ES2644934T3 - Nuevas estrategias terapéuticas para tratar la enfermedad de Parkinson - Google Patents

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Ilya Chumakov
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Description

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DESCRIPCION
Nuevas estrategias terapeuticas para tratar la enfermedad de Parkinson Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a nuevas terapias combinatorias de la enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados.
Antecedentes de la invencion
El Parkinsonismo o los smdromes Parkinsonianos son un grupo de trastornos neurodegenerativos progresivos multicentricos, cuyas principales caractensticas son temblores en reposo, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. La enfermedad de Parkinson (EP) es la forma mas comun de Parkinsonismo y el segundo trastorno neurodegenerativo mas comun despues de la enfermedad de Alzheimer. En los pafses industrializados, se ha estimado la prevalencia de la EP en aproximadamente un 0,3% de la poblacion general, siendo los mayores los de mayor riesgo (se estima que el 4% de la poblacion por encima de los 80 anos esta afectada). La edad media del inicio esta alrededor de los 60 anos, aunque se puede producir un inicio temprano (hasta con 20 anos de edad) (1).
La EP se clasifica a menudo como un trastorno del movimiento. El temblor en reposo es el mas comun y normalmente esta entre los smtomas de desarrollo mas temprano. La bradicinesia tambien aparece habitualmente en los estadios iniciales, con dificultad a la hora de desarrollar tareas tales como escribir o vestirse. Se han descrito trastornos de movimiento hipercinetico como efectos secundarios de algunos tratamientos de la enfermedad de Parkinson. A este respecto, la patente US 5.952.389 describe el uso de acamprosato para aliviar los trastornos de movimiento hipercinetico inducidos por levodopa. Sin embargo, limitar los efectos secundarios de los farmacos no es lo mismo, y esta lejos, que tratar la enfermedad o los smtomas relacionados. La rigidez se produce y progresa hasta inflexibilidad y resistencia al movimiento de todo el cuerpo, reduciendo la capacidad de movimiento. En los estadios avanzados, la enfermedad progresa hacia inestabilidad postural, produciendo alteraciones en el equilibrio y cafdas frecuentes. Tambien pueden surgir otros smtomas motores como dificultades al andar o al tragar. Si no se tratan, los smtomas motores pueden conducir al paciente a estar confinado en cama despues de una media de diez anos (2,3).
En los ultimos estadios de la enfermedad, la EP da lugar a muchos smtomas no motores que vanan mucho de individuo a individuo. La discapacidad empeora entonces notablemente por el desarrollo de alteraciones neuropsiquiatricas y de la autonoirna. Se desarrollan trastornos del habla, cognitivos, el humor, el comportamiento y/o el pensamiento, conduciendo finalmente a la demencia. Otros smtomas habituales incluyen problemas sensoriales, del sueno y emocionales. Estos trastornos reducen la esperanza de vida del individuo afectado y las tasas de mortalidad son aproximadamente el doble de las de la gente sin EP (2-4).
La EP es una enfermedad idiopatica y su patofisiologfa sigue sin conocerse bien (4). Sin embargo, al menos el 5% de los casos de EP pueden atribuirse a variaciones geneticas. Las mutaciones dentro de genes tales como SNCA (alfa-sinuclema), PRKN (parquina), LRRK2 (quinasa 2 de repeticion rica en leucina), PINK1 (quinasa 1 putativa inducida por PTEN), DJ-1 y ATP13A2 y once localizaciones genicas (PARK1-PARK11) han sido asociadas con la EP familiar (5). Se sospecha que DJ1 es una protema citoprotectora de respuesta redox ubicua, lo que confirma la funcion principal del estres oxidativo en la EP (28), que queda evidenciado adicionalmente por el papel protector del Factor Inducible de Hipoxia en la proteccion celular dopaminergica nigral contra el estres oxidativo, la disfuncion mitocondrial y la alteracion de la homeostasis de hierro (29). Aparte de los factores geneticos, se han propuesto muchos factores de riesgo ambientales implicados en el inicio de la EP pero ninguno con evidencias indiscutibles. El factor de riesgo replicado mas frecuentemente es la exposicion a metales, pesticidas o herbicidas tales como el Agente Naranja. Por otro lado, fumar y el consumo de cafema parecen proteger a los individuos frente a la EP (1).
La patofisiologfa de la EP se caracteriza por cuatro caractensticas (4):
(i) Una sinucleinopatfa caracterizada por la acumulacion anormal de protema alfa-sinuclema en las inclusiones denominadas cuerpos de Lewy en el cerebro. La distribucion de los cuerpos de Lewy en el cerebro vana de un individuo a otro, pero a menudo esta asociada directamente a la expresion y al grado de los smtomas clmicos.
(ii) El glutamato es el neurotransmisor de excitacion mas abundante en el sistema nervioso de los mamfferos. En condiciones patologicas, su acumulacion anormal en el hueco sinaptico conduce a una sobreactivacion de los receptores de glutamato. La acumulacion anormal de glutamato en el hueco sinaptico conduce a la sobreactivacion de los receptores de glutamato que da como resultado procesos patologicos y finalmente la muerte celular neuronal. Este proceso, denominado excitotoxicidad, se observa habitualmente en tejidos neuronales durante trastornos neurologicos agudos y cronicos. Se hace cada vez mas evidente que la excitotoxicidad esta implicada en la patogenesis de la enfermedad de Parkinson.
(iii) Una deficiencia de actividad dopaminergica debida a la muerte de celulas generadoras de dopamina en la sustancia nigra, una region del mesencefalo. Esto da como resultado una perdida de movimiento muscular y del control del tono muscular, que conduce a los smtomas motores de la EP.
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(iv) La degeneracion de neuronas NANC (no-adrenergicas, no-colinergicas), serotonergicas y colinergicas tambien se produce en los estadios finales de la enfermedad, lo que conduce a los smtomas no motores de la EP.
Como no se dispone de ensayos biologicos, la diagnosis de la EP se basa principalmente en la observacion de smtomas clmicos y la exclusion de otros trastornos con caractensticas clmicas similares (3). Se requiere una confirmacion post-mortem para un diagnostico definitivo. El examen neurologico mediante imagenes neuronales puede ser util para detectar cambios en las neuronas dopaminergicas y para descartar otras enfermedades. Una respuesta terapeutica positiva a levodopa es otro criterio de diagnosis. Una vez realizada la diagnosis, la progresion y la gravedad de la enfermedad son clasificadas usando una escala de estadios como la Escala de Clasificacion de la Enfermedad de Parkinson Unificada.
El tratamiento mas ampliamente usado, especialmente en los estadios tempranos, es el precursor de dopamina levodopa (L-DOPA) (6). El farmaco lleva el neurotransmisor que falta a las neuronas dopaminergicas, disminuyendo de este modo los smtomas motores. Sin embargo, la mayor parte del farmaco es metabolizada antes de alcanzar la barrera hematoencefalica, produciendo una variedad de efectos secundarios, especialmente efectos gastrointestinales (tales como anorexia, nauseas o vomitos), discinesia y smtomas psiquiatricos (7). Para prevenir el fenomeno de la discinesia, L-DOPA se administra habitualmente en combinacion con carbidopa o benserazide (inhibidores de dopa descarboxilasa perifericos) y a menudo tambien con inhibidores de catecol-O-metil transferasa tales como entacapona. Estos farmacos estan dirigidos a prevenir el metabolismo de L-DOPA antes de que alcance el cerebro, potenciando la actividad del farmaco (6). Aunque menos efectivo para mejorar los smtomas motores, habitualmente en los estadios tempranos de la enfermedad se emplean agonistas de dopamina tales como pergolide, cabergolina, apomorfina, o lisuride e inhibidores de monoamina oxidasa-B (implicados en la ruptura catabolica de la dopamina) tales como selegilina o rasagilina. Aunque menos efectivos, pueden ser utiles para retrasar el uso de levodopa y por tanto de la aparicion de la discinesia (7).
Otros farmacos tales como anticolinergicos y agonistas de receptor de acetilcolina nicotmicos pueden ser utiles pero su eficacia en la EP todavfa debe ser confirmada (7). La investigacion actual tambien se centra en los tratamientos neuroprotectores, pero ninguno de ellos ha proporcionado evidencia de mejona en la degeneracion. Estan dirigidos contra la apoptosis (omigapil, CEP-1347), los receptores de glutamato, el receptor de adenosina A2A, los canales de calcio (isradipina), factores de crecimiento (GDNF), alfa-sinuclema y la inflamacion (8).
La actual investigacion farmaceutica ha demostrado un interes creciente en la terapia genica y en el trasplante neural (8).
Las patentes WO 2009/133128, WO 2009/133141, WO 2009/133142, WO 2011/054759, EP2322163, WO 2009/068668, WO 2009/153291 describen tratamientos potenciales para diversas enfermedades neurodegenerativas, entre las cuales se encuentra la EP. Linazasoro et al. discute tratamientos no dopaminergicos de la EP (34). Jimenez-Shahed et al (35) y Fox et al (36) mencionan que el acamprosato potencialmente puede mejorar el comportamiento de los Trastornos de Control de Impulsos. Madan y Schiess (37) sugieren que la terapia intratecal con baclofeno puede frenar la discapacidad progresiva en la atrofia sistemica multiple.
La EP sigue siendo de momento una enfermedad incurable y todavfa no se ha descubierto un tratamiento efectivo que modifique la enfermedad. Por lo tanto, los tratamientos actuales estan dirigidos a paliar los smtomas y a aliviar la lenta progresion de la enfermedad.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevas composiciones terapeuticas para tratar el Parkinsonismo. La invencion se centra, entre otros, en la identificacion de combinaciones de farmacos que proporcionen efectos terapeuticos mejorados y beneficios clmicos en sujetos que presentan la condicion de Parkinsonismo, particularmente en sujetos que padecen la enfermedad de Parkinson.
Mas particularmente, la invencion describe una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson, que comprende uno y preferiblemente al menos dos farmacos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o una sal, profarmaco, derivado de cualquier pureza qrnmica, o formulacion de liberacion sostenida de los mismos.
Un objetivo de esta invencion se refiere a una composicion como la definida en las reivindicaciones.
Esta invencion describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson, en un sujeto que lo necesite, que comprende la administracion al sujeto de al menos dos farmacos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o una sal, profarmaco, derivado de cualquier pureza qrnmica, o formulacion de liberacion sostenida de los mismos.
Las combinaciones de farmacos preferidas para uso en la invencion comprenden baclofeno y acamprosato. En una realizacion particular, las composiciones comprenden ademas Levodopa.
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Las composiciones de la invencion pueden comprender ademas uno o varios vetnculo(s) o excipiente(s) farmaceuticamente aceptable(s), y pueden ser administrados repetidamente al sujeto. Las composiciones preferidas se administran oralmente. Ademas, los farmacos se pueden formular o administrar conjuntamente, por separado o secuencialmente.
La invencion es adecuada para tratar el Parkinsonismo en cualquier sujeto mairnfero, particularmente en un sujeto humano, en cualquier estadio de la enfermedad. La invencion puede usarse, p.ej., para retardar el desarrollo de la enfermedad, para reducir, posponer o prevenir los temblores, la hipocinesia (p.ej., bradicinesia, acinesia, rigidez), la inestabilidad postural y/o el dolor, y/o para aumentar la supervivencia.
Breve descripcion de las figuras
Figura 1: Efecto de la terapia de combinacion de cinacalcet y mexiletina contra la toxicidad de glutamato en celulas corticales neuronales. La intoxicacion por glutamato es prevenida de forma significativa por la combinacion de cinacalcet (64 pM) y mexiletina (25,6 pM) mientras que, a dichas concentraciones, el cinacalcet y la mexiletina por sf solos no tienen un efecto significativo sobre la intoxicacion. *: p<0,001, significativamente diferente de intoxicacion por glutamato; (ANOVA + test de Dunnett Post-Hoc).
Figura 2: Efecto de la terapia de combinacion de sulfisoxazol y torasemida contra la toxicidad de glutamato en celulas corticales neuronales. La intoxicacion por glutamato es prevenida de forma significativa por la combinacion de sulfisoxazol (6,8 nM) y torasemida (400 nM) mientras que, a dichas concentraciones, el sulfisoxazol y la torasemida por sf solos no tienen un efecto significativo sobre la intoxicacion. *: p<0,001, significativamente diferente de intoxicacion por glutamato; (ANOVA + test de Dunnett Post-Hoc).
Figura 3: Efecto de la terapia de combinacion de baclofeno y acamprosato contra la toxicidad de glutamato en celulas corticales neuronales. La intoxicacion por glutamato es prevenida de forma significativa por la combinacion de baclofeno (400 nM) y acamprosato (1,6 nM) mientras que, a dichas concentraciones, el baclofeno y el acamprosato por sf solos no tienen un efecto significativo sobre la intoxicacion. *: p<0,001, significativamente diferente de intoxicacion por glutamato; (ANOVA + test de Dunnett Post-Hoc).
Figura 4: Efecto protector de la combinacion de baclofeno y acamprosato contra la lesion isquemica. Aunque no se obtiene una proteccion significativa cuando se usan el baclofeno (80 nM) y el acamprosato (0,32 nM) por sf solos, se observa una proteccion significativa (*: p<0,0001) para la combinacion de los dos farmacos, a las mismas concentraciones.
Figura 5: Efecto protector de la combinacion de cinacalcet y mexiletina contra la lesion isquemica. No se observa una proteccion significativa cuando se usan el cinacalcet (64 pM) y la mexiletina (25,6 pM) por sf solos, mientras que sf se observa una proteccion significativa (*: p<0,0001) para la combinacion de los dos farmacos, a las mismas concentraciones.
Figura 6: Efecto protector de la combinacion de torasemida y sulfisoxazol contra la lesion isquemica. La combinacion de sulfisoxazol (1,36 nM) y torasemida (80 nM) induce una proteccion significativa (*: p<0,0001), 110% superior a la proteccion obtenida usando solo torasemida, mientras que no se obtiene proteccion cuando solo se usa sulfisoxazol.
Figura 7: Efecto de la terapia de combinacion de baclofeno y acamprosato contra la lesion de 6OHDA en celulas neuronales dopaminergicas. La proteccion aumenta correlativamente con la concentracion de las mezclas. Se observa un efecto protector significativo con un aumento de la supervivencia de neuronas TH del 34% con la dosis 1 (16 nM y 64 pM respectivamente), del 46% con la dosis 2 (80 nM y 144 pM) y del 51% con la dosis 3 (400 nM y 1600 pM) (***: p<0,0001; *: p<0,001: significativamente diferente de celulas intoxicadas por 6OHDA (ANOVA + test de Dunnett)).
Figura 8: Efecto de la terapia de combinacion de baclofeno y torasemida contra la lesion de 6OHDA en celulas neuronales dopaminergicas. Se observa un efecto protector significativo con un aumento de la supervivencia de neuronas TH del 50% con la dosis baja 1 (80 nM y 16 nM respectivamente), del 62% con la dosis media 2 (240 nM y 48 nM) y del 58% con la dosis elevada 3 (720 nM y 144 nM) (***: p<0,0001: significativamente diferente de celulas intoxicadas por 6OHDA (ANOVA + test de Dunnett)).
Figura 9: Efecto de la terapia de combinacion de cinacalcet y mexiletina contra la lesion 6OHDA en celulas neuronales dopaminergicas. Todas las concentraciones evaluadas producen una proteccion significativa contra 6OHDA. De hecho, se observa un efecto protector significativo con un aumento de la supervivencia de neuronas TH del 36% con la dosis 1 (64 pM y 5 pM respectivamente), del 38% con la dosis 2 (64 pM y 26 pM) y del 48% con la dosis 3 (1600 pM y 64 pM) (***: p<0,0001; *: p<0,001: significativamente diferente de celulas intoxicadas por 6OHDA (ANOVA + test de Dunnett)).
Figura 10: Ensayo de tiempo de inicio, efecto de la terapia de combinacion de baclofeno y acamprosato contra la lesion estereotaxica de 6OHDA en la sustancia nigra pars compacta izquierda. Pata izquierda: sin cambios significativos. Pata derecha: la inyeccion de 6OHDA prolongo marcadamente el tiempo de inicio como resultado de
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la muerte de neuronas de la sustancia nigra izquierda. El tratamiento de baclofeno-acamprosato protege fuertemente de la acinesia inducida por 6OHDA y esto desde la dosis mas debil 1 (dosis 1 de baclofeno-acamprosato: 0,6 mg/kg/bid y 0,04 mg/kg/bid respectivamente; dosis 2: 1,5 mg/kg/bid y 0,1 mg/kg/bid; dosis 3: 3,75 mg/kg/bid y 0,25 mg/kg/bid; ***: p<0,0001; **: p<0,001; *: p<0,05: significativamente diferente de celulas intoxicadas con 6OHDA (ANOVA + test de Dunnett)).
Figura 11: Ensayo de tiempo de reaccion, efecto de la terapia de combinacion de baclofeno y acamprosato contra la lesion estereotaxica de 6OHDA en la sustancia nigra pars compacta izquierda. Pata izquierda: sin cambios significativos. Pata derecha: la inyeccion de 6OHDA prolongo marcadamente el tiempo de reaccion como resultado de la muerte de neuronas de la sustancia nigra izquierda. El tratamiento de baclofeno-acamprosato protege fuertemente de la acinesia inducida por 6OHDA y esto desde la dosis mas debil 1. La dosis 2 y 3 alivian casi completamente la acinesia inducida por 6OHDA (dosis 1 de baclofeno-acamprosato: 0,6 mg/kg/bid y 0,04 mg/kg/bid; dosis 2: 1,5 mg/kg/bid y 0,1 mg/kg/bid; dosis 3: 3,75 mg/kg/bid y 0,25 mg/kg/bid; ***: p<0,0001; **: p<0,001; *: p<0,05: significativamente diferente de celulas intoxicadas con 6OHDA (ANOVA + test de Dunnett)).
Descripcion detallada de la invencion
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar nuevas estrategias terapeuticas para tratar el Parkinsonismo, mas espedficamente la enfermedad de Parkinson. Mas particularmente, la invencion describe un nuevo uso de farmacos y combinaciones de farmacos y metodos, que permiten una correccion efectiva de dichas enfermedades y que pueden usarse en cualquier sujeto mairnfero.
Parkinsonismo define un grupo de trastornos neurodegenerativos progresivos que se caracterizan por temblores en reposo y/o bradicinesia, asociados a rigidez, inestabilidad postural, perdida de reflejos posturales, postura flexionada y/o el fenomeno de congelamiento (cuando los pies se quedan “pegados” temporalmente al suelo). Los ejemplos de las afecciones del Parkinsonismo incluyen la enfermedad de Parkinson, paralisis supranuclear progresiva, atrofia sistemica multiple, degeneracion ganglionica cortical-basal, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, demencia de Parkinson, distonia-parkinsonismo cruzados y Parkinsonismo secundario (que resulta de etiologfa ambiental, p.ej., toxinas, farmacos, encefalitis, tumores cerebrales, traumas de cabeza, hidrocefalo de presion normal).
La enfermedad de Parkinson es la forma mas comun de Parkinsonismo. La Enfermedad de Parkinson (“EP”) es un trastorno neurodegenerativo que conduce a manifestaciones motoras y no motoras y que se caracteriza por una degeneracion extendida de las neuronas dopaminergicas del sistema nigroestriatal. Las manifestaciones motoras de la EP son atribuibles a la degeneracion de neuronas dopaminergicas dentro de la sustancia nigra. Incluyen temblores, hipocinesia (p.ej., bradicinesia, acinesia, rigidez), inestabilidad postural, anormalidad en la forma de caminar y alteraciones al tragar. Los smtomas no motores incluyen alteraciones de la autonomfa y neuropsiquiatricas tales como la anosmia, o anormalidades del sueno. En el contexto de la invencion, el termino EP incluye cualquiera de las anteriores manifestaciones de la enfermedad.
Tal como se usa en la presente memoria, “tratamiento” incluye la terapia, la prevencion, la profilaxis, el retraso o la reduccion de los smtomas provocados o de las causas del Parkinsonismo, preferiblemente de la enfermedad de Parkinson. El termino tratamiento tambien designa un retraso o retardo de la aparicion de los temblores, una reduccion del dolor, una disminucion o reduccion de la bradicinesia, acinesia, rigidez, inestabilidad postural, andares anormales, anosmia y/o anormalidades del sueno, y/o un aumento de la supervivencia. El termino tratamiento incluye en particular el control de la progresion de la enfermedad y de los smtomas motores y no motores asociados. El termino tratamiento incluye particularmente i) una proteccion contra la toxicidad producida por alfa-sinuclema, o una reduccion o retraso de dicha toxicidad, y/o ii) una proteccion de neuronas dopaminergicas contra la toxicidad que resulta de una acumulacion anormal de glutamato, estres oxidativo, disfuncion mitocondrial o neuroinflamacion, o una reduccion o retraso de dicha toxicidad, en los sujetos tratados.
El termino “combinacion o tratamiento/terapia combinatoria” designa un tratamiento en el que se administran conjuntamente al menos dos o mas farmacos a un sujeto para producir un efecto biologico. En una terapia combinada segun esta invencion, los al menos dos farmacos pueden ser administrados juntos o por separado, al mismo tiempo o secuencialmente. Asimismo, los al menos dos farmacos pueden ser administrados a traves de diferentes rutas y protocolos. Como resultado, aunque pueden formularse juntos, los farmacos de una combinacion tambien pueden formularse por separado.
Varios procesos biologicos tales como el estres oxidativo, la disfuncion mitocondrial y la neuroinflamacion acompanan a la acumulacion de alfa-sinuclema agregada, lo que conduce a la degeneracion de neuronas dopaminergicas. Por otro lado, la acumulacion anormal de glutamato en los huecos sinapticos conduce a la sobreactivacion de los receptores de glutamato, lo que da lugar a procesos patologicos y finalmente a la muerte celular. Este proceso conocido como excitotoxicidad es reconocido ahora como un factor etiologico importante implicado en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson.
Los inventores han sido capaces de establecer una red subyacente a la agregacion de alfa-sinuclema que constituye una red funcional principal afectada en la enfermedad de Parkinson. Los inventores han identificado modulos funcionales compuestos de varias protemas diana, dentro de la red de agregacion de alfa-sinuclema. Dichas
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protemas son funcionalmente relevantes para la genesis y control de la enfermedad de Parkinson y del Parkinsonismo, y representan valiosas dianas para terapias y en particular para terapias de combinacion.
Por tanto, la invencion describe el uso de farmacos particulares que, solos o preferentemente en combinacion(es), modulan las rutas mencionadas para tratar el Parkinsonismo, en particular la enfermedad de Parkinson.
En una realizacion particular, la presente invencion se refiere mas espedficamente a composiciones que usan una combinacion de farmacos que inhibe la actividad de al menos dos protemas distintas implicadas en la red de agregacion de alfa-sinuclema. Las estrategias terapeuticas de la invencion son efectivas para la proteccion de celulas neuronales, particularmente para la proteccion de neuronas dopaminergicas en el mesencefalo y mas particularmente en la sustancia nigra.
Mas particularmente, la invencion describe una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la enfermedad de Parkinson (EP), que comprende al menos dos farmacos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
De hecho, los inventores han descubierto de forma sorprendente que estos compuestos muestran una actividad protectora frente a la toxicidad por glutamato, que constituye una causa conocida de muerte cerebral en la enfermedad de Parkinson y en el Parkinsonismo. Los compuestos y las terapias de combinacion de la invencion tambien muestran una actividad protectora frente al estres isquemico que comparte caractensticas fisiologicas comunes con la enfermedad de Parkinson (de forma destacada, la disfuncion mitocondrial y el estres oxidativo). Mas particularmente, los compuestos de la presente invencion son particularmente efectivos in vivo e in vitro contra el estres oxidativo, que es un componente de la toxicidad de alfa-sinuclema para las neuronas dopaminergicas.
La invencion tambien describe un metodo para el tratamiento del Parkinsonismo, en particular la enfermedad de Parkinson (EP), que comprende la administracion a un sujeto que lo necesite de al menos dos compuestos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
El termino “profarmaco” tal como se usa en la presente memoria se refiere a cualquier derivado funcional (o precursor) de un compuesto de la presente invencion, que, cuando se administra a un sistema biologico, genera dicho compuesto como resultado de, p.ej., una reaccion(es) qmmica(s) espontanea(s), una reaccion(es) qmmica(s) catalizada(s) por enzimas, y/o una reaccion(es) qmmica(s) metabolica(s). Los profarmacos habitualmente son inactivos o menos activos que el farmaco resultante y pueden usarse, por ejemplo, para mejorar las propiedades fisicoqmmicas del farmaco, para dirigir al farmaco a un tejido espedfico, para mejorar las propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas del farmaco y/o para reducir efectos secundarios no deseados. Algunos de los grupos funcionales habituales que son utilizables en el diseno del profarmaco incluyen, aunque sin limitacion, grupos carboxflicos, hidroxilo, amina, fosfato/fosfonato y carbonilo. Los profarmacos producidos tfpicamente a traves de la modificacion de dichos grupos incluyen, aunque sin limitacion, esteres, carbonatos, carbamatos, amidas y fosfatos. Las grnas tecnicas espedficas para la seleccion de profarmacos adecuados son de conocimiento comun general (29-33). Adicionalmente, la preparacion de profarmacos puede llevarse a cabo mediante metodos convencionales conocidos por los especialistas de la tecnica. Los metodos que pueden usarse para sintetizar otros profarmacos se describen en numerosos revisiones de la materia (9; 14-20). Por ejemplo, el arbaclofeno placarbil se incluye en la base de datos ChemID plus Advance (pagina web: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/) y el arbaclofeno placarbil es un profarmaco bien conocido del baclofeno (21-22). Ejemplos espedficos de profarmacos de baclofeno se presentan en Hanafi et al., 2011 (26), en particular esteres de baclofeno y carbamatos de ester de baclofeno, que son de interes particular para actuar sobre el SNC. Por tanto, este tipo de profarmacos son particularmente adecuados para las composiciones de esta invencion. El mencionado arbaclofeno placarbil tambien es un profarmaco bien conocido y por tanto puede usarse en lugar del baclofeno en las composiciones de la invencion. En las siguientes solicitudes de patente se pueden encontrar otros profarmacos de baclofeno: WO2010102071, US2009197958, WO2009096985, WO2009061934, WO2008086492, US2009216037, WO2005066122, US2011021571,
WO2003077902 y WO2010120370.
Los profarmacos utiles para acamprosato, tales como los esteres de neopentil sulfonilo de ester de acido pantoico, los profarmacos de esteres de neopentil sulfonilo o los profarmacos de ester de neopentil sulfonilo de carboxilato enmascarado del acamprosato se enumera de forma destacable en los documentos WO2009033069, WO2009033061, WO2009033054, WO2009052191, WO2009033079, US 2009/0099253, US 2009/0069419, US 2009/0082464, US 2009/0082440 y US 2009/0076147.
Profarmacos como los descritos anteriormente pueden usarse en lugar de los compuestos de la invencion descritos en la presente memoria.
El termino “derivado” de un compuesto incluye cualquier molecula que este relacionada funcional y estructuralmente con dicho compuesto, tal como un acido, amida, ester, eter, variante acetilada, variante hidroxilada, o variante alquilada (C1-C6) de dicho compuesto. El termino derivado tambien incluye un compuesto relacionado estructuralmente que ha perdido uno o mas sustituyentes, segun se enumera a continuacion. Por ejemplo, la
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homotaurina es un derivado desacetilado del acamprosato. Los derivados preferidos de un compuesto son moleculas que tienen un grado sustancial de similitud con dicho compuesto, segun se determina mediante metodos conocidos. Compuestos similares, junto con su mdice de similitud respecto a una molecula progenitora, se pueden encontrar en numerosas bases de datos, tal como en PubChem (
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) o DrugBank (
http://www.drugbank.ca/). En una realizacion mas preferida, los derivados debenan presentar un mdice de similitud de Tanimoto superior a 0,4, preferiblemente superior a 0,5, mas preferiblemente superior a 0,6, incluso mas preferiblemente superior a 0,7, con respecto a un farmaco progenitor. El mdice de similitud de Tanimoto se usa ampliamente para medir el grado de similitud estructural entre dos moleculas. El mdice de similitud de Tanimoto se puede calcular utilizando un software tal como Small Molecule Subgraph Detector (23-24), disponible on-line (
http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/). Los derivados preferidos debenan estar relacionados tanto estructural como funcionalmente con un compuesto progenitor, es decir, debenan retener tambien al menos parte de la actividad del farmaco progenitor, mas preferiblemente debenan presentar una actividad protectora sobre las neuronas dopaminergicas frente al estres inducido por 6OHDA y/o la toxicidad de glutamato y/o el estres isquemico (tal como se ejemplifica en la parte experimental).
El termino derivados tambien incluye metabolitos de un farmaco, p.ej., una molecula que es resultado de la(s) modificacion(es) (bioqmmica(s)) o del procesamiento de dicho farmaco despues de la administracion a un organismo, habitualmente a traves de sistemas enzimaticos especializados, y que presenta o retiene una actividad biologica del farmaco. Se ha descrito que los metabolitos son responsables de mucha de la accion terapeutica del farmaco progenitor. En una realizacion espedfica, un “metabolito” tal como se usa en la presente memoria designa un farmaco modificado o procesado que retiene al menos parte de la actividad del farmaco progenitor, preferiblemente que presenta una actividad protectora sobre las neuronas dopaminergicas frente al estres inducido por 6OHDA y/o la toxicidad de glutamato y/o el estres isquemico. Los ejemplos de metabolitos incluyen las formas hidroxiladas de la torasemida que resultan del metabolismo hepatico del farmaco (27).
El termino “sal” se refiere a una sal de adicion de acido organico o inorganico, farmaceuticamente aceptable y relativamente no toxica, de un compuesto de la presente invencion. La formacion de una sal farmaceutica consiste en emparejar una molecula de farmaco acida, basica o zwitterionica con un contraion para crear una version de sal del farmaco. Se puede usar una amplia variedad de especies qmmicas en la reaccion de neutralizacion. Las sales farmaceuticamente aceptables de la invencion incluyen por tanto aquellas obtenidas haciendo reaccionar el compuesto principal, que actua como una base, con un acido inorganico u organico para formar una sal, por ejemplo, sales de acido acetico, acido nttrico, acido tartarico, acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metano sulfonico, acido canforsulfonico, acido oxalico, acido maleico, acido succmico o acido cftrico. Las sales farmaceuticamente aceptables de la invencion tambien incluyen aquellas en las que el compuesto principal actua como un acido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, p.ej., sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o colina. Aunque la mayona de las sales de un principio activo dado son bioequivalentes, algunas pueden presentar, entre otras cosas, propiedades de solubilidad o biodisponibilidad mejoradas. La seleccion de la sal es hoy dfa una operacion estandar habitual en el proceso del desarrollo de un farmaco, como indican H. Stahl y C.G. Wermuth en su manual (25).
En una realizacion preferida, la designacion de un compuesto pretende designar el compuesto per se, asf como cualquier sal farmaceuticamente aceptable, hidrato, isomero, racemato de la misma.
La siguiente Tabla 1 proporciona ejemplos no limitativos de numero CAS de compuestos para uso en la invencion, asf como de sal(es), derivados, metabolitos y/o profarmacos de dichos compuestos.
Tabla 1
Farmaco
Numeros CAS Clase o mdice de similitud de Tanimoto
acamprosato y compuestos relacionados
acamprosato
77337-76-9; 77337-73-6 NA
homotaurina
3687-18-1 0,73
etil dimetil amonio propano sulfonato
/ 0,77
taurina
107-35-7 0,5
baclofeno y compuestos relacionados
baclofeno
1134-47-0; 66514-99-6; 69308-37-8; 70206-22-3; 63701-56-4; 63701-55-3; 28311-31-1 NA
acido 3-(p-clorofenil)-4-hidroxibutmco
/ Metabolito
arbaclofeno placarbil
847353-30-4 Profarmaco
mexiletina y compuestos relacionados
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Farmaco
Numeros CAS Clase o rndice de similitud de Tanimoto
mexiletina
31828-71-4; 5370-01-4
6-hidroximetilmexiletina
53566-98-6 Metabolito
4-hidroximexiletina
53566-99-7 Metabolito
3-hidroximexiletina (MHM)
129417-37-4 Metabolito
N-hidroximexiletina glucuronida
151636-18-9 Metabolito
sulfisoxazol y compuestos relacionados
sulfisoxazol
127-69-5; 4299-60-9
N(4)-acetilsulfisoxazol
4206-74-0 Metabolito
acetil sulfisoxazol
80-74-0 Profarmaco
sulfametoxazol
723-46-6 0,52
cinacalcet y compuestos relacionados
cinacalcet
226256-56-0; 364782-34-3
acido hidrocinnamico
501-52-0 Metabolito
torasemida y compuestos relacionados
torasemida
56211-40-6; 72810-59-4
hidroxitorasemida
99300-68-2; 99300-67-1 Metabolitos
carboxitorasemida
Metabolito
tolbutamida
64-77-7 0,55
En una realizacion particular, se usa una formulacion de liberacion sostenida del compuesto.
Los inventores han descubierto que el acamprosato, el baclofeno, el cinacalcet, la mexiletina, el sulfisoxazol y la torasemida son particularmente eficaces en la correccion de las rutas moleculares de la agregacion de alfa- sinuclema.
Como se describe en los ejemplos, las moleculas de la invencion tienen un fuerte efecto, no esperado, sobre los procesos biologicos implicados en el Parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson, y representan nuevas estrategias terapeuticas de la patologfa. En particular, las composiciones de la invencion proporcionan un efecto inesperado sobre la toxicidad de glutamato. Adicionalmente, los farmacos y combinaciones de farmacos de la invencion aumentan la supervivencia de neuronas dopaminergicas sometidas a estres oxidativo inducido por 6OHDA, asf como a estres isquemico, e inducen un efecto protector en las manifestaciones motoras y no motoras de la EP. De esta manera, las estrategias terapeuticas de la invencion son efectivas para la proteccion de celulas neuronales, en particular para la proteccion de neuronas dopaminergicas del mesencefalo, y mas particularmente de la sustancia nigra, tal como se demuestra in vivo.
En una realizacion particular, la presente invencion describe composiciones para tratar el Parkinsonismo, en particular la enfermedad de Parkinson, usando un compuesto seleccionado entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida.
Las combinaciones de farmacos que modulan la actividad de al menos dos protemas distintas que estan implicadas en la red de agregacion de alfa-sinuclema constituyen una realizacion particularmente ventajosa de la invencion. De hecho, los inventores han observado que los anteriores farmacos, cuando se administran en combinacion, actuan sinergicamente para proteger de forma eficiente las neuronas dopaminergicas. En particular, las composiciones de la invencion tienen un efecto no esperado sobre la toxicidad de glutamato, la muerte celular inducida por isquemia y el estres oxidativo. Dicho efecto fuerte e inesperado sobre los procesos biologicos implicados en el Parkinsonismo, particularmente la enfermedad de Parkinson, le confiere un interes particular a estas nuevas estrategias terapeuticas combinatorias de la patologfa.
Por tanto, la invencion describe dichas composiciones para tratar Parkinsonismo, en particular la enfermedad de Parkinson, usando al menos dos farmacos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida.
El uso de composiciones de la invencion conduce a una mejona de la EP a traves de su accion sobre los smtomas tanto motores como no motores de la enfermedad. Las estrategias terapeuticas de la invencion proporcionan una proteccion neuronal eficiente, en particular de las neuronas dopaminergicas, frente al estres oxidativo, la disfuncion mitocondrial, los danos por excitotoxicidad, la neuroinflamacion o la apoptosis. Mas particularmente, pueden
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proporcionar una proteccion de las neuronas de la sustancia nigra frente a la toxicidad de alfa-sinuclema agregada para reducir la velocidad o la extension de la perdida de celulas dopaminergicas y afectar de ese modo al curso de la progresion de la enfermedad.
En relacion a este, la invencion describe una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos. La invencion tambien describe la composicion que comprende torasemida y mexiletina, o una sal o profarmaco o derivado de cualquier pureza o una formulacion de liberacion sostenida de la misma.
La invencion tambien describe una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP, que comprende al menos dos compuestos seleccionados entre acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o una sal, profarmaco, derivado de cualquier pureza, o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
La invencion tambien describe una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP, que comprende al menos un compuesto seleccionado entre acamprosato, cinacalcet y torasemida, o una sal, profarmaco, derivado de cualquier pureza qmmica, o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, y al menos un compuesto seleccionado entre baclofeno, mexiletina o sulfisoxazol, o una sal, profarmaco, derivado de cualquier pureza qmmica o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
Mas particularmente, la invencion describe una composicion que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de farmacos, para administracion simultanea, secuencial o separada:
- baclofeno y acamprosato,
- baclofeno y cinacalcet,
- cinacalcet y acamprosato,
- mexiletina y cinacalcet,
- torasemida y baclofeno, o
- torasemida y sulfisoxazol,
o una sal(es) o profarmaco(s) o derivado(s) de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la enfermedad de Parkinson.
Una composicion particularmente preferida de la invencion comprende baclofeno y acamprosato, o una sal, o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
Otra composicion descrita en esta invencion usa baclofeno y torasemida, o una sal, profarmaco, derivado de cualquier pureza qmmica, o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
Otra composicion descrita en esta invencion usa acamprosato y cinacalcet, o una sal(es) o profarmaco(s) o derivado(s) de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida, en donde la dosis diaria de acamprosato es igual o inferior a 10 mg.
La invencion tambien se refiere a baclofeno, o una sal, o formulaciones de liberacion sostenida del mismo, para uso en combinacion con acamprosato, o una sal, o formulaciones de liberacion sostenida del mismo, para el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la enfermedad de Parkinson, mediante la administracion combinada, separada o secuencia a un sujeto.
Las composiciones de farmaco preferidas de la invencion comprenden por tanto 2, 3, 4 o 5 farmacos distintos, mas preferiblemente 2, 3 o 4 farmacos distintos para el tratamiento combinatorio del Parkinsonismo, particularmente de la enfermedad de Parkinson en un sujeto que lo necesite. En una realizacion preferida, los farmacos de la invencion se usan en combinacion(es) para la administracion separada o secuencial, a fin de proporcionar el efecto mas efectivo.
Los inventores han descubierto ademas que la combinacion de al menos una combinacion de farmacos seleccionada del grupo que consiste en:
- baclofeno y acamprosato,
- baclofeno y cinacalcet,
- mexiletina y cinacalcet,
- cinacalcet y acamprosato,
- torasemida y baclofeno, o
- torasemida y sulfisoxazol,
con un farmaco, diferente de los anteriores, seleccionado del grupo acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, y que potencia el efecto terapeutico de la combinacion binaria y da lugar a composiciones incluso mas eficientes para su uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP.
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De esta manera, la invencion tambien describe una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP, que comprende cinacalcet y acamprosato en una combinacion con un farmaco seleccionado entre los farmacos baclofeno, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, para una administracion combinada, separada o secuencial.
La invencion describe adicionalmente una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo,
particularmente de la EP, que comprende baclofeno y cinacalcet en una combinacion con un farmaco seleccionado
entre acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, para una administracion combinada, separada o secuencial.
La invencion tambien describe una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP, que comprende mexiletina y cinacalcet en una combinacion con un farmaco seleccionado entre acamprosato, baclofeno, sulfisoxazol y torasemida, o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, para una administracion combinada, separada o secuencial.
La invencion describe adicionalmente una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo,
particularmente de la EP, que comprende torasemida y baclofeno en una combinacion con un farmaco seleccionado entre acamprosato, sulfisoxazol, cinacalcet y mexiletina, o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, para una administracion combinada, separada o secuencial.
La invencion describe adicionalmente una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo,
particularmente de la EP, que comprende torasemida y sulfisoxazol en una combinacion con un farmaco seleccionado entre acamprosato, baclofeno, mexiletina y cinacalcet, o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, para una administracion combinada, separada o secuencial.
Mas particularmente, la invencion describe composiciones para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP, que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de farmacos:
- baclofeno y cinacalcet y mexiletina,
- cinacalcet y acamprosato y mexiletina,
- baclofeno y acamprosato y cinacalcet,
- baclofeno y acamprosato y torasemida,
- baclofeno y acamprosato y mexiletina, o
- torasemida y baclofeno y cinacalcet,
o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, para una administracion combinada separada o secuencia.
Un objetivo adicional de esta invencion reside en el uso de una composicion como las definidas anteriormente para la fabricacion de un medicamento para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP.
Como se ha indicado previamente, en una terapia de combinacion de esta invencion, los compuestos o farmacos pueden formularse conjuntamente o por separado, y se pueden administrar juntos, separados o secuencialmente.
La invencion tambien describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, comprendiendo dicho metodo la administracion simultanea, separada o secuencial a un sujeto que lo necesite de una cantidad efectiva de una composicion como la descrita anteriormente.
A este respecto, la invencion tambien describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, comprendiendo dicho metodo la administracion simultanea, separada o secuencial a un sujeto que lo necesite de una cantidad efectiva de una combinacion de farmacos como la definida anteriormente.
La invencion tambien describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho metodo la administracion simultanea, separada o secuencial al sujeto de una cantidad efectiva de una composicion de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida.
La invencion tambien describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho metodo la administracion simultanea, separada o secuencial al sujeto de una cantidad efectiva de una combinacion de al menos dos compuestos seleccionados del grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida.
La invencion tambien describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho metodo la administracion simultanea, separada o secuencial al sujeto de una cantidad efectiva de una combinacion de al menos una de las siguientes combinaciones de farmacos, o de sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos:
- baclofeno y acamprosato,
- baclofeno y cinacalcet,
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- cinacalcet y acamprosato,
- mexiletina y cinacalcet,
- torasemida y baclofeno, o
- torasemida y sulfisoxazol.
La invencion tambien describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho metodo la administracion simultanea, separada o secuencia al sujeto de una cantidad efectiva de una combinacion de al menos una de las siguientes combinaciones de farmaco, o sales, profarmacos, derivados o formulacion de liberacion sostenida de los mismos:
- baclofeno y cinacalcet y mexiletina,
- cinacalcet y acamprosato y mexiletina,
- baclofeno y acamprosato y cinacalcet,
- baclofeno y acamprosato y torasemida,
- baclofeno y acamprosato y mexiletina, o
- torasemida y baclofeno y cinacalcet.
Las composiciones de la invencion comprenden tipicamente uno o varios vehmulos o excipientes farmaceuticamente aceptables. Asimismo, para uso en la presente invencion, los farmacos o los compuestos normalmente se mezclan con excipientes o vehmulos farmaceuticamente aceptables.
A este respecto, un objetivo adicional de esta invencion es un metodo para preparar una composicion farmaceutica, comprendiendo dicho metodo mezclar los anteriores compuestos o combinaciones de compuestos en un excipiente o vehmulo apropiado.
Aunque muy eficaces in vitro e in vivo, dependiendo del sujeto o de la afeccion espedfica, los anteriores metodos, composiciones o terapias de combinacion pueden usarse adicionalmente en conjuncion o asociacion o combinacion con farmacos o tratamientos adicionales.
Las terapias adicionales usadas en conjuncion con el farmaco(s) o combinacion(es) de farmaco(s) segun la presente invencion, pueden comprender uno o mas farmaco(s) que alivian los smtomas de la enfermedad de Parkinson, uno o mas farmaco(s) que podnan ser usados para el tratamiento paliativo de la enfermedad de Parkinson o uno o mas farmaco(s) que estan siendo evaluados actualmente en el marco de ensayos clmicos para tratar la enfermedad de Parkinson.
Por lo tanto, las composiciones de la invencion pueden combinarse con farmacos dopaminergicos tales como precursores de dopamina (preferiblemente levodopa, melevodopa), agonistas de receptor de dopamina (preferiblemente talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergolide, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol o apomorfina) o inhibidores de enzimas metabolizadoras de dopamina (preferiblemente selegilina, rasagilina).
Las composiciones de la invencion tambien pueden combinarse con otros tratamientos conocidos para la EP, tratamientos paralelos para la EP, o el tratamiento de los smtomas no motores de la EP o, preferiblemente monosialotetrahexosilganglioside, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidil, biperiden, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezil, rivastigmina o memantina.
Dicho uso de las composiciones o combinaciones de la invencion con las terapias mencionadas anteriormente permitina reducir las dosis terapeuticas de los farmacos en cuestion, y de esta manera se reducinan, retrasanan o evitanan los efectos secundarios conocidos asociados a dichos farmacos, por ejemplo la discinesia de dosis maxima que se observa en pacientes tratados con levodopa.
A este respecto, un objetivo adicional de esta invencion se refiere a una composicion, para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP, que comprende una composicion de la invencion como la definida anteriormente, en combinacion con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergolide, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilganglioside, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidil, biperiden, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezil, rivastigmina y memantina, o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
Por lo tanto, esta invencion tambien describe una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente la EP, que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o una sal(es), un profarmaco(s), un derivado(s) de cualquier pureza qmmica, o una formulacion(es) de liberacion sostenida de los mismos, en combinacion con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergolide, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilganglioside, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidil, biperiden, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina,
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atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezil, rivastigmina y memantina, o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
La invencion tambien describe una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP, que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de farmacos:
- baclofeno y levodopa,
- torasemida y levodopa,
- sulfisoxazol y levodopa,
- mexiletina y levodopa, o
- cinacalcet y levodopa.
o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, para administracion combinada, separada o secuencial.
La invencion tambien describe una composicion per se que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de farmacos:
- baclofeno y levodopa,
- torasemida y levodopa,
- sulfisoxazol y levodopa,
- mexiletina y levodopa, o
- cinacalcet y levodopa.
o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, para administracion combinada, separada o secuencia.
La invencion tambien describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, en un sujeto que lo necesite, que comprende la administracion simultanea, separada o secuencial al sujeto de una cantidad efectiva de una combinacion de al menos dos compuestos seleccionados del grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, en combinacion con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergolide, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilganglioside, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidil, biperiden,
clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezil,
rivastigmina y memantina, o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP, que comprende una cantidad efectiva de baclofeno y acamprosato o de sales o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, en combinacion con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergolide, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilganglioside, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidil, biperiden,
clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezil,
rivastigmina y memantina, o sales o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
La invencion tambien describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar simultaneamente, por separado o secuencialmente al sujeto una cantidad efectiva de mexiletina y cinacalcet o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, en combinacion con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergolide, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilganglioside, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidil, biperiden, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezil, rivastigmina y memantina, o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
La invencion describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar simultaneamente, por separado o secuencialmente al sujeto una cantidad efectiva de torasemida y baclofeno o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, en combinacion con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergolide, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilganglioside, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidil, biperiden, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezil, rivastigmina y memantina, o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
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La invencion describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar simultaneamente, por separado o secuencialmente al sujeto una cantidad efectiva de sulfisoxazol y torasemida o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, en combinacion con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergolide, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilganglioside, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina, orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidil, biperiden, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezil, rivastigmina y memantina, o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
La invencion tambien describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar simultaneamente, por separado o secuencialmente al sujeto una cantidad efectiva de cinacalcet y acamprosato o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, en combinacion con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergolide, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilganglioside, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina,
orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidil, biperiden, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina,
paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezil, rivastigmina y memantina, o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
La invencion tambien describe un metodo para tratar el Parkinsonismo, particularmente la EP, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar simultaneamente, por separado o secuencialmente al sujeto una cantidad efectiva de baclofeno y cinacalcet o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, en combinacion con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en levodopa, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergolide, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol, apomorfina, selegilina, rasagilina, monosialotetrahexosilganglioside, citicolina, droxidopa mazaticol, prometazina, quetiapina, prociclidina,
orfenadrina, domperidona, benzatropina, trihexifenidil, biperiden, clozapina, desipramina, citalopram, nortriptilina,
paroxetina, atomoxetina, venlafaxina, amantadina, donepezil, rivastigmina y memantina, o sales o profarmacos o derivados de cualquier pureza o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos.
Las composiciones preferidas descritas en esta invencion, para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP, comprende al menos una de las siguientes combinaciones de farmacos, o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, siendo los farmacos de cada una de dichas combinaciones para administracion combinada, separada o secuencia:
- baclofeno y acamprosato y levodopa,
- mexiletina y cinacalcet y levodopa,
- torasemida y baclofeno y levodopa,
- baclofeno y cinacalcet y levodopa,
- cinacalcet y acamprosato y levodopa, o
- sulfisoxazol y torasemida y levodopa.
La invencion tambien describe una composicion per se que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de farmacos, o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, siendo los farmacos de cada una de dichas combinaciones para administracion simultanea, separada o secuencial:
- baclofeno y acamprosato y levodopa,
- mexiletina y cinacalcet y levodopa,
- torasemida y baclofeno y levodopa,
- baclofeno y cinacalcet y levodopa,
- cinacalcet y acamprosato y levodopa, o
- sulfisoxazol y torasemida y levodopa.
La invencion tambien describe composiciones para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente la EP, que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de farmacos, o sales, profarmacos, derivados o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, siendo los farmacos de cada una de dichas combinaciones para administracion combinada, separada o secuencia:
- baclofeno, cinacalcet, mexiletina y levodopa,
- cinacalcet, acamprosato, mexiletina y levodopa,
- baclofeno, acamprosato, cinacalcet y levodopa,
- baclofeno, acamprosato, torasemida y levodopa, o
- torasemida, baclofeno, cinacalcet y levodopa.
En una realizacion particular, cuando las composiciones o las terapias de combinacion de la invencion comprenden un precursor de dopamina, pueden combinarse adicionalmente con al menos un compuesto seleccionado entre
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inhibidores de dopa descarboxilasa perifericos, inhibidores de catecol-O-metil transferasa o inhibidores de monoamina oxidasa. Mas particularmente, cuando las composiciones o las terapias de combinacion de la invencion comprenden un precursor de dopamina, pueden combinarse adicionalmente con al menos un compuesto seleccionado entre carbidopa, benserazida, tolcapona, entacapona, selegilina o rasagilina.
Un objetivo adicional de esta invencion reside en el uso de una composicion como la definida anteriormente para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP.
En otra realizacion, las composiciones o las terapias de combinacion de la invencion pueden usarse en conjuncion con terapias quirurgicas para la enfermedad de Parkinson, tales como la estimulacion cerebral profunda. Mas particularmente, las terapias quirurgicas son la estimulacion cerebral profunda del nucleo subtalamico o del globus pallidus interna.
En este sentido, la invencion tambien describe una composicion que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acamprosato, baclofeno, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o una sal(es), un profarmaco(s), un derivado(s) de cualquier pureza qmmica, o una formulacion(es) de liberacion sostenida de los mismos, para uso en combinacion con estimulacion cerebral profunda del nucleo subtalamico o del globus pallidus interna, en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP.
Los smtomas motores de la EP pueden desarrollarse de forma tardfa cuando la denervacion dopaminergica del cuerpo estriado y la perdida de neuronas dopaminergicas de la sustancia nigra ya estan produciendose de forma extendida. Por tanto, es esencial el tratamiento de la EP antes de la aparicion de los smtomas motores y como prevencion para alterar la progresion y el curso de la enfermedad.
En relacion a esto, en una realizacion preferida, se puede usar cualquiera de las composiciones o terapias de combinacion para la prevencion, profilaxis o retardo de los smtomas provocados, o de las causas, de la enfermedad de Parkinson.
La combinacion de una deteccion temprana de los smtomas no motores, mas particularmente de la anosmia, con tecnicas de imagen (tecnologfa computerizada de emision de foton unico, Tomograffa de emision de positrones) para determinar los cambios en el transportador de dopamina estriado puede ser una estrategia adecuada para identificar pacientes de EP en riesgo antes de la aparicion de los smtomas motores, permitiendo de esta manera el comienzo temprano de la terapia neuroprotectora.
Algunos casos de EP pueden atribuirse a mutaciones dentro de genes tales como SNCA (alfa-sinuclema), PRKN (parkina), LRRK2 (cinasa 2 de repeticion rica en leucina), PINK1 (cinasa 1 putativa inducida por PTEN), DJ-1 y ATP13A2 y once localizaciones genicas (PARK1-PARK11). En este sentido, en una realizacion particular, la invencion se refiere al uso de las anteriores composiciones y terapias de combinacion para el tratamiento de la EP en un sujeto que presenta una mutacion en al menos uno de los siguientes genes: SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, DJ-1, ATP13A2 y PARK1 a PARK11.
Una exposicion a altas concentraciones o una exposicion cronica a metales tales como manganeso, cobre o plomo, o a productos qmmicos, tales como pesticidas (p.ej., paraquat, rotenona y maneb), son causas probables de Parkinsonismo, particularmente de EP. En este sentido, en una realizacion particular, la invencion se refiere al uso de las anteriores composiciones o terapias de combinacion en el tratamiento del Parkinsonismo, particularmente de la EP, en un sujeto expuesto, que se sospecha que ha sido expuesto o que esta en riesgo de ser expuesto a productos qmmicos o metales que se conoce que son factores de riesgo para desarrollar EP o trastornos relacionados.
En una realizacion preferida, las anteriores composiciones o terapias de combinacion pueden usarse en un sujeto que esta en riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson o smtomas asociados a la enfermedad de Parkinson.
Una terapia segun la invencion puede ser proporcionada en el domicilio, en el despacho del doctor, en una clmica, en un departamento externo de un hospital, o en un hospital, de tal modo que el doctor puede observar los efectos de la terapia de cerca y aplicar cualquier ajuste necesario.
La duracion de la terapia depende del estadio de la enfermedad tratada, de la edad y condicion del paciente, y de como responda el paciente al tratamiento. La dosis, frecuencia y modo de administracion de cada componente de la combinacion se pueden controlar de forma independiente. Por ejemplo, se puede administrar un farmaco oralmente mientras que el segundo farmaco se puede administrar intramuscularmente. La terapia de combinacion puede administrarse en ciclos on-off que incluyen periodos de descanso para que el cuerpo del paciente tenga la posibilidad de recuperarse de cualquier efecto secundario todavfa no previsto. Los farmacos tambien pueden formularse juntos de tal modo que una unica administracion suministre todos los farmacos.
La administracion de cada farmaco de la combinacion puede realizarse por cualquier medio adecuado que de como resultado una concentracion del farmaco que, combinado con el otro componente, sea capaz de aliviar la afeccion del paciente o de tratar eficientemente la enfermedad o el trastorno.
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Aunque es posible que los farmacos de la combinacion sean administrados como compuestos qmmicos puros, es preferible presentarlos en forma de una composicion farmaceutica, tambien denominada en este contexto formulacion farmaceutica. Las posibles composiciones incluyen aquellas adecuadas para administracion oral, rectal, topica (que incluye transdermica, bucal y sublingual), o parenteral (que incluye subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermica).
Mas habitualmente estas formulaciones farmaceuticas se prescriben al paciente en “paquetes de paciente” que contienen un numero de unidades de dosis u otros medios para la administracion de dosis unitarias medidas para uso durante un periodo de tratamiento distinto en un unico paquete, normalmente un paquete tipo blister. Los paquetes de paciente presentan la ventaja sobre las prescripciones tradicionales de que el paciente siempre tiene acceso al prospecto del paquete contenido en el paquete de paciente, que normalmente no esta presente en las prescripciones tradicionales. La inclusion de un prospecto de paquete ha demostrado mejorar la aceptacion por parte del paciente de las instrucciones del medico. De esta manera, la invencion incluye ademas una formulacion farmaceutica, tal como se ha descrito en la presente memoria con anterioridad, en combinacion con material de empaquetamiento adecuado para dichas formulaciones. En un paquete de paciente de este tipo el uso pretendido de una formulacion para el tratamiento de combinacion puede deducirse a partir de las instrucciones, instalaciones, provisiones, adaptaciones y/u otros medios para ayudar a usar la formulacion de la forma mas adecuada para el tratamiento. Dichas medidas hacen un paquete de paciente espedficamente adecuado, y adaptado, para el uso en el tratamiento con la combinacion de la presente invencion.
El farmaco puede estar contenido, en cualquier cantidad apropiada, en cualquier sustancia vehmulo adecuada. El farmaco puede estar presente en una cantidad de hasta 99% en peso del peso total de la composicion. La composicion puede suministrarse en una forma de dosis que sea adecuada para una ruta de administracion oral, parenteral (p.ej., intravenosa, intramuscular), rectal, cutanea, nasal, vaginal, por inhalacion, cutanea (parches) u ocular. De este modo, la composicion puede estar en la forma de, p.ej., comprimidos, capsulas, pfldoras, polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, disoluciones, geles que incluyen hidrogeles, pastas, pomadas, cremas, apositos, empapadores, dispositivos de administracion osmotica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, espray o aerosoles.
Las composiciones farmaceuticas pueden formularse segun la practica farmaceutica convencional (vease, p.ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a edicion), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York).
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden formularse para liberar el farmaco activo sustancialmente de forma inmediata tras la administracion, o a cualquier tiempo o periodo de tiempo predeterminado despues de la administracion.
Las formulaciones de liberacion controlada incluyen (i) formulaciones que crean una concentracion sustancialmente constante del farmaco dentro del cuero a lo largo de un periodo de tiempo extendido; (ii) formulaciones que despues de un periodo de tiempo de espera crean una concentracion sustancialmente constante del farmaco dentro del cuerpo a lo largo de un periodo de tiempo extendido; (iii) formulaciones que sostienen una accion del farmaco durante un periodo de tiempo predeterminado manteniendo un nivel de farmaco efectivo, relativamente constante, en el cuerpo con una minimizacion concomitante de los efectos secundarios no deseados asociados a fluctuaciones del nivel en plasma de la sustancia farmacologica activa; (iv) formulaciones que localizacion la accion del farmaco mediante, p.ej., ubicacion espacial de una composicion de liberacion controlada adyacente o en el tejido u organo deseado; y (v) formulaciones que dirigen la accion del farmaco usando veldculos o derivados qmmicos para suministrar el farmaco a un tipo de celula diana particular.
La administracion de farmacos en la forma de una formulacion de liberacion controlada es especialmente preferida en los casos en los que el farmaco presenta (i) un mdice terapeutico estrecho (es decir, la diferencia entre la concentracion en plasma que conduce a efectos secundarios daninos o a reacciones toxicas y la concentracion en plasma que conduce a un efecto terapeutico es pequena; en general, se define el mdice terapeutico, TI, como la ratio entre la dosis letal de mediana (LD50) y la dosis efectiva de mediana (ED50)); (ii) una ventana de absorcion estrecha en el tracto gastrointestinal; o (iii) una vida media biologica muy corta, de tal modo que se requiere una dosificacion frecuente durante el dfa a fin de mantener el nivel en plasma en un nivel terapeutico.
Se puede utilizar cualquiera de una serie de estrategias para obtener una liberacion controlada en la que la velocidad de liberacion compense la velocidad del metabolismo del farmaco en cuestion. La liberacion controlada se puede obtener mediante una seleccion apropiada de varios parametros e ingredientes de formulacion, que incluyen, p.ej., diversos tipos de composiciones y recubrimientos de liberacion controlada. De esta manera, el farmaco es formulado con excipientes apropiados en una composicion farmaceutica que, tras ser administrada, libera el farmaco de un modo controlado (composiciones de comprimidos o capsulas de unidad individual o multiple, disoluciones oleaginosas, suspensiones, emulsiones, microcapsulas, microesferas, nanopartmulas, parches y liposomas).
Formas de dosis solidas para uso oral
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Las formulaciones para uso oral incluyen comprimidos que contienen la composicion de la invencion en una mezcla con excipientes no toxicos farmaceuticamente aceptables. Dichos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o rellenos inertes (p.ej., sacarosa, celulosa microcristalina, almidones que incluyen almidon de patata, carbonato calcico, cloruro sodico, fosfato calcico, sulfato calcico o fosfato sodico); agentes granulantes y desintegrantes (p.ej., derivados de celulosa que incluyen celulosa microcristalina, almidones que incluyen almidon de patata, croscarmelosa sodica, gelatina, almidon, almidon pregelatinizado, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona o polietilen glicol); y agentes lubricantes, deslizantes y antiadhesivos (p.ej., acido estearico, sflices o talco). Otros excipientes farmaceuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes aromatizantes, plastificantes, humectantes, agentes tamponantes, y otros similares.
Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden ser recubiertos mediante tecnicas conocidas, opcionalmente para retrasar la desintegracion y la absorcion en el tracto gastrointestinal, proporcionando de este modo una accion sostenida a lo largo de un periodo de tiempo mas largo. El recubrimiento puede adaptarse para liberar la sustancia farmacologica activa de un modo predeterminado (p.ej., para alcanzar una formulacion de liberacion controlada) o puede adaptarse para no liberar la sustancia farmacologica activa hasta despues de su paso por el estomago (recubrimiento enterico). El recubrimiento puede ser un recubrimiento de azucar, un recubrimiento de pelfcula (p.ej., basado en hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, metil hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolfmeros de acrilato, polietilen glicoles y/o polivinilpirrolidona), o un recubrimiento enterico (p.ej., basado en copolfmeros de acido metacnlico, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, shellac, y/o etilcelulosa). Tambien se puede emplear un material de retardo temporal tal como, p.ej., gliceril monoestearato o gliceril diestearato.
Las composiciones de comprimidos solidos pueden incluir un recubrimiento adaptado para proteger la composicion de cambios qmmicos no deseados (p.ej., degradacion qmmica previa a la liberacion de la sustancia farmacologica activa). El recubrimiento puede aplicarse sobre la forma de dosis solida de un modo similar a como se describe en la “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”.
Los farmacos se pueden mezclar juntos en un comprimido, o pueden particionarse. Por ejemplo, un primer farmaco queda contenido en el interior del comprimido, y un segundo farmaco permanece en el exterior, de tal modo que una porcion sustancial del segundo farmaco es liberada antes de la liberacion del primer farmaco.
Las formulaciones para uso oral tambien pueden presentarse como comprimidos masticables, o como capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte (p.ej., almidon de patata, celulosa microcristalina, carbonato calcico, fosfato calcico o caolm), o como capsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio oleaginoso, por ejemplo, parafina lfquida, o aceite de oliva. Los polvos y granulados pueden prepararse usando los ingredientes mencionados anteriormente para comprimidos y capsulas de una manera convencional.
Las composiciones de liberacion controlada para uso oral pueden, p.ej., construirse para liberar el farmaco activo a traves del control de la disolucion y/o la difusion de la sustancia farmacologica activa.
La liberacion controlada por disolucion o difusion se puede lograr mediante un recubrimiento apropiado de un comprimido, capsula, partfcula o formulacion granulada de farmacos, o incorporando el farmaco en una matriz apropiada. Un recubrimiento de liberacion controlada puede incluir una o mas sustancias de recubrimiento mencionadas anteriormente y/o, p.ej., shellac, cera de abejas, glycowax, cera de ricino, cera carnauba, alcohol esteanlico, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol, etilcelulosa, resinas acnlicas, acido dl-polilactico, acetato butirato de celulosa, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, vinil pirrolidona, polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato, 1,3-butilen glicol, etilen glicol metacrilato, y/o polietilen glicoles. En una formulacion de matriz de liberacion controlada, el material de matriz tambien puede incluir, p.ej., metilcelulosa hidratada, cera carnauba y alcohol esteanlico, carbopol 934, silicona, triestearato de glicerilo, metil acrilato-metil metacrilato, cloruro de polivinilo, polietileno y/o fluorocarbono halogenado.
Una composicion de liberacion controlada que contiene uno o mas de los farmacos de las combinaciones reivindicadas tambien puede presentarse en la forma de comprimido o capsula flotante (es decir, un comprimido o una capsula que, tras administracion oral, flota en la parte superior del contenido gastrico durante un determinado periodo de tiempo). Una formulacion de comprimidos flotantes del farmaco(s) puede prepararse granulando una mezcla del farmaco(s) con excipientes y un 20-75% p/p de hidrocoloides, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. Los granulos obtenidos pueden comprimirse entonces para conformar comprimidos. Al entrar en contacto con los jugos gastricos, el comprimido forma una barrera de gel sustancialmente impermeable al agua alrededor de su superficie. Esta barrera de gel ayuda a mantener la densidad por debajo de la unidad, permitiendo de este modo que el comprimido permanezca flotando en los jugos gastricos.
L^quidos para administracion oral
Los polvos, polvos dispersables o granulos adecuados para la preparacion de una suspension acuosa por adicion de agua son formas de dosis apropiadas para administracion oral. La formulacion de una suspension proporciona el
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ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension, y uno o mas conservantes. Los agentes de suspension adecuados son, por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, alginato sodico, y otros similares.
Composiciones parenterales
La composicion farmaceutica tambien puede ser administrada parenteralmente mediante inyeccion, infusion o implantacion (intravenosa, intramuscular, subcutanea o similar), en formas de dosis, formulaciones, o a traves de dispositivos de administracion o implantes adecuados que contienen vetnculos y adyuvantes convencionales, no toxicos y farmaceuticamente aceptables. La formulacion y la preparacion de dichas composiciones son bien conocidas por los especialistas en la tecnica de la formulacion farmaceutica.
Las composiciones para uso parenteral pueden proporcionarse en formas de dosis unitarias (p.ej., en ampollas de dosis individual), o en viales que contienen varias dosis y a los que se puede anadir un conservante adecuado (ver mas adelante). La composicion puede estar en forma de disolucion, suspension, emulsion, dispositivo de infusion o dispositivo de administracion para implantacion, o puede presentarse como un polvo seco a reconstituir con agua u otro vetnculo adecuado antes del uso. Aparte del farmaco(s) activo(s), la composicion puede incluir vetnculos y/o excipientes parenteralmente aceptables. El farmaco(s) activo(s) puede(n) incorporarse en microesferas, microcapsulas, nanopartfculas, liposomas, o similares, para una liberacion controlada. La composicion puede incluir agentes de suspension, solubilizantes, estabilizantes, agentes de ajuste de pH y/o dispersantes.
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden adoptar la forma de inyeccion esteril. Para preparar dichas composiciones, el farmaco(s) activo(s) adecuado(s) se disuelve(n) o se suspende(n) en un vetnculo lfquido parenteralmente aceptable. Entre los vetnculos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentra el agua, el agua ajustada a un pH adecuado mediante la adicion de una cantidad apropiada de acido clortndrico, hidroxido sodico o un tampon adecuado, 1,3-butanodiol, disolucion de Ringer, y disolucion isotonica de cloruro sodico. La formulacion acuosa tambien puede contener uno o mas conservantes (p.ej., metil, etil o n-propil p- hidroxibenzoato). En los casos en los que uno de los farmacos es solo moderada o ligeramente soluble en agua, se puede anadir un agente potenciador de la disolucion o solubilizante, o el disolvente puede incluir un 10-60% p/p de propilen glicol o similar.
Las composiciones parenterales de liberacion controlada pueden adoptar la forma de suspensiones acuosas, microesferas, microcapsulas, microesferas magneticas, disoluciones oleaginosas, suspensiones oleaginosas, o emulsiones. Alternativamente, el farmaco(s) activo(s) puede(n) incorporarse en vetnculos, liposomas, nanopartfculas, implantes o dispositivos de infusion biocompatibles. Los materiales para uso en la preparacion de microesferas y/o microcapsulas son, p.ej., polfmeros biodegradables/bioerosionables tales como poligalactina, poli- (isotubil cinaoacrilato), poli(2-hidroxietil-L-glutamina). Los vetnculos biocompatibles que pueden usarse al formular una formulacion parenteral de liberacion controladas son carbohidratos (p.ej., dextranos), protemas (p.ej., albumina), lipoprotemas o anticuerpos. Los materiales para uso en implantes pueden ser no biodegradables (p.ej., polidimetil siloxano) o biodegradables (p.ej., poli(caprolactona), poli(acido glicolico) o poli(orto esteres)).
Rutas alternativas
Aunque menos preferidas y menos convenientes, se pueden contemplar otras rutas de administracion, y por tanto otras formulaciones. En este sentido, para aplicacion rectal, las formas de dosis adecuadas para una composicion incluyen supositorios (de tipo emulsion o suspension) y capsulas rectales de gelatina (disoluciones o suspensiones). En una formulacion tfpica de supositorio, el farmaco(s) activo(s) se combina(n) con una base supositoria apropiada farmaceuticamente aceptable tal como manteca de cacao, acidos grasos esterificados, gelatina glicerinada, y diversas bases solubles en agua o dispersables como los polietilen glicoles. Se pueden incorporar varios aditivos, potenciadores o tensioactivos.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden administrarse topicamente sobre la piel para absorcion percutanea en formas de dosis o formulaciones que contienen de forma convencional vetnculos y excipientes no toxicos farmaceuticamente aceptables, que incluyen microesferas y liposomas. Las formulaciones incluyen cremas, pomadas, lociones, linimentos, geles, hidrogeles, disoluciones, suspensiones, barras, sprays, pastas, apositos y otros tipos de sistemas de administracion de farmacos transdermicos. Los vetnculos o excipientes farmaceuticamente aceptables pueden incluir agentes emulsionantes, antioxidantes, agentes tamponantes, conservantes, humectantes, potenciadores de la penetracion, agentes quelantes, agentes formadores de gel, bases para pomadas, perfumes y agentes protectores de la piel.
Los conservantes, humectantes, potenciadores de la penetracion pueden ser parabenos, tales como metil o propil p- hidroxibenzoato, y cloruro de benzalconio, glicerina, propilen glicol, urea, etc.
Las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente para administracion topica sobre la piel tambien pueden usarse en relacion a una administracion topica sobre una parte del cuerpo que vaya a ser tratada, o en las proximidades de esta. Las composiciones pueden adaptarse para una aplicacion directa o para una aplicacion a traves de dispositivos especiales de administracion de farmacos, tal como vendajes o alternativamente apositos, compresas, esponjas, tiras u otras formas de material flexible adecuado.
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Dosis y duracion del tratamiento
Cabe destacar que los farmacos de la combinacion pueden administrarse concomitantemente, tanto en la misma formulacion farmaceutica como secuencialmente. Si existe una administracion secuencial, el retardo en la administracion del segundo (o adicional) ingrediente activo no debena ser tal que se perdiera el beneficio del efecto eficaz de la combinacion de los ingredientes activos. Un requisito mmimo para una combinacion segun esta descripcion es que la combinacion debena destinarse al uso combinado con el beneficio del efecto eficaz de la combinacion de los ingredientes activos. El uso pretendido de una combinacion puede deducirse mediante las instalaciones, provisiones, adaptaciones y/u otros medios que ayuden a usar la combinacion segun la invencion.
Las cantidades terapeuticamente efectivas de los farmacos en una combinacion de esta invencion incluyen, p.ej., cantidades que son efectivas para reducir los smtomas de la enfermedad de Parkinson, detener o frenar la progresion de la enfermedad una vez que se ha manifestado clmicamente, o la prevencion o reduccion del riesgo de desarrollar la enfermedad.
Aunque los farmacos activos de la presente invencion pueden administrarse en dosis divididas, por ejemplo dos o tres veces al dfa, se prefiere una unica dosis diaria de cada farmaco en la combinacion, siendo lo mas preferible una unica dosis diaria de todos los farmacos en una unica composicion farmaceutica (forma de dosis unitaria).
La administracion puede ser de una a varias veces al dfa durante varios dfas a varios anos, e incluso puede ser durante la vida del paciente. En la mayona de los casos esta indicada una administracion a largo plazo cronica o al menos repetida periodicamente.
El termino “forma de dosis unitaria” se refiere a unidades ffsicamente discretas (tal como capsulas, comprimidos, o cilindros de jeringa cargados) adecuados como dosis unitarias para sujetos humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material o materiales activos calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con el vehuculo farmaceutico requerido.
La cantidad de cada farmaco en una composicion de dosis unitaria preferida depende de varios factores, que incluyen el metodo de administracion, el peso corporal y la edad del paciente, el estadio de la enfermedad, el riesgo de efectos secundarios potenciales considerando el estado de salud general de la persona que va a ser tratada. Adicionalmente, la informacion farmacogenomica (el efecto del genotipo sobre el perfil farmacocinetico, farmacodinamico o de eficacia de un agente terapeutico) sobre un paciente particular puede afectar a la dosis usada.
Excepto cuando se responde a casos especialmente perjudiciales, donde se pueden requerir dosis mayores, la dosis preferida de cada farmaco de la combinacion normalmente estara dentro del rango de dosis que no superan la dosis prescrita habitualmente para un tratamiento de mantenimiento a largo plazo, o que han demostrado ser seguras en estudios clmicos de fase 3.
Una ventaja remarcable de la invencion es que cada compuesto puede usarse a bajas dosis en una terapia de combinacion, a la vez que produce, en combinacion, un beneficio clmico sustancial al paciente. De hecho, la terapia de combinacion puede ser efectiva en dosis en las que los compuestos individualmente no tienen efecto o tienen poco efecto. Por consiguiente, una ventaja particular de la invencion es la capacidad de usar dosis sub-optimas de cada compuesto, es decir, dosis que son inferiores a las dosis terapeuticas prescritas habitualmente, preferiblemente 1/2 de las dosis terapeuticas, mas preferiblemente 1/3, 1/4, 1/5, o incluso mas preferiblemente 1/10 de las dosis terapeuticas. En ejemplos particulares, se usan dosis de 1/20, 1/30, 1/50, 1/100 de las dosis terapeuticas, o incluso menores.
Con dichas dosificaciones sub-terapeuticas, los compuestos no exhibinan efectos secundarios, mientras que la combinacion(es) segun la invencion sena(n) completamente efectiva(s) para tratar la enfermedad de Parkinson.
Una dosis preferida corresponde a cantidades del 1% y hasta el 50% de las prescritas habitualmente para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.
La dosis mas preferida puede corresponder a cantidades del 1% y hasta el 10% de las prescritas habitualmente para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.
A continuacion se proporcionan ejemplos espedficos de dosis de farmacos (Cantidad equivalente a molecula activa) para uso tal como se describe en la invencion:
- acamprosato: 1000 mg o menos al dfa, preferiblemente menos de 500 mg al dfa, preferiblemente menos de 400 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 200 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 50 mg al dfa, incluso mas preferiblemente menos de aproximadamente de 1 a 50 mg al dfa, o incluso menos de 10 mg al dfa, siendo dichas dosis particularmente adecuadas para administracion oral.
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- baclofeno: 150 mg o menos al dfa, preferiblemente menos de 100 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 50 mg al d^a, mas preferiblemente menos de 30 mg al dfa, incluso mas preferiblemente entre 0,01 mg y 30 mg al dfa, siendo dichas dosis particularmente adecuadas para administracion oral.
- cinacalcet: 150 mg o menos al dfa, preferiblemente menos de 100 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 50 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 36 mg al dfa, incluso mas preferiblemente entre 0,01 mg y 25 mg al dfa, siendo dichas dosis particularmente adecuadas para administracion oral.
- mexiletina: 120 mg o menos al dfa, preferiblemente menos de 60 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 30 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 15 mg al dfa, incluso mas preferiblemente entre 6 mg y 15 mg al dfa, siendo dichas dosis particularmente adecuadas para administracion oral.
- torasemida: 4 mg o menos al dfa, preferiblemente menos de 2 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 1 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 0,5 mg al dfa, e incluso mas preferiblemente entre 0,05 mg y 0,5 mg al dfa, siendo dichas dosis particularmente adecuadas para administracion oral.
- sulfisoxazol: 800 mg o menos al dfa, preferiblemente menos de 400 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 200 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 100 mg al dfa, incluso mas preferiblemente menos de 20 mg al dfa, siendo dichas dosis particularmente adecuadas para administracion oral.
- levodopa: 1,5 g o menos al dfa, preferiblemente menos de 750 mg al dfa, mas preferiblemente menos de 375 mg al dfa, incluso mas preferiblemente menos de 100 mg al dfa, siendo dichas dosis particularmente adecuadas para administracion oral.
Cabe destacar que la cantidad del farmaco o de la combinacion de farmaco administrada realmente sera determinada por un medico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afeccion o afecciones a tratar, la composicion exacta a administrar, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los smtomas del paciente, y la ruta elegida para la administracion. Por tanto, los anteriores rangos de dosis pretenden proporcionar una grna general y un apoyo a los contenidos de la presente memoria, pero no pretenden limitar el alcance de la invencion.
Algunos de los siguientes ejemplos se mencionan unicamente con fines comparativos y no forman parte de la presente invencion.
EJEMPLOS
Todos los procedimientos con animales han sido llevados a cabo siguiendo las gu^as del “National Institute of Health” (NIH) en lo referente al cuidado y uso de animales de laboratorio, y han sido aprobados por el “National Animal Experiment Board”.
A- PREVENCION DE LA TOXICIDAD DE GLUTAMATO SOBRE CELULAS NEURONALES
La toxicidad de glutamato esta implicada en la patogenesis de la enfermedad de Parkinson. En este conjunto de experimentos, se han evaluado compuestos candidatos para determinar su capacidad para prevenir o reducir los efectos toxicos de toxicidad de glutamato sobre las celulas neuronales. Los farmacos son evaluados en primer lugar de forma individual, seguido de ensayos de evaluacion de su accion combinada.
Preparacion de celulas neuronales
La eficacia de las combinaciones de farmacos de la invencion se realiza sobre celulas neuronales corticales primarias.
Se cultivaron neuronas corticales de rata como se describe en Singer et al. (30). Resumidamente, ratas hembra prenadas de 15 dfas de gestacion fueron sacrificadas por dislocacion cervical (Rats Wistar) y se extrajeron los fetos del utero. Se retiro el cortex y se coloco en medio de Leibovitz (L15) enfriado en hielo que contema un 2% de penicilina 10,000 U/mL y estreptomicina 10 mg/mL y un 1% de albumina de suero bovino (BSA). Se disociaron los cortex mediante tripsina durante 20 minutos a 37°C (0,05%). La reaccion se detuvo mediante la adicion de medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contema ADNasa1 de grado II y un 10% de suero de ternera fetal (FCS). A continuacion las celulas fueron disociadas mecanicamente mediante 3 pasajes en serie a traves de una pipeta de 10 mL y se centrifugaron a 515 x g durante 10 minutos a +4°C. El sobrenadante se descarto y la partfcula de celulas se re-suspendio en un medio de cultivo definido que consiste en Neurobasal suplementado con B27 (2%), L-glutamina (0,2 mM), 2% de disolucion PS y 10 ng/mL de BDNF. Las celulas viables fueron contabilizadas en un citometro Neubauer usando el test de exclusion de azul de tripano. Las celulas fueron sembradas con una densidad de 30 000 celulas/pocillo en placas de 96 pocillos (los pocillos se pre-recubrieron con poli-L-lisina (10 pg/mL)) y se cultivaron a +37°C en una atmosfera de aire humidificado (95%)/CO2 (5%).
Ensayos de toxicidad de glutamato
El efecto neuroprotector de los compuestos se determina mediante cuantificacion de la red de neuritas (inmunotincion de neurofilamentos (NF)) que revela espedficamente las neuronas glutamatergicas.
Despues de 12 dfas de cultivo de neuronas, los farmacos de las combinaciones candidatas se disuelven en medio de cultivo (+0,1% de DMSO). Las combinaciones candidatas son preincubadas entonces con neuronas durante 1 5 hora antes de la lesion por glutamato. Una hora despues de la incubacion, se anade glutamato durante 20 minutos hasta una concentracion final de 40 jM, en presencia de combinaciones candidatas, a fin de evitar diluciones adicionales de farmacos. Al final de la incubacion, el medio se cambia por medio con la combinacion candidata pero sin glutamato. El cultivo se fija 24 horas despues de la lesion con glutamato. Como control positivo se usa MK801 (hidrogeno maleato de dizocilpina, 77086-22-7 - 20 jM).
10 Tras permeabilizacion con saponina (Sigma), las celulas son bloqueadas durante 2h con PBS que contiene un 10% de suero de cabra, a continuacion las celulas son incubadas con anticuerpo primario monoclonal de raton contra anticuerpo de Neurofilamento (NF, Sigma). Este anticuerpo es revelado con IgG anti-raton de cabra Alexa Fluor 488.
Los nucleos de las celulas son marcados con un marcador fluorescente (disolucion Hoechst, SIGMA), y se cuantifica la red de neuritas. Se usan seis pocillos por condicion para determinar la supervivencia neuronal en 3 cultivos 15 diferentes.
Resultados
Todas las combinaciones de farmacos evaluadas proporcionan un efecto protector contra la toxicidad de glutamato para celulas neuronales corticales. Los resultados se muestran a continuacion en la Tabla 2.
Como se ejemplifica en las figuras 1 a 3, las combinaciones de la invencion protegen fuertemente a las neuronas 20 frente a la toxicidad de glutamato en las condiciones experimentales descritas anteriormente. Cabe destacar que se observa una proteccion eficaz usando concentraciones de farmaco para las cuales los farmacos solos no presentan un efecto protector significativo o presentan un efecto menor.
De hecho, como demuestra la figura 1, la combinacion mexiletina-cinacalcet protege eficazmente a las celulas neuronales frente a la toxicidad de glutamato, mientras que no se observa proteccion con los farmacos individuales. 25 La combinacion baclofeno-acamprosato (figura 3) proporciona un efecto protector contra la toxicidad de glutamato para celulas neuronales corticales. La combinacion de baclofeno y acamprosato induce una mejona de mas del 200% en comparacion con el acamprosato solo, y de mas del 47% en comparacion con el baclofeno usado solo.
Tabla 2
Combinacion de farmacos
Efecto neuroprotector frente
a la toxicidad de glutamato
baclofeno y torasemida
+
baclofeno-acamprosato-torasemida
+
mexiletina y cinacalcet
+
sulfisoxazol y torasemida
+
baclofeno y acamprosato
+
acamprosato y cinacalcet
+
baclofeno y cinacalcet
+
30 B- EFECTO PROTECTOR FRENTE A MUERTE DE CELULAS NEURONALES INDUCIDA POR ISQUEMIA/HIPOXIA
Preparacion de celulas corticales neuronales de rata
Las celulas se preparan como se ha indicado previamente.
Ensayos de privacion de ox^geno y glucosa (modelo in vitro de isquemia)
35 El efecto neuroprotector de los compuestos se determina mediante cuantificacion de la red de neuritas (inmunotincion de neurofilamento (NF)) usando anticuerpo MAP2. Como control positivo se usa Riluzo, un farmaco neuroprotector (Riluteck®, 5 jM).
Despues de 10 dfas de cultivo de neuronas, los farmacos candidatos se disuelven en medio de cultivo (+0,1% de DMSO) y a continuacion se pre-incuban con las neuronas durante 1 hora antes de la privacion de oxfgeno y glucosa. 40 Una hora despues de la incubacion del farmaco candidato, se retira el medio y se anade medio fresco sin glucosa. Este medio esta compuesto de DMEM sin glucosa (Invitrogen) suplementado con un 2% de B27, L-glutamina 0,2
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mM, disolucion de PS al 1%, 10 ng/mL de BDNF. Las celulas se transfieren a una incubadora anaerobia con 95% de N2 y 5% de CO2 a 37°C.
Despues de 2 horas, se anade D-glucosa 25 mM en medio de cultivo y las celulas son transferidas a una incubadora clasica con un 95% de aire/5% de CO2 a 37°C. Tras 24 horas de reperfusion de ox^geno y glucosa, las celulas son fijadas mediante una disolucion fna de alcohol/acido acetico durante 5 minutos.
Tras permeabilizacion con saponina (Sigma), las celulas son bloqueadas durante 2 horas con PBS que contiene un 10% de suero de cabra, a continuacion las celulas son incubadas con anticuerpo monoclonal primario de raton control MAP2 (MAP2, Sigma). Estos anticuerpos son revelados con IgG anti-raton de cabra Alexa Fluor 488 (sonda Molecular).
Los nucleos de las celulas son marcados con un marcador fluorescente (disolucion Hoechst, SIGMA). Se usan seis pocillos por condicion para determinar la supervivencia neuronal en 3 cultivos diferentes. Para cada condicion, se toman 2 x 10 fotos por pocillo y se analizan usando un Analizador InCell TM 1000 (GE Healthcare) con un 20x de aumento.
Resultados
Tal como se muestra a continuacion en la Tabla 3, las combinaciones de farmaco reivindicadas proporcionan un efecto protector frente a la muerte celular inducida por isquemia/hipoxia para celulas neuronales corticales.
Tabla 3
Combinacion de farmacos
Efecto protector frente a isquemia/hipoxia
baclofeno y torasemida
+
baclofeno-acamprosato-torasemida
+
mexiletina y cinacalcet
+
sulfisoxazol y torasemida
+
baclofeno y acamprosato
+
acamprosato y cinacalcet
+
baclofeno y cinacalcet
+
Las figuras 4-6 muestran ademas que los tratamientos de combinacion reivindicados y/o descritos en la invencion protegen fuertemente a las neuronas frente a la privacion de oxfgeno y glucosa. Tal como se muestra en las figuras 4-6, se observa una proteccion efectiva usando concentraciones de farmaco en las que los farmacos, solos, no tienen un efecto protector significativo. Por ejemplo, se observa un efecto protector significativo de la combinacion de baclofeno (80 nM) /acamprosato (0,32 nM) o de la combinacion de cinacalcet (64 pM) /mexiletina (25,6 pM) o de torasemida (80 nM) /sulfisoxazol (1,36 nM), en isquemia, mientras que no se observa una proteccion significativa cuando se usa baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, torasemida y sulfisoxazol solos, a las mismas concentraciones.
Por lo tanto, estos resultados demuestran un potente efecto sinergico de las terapias de combinacion sobre el estres oxidativo y la disfuncion mitocondrial o la apoptosis, que subyacen en las afecciones isquemicas y en la enfermedad de Parkinson.
C- EFECTO NEURO-PROTECTOR DE LOS FARMACOS FRENTE A LESION 6OHDA EN NEURONAS DOPAMINERGICAS
La 6-hidroxidopamina (6-OHDA) es un farmaco neurotoxico que destruye selectivamente las neuronas dopaminergicas generando especies de oxfgeno reactivo en las celulas. La toxicidad de 6OHDA se usa habitualmente in vitro e in vivo para estudiar el Parkinsonismo.
Cultivo de neuronas dopaminergicas mesencefalicas
Se cultivaron neuronas dopaminergicas de rata como se describe en Schinelli et al. (31). Ratas hembra prenadas de 15 dfas de gestacion fueron sacrificadas por dislocacion cervical (Rats Wistar; Janvier) y se extrajeron los fetos del utero. Se retiraron los mesoencefalos embrionarios y se colocaron en medio de Leibovitz (L15; PanBiotech) enfriado en hielo que contema un 2% de penicilina-estreptomicina (PS; PanBiotech) y un 1% de albumina de suero bovino (BSA; PanBiotech). Solo se usaron las porciones ventrales del flexo mesencefalico para las preparaciones celulares, ya que esta es la region del cerebro en desarrollo rica en neuronas dopaminergicas. Los mesencefalos fueron disociados mediante tripsinizacion durante 20 minutos a 37°C (Tripsina EDTA 1X; PanBiotech). La reaccion se detuvo mediante la adicion de medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; PanBiotech) que contema ADNasa I de
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grado II (0,1 mg/mL; PanBiotech) y un 10% de suero de ternera fetal (FCS; Invitrogen). A continuacion las celulas fueron disociadas mecanicamente mediante 3 pasajes en serie a traves de una pipeta de 10 mL y se centrifugaron a 180 x g durante 10 minutos a +4°C sobre una capa de BSA (3,5%) en medio Ll5. El sobrenadante se descarto y la partfcula de celulas se re-suspendio en un medio de cultivo definido que consiste en Neurobasal (Invitrogen) suplementado con B27 (2%; Invitrogen), L-glutamina (2 mM; PanBiotech) y 2% de disolucion PS y 10 ng/mL de factor neurotrofico derivado de cerebro (BDNF, PanBiotech) y 1 ng/mL de factor neurotrofico derivado de glia (GDNF, PanBiotech). Las celulas viables fueron contabilizadas en un citometro Neubauer usando el test de exclusion de azul de tripano. Las celulas fueron sembradas con una densidad de 40 000 celulas/pocillo en placas de 96 pocillos (pre-recubiertos con poli-L-lisina (Greiner)) y se cultivaron a 37°C en una atmosfera de aire humidificado (95%)/CO2 (5%). Se cambio la mitad del medio cada 2 dfas por medio fresco. Del cinco al seis por ciento de la poblacion de celulas neuronales eran neuronas dopaminergicas.
Exposicion a 6-OHDA y compuestos de ensayo
En el dfa 6 del cultivo, se retiro el medio y se anadio medio fresco, con y sin 6OHDA en las siguientes concentraciones: 20 pM durante 48 horas diluida en medio de control. Los compuestos de ensayo fueron pre- incubados durante 1h antes de la aplicacion de 6-OHDA durante 48 horas.
Evaluacion del punto final: medida del numero total de neuronas TH positivas
Tras 48 horas de intoxicacion con 6OHDA, las celulas fueron fijadas mediante una disolucion de paraformaldetndo al 4% (Sigma) en PBS, pH = 7,3 durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las celulas fueron lavadas nuevamente dos veces en PBS, y a continuacion permeabilizadas y los sitios no espedficos fueron bloqueados con una disolucion de PBS que contema un 0,1% de saponina (Sigma) y un 1% de FCS durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuacion, las celulas fueron incubadas con anticuerpo monoclonal anti-tirosina hidroxilasa producido en ratones (TH, Sigma) con una dilucion de 1/1000 en PBS que contema un 1% de FCS, un 0,1% de saponina, durante 2 h a temperatura ambiente. Dichos anticuerpos fueron revelados con IgG anti-raton de cabra Alexa Fluor 488 (Molecular Probes) a una dilucion de 1/800 en PBS que contema un 1% de FCS, un 0,1% de saponina, durante 1 h a temperatura ambiente.
Para cada condicion, se tomaron 2 x 10 fotos por pocillo (que representan ~ 80% del area total de pocillo) usando un InCell Analyzer™ 1000 (GE Healthcare) con un aumento de 10x. Todas las imagenes fueron tomadas en las mismas condiciones. El analisis del numero de neuronas TH positivas se realizo usando el software Developer (GE Healthcare).
Los datos se expresan en porcentaje de las condiciones de control (sin intoxicacion, sin 6OHDA = 100%) a fin de expresar la lesion de 6OHDA. Todos los valores se expresan como la media +/- SEM (s.e.mean) de los 3 cultivos (n = 6 pocillos por condicion por cultivo). Los analisis estadfsticos consisten en un ANOVA seguido de los test de Dunnett y PLSD de Fisher cuando se permitio usando el software Statview version 5.0.
Resultados
Se observa un efecto neuroprotector para las combinaciones reivindicadas de la invencion en el ensayo de supervivencia de neuronas TH tras 48 h de lesion de 6-OHDA sobre neuronas dopaminergicas.
Una incubacion de 48h de 6-OHDA (20 pM) con neuronas mesencefalicas produjo una intoxicacion significativa de las neuronas dopaminergicas (alrededor del -33% de las neuronas TH) en todos los experimentos (control, figuras 79).
Se uso BDNF como control positivo. Una hora de pre-tratamiento de BDNF a 1,85 nM protegio significativamente las neuronas dopaminergicas de esta lesion de 6-OHDa.
Tal como se muestra a continuacion en la tabla 4, las combinaciones de farmacos reivindicadas proporcionan un efecto protector contra la lesion de 6OHDA en celulas neuronales dopaminergicas.
Tal como se muestra en las figuras 7-9, las combinaciones de baclofeno-acamprosato, baclofeno-torasemida y mexiletina-cinacalcet protegieron con exito a las neuronas dopaminergicas frente a la intoxicacion de 6-OHDA, de un modo dependiente de la dosis.
Tabla 4
Combinacion de farmacos
Efecto protector frente a acinesia estereotaxica inducida por 6OHDA
baclofeno y torasemida
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baclofeno-acamprosato-torasemida
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mexiletina y cinacalcet
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Combinacion de farmacos
Efecto protector frente a acinesia estereotaxica inducida por 6OHDA
sulfisoxazol y torasemida
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baclofeno y acamprosato
+
acamprosato y cinacalcet
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baclofeno y cinacalcet
+
D- EFECTOS SOBRE LA PERDIDA NEURONAL DOPAMINERGICA IN VIVO Y SOBRE LOS SINTOMAS MOTORES
Cria de animales y procedimiento quirurgico
Se usaron ratas Wistar (5 semanas) tras un periodo de aclimatacion de al menos 5 d^as. Se llevo a cabo una cirug^a con quetamina (50 mg/kg) y xilazina (10 mg/kg). Los animales recibieron una inyeccion unilateral de 12 |jg de 6- OHDA (Sigma Aldrich) disueltos en 6 jL de NaCl esteril al 0,9% que contema un 0,1% de acido ascorbico (para proteger el 6-OHDA frente a la oxidacion), con un caudal de 1 jL/min, en la substantia nigra pars compacta izquierda. Las coordenadas estereotaxicas del sitio de inyeccion fueron: anteroposterior + 2,2 mm, lateral 2,0 mm, dorsoventral + 3 mm con la barra de incision a + 5,0 mm por encima del plano interaural, segun el atlas estereotaxico de rata de De Groot (1959) (32).
Tratamiento con farmaco(s)
La primera administracion del tratamiento (o de vehnculo) se ha realizado el dfa antes de la inyeccion estereotaxica de 6-OHDA (para los grupos lesionados) o de vehnculo y todos los 15 dfas previos a los ensayos de comportamiento. Durante el estudio y para cada animal, se determino el volumen de administraciones P.O. en base al peso corporal medio de los animales del grupo correspondiente. Los pesos corporales se determinaran dos veces por semana y el volumen de administracion se ajustara asf en consecuencia.
Los vehnculos y los compuestos han sido administrados dos veces al dfa a traves de la ruta P.O., por la manana y por la tarde; con ocho horas (+/- 30 minutos) de separacion entre ambas administraciones, alrededor de las 9:30 AM y alrededor de las 17:30 PM.
El dfa de los ensayos de comportamiento, los farmacos se administraron aproximadamente 1 h para el grupo tratado con L-DOPA y aproximadamente 2 h (+/- 15 minutos) para las combinaciones de farmacos antes del ensayo de comportamiento, para cada animal.
Ensayo de comportamiento
Cada ensayo se llevo a cabo antes de la cirugfa (2 o 3 dfas antes) para determinar el valor de nivel basal. La determinacion de las funciones de comportamiento se llevo a cabo 15 dfas despues de la inyeccion quirurgica de 6- OHDA usando los dos ensayos diferentes.
Ensayo de tiempo de inicio: El animal fue mantenido por un tecnico entrenado frente a una superficie plana. Solo se permitio el movimiento libre de uno de los dos miembros anteriores. Se registro el tiempo necesario para iniciar el movimiento hacia la superficie plana usando como punto de rotura 180 segundos (33).
Ensayo de pasos: La rata fue mantenida por el experimentador y solo se dejo libertad de movimiento a uno de los dos miembros anteriores sobre una superficie plana. La otra mano sujeto el miembro que no se iba a monitorizar con una zarpa tocando la mesa. A continuacion el animal fue movido lentamente hacia delante y hacia atras (5 segundos para 0,9 m) por el experimentador. Se contabilizo el numero de pasos de ajuste para la zarpa derecha (33).
Resultados
Se llevaron a cabo ensayos in vivo con las combinaciones de farmacos de la invencion. Las combinaciones de farmacos evaluadas indujeron una mejona significativa tanto en el ensayo de tiempo de inicio como en el ensayo de pasos (tabla 5).
Tabla 5
Combinacion de farmacos
Efecto protector frente acinesia inducida por 6OHDA
baclofeno y torasemida
+
baclofeno-acamprosato-torasemida
+
mexiletina y cinacalcet
+
Combinacion de farmacos
Efecto protector frente acinesia inducida por 6OHDA
sulfisoxazol y torasemida
+
baclofeno y acamprosato
+
acamprosato y cinacalcet
+
baclofeno y cinacalcet
+
Tal como se muestra en las figuras 10 y 11, las combinaciones de farmacos de la invencion protegen fuertemente a las ratas de las lesiones estereotaxicas de 6OHDA. Cabe destacar que el tratamiento con la combinacion de baclofeno-acamprosato da como resultado un alivio casi completo de la acinesia en el ensayo de pasos, de un modo 5 dependiente de la dosis.
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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion para uso en el tratamiento del Parkinsonismo, comprendiendo dicha composicion acamprosato y baclofeno, o sales de los mismos, o una formulacion de liberacion sostenida de los mismos.
  2. 2. Una composicion para uso de la reivindicacion 1, en donde el Parkinsonismo es una afeccion seleccionada entre enfermedad de Parkinson, paralisis supranuclear progresiva, atrofia sistemica multiple, degeneracion ganglionica cortical-basal, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, demencia de Parkinson, distonia-parkinsonismo cruzados y Parkinsonismo secundario.
  3. 3. La composicion para uso de la reivindicacion 1, en donde el Parkinsonismo es enfermedad de Parkinson.
  4. 4. La composicion para uso de la reivindicacion 1 o 3, que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de farmacos:
    - baclofeno y acamprosato y cinacalcet,
    - baclofeno y acamprosato y torasemida, o
    - baclofeno y acamprosato y mexiletina,
    o las sales de los mismos, o una formulacion de liberacion sostenida de los mismos.
  5. 5. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende ademas al menos un precursor de dopamina, al menos un agonista de receptor de dopamina, y/o al menos un inhibidor de enzimas metabolizadoras de dopamina.
  6. 6. La composicion para uso de la reivindicacion 5, en donde el al menos un precursor de dopamina se selecciona del grupo que consiste en levodopa y melevodopa, o las sales o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, talipexol, piribedil, rotigotina, bromocriptina, pergolide, cabergolina, lisuride, pramipexol, ropinirol o apomorfina, o las sales o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos, y el al menos un inhibidor de enzimas metabolizadoras de dopamina se selecciona del grupo que consiste en selegilina y rasagilina, o las sales o formulaciones de liberacion sostenida de las mismas.
  7. 7. La composicion para uso de la reivindicacion 5 o 6, que comprende al menos una de las siguientes combinaciones de farmacos, o de sales o formulaciones de liberacion sostenida de los mismos:
    - baclofeno y acamprosato y levodopa,
    - baclofeno y acamprosato y cinacalcet y levodopa,
    - baclofeno y acamprosato y torasemida y levodopa, o
    - baclofeno y acamprosato y mexiletina y levodopa.
  8. 8. La composicion para uso de la reivindicacion 7, que comprende ademas carbidopa o una sal del mismo o una formulacion de liberacion sostenida del mismo.
  9. 9. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que ademas comprende un vetnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los compuestos se formulan o administran conjuntamente, por separado o secuencialmente.
  11. 11. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composicion se administra repetidamente al sujeto.
  12. 12. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composicion se administra oralmente.
  13. 13. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el acamprosato se administra en una dosis inferior a 50 mg al dfa, mas preferiblemente inferior a 10 mg al dfa.
  14. 14. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde se administra baclofeno en una dosis inferior a 30 mg al dfa.
  15. 15. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en la proteccion de las neuronas dopaminergicas del sistema nigroestriatal frente a la degeneracion.
  16. 16. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en el tratamiento de bradicinesia o de acinesia.
  17. 17. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en un tratamiento preventivo en un sujeto que lo necesite y que presente riesgo de Parkinsonismo.
  18. 18. Una composicion que comprende baclofeno, acamprosato y levodopa, o cualesquier sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  19. 19. La composicion de la reivindicacion 18, que ademas comprende carbidopa o una sal farmaceuticamente aceptable o una formulacion de liberacion sostenida del mismo.
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