ES2644572T3 - Un inhalador que comprende una composición que contiene tiotropio - Google Patents

Un inhalador que comprende una composición que contiene tiotropio Download PDF

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Derek Fenlon
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Description

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DESCRIPCION
Un inhalador que comprende una composicion que contiene tiotropio
La presente invencion se refiere a un inhalador y mas espedficamente a un inhalador para la administracion pulmonar de tiotropio.
El tiotropio es un agente anticolinergico y esta indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para el alivio de los smtomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC). El tiotropio se comercializa como Spiriva® en forma de un polvo para inhalacion o solucion para inhalacion.
El tiotropio contiene un cation de amonio cuaternario y se usa normalmente en forma de la sal de bromuro que tiene la siguiente estructura:
imagen1
Los agentes anticolinergicos son agentes activos farmaceuticos que reducen los efectos broncoconstrictores de la acetilcolina. Los anticolinergicos son normalmente inhibidores competitivos reversibles de uno de los dos tipos de receptores de acetilcolina: agentes antimuscarmicos que operan sobre los receptores muscannicos de acetilcolina y agentes antinicotmicos que operan sobre los receptores nicotmicos de acetilcolina. El tiotropio es un ejemplo de un agente antimuscannico. Bloquea los subtipos M1-M3 de los receptores muscarmicos en la musculatura lisa bronquial. Si bien los receptores Mi y M3 median la broncoconstriccion, los receptores M2 inhiben la liberacion de acetilcolina y proporcionan por lo tanto una inhibicion por retroalimentacion. El bloqueo del receptor M2 con un agente antimuscarmico no selectivo puede por lo tanto conducir a un aumento en la liberacion de acetilcolina, que puede superar el bloqueo de otros receptores muscarmicos. El tiotropio se disocia mas rapidamente del receptor M2 que de los receptores Mi y M3 y es por lo tanto selectivamente antagonico para los receptores que median la broncoconstriccion (es decir, muestra selectividad cinetica).
El tiotropio es asf pues un antagonista del receptor muscarmico espedfico de accion prolongada. La alta y lenta disociacion del receptor de tiotropio se correlaciona con una broncodilatacion significativa y de accion prolongada en pacientes con EPOC. Esta disociacion extremadamente lenta del proporciona una semivida de mas de 36 h. En cambio, los antagonistas previamente disponibles, tales como atropina e ipratropio, son muscannicos no selectivos que bloquean los receptores M1-M3. La actividad mas prolongada de tiotropio tiene el efecto de que el tiotropio puede dosificarse una vez al dfa, mientras que, por ejemplo, el ipratropio (Atrovent®) requiere una dosificacion de cuatro veces al dfa (vease, M.C. Durham "Tiotropium (Spiriva): a once-daily inhaled anticholinergic for chronic obstructive pulmonary disease" BUMC Proceedings, 2004, 17, 366-373 y Rennard, The Lancet, 2004, 364, 791-802).
Pese a que la alta potencia y duracion de la accion de accion prolongada resultan en que el tiotropio es un broncodilatador extremadamente eficaz, este lleva consigo el riesgo significativo de efectos secundarios no deseados si el tiotropio se administra accidental en los ojos. La razon por la cual el tiotropio presenta un riesgo particular es que los receptores muscannicos regulan una serie de procesos fisiologicos importantes en el ojo. En particular, la administracion topica en el ojo puede dar lugar a la dilatacion de las pupilas (midriasis) y, en algunos casos, a la paralisis de la acomodacion (cicloplejfa).
Este inconveniente se ha notificado ampliamente. S.I. Rennard, The Lancet, 2004, 364, 791-802 discute la larga semivida del tiotropio (superior a 36 h) y advierte en la pagina 796 que "efectos locales pueden ocurrir si se pulveriza directamente en los ojos." The Nurse's Drug Handbook, decima edicion, Ed. A. Sibley, Jones & Bartlett Learning, 2011 hace referencia al riesgo de midriasis y ciclop^a si el tiotropio se administra accidental en los ojos. El resumen de las caractensticas del producto (RCP) para el producto comercial actualmente en el mercado, Spiriva® HandiHaler®, advierte que "los pacientes deben de ser advertidos para evitar que apliquen el polvo del farmaco en sus ojos. Se debe aconsejar que esto puede dar lugar a la precipitacion o empeoramiento del glaucoma de angulo estrecho, dolor ocular o incomodidad, vision borrosa temporal, halos visuales o imagenes en color en asociacion con ojos enrojecidos por la congestion conjuntival y edema corneal". Advertencias similares se proporcionan en el
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producto nebulizador Spiriva® Respimat®.
El riesgo mas significativo de la administracion accidental en el ojo proviene del uso de un inhalador dosificador presurizado (IDp). El IDp es el enfoque mas preferido para la administracion pulmonar de medicamentos fuera del servicio de urgencias. Normalmente, el cumplimiento por parte del paciente es mayor con un IDp ya que tiende a ser mas facil de usar. Ademas, los IPS y los inhaladores nebulizadores presentan la desventaja de que solo una pequena porcion del principio activo en polvo es realmente inhalada en los pulmones. No obstante, el IDp es el tipo mas probable de dispositivo de administracion para conducir a la administracion accidental del medicamento en los ojos.
Es significativo que los dos productos en el mercado sean un inhalador de polvo seco (HandiHaler®) que no es propenso a la administracion accidental en los ojos debido a que el inhalador no esta presurizado, y un inhalador nebulizador (Respimat®) que produce una niebla de baja presion que hace que tenga menos probabilidades de que un IDp sea pulverizado accidental en los ojos.
Ademas, Anticholinergic Agents in the Upper and Lower Airway, Ed. S.L. Spector, Marcel Dekker, Inc., 2005, explica en la discusion del tiotropio en la pagina 37 que "los efectos secundarios no parecen ser un problema en dosis que son utiles clmicamente, aunque sera importante protegerse del contacto visual; lo mas apropiado puede ser una formacion con un inhalador de polvo seco en vez de un inhalador dosificador".
Existen por lo tanto razones tecnicas de peso contra el uso de IDps para la administracion de sales de tiotropio. Sigue siendo, por tanto, necesario en la tecnica un enfoque eficaz para la administracion de sales de tiotropio a los pulmones sin arriesgar la administracion accidental en los ojos.
La patente europea EP 2 201 934 describe un inhalador dosificador presurizado que comprende un aerosol que puede equiparse con una valvula de dosificacion que comprende anillo o anillos y/o junta o juntas de estanqueidad, que esta o estan en contacto con la formulacion, fabricados de caucho de butilo o halo-butilo en donde la lata de aerosol contiene una formulacion en solucion medicinal en aerosol que comprende una sal de tiotropio, un propulsor de hidrofluorocarbono, uno o mas co-disolventes y un acido mineral.
Por consiguiente, la presente invencion proporciona un inhalador dosificador presurizado que comprende un cartucho, en donde el cartucho contiene una formulacion en solucion que comprende una sal de tiotropio, un acido organico, un primer co-disolvente y un propulsor de HFA, en donde el inhalador es un inhalador accionado por inhalacion.
Asf pues, mediante el uso de un inhalador accionado por inhalacion (tambien conocido como inhalador accionado por la respiracion), se pueden obtener los beneficios de la administracion usando un sistema propulsor presurizado sin los riesgos significativos de la administracion accidental en los ojos.
La presente invencion se describira ahora con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
Fig. 1 muestra una vista en seccion de un inhalador accionado por inhalacion segun la presente invencion;
Fig. 2 muestra una vista ampliada de un diafragma para su uso en el inhalador mostrado en la Fig. 1; y
Fig. 3 muestra una vista ampliada del diafragma en una posicion en (a) un estado pre-accionado y (b) un estado accionado.
El inhalador
Los IDp convencionales son bien conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, Drug Delivery to the Respiratory Tract, Eds. D. Ganderton y T. Jones, VCH Publishers, 1987, paginas 87-88, o Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, segunda edicion, Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 2002, pagina 476 et seq.). Los IDp tienen normalmente un cartucho que contiene el medicamento ubicado en una carcasa del accionador que tiene una boquilla. El cartucho se forma por lo general a partir de una copa de aluminio que tiene una tapa engarzada que lleva un conjunto de valvulas de dosificacion. El conjunto de valvulas de dosificacion esta provisto de un vastago de valvula prominente que se inserta con un ajuste sin huelgo en un bloque de vastago en la carcasa del accionador.
Para accionarlo, el usuario aplica una fuerza de compresion en el extremo cerrado del cartucho. Los componentes internos del conjunto de valvulas de dosificacion son accionados por el resorte de manera que se requiere una fuerza de compresion de 15 a 30 N (generalmente de aproximadamente 20 N) para activar el
respuesta a esta fuerza de compresion, el cartucho se mueve axialmente con respecto al en una cantidad que vana entre aproximadamente 2 y 4 mm. Este grado de movimiento axial se realiza para accionar la valvula de dosificacion y hacer que una cantidad dosificada de la formulacion sea a traves del vastago de valvula. Esta se libera entonces en la boquilla por medio de un orificio en la tobera de dispensacion del bloque de vastago. Un usuario que inhale a traves de la boquilla del en este momento, recibira de este modo una dosis del principio activo.
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El inhalador accionado por inhalacion opera en un principio similar, pero la accion de la inhalacion acciona el inhalador sin que el usuario tenga que aplicar la fuerza de compresion al cartucho manualmente. Los inhaladores accionados por la respiracion adecuados son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, los documentos WO 92/09323, GB 2 264 238 y WO 01/93933.
La Fig. 1 muestra un inhalador que tiene un cuerpo principal 400 que es generalmente cilmdrico en seccion transversal, con una seccion de boquilla 405 en un extremo y un tapon terminal 407 que aloja entradas de aire 420 en el otro extremo. Un tipo conocido de cartucho de dispensacion de aerosol 25 de forma generalmente cilmdrica se aloja dentro del cuerpo principal del inhalador. El cartucho de dispensacion de aerosol tiene un vastago 40 que contiene una valvula de dispensacion de aerosol (no mostrada). El agujero 15 es tal que se forma un sellado hermetico en el vastago 40 del cartucho de dispensacion de aerosol 25. Un hombro 45 limita y ubica la posicion del vastago 40, que, a su vez, ubica el cartucho de dispensacion de aerosol 25 en posicion en el cuerpo principal 400. Un paso 50 se extiende desde el agujero 15, continuando por el hombro 45 hasta interconectarse con una tobera de dispensacion 55.
El extremo opuesto del cartucho de dispensacion se contiene dentro de un manguito 420 de seccion transversal similar al cuerpo principal 400. El eje longitudinal tanto del manguito 420 como del cuerpo principal 400 es generalmente coaxial. El manguito esta en contacto corredizo suelto con la pared interior del cuerpo principal y puede incluir varias ranuras con rebajes 430 en sus paredes para permitir el paso libre de aire en el cuerpo principal mas alla del manguito. El manguito 420 puede sostenerse por una conexion con un diafragma 440 mantenido en conexion con la parte superior del cuerpo principal 400, como se describira ahora. De este modo, el manguito 420 cuelga efectivamente en la parte superior del cuerpo principal.
Un extremo de p. ej., un diafragma flexible moldeado 440 (como se muestra solo en la Fig. 2) que comprende una seccion ngida similar a un disco 441, una seccion de pared generalmente cilmdrica flexible 445 y una seccion de conector mas ngida 447, esta colocado en torno a una ranura 450 fabricada expresamente en el manguito, p. ej., ajuste a presion. Una tapa 470 moldeada adicional en el diafragma proporciona un ajuste preciso para un extremo de un resorte de compresion 460. El resorte de compresion es de este modo ubicado y queda libre para actuar en el manguito. El otro extremo del resorte de compresion se ubica por un hombro anular 481 en un inserto 480 con pestana predominantemente cilmdrica alojado en la seccion superior del cuerpo principal 400. Este inserto incluye una ranura 490 en la que la seccion similar a un disco 441 del diafragma flexible 440 se ajusta a presion.
La union entre la seccion de conector de diafragma 447 y la ranura del manguito interior 450 se disponen para que sea hermetico y la forma de la superficie superior del manguito 422 se conforme con la forma interna del diafragma de manera tal que en la posicion de reposo del inhalador las dos superficies estan en estrecha proximidad y el espacio cerrado entre ellas es muy pequeno.
El inserto cilmdrico 480 permanece en su lugar por medio del tapon terminal 407 ajustado en el cuerpo principal del inhalador. Esto forma una camara 590 entre las muescas de entrada de aire 420 y la parte ngida 441 del diafragma. La camara esta provista de una o mas vfas de aire 580 de manera tal que el aire puede pasar desde las muescas de entrada de aire 420 a la boquilla 405. La seccion ngida similar a un disco 441 del diafragma tambien incluye un pequeno puerto de la valvula 495 que esta normalmente cubierto por una junta de valvula (aleta) 540 alojada en una paleta 550 conectada de forma pivotante al inserto 480.
La paleta 550 en su posicion de reposo divide la camara 590 entre las entradas de aire 420 y las vfas de aire 580 que se vinculan con la boquilla de manera tal que pueden moverse desde su posicion de reposo por medio de una cafda de presion entre las entradas de aire y la boquilla. En el movimiento de la paleta a la posicion accionada, la junta de valvula (aleta) 540 se mueve lo suficiente como para abrir el puerto de la valvula 495. (La paleta 550 puede cerrarse de forma inclinada por una flexion ligera del resorte, un peso o un iman no mostrado).
Como se muestra en la Fig. 1, el extremo del cuerpo principal que tiene un pivote 500 tiene un rebaje adaptado para recibir una leva 520 incorporada con una cubierta antipolvo 510 que opera en el pivote. El rebaje incluye ademas un paso que se comunica con un paso similar moldeado en la pared interna del cuerpo principal 400. Un seguidor de leva 530 que se extiende desde el borde inferior del manguito interior 420 actua sobre la leva de manera tal que cuando la cubierta antipolvo esta en la posicion cerrada el manguito interior es forzado por el seguidor de leva a su posicion mas elevada.
Cuando la cubierta antipolvo se gira a su posicion abierta, el perfil de la leva es tal que el seguidor de leva queda libre para moverse hacia abajo por una cantidad suficiente para permitir el accionamiento del inhalador.
En su posicion de reposo, la cubierta antipolvo 510 se cierra, el seguidor de leva 530 retiene el manguito interior 420 en su posicion mas elevada de manera tal que el espacio cerrado atrapado entre el diafragma 440 y la superficie superior 422 del manguito interior se encuentra en un nivel mmimo y el resorte 460 se comprime. El puerto de la valvula 495 se cierra por la junta de valvula (aleta) 540 y el manguito 420 queda libre de la parte superior de la lata de aerosol 25 que se descarga de este modo.
La cubierta antipolvo se abre girando la leva incorporada 520 que permite el seguidor de leva 530 a una cantidad AA. El manguito interior es forzado hacia abajo bajo la accion del resorte 460. A medida que el manguito interior se
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mueve hacia abajo el volumen cerrado entre el diafragma 440 y el manguito se aumenta por una cantidad equivalente lineal A'A', inferior o igual a AA. Dado que el puerto de la valvula 495 se cierra, esto crea un volumen de baja presion o vado proximo en (Fig. 2). El efecto de la presion diferencial entre el volumen cerrado 600 y la presion atmosferica es tal que el manguito interior tiende a resistir la accion del. A medida que el manguito interior se mueve hacia abajo contacta con la lata del aerosol 25 y se inicia la valvula de aerosol (no mostrado).
El movimiento hacia abajo del manguito interior continuara hasta que haya un equilibrio de fuerzas entre la fuerza de compresion en el resorte 460 y las fuerzas de resistencia creadas por la presion diferencial y la compresion de la valvula del aerosol. La geometna del inhalador se dispone de manera tal que este equilibrio se produce antes de que la valvula de aerosol se haya comprimido lo suficiente para accionar la misma.
Un aerosol tfpico requiere aproximadamente una fuerza de 20N para accionarse. El resorte 460 debe proporcionar por consiguiente una fuerza mayor, preferiblemente 10 % a 50 % mayor.
Tambien puede ser posible hacer que el equilibrio de fuerzas tenga lugar antes de que el manguito interior haya contactado con la lata de aerosol, de manera tal que la fuerza del resorte se equilibre con la fuerza de resistencia producida en el manguito interior en virtud de la presion diferencial.
Tras la inhalacion del paciente a traves de la boquilla 405, se crea una pequena presion diferencial a traves de la paleta 550 que se pivota hacia un extremo. La presion diferencial hace que la paleta se mueva desde la posicion de reposo a la posicion accionada. La paleta y el diseno del pasillo de aire 580 en la camara 590 son tales que en la posicion accionada el aire puede fluir libremente desde las entradas de aire 420 al paciente.
El movimiento de la paleta 550 hace que la junta de valvula (aleta) 540 se mueva fuera de una posicion de sellado con el puerto de la valvula 495. La apertura del puerto de la valvula permite el aire en el hueco 600 entre el diafragma y el manguito interior de manera tal que el espacio cerrado alcance la presion atmosferica. Esto provoca un desequilibrio de fuerzas que actuan sobre el manguito 420 y el cartucho 25. El manguito y el cartucho son asf forzados hacia abajo por el resorte 460 dando como resultado la liberacion de una dosis medida de medicamento a traves de la boquilla de la tobera de dispensacion 55 y en la boquilla al mismo tiempo que el paciente aspira. Asf, el paciente inhala aire con una dosis dosificada de medicamento.
Tras la inhalacion de la dosis por el paciente, la cubierta antipolvo 510 regresa a su posicion cerrada. Esta hace girar la leva 520 y hace que el seguidor de leva 530 sea forzado.
Este a su vez actua sobre el manguito interior 420 moviendolo hacia arriba para comprimir el resorte 460 y cerrar el hueco 600 entre el diafragma y la superficie superior del manguito interior 422. Esto fuerza fuera del espacio cerrado 600 que escapa a traves del puerto de valvula 495 levantando la (aleta) 540. Puesto que la junta de valvula (aleta) esta solo ligeramente inclinada hacia su posicion cerrada, presenta poca resistencia al flujo de aire fuera del espacio cerrado. La lata de aerosol queda libre para volver a la posicion de reposo bajo la accion del propio resorte de la valvula de aerosol.
En uso, el paciente carga el cartucho de dispensacion de aerosol en el cuerpo principal. El cartucho de aerosol puede cargarse proporcionando un tornillo grueso roscado en el cuerpo principal 400, por ejemplo, alrededor de la imea I-I. Cuando una parte del cuerpo principal 400 se ha desenroscado, el aerosol puede ser insertado. El cuerpo principal 400 puede entonces reemplazarse ubicando el manguito interior sobre el extremo superior de la lata y el inhalador esta listo para su uso. Como se describe previamente, el inhalador podna fabricarse como una unidad sellada.
El inhalador puede estar provisto de medios que proporcionen un flujo de aire regulado al usuario o inhalador. De este modo puede proporcionarse un dispositivo sonoro, p. ej., una lengueta, que suena cuando el flujo de aire inspirado es superior a un nivel preestablecido, p. ej., por encima de 30 a 50 litros por minuto. El dispositivo sonoro puede estar ubicado en la boquilla 95 o bajo la entrada de aire 420. El sonido producido avisa al paciente para que respire a una velocidad mas baja.
El inhalador tambien puede estar provisto de un medio tal que no va a operar por debajo de un cierto caudal de aire predeterminado, p. ej., 10 a 30 litros por minuto. En una realizacion, la paleta 550 o 110 se inclinara por medio de un resorte de manera tal que el flujo de aire mmimo predeterminado sea necesario para que se mueva a su posicion accionada y permita que la junta de valvula se abra.
Por consiguiente, en una realizacion preferida, el inhalador de la presente invencion comprende un miembro elasticamente deformable 460 para aplicar una precarga capaz de accionar la valvula interna del cartucho para liberar una dosis dosificada de la formulacion desde el cartucho, un mecanismo 440, 495, 540 para aplicar una fuerza neumatica de resistencia capaz de evitar el accionamiento de la valvula de aerosol 40 y un dispositivo de liberacion accionado por inhalacion 540 capaz de liberar la fuerza neumatica de resistencia para permitir que la precarga accione la valvula de aerosol 40 y permita que la dosis dosificada de la formulacion se distribuya. El cuerpo principal de un inhalador esta fabricado preferiblemente de un plastico tal como polipropileno, acetal o poliestireno moldeado. No obstante, puede ser fabricado a partir de metal o de otro material adecuado.
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La formulacion
La formulacion de la presente invencion es una formulacion en solucion.
Puesto que las sales de tiotropio son generalmente insolubles en propulsores de HFA, sin mas, una sal de tiotropio formara una formulacion en suspension. Una suspension se expone en el documento US 2004/018153. Este documento describe un monohidrato de bromuro en HFA 134a o 227 formulado como una suspension. La puede contener opcionalmente otros excipientes para estabilizar la suspension, tales como un tensioactivo, los tensioactivos adecuados son polisorbato 20, polisorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, isopropilmiristato, acido oleico, propilenglicol, polietilenglicol, Brij, oleato de etilo, trioleato, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monorricinoleato de glicerilo, alcohol cetflico, alcohol estenlico, cloruro de cetilpiridinio o combinaciones.
En cambio, la formulacion en solucion es una fase homogenea unica. La sal de tiotropio se disuelve de este modo en el propulsor y un co-disolvente esta presente para solubilizar el principio activo. Ya que el principio activo se disuelve en el sistema propulsor, este enfoque evita los problemas tales como el potencial bloqueo del orificio de la tobera de dispensacion del IDp, la inestabilidad ffsica de las partfculas en suspension y el requisito de usar agentes de suspension tales como tensioactivos. Las formulaciones en solucion tambien son mas faciles de fabricar.
Una formulacion en solucion no requiere la presencia de tensioactivos (que se utilizan para estabilizar las partfculas en suspension del principio activo en una formulacion en suspension). Por consiguiente, no es necesario anadir tensioactivos a la formulacion y, por ende, la formulacion en solucion de la presente invencion preferiblemente esta sustancialmente libre de tensioactivos (p. ej., la formulacion en solucion contiene menos de 0,0001 % en peso de tensioactivo basado en el peso total de la formulacion).
La formulacion en solucion de la presente invencion comprende ademas un primer co-disolvente, mas preferiblemente etanol. El etanol es preferiblemente etanol deshidratado segun la USP. El etanol se incluye preferiblemente al 12-20 %, mas preferiblemente 12-15%, en peso basado en el peso total de la formulacion.
La formulacion en solucion tambien puede contener agua, preferiblemente agua purificada, segun la USP. El agua esta presente preferiblemente en menos de 1,00 %, mas preferiblemente 0,15-0,75 %, lo mas preferiblemente 0,300,60 %, en peso basado en el peso total de la formulacion.
La formulacion en solucion comprende ademas un acido organico. El acido ayuda a prevenir la degradacion qrnmica de la sal de tiotropio en presencia de un co-disolvente o co-disolventes. El acido mas preferido es el acido cftrico, preferiblemente acido cftrico anhidro segun la USP. La cantidad de acido es probablemente inferior a 0,5 %, mas preferiblemente 0,05-0,10 %, lo mas preferiblemente 0,05-0,08 %, en peso basado en el peso total de la formulacion.
Se indican dos formulaciones adecuadas:
Ingrediente
Concentracion Concentracion
(% P/P) (% P/P)
Bromuro de tiotropio
0,01107 0,01107
Etanol, anhidro, EP
20,0 20,0
Acido cftrico, EP
0,06 0,06
Agua purificada, EP
0,50 0,50
Glicerol, EP
1,50 1,50
HFA134a
77,93 77,93
Total
100,0 100,0
Se administran 5,25 |jg de tiotropio en forma de 6,3 |jg de bromuro de tiotropio (fuera de la valvula) por accionamiento de una valvula de 50 jl.
Como se describe anteriormente, al accionar el inhalador, se libera una dosis dosificada de la formulacion desde el inhalador. La dosis dosificada de la formulacion pasa a traves del vastago de la valvula y el bloque de vastago en el que se descarga por medio de un orificio en la tobera de dispensacion del bloque de vastago a la boquilla y por ende al paciente. En la liberacion, el propulsor se evapora rapidamente dejando el principio activo disuelto en pequenas gotas de etanol y agua que a su vez se evaporaran en cierta medida. El tamano de partfculas de las gotas dependera de una serie de factores, incluyendo las cantidades exactas de etanol y agua usadas, el tamano del
orificio en la tobera de dispensacion, la fuerza de pulverizacion, la geometna de la nube, etc. Normalmente, no obstante, las gotas seran inferiores a 5 micrometros de diametro. Para algunas aplicaciones, los tamanos de las gotas seran demasiado pequenos para la deposicion pulmonar optima. En tales casos, puede usarse un segundo co-disolvente que tiene un punto de ebullicion mas alto que el primer co-disolvente. Por ejemplo, el primer co- 5 disolvente puede ser etanol y el segundo co-disolvente puede ser glicerol. El glicerol es menos volatil que el etanol y por ende experimenta menos evaporacion en el accionamiento, proporcionando de esta manera gotas mas grandes (por mas grandes se entiende que tienen una masa media aerodinamica superior medida por un ISG). Por consiguiente, en una realizacion preferida, la formulacion en solucion de la presente invencion comprende ademas glicerol.
10 La presente invencion es aplicable a sales de tiotropio en general, pero preferiblemente, la presente formulacion contiene bromuro de tiotropio que es la sal usada mas habitualmente y la sal actualmente en el mercado. Las formulaciones expuestas anteriormente estan disenadas particularmente, pero no exclusivamente, para usar con bromuro de tiotropio como la sal de tiotropio.
La cantidad de sal de tiotropio presente variara dependiendo de la dosis de tiotropio que se requiere para el producto 15 particular. Normalmente, la sal de tiotropio (preferiblemente el bromuro) esta presente en una cantidad para
proporcionar 2-10 microgramos de base de tiotropio, fuera de la valvula, por accionamiento. Es decir, la cantidad de base libre equivalente en la dosis dosificada medida cuando la valvula. Esto corresponde a una cantidad preferida de bromuro de tiotropio de 0,00422- % en peso.
La formulacion tambien contiene un propulsor de hidrofluoroalcano (HFA). Tales propulsores son bien conocidos en 20 la tecnica. Los HFA preferidos de la presente invencion son HFA 134a y/o HFA 227. Preferiblemente, se usa HFA 134a.

Claims (6)

  1. 10
    15
    REIVINDICACIONES
    1. Un inhalador dosificador presurizado que comprende un cartucho, en donde el cartucho contiene una formulacion en solucion que comprende una sal de tiotropio, un acido organico, un primer co-disolvente y un propulsor de HFA, en donde el inhalador es un inhalador accionado por inhalacion.
  2. 2. Un inhalador segun la reivindicacion 1, en donde la sal de tiotropio es bromuro de tiotropio.
  3. 3. Un inhalador segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde el propulsor de HFA es HFA 134a y/o HFA 227.
  4. 4. Un inhalador segun la reivindicacion 1, en donde la formulacion en solucion comprende ademas un segundo co-disolvente que tiene un punto de ebullicion mas alto que el primer co-disolvente.
  5. 5. Un inhalador segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en donde la formulacion en solucion comprende una sal de tiotropio, etanol, agua, acido cttrico, HFA 134a y opcionalmente glicerol.
  6. 6. Un inhalador segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhalador comprende un miembro elasticamente deformable (460) para aplicar una precarga capaz de accionar la valvula interna (40) del cartucho (25) para liberar una dosis dosificada de la formulacion desde el cartucho (25), un mecanismo (440, 495, 540) para aplicar una fuerza neumatica de resistencia capaz de evitar el accionamiento de la valvula de aerosol (40) y un dispositivo de liberacion accionado por inhalacion (540) capaz de liberar la fuerza neumatica de resistencia para permitir que la precarga accione la valvula de aerosol (40) y permita que la dosis dosificada de la formulacion se distribuya.
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