/p) se al implante. El IC recubierto se introdujo dentro de la cavidad timpanica y se inserto dentro de la coclea a traves de la venta oval. Posteriormente, el IC se retiro. La morfologia superficial se inspection antes y despues del proceso de implantacion mediante ESEM.
El procedimiento de implantacion simulado no dano el recubrimiento de P(4HB)/DMS 85/15 (% p/p) sobre el IC. La examination con ESEM mostro que el recubrimiento recubrio completamente el IC antes y despues del procedimiento de implantacion simulado. Despues de la implantacion alguna contamination es visible sobre la superficie, pero a parte de algunas pequenas arrugas en el recubrimiento de P(4HB), el recubrimiento permanecio intacto.
Estos datos muestran que el recubrimiento de P(4HB)/DMS es robusto y permanece intacto durante un procedimiento de implantacion simulado.
Ejemplo 9: Activacion qufmica de silicona que contiene DMS como material del portador de electrodos de IC y aplicacion qufmica en mojado de recubrimientos subyacentes de polfmeros de PHA
La superficie de silicona se activo usando procesos por plasma quimico y se derivatizaron a mejorar las adhesiones de polimeros de PHA como sigue.
Antes de la activacion por plasma quimico de la silicona que contiene DMS (NuSil MED-4234, NuSil Technology Europe, Mougins, Francia) los discos se enjuagaron con etanol para la limpieza. Las activaciones por plasma quimico se llevaron cabo sobre un sistema de plasma que estaba equipado con un generador de radiofrecuencia de 300 W. Inicialmente, la camara se evacuo a una presion de 0,09 mbar. A continuation se aplico una presion de amonio (NH3) de 0,3 mbar. El plasma de NH3 se ejecuto durante 1 minuto a 15 % de energla del generador. Despues, la camara se ventilo con aire.
Para mejorar la adhesion de los recubrimientos de pollmero que contienen farmaco a la silicona cargada con DMS, se aplico un recubrimiento subyacente del pollmero P(4HB) a la superficie de silicona. Las superficies de silicona modificadas por plasma de antes se activaron y unieron con P(4HB) mediante inmersion de los discos de silicona dentro de una solucion de N-hidroxisuccinimida, 1-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (1,8 g/L) y P(4HB) (18,2 g/L) en EtCh y agitado durante 5 min a 55 °C. Despues, las muestras de silicona se enjuagaron con EtCl2 y secaron en una cabina de secado al vacio a 40 °C durante al menos 16 h.
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Ejemplo 10: Liberacion de farmacos in vitro a partir de recubrimientos de farmacos de polfmero de PHA en condiciones casi estacionarias
Para evaluar la liberacion de farmacos in vitro a partir de portadores de silicona que contienen DMS equipados con recubrimientos de P(4HB)/DMS, se realizaron estudios sobre la liberacion de farmacos in vitro usando un modelo de liberacion casi estacionado para la estimulacion de las condiciones del oldo interno.
La liberacion de farmacos in vitro se llevo a cabo como se describe en el ejemplo 7 durante un periodo de 45 dlas. En las primeras 24 h, el portador de silicona que contiene DMS con recubrimientos de P(4HB)-DMS mostraron una liberacion de explosion diferente en donde se liberaron de 34 a 48 pg del DMS incorporado.
Los portadores de silicona con un 1 % de DMS casi se agoto despues de la fase de liberacion de explosion inicial, mientras que los portadores de silicona que contenlan un 5 % de DMS mostraron una liberacion continuada mas alla de la fase de liberacion de explosion inicial extendiendose al menos 45 dlas. En cada caso, la cantidad de DMS liberada absoluta depende principalmente de la composicion de los recubrimientos de P(4HB)/DMS (Figura 5).
Ejemplo 11: Biofuncionalizacion de portadores de silicona que contienen recubrimientos de farmaco de polfmero de PHA
Se activaron portadores de silicona que contenla recubrimientos de farmaco de polfmero P(4HB) usando procesos por plasma qulmico y se funcionalizaron adicionalmente con un factor de crecimiento nervioso, tal como factor neurotrofico derivado del cerebro (FNDC).
Antes de la activacion por plasma qulmico, los discos (preparados como se describe en el ejemplo 6) de silicona recubiertos con P(4HB) que contienen DMS se enjuagaron con etanol para la limpieza. Las activaciones por plasma quimico se llevaron cabo sobre un sistema de plasma que estaba equipado con un generador de radiofrecuencia de 300 W. Inicialmente, la camara se evacuo a una presion de 0,09 mbar. A continuacion se aplico una presion de amonio (NH3) de 0,3 mbar. El plasma de NH3 se ejecuto durante 3 minutos a 60 % de energia del generador. Despues, la camara se ventilo con aire. De manera alternativa, se podrian generar grupos de oxigeno reactivo usando plasma de O2 (6 minutos a 40 % energia de generador). Los discos de silicona recubiertos con P(4HB) que contienen DMS activados resultantes se colocaron en un vial de cristal cerrado que contenia 4 ml BDNF (1000 ng/L) in Diluent B (RayBio®, Human BDNF ELISA Kit). Los discos se agitaron durante 16 h a 4 °C. Despues, las muestras de silicona se enjuagaron con una solucion de Tween 20 (0,05 % (p/p)) en solucion salina tamponada con fosfato y se almaceno a -20 °C. El contenido de BDNF sobre los discos de silicona recubiertos con P(4HB) se cuantifico usando una prueba de inmunoabsorcion enzimatica (RayBio®, Human BDNF ELISA Kit).
Claims (12)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un dispositivo de estimulacion neuronal implantable que comprende un pollmero de polihidroxialcanoato (PHA), un farmaco y una superficie de silicona, caracterizado por que el pollmero de PHA tiene un peso molecular ponderado medio de entre 50.000 y 1.200.000 en relacion con los controles de poliestireno, y el pollmero de PHA y el farmaco estan recubiertos sobre una superficie de silicona activada por plasma de modo que el recubrimiento de pollmero de PHA imparte lubricidad al dispositivo durante la implantacion.
- 2. El dispositivo de la reivindicacion 1 que se puede obtener mediante un proceso que comprende tratar previamente la superficie de silicona activada por plasma del dispositivo para unir un recubrimiento subyacente de pollmero de PHA, como un cebador, a la superficie y, a continuacion del mismo aplicar un recubrimiento del pollmero de PHA con el farmaco incorporado.
- 3. El dispositivo de la reivindicacion 1 en el que el pollmero de PHA es poli(4-hidroxibutirato) o un copollmero del mismo.
- 4. El dispositivo de la reivindicacion 2 en el que el pollmero de PHA en el recubrimiento subyacente y/o el recubrimiento de pollmero de PHA en el que esta incorporado el farmaco es poli(4-hidroxibutirato) o un copollmero del mismo.
- 5. El dispositivo de cualquier reivindicacion anterior, en el que el pollmero de PHA se aplica al dispositivo de estimulacion implantable mediante recubrimiento por pulverizacion o recubrimiento por inmersion.
- 6. El dispositivo de cualquier reivindicacion anterior, en el que el farmaco se selecciona a partir del grupo que comprende agentes antiiinflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes anti-apoptosis, antibioticos, factores neurotroficos y agentes de genoterapia.
- 7. El dispositivo de la reivindicacion 6 en el que el farmaco es dexametasona o sirolimus.
- 8. El dispositivo de cualquier reivindicacion anterior, en donde el dispositivo es un implante coclear.
- 9. Un metodo de produccion de un dispositivo de estimulacion implantable que comprende un pollmero de polihidroxialcanoato (PHA) y un farmaco sobre una superficie de silicona, en el que la silicona del dispositivo de estimulacion implantable se activa con plasma, se derivatiza y se recubre por pulverizacion o inmersion con una solucion de pollmero de PHA que contiene el farmaco, para producir de este modo el dispositivo de estimulacion implantable que tiene un recubrimiento de pollmero de PHA de modo que el recubrimiento de pollmero de PHA imparte lubricidad al dispositivo durante la implantacion.
- 10. El metodo de la reivindicacion 9, que comprende adicionalmente la etapa de tratamiento previo de la superficie de silicona activada por plasma con un recubrimiento subyacente de pollmero de PHA, antes de recubrir por pulverizacion o por inmersion el dispositivo con una solucion de pollmero de PHA que contiene el farmaco.
- 11. El metodo de las reivindicaciones 9 o 10, en el que el dispositivo producido de este modo es un dispositivo como se define por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
- 12. El uso de un pollmero de polihidroxialcanoato (PHA) que tiene un peso molecular ponderado medio de entre 50.000 y 1.200.000 en relacion con los controles de poliestireno, para mejorar la lubricidad de la superficie de un dispositivo de estimulacion neuronal implantable, en donde el dispositivo de estimulacion neuronal implantable comprende una superficie de silicona y en donde el uso comprende recubrir la superficie de silicona con el pollmero de PHA, en donde opcionalmente el recubrimiento de pollmero de PHA contiene adicionalmente un farmaco.
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