ES2645087T3

ES2645087T3 - Formas cristalinas de un compuesto de 3-carboxipropil-aminotetralina

Info

Publication number: ES2645087T3
Application number: ES09793383.2T
Authority: ES
Inventors: Sean Dalziel; Miroslav Rapta
Original assignee: Theravance Biopharma R&D IP LLC
Current assignee: Theravance Biopharma R&D IP LLC
Priority date: 2008-12-10
Filing date: 2009-12-09
Publication date: 2017-12-04
Anticipated expiration: 2029-12-09
Also published as: TWI449685B; KR20110093938A; AU2009324709A1; BRPI0922920A2; MY179041A; SG172016A1; CO6390054A2; RU2011128393A; KR101685187B1; AR074592A1; EP2376427A1; US8324236B2; CL2011001391A1; US8486958B2; WO2010068649A1; US8101794B2; US20130345466A1; CA2745441C; US20120088834A1; CA2745441A1

Abstract

Una forma sólida cristalina de ácido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1, 1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- ilamino)-2-ciclohexilmetil-butírico o una sal clorhidrato cristalina de ácido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3- metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butírico.

Description

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DESCRIPCION

Formas cristalinas de un compuesto de 3-carboxipropil-aminotetralina Antecedentes de la invencion

Campo de la invencion

La invencion se refiere a formas cristalinas de un compuesto de 3-carboxipropil-aminotetralina que son utiles como antagonistas del receptor de opioides mu. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos cristalinos, a procedimientos para usar dichos compuestos para tratar o mejorar afecciones medicas mediadas por la actividad de los receptores opioides mu, y a procedimientos utiles para preparar dichos compuestos.

Estado de la tecnica

Se espera que los antagonistas de receptores opioides mu sean utiles para tratar o mejorar afecciones medicas mediadas por la actividad de los receptores opioides mu. En particular, se espera que los antagonistas de receptores opioides mu perifericamente selectivos sean utiles para tratar afecciones tales como disfuncion intestinal inducida por agentes opioides e fleo posoperatorio. Las solicitudes provisionales de Estados Unidos cedidas en comun N.° 61/007.220, presentada el 11 de diciembre de 2007, y 61/049.219, presentada el 30 de abril de 2008 y la Solicitud de Estados Unidos N.° 12/331.659, presentada 10 de diciembre de 2008, desvelan compuestos de 3-carboxipropil- aminotetralina. En particular, el compuesto acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco (compuesto 1):

imagen1

se desvela espedficamente en estas solicitudes y demuestra actividad como antagonista de receptores opioides mu.

A fin de utilizar de manera eficaz este compuesto como agente terapeutico, sena deseable obtener una forma en estado solido que pueda ser facilmente fabricada y que tenga estabilidad ffsica y qrnmica aceptable. Por ejemplo, sena muy deseable obtener una forma ffsica que sea termicamente estable, por ejemplo, a temperaturas que excedan aproximadamente 160 °C o aproximadamente 180 °C, y que no sea delicuescente, facilitando de esta manera el procesamiento y almacenamiento del material. Por lo general, se prefieren los solidos cristalinos sobre las formas amorfas, para mejorar la pureza y estabilidad del producto fabricado.

No se han informado formas cristalinas del compuesto 1 en el pasado. Por consiguiente, es necesaria una forma cristalina estable del compuesto 1 que no sea delicuescente y que muestre una estabilidad termica favorable.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona dos formas solidas cristalinas distintas de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1- dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco (1) y una sal clorhidrato cristalina del compuesto 1.

Sorprendentemente, se ha encontrado que una forma del compuesto cristalino 1 no muestra eventos termicos significativos por debajo de una temperatura de aproximadamente 162 °C, y muestra un cambio en peso menor a aproximadamente el 2,5 % cuando se expone a un intervalo de humedad relativa que vana entre aproximadamente el 2 % y aproximadamente el 90 % a temperatura ambiente. Por otro lado, ni el compuesto cristalino 1 ni la sal clorhidrato cristalina del compuesto 1 son delicuescentes cuando se exponen a hasta aproximadamente el 90 % de humedad relativa a temperatura ambiente.

Entre otros usos, se espera que las formas solidas cristalinas de la invencion sean utiles para preparar composiciones farmaceuticas para tratar o mejorar condiciones medicas mediadas por la actividad de los receptores opioides mu. Por consiguiente, en otro de sus aspectos de la composicion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un vehuculo farmaceuticamente aceptable y acido (S)-4-((2S,3S)-7- carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco cristalino o la presente sal clorhidrato cristalina.

La invencion tambien describe un procedimiento para tratar o mejorar una enfermedad o afeccion mejorada por

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tratamiento con un antagonista del receptor opioide mu, por ejemplo, un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal, comprendiendo el procedimiento administrar al mairnfero, una cantidad terapeuticamente eficaz de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoiM,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco

cristalino (1) o una sal clorhidrato cristalina del compuesto 1.

La invencion describes ademas un procedimiento para tratar disfuncion intestinal inducida por agentes opioides o fleo posoperatorio, comprendiendo el procedimiento administrar al mamffero, una cantidad terapeuticamente eficaz de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoiM,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco cristalino (1) o una sal clorhidrato cristalina del compuesto 1.

En otro aspecto del procedimiento, la invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto cristalino 1 en la Forma I, comprendiendo el procedimiento dispersar acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco (1) en un diluyente polar que comprende entre aproximadamente el 3 % y aproximadamente el 20 % de agua para formar una mezcla de procedimiento de cristalizacion; mantener la mezcla de procedimiento durante al menos aproximadamente 12 horas; y aislar los cristales resultantes de la mezcla de procedimiento.

En otro aspecto del procedimiento mas, la invencion proporciona un procedimiento para preparar el compuesto cristalino 1 en la Forma I, comprendiendo el procedimiento desproteger el intermedio protegido, ester bendlico del acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoiM,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco por hidrogenolisis catalftica en presencia de un diluyente polar que comprende entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 20 % de agua para formar el compuesto cristalino 1.

En aspectos de la composicion relacionados, la invencion proporciona ester bendlico del acido (S)-4-((2S,3S)-7- carbamoiM,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco y el aducto de bisulfito, sodio; (S)-3-benciloxicarbonil-4-ciclohexil-1-hidroxi-butano-1-sulfonato, que es util para la preparacion del precursor protegido anterior para el compuesto 1.

La invencion tambien proporciona formas solidas cristalinas de la invencion como se describe en el presente documento para su uso en terapia o como un medicamento, asf como el uso de una forma solida cristalina de la invencion en la fabricacion de un medicamento, especialmente para la fabricacion de un medicamento para tratar un trastorno asociado con la actividad del receptor opioide mu en un mamnfero.

Breve descripcion de los dibujos

Diversos aspectos de la presente invencion se ilustran por referencia a los dibujos adjuntos.

La figura 1 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos x (XRPD) de la Forma cristalina I acido (S)-4- ((2S,3S)-7-carbamoiM,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco de la

invencion.

La figura 2 muestra un trazo de calorimetna diferencial de barrido (DSC) (eje vertical del lado derecho) y un trazo de analisis termogravimetrico (TGA) (eje vertical lado izquierdo) de la Forma cristalina I acido (S)-4-((2S,3S)-7- carbamoiM,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco de la invencion.

La figura 3 muestra un trazo de sorcion de humedad dinamica (DMS) de la Forma cristalina I acido (S)-4- ((2S,3S)-7-carbamoiM,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco de la

invencion.

La figura 4 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos x (XRPD) de la Forma cristalina II acido (S)-4- ((2S,3S)-7-carbamoiM,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco de la

invencion.

La figura 5 muestra un trazo de calorimetna diferencial de barrido (DSC) de la Forma cristalina II acido (S)-4- ((2S,3S)-7-carbamoiM,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco de la

invencion.

La figura 6 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos x (XRPD) de una sal clorhidrato cristalina de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoiM,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco de la invencion.

La figura 7 muestra un trazo de calorimetna diferencial de barrido (DSC) (eje vertical del lado derecho) y un trazo de analisis termogravimetrico (TGA) (eje vertical lado izquierdo) de una sal clorhidrato cristalina de acido (S)-4- ((2S,3S)-7-carbamoiM,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco de la

invencion.

La figura 8 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos x (XRPD) de una sal clorhidrato cristalina de ester bendlico del acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-

ciclohexilmetil-butmco de la invencion.

La figura 9 muestra un trazo de calorimetna diferencial de barrido (DSC) de una sal clorhidrato cristalina de ester bendlico del acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-

ciclohexilmetil-butmco de la invencion.

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Descripcion detallada de la invencion

La invencion proporciona formas solidas cristalinas de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco (1)

Definiciones

Al describir los compuestos, composiciones y procedimientos de la invencion, los siguientes terminos tienen los siguientes significados, salvo que se indique de otra forma.

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para efectuar un tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento.

El termino "tratamiento" como se usa en el presente documento se refiere al tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion medica en un paciente, tal como un mairnfero (particularmente un ser humano) que incluye, una o mas de las siguientes actividades:

(a) prevenir la enfermedad, trastorno o afeccion medica, es decir, tratamiento profilactico de un paciente;

(b) mejorar la enfermedad, trastorno o afeccion medica, es decir, eliminar o causar la regresion de la enfermedad, trastorno o afeccion medica en un paciente, incluyendo contrarrestar los efectos de otros agentes terapeuticos;

(c) suprimir la enfermedad, trastorno o afeccion medica, es decir, frenar o detener el desarrollo de la enfermedad, trastorno o afeccion medica en un paciente; o

(d) aliviar los smtomas de la enfermedad, trastorno o afeccion medica en un paciente.

Debe apreciarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el/la" pueden incluir referencias plurales, a menos que con contenido indique claramente otra cosa.

Convencion de denominacion

El compuesto 1, se designa acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)- 2-ciclohexilmetil-butmco de acuerdo con las convenciones de la IUPAC como se implementa en el software AutoNom, (MDL Information Systems, GmbH, Frankfurt, Alemania). El grupo bidclico 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- ilamino se conoce, como alternativa, por el nombre comun, "aminotetralina".

Formas cristalinas de la invencion

En un aspecto, la invencion proporciona acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco cristalino (1) en dos formas distintas.

En un aspecto, el compuesto cristalino de Forma I 1 esta caracterizado por un patron de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) que tiene picos de difraccion en valores 20 de 6,92 ± 0,20 y 15,34 ± 0,20, y dos o mas picos de difraccion, incluyendo tres o mas y cuatro o mas picos de difraccion, en valores 20 seleccionados de 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 18,06 ± 0,20, 20,30 ± 0,20, 21,42 ± 0,20, 23,48 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, y 30,72 ± 0,20. En particular, en este aspecto, la Forma I esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos x que tiene tres o mas picos de difraccion, incluyendo cuatro o mas picos de difraccion, en valores 20 seleccionados de 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 18,06 ± 0,20, y

21.42 ± 0,20. La Forma cristalina I esta caracterizada ademas por un patron de difraccion de polvo de rayos x que tiene picos de difraccion, en valores 20 de 6,92 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 18,06 ± 0,20, y

21.42 ± 0,20.

Como se conoce bien en el campo de la difraccion de polvo de rayos x, las posiciones de los picos de los espectros de XRPD son relativamente menos sensibles a los detalles experimentales, tales como detalles de preparacion de la muestra y geometna de los instrumentos, que las alturas de los picos relativas. Por lo tanto, en un aspecto, la Forma I del compuesto cristalino 1 se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos x en el que las posiciones de los picos concuerdan sustancialmente con las ilustradas en la figura 1.

La estructura de la Forma cristalina I ha sido caracterizada adicionalmente por un analisis de difraccion de rayos X de cristales unicos, que proporciona los siguientes parametros reticulares: la celda unitaria es rombica con dimensiones a = 7,546 A, b = 17,003 A, c = 20,628 A, volumen de celda (V) de 2646,7 A3; la densidad calculada es de 1,151 g/cm3; el grupo espacial es P2-|2-|21. La estructura molecular resultante confirma que la celda unitaria asimetrica no contiene agua u otras moleculas de disolvente, y es consistente con la estereoqmmica como se ha representado anteriormente. Las distancias del enlace C-O del grupo carboxflico, asf como tambien las longitudes del enlace y angulos del enlace alrededor del nitrogeno de la amina, son consistentes con el compuesto 1 en la Forma cristalina I, siendo una molecula zwitterionica en la que un proton se ha transferido del acido carboxflico al nitrogeno de la amina tal como se representa esquematicamente a continuacion:

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Los picos de difraccion de polvo de rayos X predichos de las posiciones atomicas derivadas concuerdan de manera excelente con el patron de XRPD observado.

En otro aspecto, la Forma cristalina I se caracteriza por su comportamiento cuando se expone a alta temperatura. Como se demuestra en la figura 2, el trazo de calorimetna diferencial por barrido (DSC) muestra un pico en flujo de calor endotermico, identificado como una transicion de fusion, en el intervalo de aproximadamente 162 °C a aproximadamente 170 °C, incluyendo entre aproximadamente 164 °C y aproximadamente 168 °C. El trazo de analisis termico gravimetrico (tGa) no muestra una perdida de peso significativa a temperaturas por debajo del punto de fusion y un perfil de paso consistente con una perdida de un mol de agua por mol de compuesto 1 a una temperatura aproximada al punto de fusion. La liberacion del agua se puede atribuir a una reaccion de degradacion qmmica.

Se ha demostrado que la Forma cristalina I tiene un perfil de sorcion/desorcion reversible con leve propension a higroscopicidad. La Forma I demostro una ganancia en peso de menos de aproximadamente el 2,5 % en el intervalo de humedad del 2 % al 90 % de humedad relativa a temperatura ambiente, como se muestra en la figura 3. En particular, la Forma I demostro una ganancia en peso de menos de aproximadamente el 1 % en el intervalo del 40 % al 75 % de humedad relativa, el intervalo de humedad en el que las formulaciones orales se fabrican tipicamente.

En otro aspecto, la invencion proporciona el compuesto 1 en la Formula cristalina II. La Forma cristalina II se identifica por el patron XRPD de la figura 4 y el perfil DSC de la figura 5. En un aspecto, la Forma cristalina II se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) que tiene picos de difraccion a valores 20 de

9.05 ± 0,20 y 15,34 ± 0,20, y que tiene dos o mas picos de difraccion, incluyendo tres o mas y cuatro o mas picos de difraccion, a valores 20 seleccionados de 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 19,85 ± 0,20, 21,29 ± 0,20, 22,43 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, y 26,09 ± 0,20. En particular, en este aspecto, la Forma II se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion, incluyendo tres o mas y cuatro o mas picos de difraccion, a valores 20 seleccionados de

9.05 ± 0,20, 9,80 ± 0,20, 12,44 ± 0,20, 12,92 ± 0,20, 16,52 ± 0,20, 23,99 ± 0,20, y 26,09 ± 0,20. La Forma II se caracteriza aun ademas por un patron de difraccion de polvo de rayos x que tiene picos de difraccion a 9,05 ± 0,20, 9,80 ± 0,20, 12,44 ± 0,20, 12,92 ± 0,20, 16,52 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, y 26,09 ± 0,20. En otro aspecto mas, la Forma cristalina II se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos x en el que las posiciones pico son sustancialmente de acuerdo con los mostrados en la figura 4.

El comportamiento termico mostrado en la figura 5 es consistente con la identificacion de la Forma cristalina II como forma metaestable que se somete a transformacion a una temperatura de aproximadamente 114 °C a 115 °C y tiene un punto de fusion acompanado por degradacion qmmica a una temperatura de aproximadamente 157 °C.

Aun en otro aspecto, la invencion proporciona una sal clorhidrato cristalina del compuesto 1.

En un aspecto, una sal clorhidrato cristalina de la presente invencion se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) que tiene dos o mas picos de difraccion, incluyendo tres o mas y cuatro o mas picos de difraccion, a valores 20 seleccionados de 6,80 ± 0,20, 9,80 ± 0,20, 12,71 ± 0,20, 13,31 ± 0,20, 15,14 ± 0,20, 19,97 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, y 25,37 ± 0,20. En otro aspecto, una sal clorhidrato cristalina del compuesto 1 se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos x en el que las posiciones pico son sustancialmente de acuerdo con las mostradas en la figura 6.

La sal clorhidrato cristalina esta tambien caracterizada por su trazo de calorimetna diferencial de barrido (DSC) que muestra un primer pico en el flujo de calor endotermico en el intervalo de aproximadamente 185 °C a aproximadamente 193 °C, identificado como una transicion de fusion, y un segundo pico en el intervalo de aproximadamente 220 °C a aproximadamente 140 °C que se entiende conforme a un evento de degradacion, como se ilustra en la figura 7. Las muestras de la sal clorhidrato cristalina preparada en los Ejemplos 8, 9, y 10 conservaron su aspecto y fluidez al exponerse a una humedad relativa, en el intervalo de aproximadamente el 2 % de humedad relativa a aproximadamente el 90 % de humedad relativa a temperatura ambiente.

Estas propiedades de las formas cristalinas de la presente invencion se ilustran ademas en los Ejemplos a continuacion.

Procedimientos sinteticos e intermedios

El compuesto 1, acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-

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ciclohexilmetil-butrnco puede prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles en forma amorfa solida usando los procedimientos descritos en los Ejemplos a continuation, o usando los procedimientos descritos en las solicitudes de Estados Unidos cedidas en comun enumeradas en la section de Antecedentes de esta solicitud.

En un procedimiento de preparation, la Forma cristalina I de la invention se prepara disolviendo el compuesto amorfo 1 en un diluyente polar para formar una mezcla de procedimiento de cristalizacion, y manteniendo la mezcla de procedimiento entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 4 dias. Tipicamente, el procedimiento de cristalizacion se realiza a aproximadamente la temperatura ambiente. Los diluyentes adecuados incluyen metanol, isopropanol, 1-propanol, y acetonitrilo, y mezclas de uno o mas de los anteriores con agua. Los sistemas diluyentes ejemplares incluyen una mezcla de acetonitrilo, metanol y agua, por ejemplo, aproximadamente un 69 % de acetonitrilo, aproximadamente un 21 % de metanol y aproximadamente un 10 % de agua; una mezcla de 1-propanol, acetonitrilo, y agua, en particular, de aproximadamente el 95 % a aproximadamente el 97 % (2:1 de 1- propanol:acetonitrilo) y de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 3 % de agua; una mezcla de metanol y agua, por ejemplo, aproximadamente un 90 % de metanol y aproximadamente un 10 % de agua; y una mezcla de acetonitrilo y agua, por ejemplo, aproximadamente un 84 % de acetonitrilo y aproximadamente un 16 % de agua. El compuesto 1 esta presente tipicamente en la mezcla de procedimiento a una concentration de entre aproximadamente 150 mg/ml y aproximadamente 700 mg/ml.

Cuando no esta presente agua en el sistema diluyente, es util mantener la mezcla de procedimiento durante un periodo de tiempo en el extremo superior del intervalo indicado (vease el Ejemplo 4 a continuacion, donde la cristalizacion se dejo avanzar durante 4 dias). Un procedimiento util, por lo tanto, para preparar la Forma cristalina I comprende disolver el compuesto 1 en un diluyente que comprende un diluyente polar y entre aproximadamente el 3 % y aproximadamente el 20 % de agua para formar una mezcla de procedimiento; mantener la mezcla de procedimiento durante al menos aproximadamente 12 horas; y recuperar los cristales resultantes.

Tras la finalization de la reaction, la Forma cristalina I se aisla de la mezcla de procedimiento por cualquier medio convencional, tal como filtracion, concentracion, centrifugation, y similares.

En otro procedimiento de preparacion, la Forma cristalina I se prepara ventajosamente directamente a partir de un precursor protegido 2 del compuesto 1, de acuerdo con el siguiente procedimiento:

imagen3

Como se resume en el Esquema A, el aldehido protegido con bencilo 4 se hace reaccionar con el intermedio aminotetralina 3 para proporcionar un precursor protegido con bencilo 2, que se desproteje para proporcionar el compuesto 1 en la Forma cristalina I. El reactivo aldehido 4 se prepara convenientemente in situ a partir del aducto de bisulfito correspondiente 5.

En un procedimiento tipico, una solution de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1,5 equivalentes de aldehido 4 en un diluyente inerte se genera tratando el aducto de bisulfito 5 con un numero igual de equivalentes de hidroxido sodico. El aldehido 4 se pone entonces en contacto con la aminotetralina 3 y entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sodico. La aminotetralina 3 puede proporcionarse como una sal de acido, tipicamente una sal clorhidrato. La reaccion se realiza tipicamente a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C durante entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas o hasta que la reaccion este sustancialmente completa. El intermedio protegido 2 se aisla convenientemente en forma solida como una sal clorhidrato cristalina.

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Finalmente, el intermedio 2 se desbencila por hidrogenolisis catalftica, tipicamente usando un catalizador de metal de transicion, por ejemplo, paladio o platino, para proporcionar la Forma cristalina I. Cuando el intermedio 2 se proporciona en forma de sal, la forma neutra del intermedio se genera en primer lugar in situ por tratamiento con base. La reaccion se realiza en un diluyente seleccionado para que sea tanto compatible con la hidrogenolisis como propicio a la cristalizacion. Las mezclas que comprenden agua y otro diluyente polar, tal como metanol, isopropanol, 1-propanol, acetonitrilo, y/o dimetilformamida, son adecuadas para esta reaccion. Las mezclas que comprenden entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 20 % de agua, por ejemplo, una mezcla de acetonitrilo y entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 20 % de agua, se usan ventajosamente en la reaccion de desbencilacion. El producto de reaccion, la Forma cristalina I, puede aislarse por medios convencionales, tal como filtracion.

Por consiguiente, en un aspecto del procedimiento, entre otros procedimientos, la invencion proporciona un procedimiento para preparar la Forma cristalina I del compuesto 1, comprendiendo el procedimiento: desproteger el intermedio protegido con bencilo 2 por hidrogenolisis catalftica en presencia de un diluyente polar que comprende entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 20 % de agua para forma la Forma cristalina I.

En un aspecto de procedimiento adicional, la invencion proporciona un procedimiento para preparar la Forma cristalina I del compuesto 1, comprendiendo el procedimiento (a) hacer reaccionar el aldetftdo protegido 4 con aminotetralina 3 para proporcionar el intermedio protegido 2, y (b) desproteger el intermedio protegido con bencilo 2 por hidrogenolisis catalftica en presencia de un diluyente polar que comprende entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente 20 % de agua para forma la Forma cristalina I.

La desproteccion del intermedio 2 en un diluyente que es compatible con hidrogenolisis que no promueve la cristalizacion, tales como, acetato de etilo, tetrahidrofurano, o metil-tetrahidrofurano, da como resultado la preparacion del compuesto 1, aunque no necesariamente en forma cristalina. En otro aspecto del procedimiento mas, la invencion proporciona un procedimiento para preparar el compuesto 1, comprendiendo el procedimiento (a) hacer reaccionar el aldehfdo protegido 4 con la aminotetralina 3 para proporcionar el intermedio protegido 2, y (b) desproteger el intermedio protegido con bencilo 2 por hidrogenolisis catalftica para proporcionar el compuesto 1.

Ademas, en un aspecto de la composicion, la invencion proporciona el aldehfdo protegido con bencilo 4, ester bendlico del acido (S)-2-ciclohexilmetil-4-oxo-butmco, y el aducto de bisulfito 5, (S)-3-benciloxicarbonil-4-ciclohexil-1- hidroxibutano-1-sulfonato sodico util para preparar el compuesto 1. Como se describe en la Preparacion 8, el aducto de bisulfito protegido con bencilo 5 puede prepararse a partir del bisulfito de ester metflico correspondiente, (S)-4- ciclohexil-1-hidroxi-3-metoxicarbonil-butano-1-sulfonato sodico, cuya smtesis se describe en la Preparacion 7. Como alternativa, el aducto de bisulfito 5 puede prepararse por procedimientos analogos a los de la Preparacion 7 a traves de intermedios analogos de acido carboxflico protegido con bencilo (5a) y alcohol (5b):

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En otro aspecto de la composicion mas, la invencion proporciona el precursor protegido con bencilo 2, ester bendlico del acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-2- ciclohexilmetil-butmco y la sal clorhidrato, del mismo. La sal clorhidrato cristalina del compuesto 2 esta caracterizada por el patron XRPD de la figura 8 y el perfil DSC de la figura 9 que muestra un pico en el flujo de calor endotermico, consistente con un punto de fusion, a una temperatura entre aproximadamente 205 °C y aproximadamente 210 °C. Los intermedios farmaceuticos en forma cristalina son deseables tanto debido a la purificacion tfpica que resulta de la cristalizacion como debido a la mayor estabilidad esperada en el almacenamiento comparado con el material no cristalino.

Como se describe en los Ejemplos a continuacion, la Forma cristalina II se prepara disolviendo el compuesto amorfo 1 en un diluyente polar que comprende alcohol, por ejemplo, isopropanol, o isopropranol y acetonitrilo a una concentracion entre aproximadamente 150 mg/ml y aproximadamente 700 mg/ml para formar una mezcla de procedimiento de cristalizacion, y mantener la mezcla de procedimiento durante menos de aproximadamente un dfa. Opcionalmente un anti-disolvente, por ejemplo, 1:1 de acetonitrilo:acetato de etilo puede anadirse a la mezcla de procedimiento antes del periodo de mantenimiento para promover la cristalizacion en solucion.

La sal clorhidrato cristalina de la presente invencion se prepara ventajosamente a partir de la sal clorhidrato amorfa del compuesto 1. La sal amorfa del compuesto 1 se dispersa en un disolvente moderadamente polar tal como acetato de etilo o dietilenglicol dimetil eter, a una concentracion entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 350 mg/ml, opcionalmente con calentamiento seguido de refrigeracion lenta, y despues mantenida

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durante un periodo de entre aproximadamente 3 d^as y aproximadamente 12 d^as. Los cristales resultantes pueden aislarse convencionalmente.

Composiciones farmaceuticas

Las formas solidas cristalinas de la invencion se administran tfpicamente a un paciente en forma de una composicion farmaceutica o formulacion. Dichas composiciones farmaceuticas pueden administrarse al paciente mediante cualquier via de administracion aceptable que incluya, aunque no de forma limitativa, oral, rectal, vaginal, nasal, inhalada, topica (incluyendo transdermica) y modos de administracion parenteral.

Por consiguiente, en uno de los aspectos de sus composiciones, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un vetnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma solida cristalina del compuesto 1 o una sal clorhidrato cristalina del compuesto 1. Opcionalmente, si se desea, dichas composiciones farmaceuticas pueden contener otros agentes terapeuticos y/o de formulacion. Al analizar las composiciones, se entiende que la expresion "forma solida de la invencion" incluye las Formas cristalinas I y II del compuesto 1, asf como una sal clorhidrato cristalina del compuesto 1.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion tfpicamente contienen una cantidad terapeuticamente eficaz del agente activo. Los expertos en la tecnica reconoceran, sin embargo, que una composicion farmaceutica puede contener mas de una cantidad terapeuticamente eficaz, es decir, composiciones voluminosas, o menos de una cantidad terapeuticamente eficaz, es decir, dosis unitarias individuales designadas para administracion multiple para conseguir una cantidad terapeuticamente eficaz.

Tfpicamente, dichas composiciones farmaceuticas contendran de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 95 % en peso del agente activo; preferentemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 70% en peso; y mas preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 % en peso del agente activo.

Puede usarse cualquier vetnculo o excipiente convencional en las composiciones farmaceuticas de la invencion. La eleccion de un vetnculo o excipiente, o combinaciones de vetnculos o excipientes concretos, dependera del modo de administracion que se este usando para tratar a un paciente o tipo de afeccion clmica o estado patologico concretos. En este sentido, la preparacion de una composicion farmaceutica adecuada para un modo de administracion concreto esta dentro del ambito de los expertos en las tecnicas farmaceuticas. Ademas, los vetnculos o excipientes usados en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion estan disponibles en el mercado. A modo de ilustracion adicional, se describen tecnicas de formulacion convencionales en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edicion, Lippincott Williams & White, Baltimore, Mariland (2000); y H.C. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a Edicion, Lippincott Williams & White, Baltimore, Mariland (1999).

Los ejemplos representativos de materiales que pueden servir como vetnculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, los siguientes: azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidon de mafz y almidon de patata; celulosa, tal como celulosa microcristalina, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales coma manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tal como aceite de nueces, aceite de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles, tal como propilenglicol; polioles, tal como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua libre de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico; soluciones de tampon fosfato; y otras sustancias compatibles atoxicas empleadas en composiciones farmaceuticas.

Las composiciones farmaceuticas se preparan tfpicamente mezclando a fondo e mtimamente el agente activo con un vetnculo farmaceuticamente aceptable y uno o mas ingredientes opcionales. La mezcla combinada uniformemente resultante puede modelarse o cargarse despues en comprimidos, capsulas, pfldoras y similares usando procedimientos y equipos convencionales.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion se envasan preferentemente en una forma de dosificacion unitaria. La expresion "forma de dosificacion unitaria" se refiere a una unidad ffsicamente discreta adecuada para dosificar en un paciente, es decir, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de agente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, bien sola o bien en combinacion con una o mas unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas de dosificacion unitaria pueden ser capsulas, comprimidos, pfldoras, y similares, o envases unitarios adecuados para administracion parenteral.

En una realizacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion son adecuadas para la administracion oral. Las composiciones farmaceuticas para la administracion oral pueden estar en forma de capsulas, comprimidos, pfldoras, pastillas para chupar, sellos, grageas, polvos, granulos; o como una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o no acuoso; o como una emulsion lfquida de aceite en agua o de agua en aceite; o como un elixir o jarabe; y similares; conteniendo cada una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invencion como principio activo.

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Cuando se pretenda la administracion oral en una forma de dosificacion solida (es dedr, como capsulas, comprimidos, pfldoras y similares), las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenderan tipicamente el agente activo y uno o mas veldculos farmaceuticamente aceptables, tales como citrato sodico o fosfato dicalcico. De forma opcional o alternativa, dichas formas de dosificacion solida tambien pueden comprender: cargas o extensores, tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o acido silfcico; aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tal como glicerol; agentes disgregantes, tal como agar-agar, carbonato calcico, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos, y/o carbonato sodico; agentes retardantes de la disolucion, tal como parafina; acelerantes de la absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetflico y/o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolm y/o arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato sodico y/o mezclas de los mismos; agentes colorantes; y agentes tamponantes.

Agentes de liberacion, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saponferos y perfumantes, tambien pueden estar presentes conservantes y antioxidantes en las composiciones farmaceuticas de la invencion. Los ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tal como acido ascorbico, clorhidrato de cistema, bisulfato sodico, metabisulfato sodico, sulfito sodico, y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y agentes quelantes de metales, tales como acido dtrico, acido etilendiaminatetraacetico, sorbitol, acido tartarico, acido fosforico, y similares. Los agentes de recubrimiento para comprimidos, capsulas, pfldoras y similares, incluyen los usados para recubrimientos entericos, tales como ftalato acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolfmeros de acido metacnlico-esteres de acido metacnlico, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetil etil celulosa, hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, y similares.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden formularse para proporcionar liberacion lenta o controlada del agente activo usando, a modo de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables; u otras matrices de polfmero, liposomas y/o microesferas. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden formularse de modo que liberen unicamente el principio activo, o preferentemente, en una porcion determinada del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras. El agente activo tambien puede estar en forma microencapsulada, si fuese apropiado, con uno o mas de los excipientes descritos anteriormente.

Las formas de dosificacion lfquida adecuadas para administracion oral incluyen, a modo de ilustracion, emulsiones farmaceuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Las formas de dosificacion lfquida tfpicamente comprenden el agente activo y un diluyente inerte, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tal como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (esp., semilla de algodon, nuez, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, tetrahidrofuril alcohol, polietilenglicoles y esteres de acido graso de sorbitano y mezclas de los mismos. Las suspensiones, ademas del principio activo, pueden contener agentes suspensores tales como, por ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formas solidas de la presente invencion tambien pueden administrarse por via parenteral (por ejemplo, por inyeccion intravenosa, subcutanea, intramuscular o intraperitoneal). Para administracion parenteral, el agente activo se mezcla tfpicamente con un vehfculo adecuado para administracion parenteral incluyendo, a modo de ejemplo, soluciones acuosas esteriles, solucion salina, alcoholes de bajo peso molecular, tales como propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, gelatina, esteres de acidos grasos, tales como oleato de etilo, y similares. Las formulaciones parenterales pueden contener tambien uno o mas antioxidantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, agentes humectantes, emulsionantes o agentes dispersantes. Estas formulaciones pueden convertirse en esteriles mediante el uso de un medio inyectable esteril, un agente de esterilizacion, filtracion, irradiacion, o calor.

Como alternativa, las composiciones farmaceuticas de la invencion se formulan para administracion por inhalacion. Las composiciones farmaceuticas adecuadas para administracion por inhalacion estaran tfpicamente en forma de un aerosol o un polvo. Dichas composiciones se administran generalmente usando dispositivos de dispensacion bien conocidos, tales como un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvo seco, un nebulizar o un dispositivo de administracion similar.

Cuando se administracion por inhalacion usando un recipiente a presion, las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenderan tfpicamente el principio activo y un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. Ademas, la composicion farmaceutica puede estar en forma de una capsula o cartucho (fabricado, por ejemplo, de gelatina) que comprende un compuesto de la invencion y un polvo adecuado para su uso en un inhalador de polvo. Las bases de polvo adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, lactosa o almidon.

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Las formas solidas de la invencion tambien pueden administrate por v^a transdermica usando sistemas de administracion transdermica conocidos y excipientes. Por ejemplo, el agente activo puede mezclarse con potenciadores de la permeacion, tales como polietilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcan-2-onas y similares, e incorporarse en un parche o sistema de administracion similar. Los excipientes adicionales que incluyen agentes gelificantes, emulsionantes y tampones, pueden usarse en dichas composiciones transdermicas si se desea.

Si se desea, las formas solidas de la presente invencion pueden administrarse junto con uno o mas otros agentes terapeuticos. En esta realizacion, una forma solida de la presente invencion se mezcla ffsicamente con el otro agente terapeutico para formar una composicion que contiene ambos agentes; o cada agente esta presente en composiciones separadas y distintas que se administran al paciente simultaneamente o secuencialmente.

Por ejemplo, una forma solida de la invencion puede combinarse con el segundo agente terapeutico usando procedimientos convencionales y equipos para formar una composicion que comprende un compuesto 1 y un segundo agente terapeutico. Ademas, los agentes terapeuticos pueden combinarse con un vetnculo farmaceuticamente aceptable para formar una composicion farmaceutica que comprende una sal de la invencion, un segundo agente terapeutico y un vetnculo farmaceuticamente aceptable. En esta realizacion, los componentes de la composicion se mezclan tfpicamente para crear una mezcla ffsica. La mezcla ffsica se administra entonces en una cantidad terapeuticamente eficaz usando cualquiera de las rutas descritas en el presente documento. Como alternativa, los agentes terapeuticos pueden permanecer separados y distintos antes de la administracion al paciente. En esta realizacion, los agentes no se mezclan ffsicamente entre sf antes de la administracion, sino que se administran simultaneamente o en momentos separados como composiciones separadas. Dichas composiciones se pueden envasar por separado o pueden envasarse juntas como un kit. Los dos agentes terapeuticos en el kit pueden administrarse por la misma via de administracion o por diferentes vfas de administracion.

Puede usarse cualquier agente terapeutico compatible con el presente agente activo como el segundo agente terapeutico. En particular, pueden usarse agentes procineticos que actuan por medio de mecanismos distintos del antagonismo del receptor opioide mu en combinacion con los presentes compuestos. Por ejemplo, los agonistas del receptor 5-HT4, tal como tegaserod, renzaprida, mosaprida, prucaloprida, {(1S,3R,5R)-8-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]- 8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida del acido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxflico, {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3- (metanosulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida del acido 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina- 3-carboxflico, o ester metflico del acido 4-(4-{[(2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil)amino]metil}-piperidin-1- ilmetil)piperidina-1-carboxflico pueden usarse como el segundo agente terapeutico.

Los agentes procineticos utiles adicionales incluyen, pero sin limitacion, agonistas del receptor 5-HT3 (por ejemplo, pumosetrag), antagonistas del receptor 5-HTia (por ejemplo, AGI 001), ligandos alfa-2-delta (por ejemplo, PD- 217014), abridores del canal de cloruro (por ejemplo, lubiprostona), antagonistas de dopamina (por ejemplo, itoprida, metaclopramida, domperidona), agonistas de GABA-B (por ejemplo, baclofeno, AGI 0O6), agonistas opioides kappa (por ejemplo, asimadolina), antagonistas M1 y M2 muscarmicos (por ejemplo, acotiamida), agonistas del motilina (por ejemplo, mitemcinal), activadores de guanilato ciclasa (por ejemplo, MD-1100) y agonistas de ghrelina (por ejemplo, Tzp 101, RC 1139).

Ademas, las formas solidas de la invencion pueden combinarse con agentes terapeuticos opioides. Dichos agentes opioides incluyen, pero sin limitacion, morfina, petidina, codema, dihidrocodema, oxicontina, oxicodona, hidrocodona, sufentanilo, fentanilo, remifentanilo, buprenorfina, metadona y heroma.

Numerosos ejemplos adicionales de tales agentes terapeuticos se conocen en la tecnica y cualquiera de tales agentes terapeuticos conocidos puede emplearse en combinacion con los compuestos de la presente invencion. El agente o agentes secundarios, cuando estan incluidos, estan presentes en una cantidad terapeuticamente eficaz, es decir, en cualquier cantidad que produzca un efecto terapeuticamente beneficioso cuando se coadministra con un compuesto de la invencion. Las dosis adecuadas para los demas agentes terapeuticos administrados junto con un compuesto de la invencion estan tfpicamente en el intervalo de aproximadamente 0,05 pg/dfa a aproximadamente 100 mg/dfa.

Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen opcionalmente un segundo agente terapeutico como se ha descrito anteriormente.

Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmaceuticas representativas de la presente invencion:

Ejemplos de formulacion A: Capsulas de gelatina dura para administracidn oral

Una forma solida de la invencion (50 g), lactosa secada por pulverizacion (200 g) y estearato de magnesio (10 g) se mezclan vigorosamente. La composicion resultante se carga en una capsula de gelatina dura (260 mg de composicion por capsula).

Ejemplo de formulacion B: Capsulas de gelatina dura para administracidn oral

Una forma solida de la invencion (20 mg), almidon (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg), y estearato de

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magnesio (2 mg) se mezclan vigorosamente y despues se pasan a traves de un tamiz U.S. de malla n.° 45. La composicion resultante se carga en una capsula de gelatina dura (200 mg de composicion por capsula).

Ejemplo de formulacion C: Capsulas de gelatina para administracidn oral

Una forma solida de la invencion (10 mg), monooleato de polioxietileno sorbitan (50 mg), y polvo de almidon (250 mg) se mezclan vigorosamente y despues se carga en una capsula de gelatina (310 mg de composicion por capsula).

Ejemplo de formulacion D: Comprimidos para administracidn oral

Una forma solida de la invencion (5 mg), almidon (50 mg), y celulosa microcristalina (35 mg) se pasan a traves de un tamiz U.S. n.° de malla 45 y se mezclan vigorosamente. Una solucion de polivinilpirrolidona (10 % en peso en agua, 4 mg) se mezcla con los polvos resultantes, y despues, esta mezcla se pasa a traves de un tamiz U.S. n.° de malla 14. Los granulos producidos de este modo se secan a 50-60 °C y se pasan a traves de un tamiz U.S. n.° de malla 18. Despues, almidon de carboximetil sodico (4,5 mg), estearato de magnesio (0,5 mg) y talco (1 mg), que se han pasado previamente a traves de un tamiz U.S. n.° de malla 60, se anaden a los granulos. Despues de la mezcla, la mezcla se comprime en una maquina para fabricar comprimidos para proporcionar un comprimido con un peso de 100 mg.

Ejemplo de formulacion E: Comprimidos para administracidn oral

Una forma solida de la invencion (25 mg), celulosa microcristalina (400 mg), dioxido de silicio fumante (10 mg), y acido estearico (5 mg) se mezclan vigorosamente y despues se comprimen para formar comprimidos (440 mg de composicion por comprimido).

Ejemplo de formulacion F: Comprimidos monoranurados para administracidn oral

Una forma solida de la invencion (15 mg), almidon de mafz (50 mg), croscarmelosa sodica (25 mg), lactosa (120 mg), y estearato de magnesio (5 mg) se mezclan vigorosamente y despues se comprimen para formar un comprimido monoranurado (215 mg de composicion por comprimido).

Ejemplo de formulacion G: Suspension para administracidn oral

Los siguientes ingredientes se mezclan vigorosamente para formar una suspension para administracion oral que contiene 100 mg de principio activo por 10 ml de suspension:

Ingredientes: Cantidad

Forma solida de la invencion: 0,1 g

Acido fumatico: 0,5 g

Cloruro sodico: 2,0 g

Metil parabeno: 0,15 g

Propil parabeno: 0,05 g

Azucar granulado: 25,5 g

Sorbitol (solucion al 70 %): 12,85 g

Veegum k (Vanderbilt Co.): 1,0 g

Saponfero: 0,035 ml

Colorantes: 0,5 mg

Agua destilada: c.s. para 100 ml

Ejemplo de formulacion H: Composicion de polvo seco

Una forma solida micronizada de la invencion (1 mg) se mezcla con lactosa (25 mg) y despues se carga en un cartucho de inhalacion de gelatina. El contenido del cartucho se administra usando un inhalador de polvo.

Ejemplo de formulacion J: Formulacion inyectable

Una forma solida de la invencion (0,1 g) se mezcla con una solucion de tampon citrato sodico 0,1 M (15 ml). El pH de la solucion resultante se ajusta a pH 6 usando acido clortndrico acuoso 1 N o hidroxido sodico acuoso 1 N. Despues, se anade una solucion salina normal esteril en tampon citrato para proporcionar un volumen total de 20 ml.

Se entendera que cualquier forma solida de la invencion, (es decir, la Forma cristalina I o la Forma II, o sal clorhidrato cristalina) que sea adecuada para el modo particular de administracion, puede usarse en las composiciones farmaceuticas analizadas anteriormente.

Utilidad

El presente agente activo, acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-

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2-ciclohexilmetil-butmco, es un antagonista del receptor opioide mu y, por lo tanto, se espera que las formas solidas cristalinas de la invencion sean utiles para tratar afecciones medicas mediadas para los receptores opioides mu o asociadas con la actividad de los receptores opioides mu, es decir, afecciones medicas que se mejoran mediante el tratamiento con un antagonista de los receptores opioides mu. En particular, se espera que las formas solidas de la invencion sean utiles para tratar efectos adversos asociados con el uso de analgesicos opioides, es decir, smtomas tales como estrenimiento, vaciado gastrico reducido, dolor abdominal, hinchazon, nauseas y reflujo gastroesofagico, que en su conjunto reciben el nombre de disfuncion intestinal inducida por agentes opioides. Tambien se espera que las presentes formas solidas sean utiles para tratar fleo posoperatorio, un trastorno de movilidad reducida del tracto gastrointestinal que aparece despues de la cirugfa abdominal, u otra cirugfa. Ademas, se ha sugerido que los compuestos antagonistas de los receptores opioides mu, tal como el compuesto 1, se pueden usar para revertir las nauseas y vomitos inducidos por agentes opioides.

Dado que el compuesto 1 ha demostrado que aumenta la motilidad del tracto gastrointestinal (GI) en modelos animales, se espera que las formas solidas de la invencion sean utiles para tratar trastornos del tracto GI causados por la motilidad reducida en los mairnferos, incluyendo seres humanos. Dichos trastornos de motilidad del GI incluyen, a modo de ilustracion, estrenimiento cronico, smdrome del colon irritable con estrenimiento predominante (C-IBS), gastroparesis diabetica e idiopatica, y dispepsia funcional.

En un aspecto, por lo tanto, la invencion proporciona un procedimiento para aumentar la movilidad del tracto gastrointestinal en un mamffero, comprendiendo el procedimiento administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende un vehmulo farmaceuticamente aceptable y una forma solida de la invencion.

Cuando se usan para tratar trastornos de movilidad reducida del tracto GI u otras afecciones mediadas por los receptores opioides mu, las formas solidas de la invencion tfpicamente se administran por via oral en una unica dosis diaria o en multiples dosis por dfa, aunque se pueden utilizar otras formas de administracion. Por ejemplo, particularmente cuando se usan para tratar fleo posoperatorio, las forma solidas de la invencion se pueden administrar por via parenteral. La cantidad de agente activo administrada por dosis, o la cantidad total administrada por dfa, tfpicamente es determinada por un medico, a la vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afeccion que se va a tratar, la ruta de administracion seleccionada, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los smtomas del paciente, y similares.

Las dosis adecuadas para tratar trastornos de movilidad reducida del tracto GI u otros trastornos mediados por los receptores opioides mu comprenden de aproximadamente 0,0007 a aproximadamente 20 mg/kg/dfa de agente activo, incluyendo de aproximadamente 0,0007 a aproximadamente 1,4 mg/kg/dfa. Para un humano de 70 kg de peso medio, esta cantidad variara de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg al dfa de agente activo.

En un aspecto de la invencion, las formas solidas de la invencion se usan para tratar disfuncion intestinal inducida por agentes opioides. Cuando se usan para tratar disfuncion intestinal inducida por agentes opioides, las formas solidas de la invencion tfpicamente se administraran por via oral en una unica dosis diaria o en multiples dosis por dfa. Preferentemente, la dosis para tratar la disfuncion intestinal inducida por agentes opioides variara de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg al dfa.

En otro aspecto de la invencion, las formas solidas de la invencion se usan para tratar el fleo posoperatorio. Cuando se usan para tratar fleo posoperatorio, las formas solidas de la invencion tfpicamente se administraran por via oral o intravenosa en una unica dosis diaria o en multiples dosis al dfa. Preferentemente, la dosis para tratar el fleo posoperatorio comprende de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg por dfa.

La invencion tambien proporciona un procedimiento para tratar un mamffero que tiene una enfermedad o afeccion asociada con la actividad del receptor opioide m, comprendiendo el procedimiento administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma solida de la invencion o de una composicion farmaceutica que comprende una forma solida de la invencion.

El presente agente activo se administra opcionalmente junto con otro agente o agentes terapeuticos, en particular, junto con agentes procineticos a traves de mecanismos opioides distintos de mu. Por consiguiente, en otro aspecto, los procedimientos y composiciones de la invencion comprenden ademas una cantidad terapeuticamente eficaz de otro agente procinetico.

Tal como se describe anteriormente, las formas solidas de la invencion son antagonistas del receptor opioide mu. La invencion proporciona ademas, por lo tanto, un procedimiento para antagonizar un receptor opioide mu en un mamffero, comprendiendo el procedimiento administrar una forma solida de la invencion al mam^era.

Entre otras propiedades, se ha encontrado que el presente agente activo muestra una potente union a receptores opioides mu y poco o ningun agonismo en ensayos funcionales de receptores mu. Por lo tanto, las formas solidas de la invencion son potentes antagonistas del receptor opioide mu. Ademas, el agente activo ha demostrado una actividad predominantemente periferica en comparacion con la actividad del sistema nervioso central en modelos animales. Por lo tanto, se puede esperar que las formas solidas de la invencion reviertan las reducciones inducidas por agentes opioides en la movilidad del tracto GI sin interferir con los efectos centrales beneficiosos de la analgesia.

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Estas propiedades, asf como tambien la utilidad de los compuestos de la invencion, se pueden demostrar usando varios ensayos in vitro e in vivo ampliamente conocidos por los expertos en la tecnica. Los ensayos representativos se describen en mayor detalle en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sinteticos y biologicos se ofrecen para ilustrar la invencion y no han de considerarse de ninguna manera limitantes del ambito de la invencion. En los ejemplos a continuacion, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa. Las abreviaturas no definidas a continuacion tienen sus significados generalmente aceptados.

DCM: = diclorometano

DMF: = W,A/-dimetilformamida

MeOH: = metanol

MeTHF: = 2-metiltetrahidrofurano

MTBE: = terc-butil metil eter

psi: = libras por pulgada cuadrada

TA: = temperatura ambiente

Los reactivos y disolventes se adquirieron en proveedores comerciales (Aldrich, Fluka, Sigma, etc.), y se usaron sin purificacion adicional. Las reacciones se realizaron en una atmosfera de nitrogeno, a menos que se indique otra cosa. El avance de las mezclas de reaccion se controlo por cromatograffa de capa fina (TLC), cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC), y espectrometna de masas. Las mezclas de reaccion se tratan como se describe espedficamente en cada reaccion; comunmente se purificaron por extraccion y otros procedimientos de purificacion, tal como precipitacion dependiente de la temperatura y del disolvente. La caracterizacion de los productos de reaccion se realizo rutinariamente por espectrometna de masas y 1H RMN. Para la medicion de RMN, las muestras se disolvieron en disolvente deuterado (CD3OD, CDCh, o DMSO-cfe), y los espectros de 1H RMN se adquirieron con un instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) en condiciones de observacion estandar. La identificacion espectrometrica de masas de compuestos se realizo por un procedimiento de ionizacion por electronebulizacion (ESMS) con un instrumento Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API 150 EX o un instrumento Agilent (Palo Alto, CA) modelo 1200 LC/MSD. El contenido de agua se determino mediante titulacion Karl-Fischer usando un culomdmetro Metrohm Karl Fischer Modelo 813 de Brinkmann (Westbury, NY). La pureza se determino por HPLC usando las siguientes condiciones:

Columna:

Temperatura de

columna:

Caudal:

Fases moviles:

Volumen de inyeccion: Longitud de onda del detector:

Zorbax SB-Aq, 5 pm. 4,6 x 250 mm 40 °C

1,0 ml/min

A = Agua/ACN (98:2) + TFA al 0,1 %

B = Agua/ACN (10:90) + TFA al 0,1 %, 10 pl 214 nm

Los compuestos se disolvieron en Agua/ACN (50:50) a aproximadamente 1 mg/ml y se analizaron usando el siguiente gradiente durante 20 min (tiempo (min)/% de B): 0/10, 2,5/20, 9/75, 15/90, 17/90, 18/10, 20/10.

Preparacion 1: Ester terc-butflico del acido 7,7-dietil-5-hidroxMa,2,7,7a-tetrahidro-1-aza-

ciclopropa[b]naftaleno-1-carboxilico

a. Bromhidrato de 7-amino-6-bromo-8.8-dietil-5,6.7.8-tetrahidronaftalen-2-ol

En un matraz se anadio 7,7-dietil-5-metoxi-1a,2,7,7a-tetrahidro-1H-1-aza-ciclopropa[b]naftaleno (268 g, 1,16 mol) y bromuro acido (1,97 l, 17,38 mol), seguido de bromuro de tetra-W-butilamonio (38 g, 0,12 mol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante una noche con agitacion, se enfrio a temperatura ambiente y despues se vertio en acetato de etilo agitado (2,5 l). El producto se aislo por filtracion, la torta de filtro se lavo con acetato de etilo (2 x 200 ml) y se seco para producir el producto en bruto (370 g) en forma de un solido purpurino. El producto en bruto se suspendio en etanol (1,50 l) y despues se calento a 80 °C durante 30 min. La suspension resultante se enfrio a temperatura ambiente durante 1 h, y se filtro. El matraz y la torta de filtro se lavaron con etanol (2 x 100 ml) y despues con acetato de etilo (100 ml) y se secaron durante una noche para producir el compuesto del tttulo (275 g, rendimiento de ~96 %).

b. Ester terc-butilico del acido 7,7-dietil-5-hidroxi-1a,2,7,7a-tetrahidro-1-aza-ciclopropa[b]naftaleno-1-carbox^lico

A una suspension de bromhidrato de 7-amino-6-bromo-8,8-dietil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (20,0 g, 52,8 mmol) y acetato de etilo (200 ml) se le anadio hidroxido sodico 1,0 M en agua (106 ml). La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 2 h, se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (15 g, 68 mmol) en acetato de etilo (5 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la eliminacion de dos tercios del acetato de etilo (135

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Preparacion 2: Ester terc-butilico del acido frans-(7-Ciano-1,1-dietil-3-metoxM,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)- carbamico*

a. Ester terc-butilico del acido trans-(1,1-Dietil-7-hidroxi-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-carbamico

A una suspension de ester terc-butilico del acido 7,7-dietil-5-hidroxi-1a,2,7,7a-tetrahidro-1-aza-

ciclopropa[b]naftaleno-1-carboxflico (170,0 g, 535,6 mmol) y metanol (1700 ml) se le anadio p-toluenosulfonato de piridinio (13,4 g, 53,6 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 4 h. El volumen se redujo por evaporacion rotatoria a ~300 ml dando como resultado una suspension de color blanco espesa. El producto se aislo por filtracion; la torta de filtro se lavo con metanol fno (50 ml) y se seco al aire durante 3 h, produciendo el compuesto del titulo (150 g). El filtrado se redujo a ~50 ml y se agito a 0 °C durante 2 h, se filtro y se seco, produciendo un producto adicional (25 g).

b. 7-7erc-butoxicarbonilamino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il ester del acido trans-trifluoro- metanosulfonico

Una mezcla de ester terc-butilico del acido trans-(1,1-dietil-7-hidroxi-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)- carbamico (195,0 g, 0,558 mol), trietilamina (160 ml, 1,1 mol) y acetato de etilo (2000 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 min y se enfrio a 0 °C seguido de la adicion lenta de cloruro de trifluoro-metanosulfonilo (150 g, 0,89 mol) manteniendo la temperatura interna por debajo de 4 °C. La suspension resultante se agito a 0 °C durante 1 h. Se anadio lentamente mas cantidad de trietilamina (16 ml) seguido de cloruro de trifluorometanosulfonilo adicional (15,0 g) manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora mas. Se anadio salmuera diluida (1,0 l) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 min a temperatura ambiente. Las fases se separaron; la fase organica se lavo con NaHCO3 diluido (1,0 l) y despues se concentro a -350 ml por evaporacion rotatoria a 28 °C, y se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Se anadio heptano (700 ml) y la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min, se enfrio a 4 °C y se agito durante 1 h. Los solidos se filtraron, se lavaron con heptano, y despues se secaron al vado, produciendo el compuesto del titulo (193,0 g, >97 % de pureza). El filtrado se concentro, se suspendio en una mezcla de acetato de isopropilo y heptano (1:3, 60 ml) durante 30 min, se filtro y se seco, produciendo un producto adicional (45,0 g, >97 % de pureza).

c. Ester terc-butilico del acido trans-(7-Ciano-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroftalen-2-il)-carbamico

Se disolvio acido 7-terc-butoxicarbonilamino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il ester del acido trifluoro-metanosulfonico (236,6 g, 0,49 mol) en W,W-dimetilformamida (851 ml, 10,99 mol) y agua (23,8 ml, 1,32 mol) a temperatura ambiente. La solucion se purgo con nitrogeno durante 5 min, y despues se conecto a un aspirador durante 5 min. La purga de nitrogeno y la exposicion a vado se repitio dos veces. A la mezcla de reaccion se le anadieron cianuro de cinc (34,2 g, 0,29 mol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (4,4 g, 4,8 mmol) y 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (5,4 g, 9,7 mmol) con agitacion. La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno durante 5 min, se calento en atmosfera de nitrogeno a 110 °C durante 1 h, se enfrio a temperatura ambiente y despues se filtro a traves de celite. La mezcla de reaccion filtrada se anadio lentamente a agua (3 l), se enfrio a 0 °C con agitacion, se agito durante 30 min a 0 °C, y despues se filtro. La torta de filtro se lavo con agua (500 ml) y se seco al aire durante 2 h, se suspendio en etanol (1 l) con agitacion durante 1 h, y despues se filtro, dando el compuesto del titulo (165,0 g, >96 % de pureza). El filtrado se seco (21,6 g) y se disolvio en etanol (110 ml) con agitacion durante 1 h, y la suspension resultante se filtro y se seco al vado, dando un producto adicional (10,2 g, >98 % de pureza).

* En este y los siguientes ejemplos, el prefijo trans se refiere a una mezcla del diastereomero (2S),(2S) y el

diastereomero (2R),(2R).

Preparacion 3: Ester terc-butilico del acido frans-(7-CarbamoiM,1-dietil-3-metoxM,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il) -carbamico

Una suspension del producto de la Preparacion 2 (160,0 g, 446,3 mmol) y metanol (3,3 l) se calento a 55 °C durante 15 min, se anadieron perborato sodico monohidrato (280 g, 2800 mmol) y agua (330 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 55 °C durante una noche. Se anadio mas cantidad de perborato sodico monohidrato (90 g) y la mezcla de reaccion se calento a 55 °C durante una noche, despues se enfrio a temperatura ambiente, y los solidos inorganicos se retiraron por filtracion. El filtrado se transfirio a un matraz de 5 l y la mayor parte del disolvente se retiro por evaporacion rotatoria. A la suspension resultante se le anadieron agua (1,1 l) y acetato de etilo (450 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reaccion se filtro y la torta de filtro se lavo con agua (200 ml) y despues acetato de etilo (200 ml) y se seco, produciendo el compuesto del titulo (123 g, ~95 % de pureza). El filtrado se concentro a sequedad y se seco al vado, produciendo un producto adicional (18 g, 65 % de pureza).

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Preparacion 4: Amida del acido frans-7-Amino-8,8-dietN-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxnico

Se anadio gota a gota cloruro de acetilo (278,8 ml, 3920 mmol) en etanol (382 ml, 6530 mmol) a -5 °C durante 2 h manteniendo la temperatura interna por debajo de 20 °C. La solucion resultante se anadio en porciones durante 15 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C, a una suspension de ester terc-butilico del acido frans-(7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbamico (123,0 g, 327 mmol) y etanol (500 ml) que se habfa enfriado a 10 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, y se concentro, dando ~200 ml por evaporacion rotatoria. Se anadio acetato de etilo (200 ml) y la suspension resultante se agito a 0 °C durante 30 min, se filtro y se seco, produciendo la sal clorhidrato del compuesto del tftulo (102 g, >98 % de pureza) en forma de un solido de color blanco.

Preparacion 5: 4-nitro-fenil ester (R)-l-feml-etil ester del acido carbonico

Una mezcla de (R)-1-fenil-etanol (60,6 g, 0,496 mol), piridina (42,5 ml, 0,526 mol) y 2-metil-tetrahidro- furano (600 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio cloroformiato de p-nitrofenilo (100 g, 0,496 mol) durante 15 min manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. A la mezcla de reaccion se le anadio HCl 1,0 M en agua (300 ml). Las fases se separaron. La fase organica se lavo con HCl 1 N (300 ml) y salmuera (300 ml), se filtro, se concentro a sequedad por evaporacion rotatoria, y se seco al vado, dando el compuesto del tftulo (140 g) en forma de un aceite de color amarillo transparente.

Preparacion 6: Amida del acido (6S,7S)-7-Ammo-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxflico

a. (ffl-1-fenil-etil ester del acido ((2S,3S)-7-Carbamoil-1.1-dietil-3-metoxi-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbamico

Una mezcla de 4-nitro-fenil ester (R)-1-fenil-etil ester del acido carbonico (102 g, 357 mmol), N,N-dimetilformamida (200 ml) y trietilamina (32,7 ml, 235 mmol) se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadieron clorhidrato de amida del acido frans-7-amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno- 2-carboxflico (100 g, 320 mmol), N,N-dimetilformamida (320 ml) y trietilamina (98,0 ml, 703 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 85 °C durante 5 h y despues se agito a temperatura ambiente durante una noche. Aproximadamente el 90 % de la DMF se retiro por destilacion a 70 °C y el aceite espeso resultante se enfrio a temperatura ambiente y despues se repartio entre acetato de etilo (1,5 l) y salmuera diluida (500 ml). La fase organica se lavo con NaOH 1 M (3 x 500 ml) y se seco con Na2SO4. La mayor parte del disolvente se retiro por evaporacion rotatoria, Se anadieron 3 volumenes de acetato de etilo y la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min, se filtro y se seco, dando el compuesto del tftulo (48 g, >99 % de pureza qrnmica y optica).

El filtrado se lavo con NaOH 1 M (200 ml) y despues con salmuera diluida (2 x 200 ml). La mayor parte del disolvente se retiro por evaporacion rotatoria, produciendo un aceite pegajoso al que se le anadio acetato de etilo (100 ml). Se anadio una pizca de semillas del compuesto del tftulo y la mezcla de reaccion se refrigero a 0 °C despues de agitacion durante ~30 min. La suspension fina resultante se agito durante 5 min y se filtro; el matraz y la torta de filtro se lavaron con acetato de etilo (2 x 15 ml), produciendo el compuesto del tftulo adicional (4,1 g, 97 % de pureza qrnmica y >99 % de pureza optica, rendimiento combinado del 38 %).

b. Amida del acido (6S.7S)-7-Amino-8.8-dietil-6-metoxi-5.6.7.8-tetrahidronaftaleno-2-carbox^lico

Se anadio gota a gota cloruro de acetilo (193 ml, 2710 mmol) a etanol (260 ml, 4500 mmol) a -5 °C durante 40 min manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La solucion resultante se anadio durante 5 min, a 10 °C, a una mezcla de (R)-1-feniletil ester del acido ((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)- carbamico (49,0 g, 115 mmol) y etanol (200 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche, y se concentro hasta ~100 ml por evaporacion rotatoria. Se anadio acetato de etilo (100 ml) y la suspension resultante se agito a 0 °C durante 30 min y se filtro. La torta de filtro se lavo con acetato de etilo y se seco para producir la sal clorhidrato del compuesto del tftulo (30 g, >99 % de pureza). El volumen del filtrado se redujo casi a sequedad. Se anadio alcohol isopropflico (20 ml) y la suspension espesa resultante se agito durante 30 min y se filtro. La torta de filtro se lavo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y se seco al vacfo durante una noche, produciendo el compuesto del tftulo adicional (5,5 g, >97 % de pureza). 1H RMN (DMSO-de): 6 (ppm) 0,49 (t, 3H), 0,63 (t, 3H), 1,62 (c, 2H), 1,89 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,60 (dd, 1H), 3,22 (m, 1 H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H), 3,82 (c, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,31 (a, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,98 (a, 1H), 8,15 (a, 3H).

Preparacion 7: (S)-4-ciclohexil-1-hidroxi-3-metoxicarbonil-butano-1-sulfonato sodico

a: Ester metilico del acido (S)-2-ciclohexilmetil-4-hidroxi-butirico

Una mezcla de 1-metil ester del acido (S)-2-ciclohexilmetil-succmico (60,0 g, 263 mmol) y tetrahidrofurano (600 ml) se agito a temperatura ambiente y despues se enfrio a -5 °C durante 30 min. A la mezcla de reaccion se le anadio gota a gota borano 1,0 M en tetrahidrofurano (520 ml) durante 45 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 0 °C. A la mezcla de reaccion se le anadio gota a gota MeOH (100 ml) para interrumpir la reaccion. La mezcla de reaccion se concentro a aproximadamente 100 ml por evaporacion rotatoria. Se anadio (trifluorometil)benceno (200 ml) y el volumen se redujo a 25 ml por evaporacion rotatoria. Se anadio

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(trifluorometil)benceno (100 ml) al aceite espeso resultante y el volumen se redujo a ~25 ml, proporcionando el producto del tftulo en bruto (56,3 g).

b. (S)-4-ciclohexil-1-hidroxicarbonil-3-metoxicarbonil-butano-1-sulfonato sodico

Una mezcla de ester metilico del acido (S)-2-ciclohexilmetil-4-hidroxi-butmco (44,8 g, 209 mmol) y DCM (310 ml) se enfrio a 5 °C con agitacion. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion de bromuro potasico (2,5 g, 21 mmol) y bicarbonato sodico (2,4 g, 29 mmol) en agua destilada (130 ml), y despues 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPO) (0,33 g, 2,1 mmol), seguido de la adicion de hipoclorito sodico (140 ml, 210 mmol) a la velocidad de 130 ml/h manteniendo la temperatura interna en el intervalo de 6 - 8 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 min y se anadio DCM (200 ml). Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera saturada (200 ml), y se seco con Na2SO4.

A la fase organica se le anadio EtOAc (40 ml) seguido de la adicion de bisulfito sodico (21,8 g, 209 mmol). La solucion de reaccion se concentro para retirar la mitad del DCM (~175 ml) por evaporacion rotatoria. Se anadio agua (2 ml) a la solucion de reaccion que se agito a temperatura ambiente durante una noche. La suspension resultante se filtro; la torta de filtro se seco al vado durante una noche, produciendo el compuesto del tftulo (61,9 g). 1H RMN (DMSO-de): 6 (ppm) 0,78 (m, 2H), 0,95-1,20 (m, 4H), 1,33 (m, 1 H), 1,40-1,95 (m, 5H), 2,45-2,65 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 1H), 5,18 (d, 1H).

Preparacion 8: (S)-3-benciloxicarbonil-4-ciclohexil-1-hidroxi-butano-1-sulfonato sodico

a. Ester metilico del acido (S)-2-ciclohexilmetil-4,4-dimetoxi-butirico

A una suspension de (S)-4-ciclohexil-1-hidroxi-3-metoxicarbonil-butano-1-sulfonato sodico (400,0 g, 1,26 mol) y metanol (2 l) se le anadio HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (400 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 15 min. Se anadio trimetoximatano (340 ml, 3,11 mol) y la mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante una noche, y despues se enfrio a temperatura ambiente. Los solidos de color blanco se retiraron por filtracion y se descartaron. La mayor parte del disolvente se retiro del filtrado por evaporacion rotatoria. Se anadio acetato de etilo (800 ml) dando como resultado mas precipitacion. El precipitado de color blanco se retiro por filtracion. El disolvente se retiro del filtrado por evaporacion rotatoria y despues a alto vado a temperatura ambiente durante una noche, produciendo el compuesto del tftulo (211 g) en forma de un aceite espeso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 4,25 (t, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,18 (s, 6H), 2,43 (m, 1 H), 1,55-1,81 (m, 2 H), 1,50-1,72 (m, 5H), 1,20-1,48 (m, 2 H), 1,05-1,21 (m, 4H), 0,71-0,92 (m, 2 H).

b. (S)-2-ciclohexilmetil-4,4-dimetoxi-butirato potasico

Se anadio hidroxido potasico (289,6 g, 2322 mmol) a una solucion del producto de la etapa anterior (200,0 g, 0,77 mol) en metanol (700 ml) en una porcion y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 20 h. Se anadio lentamente cloruro acido (130 ml, 1,5 mol) hasta que la mezcla de reaccion tuvo un pH ~8 (el color cambio de verdoso a naranja), dando como resultado la precipitacion de los solidos finos. Los solidos se retiraron por filtracion. El disolvente se retiro del filtrado. Se anadio acetonitrilo (1 l) al producto en bruto y la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. La suspension espesa se filtro, la torta de filtro se lavo con acetonitrilo (50 ml) y se seco, produciendo un primer extracto del compuesto del tftulo (133 g) en forma de un solido de color blanquecino. El disolvente se retiro del filtrado que despues se seco al vado, produciendo aproximadamente 100 g de un solido pastoso. Se anadio MTBE (500 ml) y los solidos se agitaron a TA durante una noche, dando como resultado una suspension espesa que se filtro y se seco a alto vado, produciendo un segundo extracto del compuesto del tftulo (82 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 (ppm) 4,28 (dd, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,95 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,51-1,65 (m, 6H), 1,22-1,39 (m, 2 H), 1,05-1,20 (m, 4H), 0,85-0,93 (m, 1H), 0,65-0,81 (m, 2 H).

c: Ester bencilico del acido (S)-2-ciclohexilmetil-4,4-dimetoxi-butirico

Se anadio en una porcion bromuro de bencilo (50,54 ml, 424,9 mmol) a una suspension del producto de la etapa anterior (150,0 g, 531,1 mmol) en acetonitrilo (2,0 l) y la mezcla de reaccion heterogenea se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio mas cantidad de bromuro de bencilo (5,05 ml, 42,49 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Los solidos se retiraron por filtracion. El filtrado se seco por evaporacion rotatoria y despues a alto vado durante una noche, produciendo el compuesto del tftulo (162 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 7,22-7,40 (m, 5H), 5,0-5,15 (c, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,52 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,69 (m, 1 H), 1,45-1,61 (m, 6H), 1,20-1,43 (m, 2 H), 1,0-1,15 (m, 4H), 0,70-0,83 (m, 2 H).

d. (S)-3-benciloxicarbonil-4-ciclohexil-1-hidroxi-butano-1-sulfonato sodico

A una mezcla del producto de la etapa anterior (160,0 g, 478,4 mmol) y acetonitrilo (1,0 l) se le anadio HCl 1,0 M en agua (1,2 l) y la mezcla de reaccion se calento a 35-40 °C durante 2 h. Se anadio acetato de etilo (1,2 l), las fases se separaron, y la fase organica se lavo con salmuera (1 l). Se anadio bisulfito sodico (74,7 g, 718 mmol) a la fase organica humeda, y la mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. La mayor parte del disolvente se retiro por evaporacion rotatoria y se anadio acetonitrilo (1 l), y la suspension resultante se agito a TA durante una noche. La suspension de color blanco espesa resultante se filtro, la torta de filtro se lavo con acetonitrilo (2 x 100 ml) y se

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seco al vado, produciendo el compuesto del titulo (200 g, >98 % de pureza) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 7,23-7,41 (m, 5H), 5,30 (d, 1H), 4,98-5,18 (c, 2H), 3,75-3,88 (m, 1H), 3,603,79 (m, 1H), 2,05 (m, 0,5H), 1,45-1,82 (m, 2,5H), 1,45-1,60 (m, 5H), 1,20-1,42 (m, 2 H), 1,0-1,17 (m, 4H), 0,69-0,82 (m, 2 H).

Ejemplo 1: Acido (S)-4-((2S,3S)-7-CarbamoiM,1-dietil-3-metoxM,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilammo)-2-

ciclohexilmetil-butirico

a. Ester metilico del acido (S)-4-((2S,3S)-7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2- ciclohexilmetil-butirico

A una suspension de (S)-4-ciclohexil-1-hidroxi-3-metoxicarbonil-butano-1-sulfonato sodico (25,8 g, 81,5 mmol) y 2- metil-tetrahidro-furano (300 ml) se le anadio NaOH 1,0 M en agua (76,1 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 20 min a TA. A la mezcla de reaccion se le anadio clorhidrato de amida del acido (6S,7S)-7-amino-8,8-dietil-6- metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxflico (17,0 g, 54,3 mmol); la mezcla de reaccion se agito durante 40 min a TA, se anadio triacetoxiborohidruro sodico (46,1 g, 217 mmol) en 4 porciones. La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche despues de las primeras dos porciones. Se anadieron (200 ml) y MeTHF = (100 ml); las fases se separaron y la capa organica se lavo con NaOH 1 M (2 x 200 ml), salmuera diluida (200 ml), se secaron con Na2SO4 y el disolvente se retiro, produciendo el intermedio del tftulo en bruto (22 g) en forma de un solido de color amarillo vftreo.

El producto en bruto se purifico por cromatogratia de fase inversa usando una columna Microsorb 100-10 BDS de 4 pulgadas. El producto en bruto se disolvio en la mezcla de disolvente 1:1 de acetonitrilo: HCl ac. 1 M (150 ml) y se eluyo con agua (fase movil de HCl al 0,1 %)/acetonitrilo (gradiente del 10-40 %). Las fracciones puras (>98 %) se combinaron, la mayor parte del acetonitrilo se retiro por evaporacion rotatoria, el pH se ajusto a pH ~12 con Na2CO3 solido y el producto purificado se extrajo con MeTHF = (3 x 1 l). Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y el disolvente se elimino, produciendo el compuesto del tftulo (16,5 g)

b. Acido (S)-4-((2S,3S-7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butirico

A una solucion de ester metilico del acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2- ilamino)-2-ciclohexilmetil-butirico (12,0 g, 25,4 mmol) en metanol se le anadio 5,0 M NaOH (25 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 30 °C durante 8 h y despues a 25 °C durante una noche. La mayor parte del disolvente de metanol se elimino por evaporacion rotatoria a 25 °C, se anadieron agua (100 ml) y acetato de isopropilo (100 ml), y la mezcla resultante se agito durante 15 min. Las dos inferiores de tres fases se extrajeron con acetato de isopropilo (100 ml). Las fases inferiores se enfriaron a -5 °C y se anadio MeTHF = (200 ml) y despues se anadio en porciones HCl concentrado (~15 ml) hasta pH ~2. Las fases se separaron, la fase acuosa se lavo con MeTHF = (100 ml) y las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4. La mayor parte del disolvente organico se retiro por evaporacion rotatoria, se anadio acetato de etilo (200 ml) y el volumen se redujo a 50 ml. Se anadio acetato de etilo (200 ml) y la suspension resultante se agito/se trituro a TA durante 3 h. El producto se filtro en una atmosfera de nitrogeno y se seco al vado durante 48 h, produciendo la sal clorhidrato del compuesto del titulo (11 g, 98,2 % de pureza) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (DMSO-cfe): 6 (ppm) 0,54 (t, 3H), 0,63 (t, 3H), 0,82 (m, 2H), 1,05-1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 1 H), 1,55-2,0 (m, 10H), 2,40 (m, 1 H), 2,67 (dd, 1H), 3,06 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,30 (dd, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,45 (dd, 1H), 4,05 (m, 1 H), 7,19 (d, 1H), 7,50 (a, 1H), 7,69 (d, 1h), 7,70 (s, 1H), 7,95 (a, 2H), 9,26 (a, 1H).

Ejemplo 2: Acido (S)-4-((2S,3S)-7-CarbamoiM,1-dietil-3-metoxM,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilammo)-2-

ciclohexilmetil-butirico

Se disolvio clorhidrato del acido (S)-4-((2S,3S)-7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)- 2-ciclohexilmetil-butirico (2,18 g, 4,40 mmol) en metanol (30 ml) y se anadieron agua (30 ml) y NaOH 1,0 M (4,65 ml). El metanol se retiro por evaporacion rotatoria dando como resultado la precipitacion y se anadio HCl 1,0 M (0,045 ml), dando como resultado una precipitacion adicional. Los solidos se extrajeron con DCM: alcohol isopropflico (4:1,3 x 40 ml) y se secaron sobre sulfato sodico. Se anadio agua (30 ml) y los productos organicos se eliminaron por evaporacion rotatoria proporcionando un precipitado gomoso en el agua. Se anadio acetonitrilo (25 ml) y la mezcla de reaccion se liofilizo, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un solido amorfo. (1,99 g).

Ejemplo 3: Acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoiM,1-dietil-3-metoxM,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilammo)-2-

ciclohexilmetil-butirico cristalino

a. Clorhidrato de ester bencilico del acido (S)-4-(2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroftalen-2- ilamino)-2-ciclohexilmetil-butirico

A una suspension de (S)-3-benciloxicarbonil-4-ciclohexil-1-hidroxibutano-1-sulfonato sodico (160 g, 400 mmol), el producto de la Preparacion 8, en MeTHF = (2,0 l) y agua (600 ml) se le anadio NaOH 1,0 M en agua (400 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 90 min. Las fases se separaron y la solucion se concentro hasta un volumen de -300 ml.

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La solucion concentrada resultante se anadio a una suspension de clorhidrato de amida del acido (6S,7S)-7-amino- 8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8- tetrahidro-na1taleno-2-carbox^lico (100,0 g, 319,7 mmol) en DMF (1 l). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C seguido de la adicion en porciones de triacetoxiborohidruro sodico (169 g, 799 mmol) durante 15 min. La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche, se enfrio a 10 °C y despues se anadieron NaOH 1,0 M en agua (3 l) y acetato de etilo (5 l). La mezcla de reaccion se agito durante 10 min, las fases se separaron, y la fase organica se lavo con salmuera diluida (1:1,2 l). A la fase organica se le anadio HCl 1,0 M en agua (520 ml, 520 mmol) y la mayor parte del acetato de etilo se retiro por evaporacion rotatoria. Se anadieron agua (500 ml) y etanol (1 l) y el volumen se redujo lentamente por evaporacion rotatoria hasta ~1 L. La suspension de flujo libre de color blanquecino resultante se agito a TA durante una noche. El producto se aislo por filtracion, el matraz y la torta de filtro se lavaron con agua (2 x 200 ml) y despues se secaron, produciendo el compuesto del tftulo (175 g) en forma de un solido de color blanco (~99 % de pureza, rendimiento del 90 % basandose en el reactivo de aminotetralina). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 6 (ppm) 9,33 (a, 1H), 8,09 (a, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,28-7,36 (m, 2 H), 7,19 (d, 1H), 5,10 (c, 2H), 4,04 (m, 1 H), 3,45 (dd, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,05 (m, 1 H), 2,62 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2 H), 1,61-1,82 (m, 3H), 1,501,61 (m, 4H), 1,42-1,50 (m, 1H), 1,24-1,32 (m, 1H), 0,98-1,18 (m, 4H), 0,71-0,89 (m, 2 H), 0,63 (t, 3H), 0,52 (t, 3H)

b. Acido (S)-4-(2S.3S)-7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butirico cristalino

El producto de la etapa anterior (175,0 g, 299 mmol) se repartio entre acetato de etilo (2,5 l), agua (1 l) y NaOH 1,0 M en agua (300 ml, 299 mmol). Las fases se separaron, la fase organica se lavo con salmuera diluida (1:1,250 ml), y se seco con sulfato sodico. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria y el producto resultante se seco durante una noche a alto vado para proporcionar el intermedio de base libre ester bendlico del acido (S)-4-((2S,3S)-7- carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco (~160 g) en forma de un solido pegajoso.

El intermedio de base libre se disolvio en una mezcla de acetonitrilo (1,6 l) y agua (300 ml). A la mitad de la solucion (1 l) se le anadio paladio al 10 % (10 g, 9 mmol) sobre carbono (humedo). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y despues con hidrogeno durante 2 min y despues se expuso a 10-15 psi de H2 durante 3 h a TA. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite, y el matraz y la torta de filtro se lavaron con acetonitrilo (50 ml). El filtrado de color amarillento se agito con sflice modificada con tiol (10 g) a TA durante 2 h y despues se filtro a traves de celite. La mayor parte del disolvente se retiro por evaporacion rotatoria a 25 °C. Se anadio acetonitrilo (500 ml) y la mayor parte del disolvente se retiro por evaporacion rotatoria. Se anadio mas cantidad de acetonitrilo (500 ml) dando como resultado la precipitacion rapida de solidos pegajosos. La mezcla de reaccion se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche dando como resultado una suspension de color blanquecino de flujo libre. El producto se aislo por filtracion; la torta de filtro se lavo con acetonitrilo (2 x 50 ml) y despues se seco al vado, produciendo el compuesto cristalino del tftulo (56 g, 98,8 % de pureza). Contenido de agua 0,49 % (p/p). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 6 (ppm) 7,89 (a, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,22 (a, 1H), 7,11 (d, 1H), 3,55 (m, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H), 2,95 (m, 1 H), 2,59 (d, 1H), 2,49 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,49-1,63 (m, 5H), 1,41-1,50 (m, 2 H), 1,05-1,25 (m, 4H), 0,72-0,90 (m, 2 H), 0,45 (t, 3H), 0,57 (t, 3H).

Nota: En el texto de los siguientes ejemplos, se hace referencia a acido (S)-4-((2S,3S)-7-Carbamoil-1,1-dietil-3- metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco como el compuesto 1.

Ejemplo 4: Cristalizacion de acido (S)-4-((2S,3S)-7-CarbamoiM,1-dietN-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen2- Nammo)-2-ciclohexMmetN-butmco (Forma I)

El compuesto amorfo 1 (100 mg, 0,22 mmol) se disolvio en isopropanol (0,83 ml). Despues de cuatro dfas, se observaron cristales en la solucion. Las aguas madre se decantaron y se anadio 1:1 de acetonitrilo:acetato de etilo (0,2 ml y despues 0,3 ml mas), proporcionando una suspension del compuesto del tftulo.

Ejemplo 5: Cristalizacion de acido (S)-4-((2S,3S)-7-CarbamoiM,1-dietil-3-metoxM,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- Nammo)-2-ciclohexMmetN-butmco (Forma I)

El compuesto amorfo 1 (33 mg, 0,072 mmol) se disolvio en una solucion premezclada de acetonitrilo (0,04 ml), 1- propanol (0,0605 ml), y agua (0,0035 ml) y la mezcla de procedimiento se agito a TA durante una noche. Un precipitado comenzo a formarse en menos de aproximadamente 1 h. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con 3:2 de acetonitrilo:isopropanol (2 ml) y se secaron al vado, proporcionando el compuesto del tftulo.

Ejemplo 6: Cristalizacion de acido (S)-4-((2S,3S)-7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- Nammo)-2-ciclohexMmetN-butmco (Forma I)

El compuesto amorfol (84,2 mg, 0. 18 mmol) se disolvio en una mezcla de agua (0,003 ml) y metanol (0,027 ml) y despues se anadio una mezcla de agua (0,013 ml) y acetonitrilo (0,090 ml). Los cristales se observaron en 2 min. La mezcla de procedimiento se mantuvo durante 3 dfas a TA sin agitacion. Las aguas madre se decantaron y los solidos se aislaron por filtracion al vado y se lavaron con acetonitrilo, proporcionando el compuesto del tftulo (54 mg, rendimiento del 64 %).

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Ejemplo 7: Cristalizacion de acido (S)-4-((2S,3S)-7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- ilamino)-2-ciclohexilmetil-butirico (Forma II)

El compuesto amorfo 1 (70 mg, 0,15 mmol) se disolvio en una solucion premezclada de acetonitrilo (0,136 ml) e isopropanol (0,090 ml) y la mezcla de procedimiento se agito a TA durante una noche. Un precipitado comenzo a formarse en menos de aproximadamente 1 h. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con 3:2 de acetonitrilo:isopropanol (2 ml) y se secaron al vado, proporcionando el compuesto del tftulo.(64 mg).

Ejemplo 8: Cristalizacion de clorhidrato del acido (S)-4-((2S,3S)-7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butirico

La sal clorhidrato amorfa del compuesto 1 (56,7 mg, 0,12 mmol) se disperso en dietilenglicol dimetileter (DEGDME) (0,50 ml), se calento a 50 °C durante 20 min y se enfrio lentamente durante una noche. La mezcla de procedimiento se dejo a temperatura ambiente durante 11 dfas. Los cristales resultantes se aislaron y se lavaron con DEGDME (~0,1 ml), proporcionando el compuesto del tftulo.

Ejemplo 9: Cristalizacion de clorhidrato del acido (S)-4-((2S,3S)-7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butirico

La sal clorhidrato amorfa del compuesto 1 (72,2 mg, 0,15 mmol) se disperso en acetato de etilo (1,0 ml), se sometio a sonicacion durante menos de 1 min, se calento a 50 °C y se enfrio lentamente. La mezcla de procedimiento se dejo a temperatura ambiente durante 3 dfas. Los cristales resultantes se aislaron, proporcionando el compuesto del tftulo.

Ejemplo 10: Cristalizacion de clorhidrato del acido (S)-4-((2S,3S)-7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butirico

La sal clorhidrato amorfa del compuesto 1 (50 mg, 0,11 mmol) se disperso en acetato de etilo (0,5 ml) y se agito a TA durante 4 dfas. Los cristales resultantes se aislaron, proporcionando el compuesto del tftulo (30 mg).

Ejemplos 11-15: Propiedades de las formas solidas de la invencion

Muestras de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-2-

ciclohexilmetil-butmco cristalino (compuesto 1) preparadas en los Ejemplos 3 y 7 y de la sal clorhidrato cristalina del compuesto 1, preparada en el Ejemplo 9, asf como una muestra de clorhidrato de ester bendlico del acido (S)-4- ((2S,3S)-7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco cristalino, (sal clorhidrato del compuesto 2), preparado como en el Ejemplo 3 a se analizaron por difraccion de polvo de rayos x (XRPD), calorimetna diferencial de barrido (DSC), y analisis termogravimetrico (tGa).

Ejemplo 11: Difraccion de polvo de rayos X

Los patrones de difraccion de polvo de rayos X de las figuras 1, 4, y 6 se obtuvieron con un difractometro Rigaku usando radiacion Cu Ka (30,0 kV, 15,0 mA). El analisis se realizo con el goniometro funcionando en modo de exploracion continua de 2° por minuto (figura 1) o 3° por minuto (figuras 4, 6 y 8) con un tamano de paso de 0,03° en un intervalo de 2 a 40°. Las muestras se prepararon sobre soportes de muestras de cuarzo como una capa delgada de material en polvo. El instrumento se calibro con un estandar de silicio. La figura 8 se obtuvo con un difractometro Thermo XTRA modelo ARL explorando a 1,22° por minuto con un tamano de paso de 0,03° en un intervalo de 2 a 40°.

Ejemplo 12: Analisis termico

La calorimetna diferencial de barrido (DSC) se realizo utilizando un modulo TA Instruments Modelo Q-100. Los datos se recogieron y se analizaron utilizando el software de TA Instruments Thermal Advantage para Q Series™. Una muestra de aproximadamente 1-10 mg se peso con precision en una cacerola de aluminio con tapa. La muestra se evaluo usando una rampa de calentamiento lineal de 10 °C/min de 5 °C a, tfpicamente, 265 °C. La celda DSC se purgo con nitrogeno seco durante el uso. Se muestran trazos representativos de DSC para muestras de Forma I cristalina y Forma II, de la sal de clorhidrato cristalino del compuesto 1, asf como la sal clorhidrato cristalina del compuesto 2, en las figuras 2, 5, 7, y 9 respectivamente.

El analisis termogravimetrico (TGA) se realizo usando un modulo TA Instruments Modelo Q-500. Los datos se recogieron y se analizaron utilizando el software de TA Instruments Thermal Advantage para Q Series™. Se coloco una muestra que pesaba aproximadamente 1-5 mg en una cacerola de aluminio sobre una base de platino y se escaneo desde la temperatura ambiente a 300 °C con una velocidad de calentamiento lineal de 10 °C/min. La balanza y las camaras del horno se purgaron con nitrogeno durante el uso. Los trazos de TGA representativos para muestras de Forma I cristalina y de una sal clorhidrato cristalina del compuesto 1 tambien se muestran en las figuras 2 y 7, respectivamente.

Ejemplo 13: Evaluacion dinamica de sorcion de humedad

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La evaluacion dinamica de sorcion de humedad (DMS) se realizo a 25 °C usando una microbalanza atmosferica VTI, sistema SGA-100 (VTI Corp., Hialeah, FL 33016). Se utilizo un tamano de muestra de aproximadamente 5-10 mg y se fijo la humedad al valor ambiente al comienzo del analisis. Un analisis de DMS tipico consistio en tres o cuatro exploraciones: ambiente al 2 % de humedad relativa (HR), 2 % de HR al 90 % de HR, 90 % de HR al 5 % de HR a una velocidad de barrido del 5 % de HR/paso, y en algunos casos una segunda adsorcion del 2 % de HR al 90 % de HR. La masa se midio cada dos minutos y la HR se cambio al siguiente valor (±5 % de HR) cuando la masa de la muestra se mantuvo estable hasta el 0,02 % durante 5 puntos consecutivos. Se muestra en la figura 3 un trazo de DMS representativo para una muestra de Forma I cristalina preparada en el Ejemplo 3.

Ejemplo 14: Analisis de estructura de cristal por difraccion de rayos X

Se analizo un cristal en forma de aguja de la forma cristalina I con dimensiones de 0,20 x 0,10 x 0,06 mm, preparada en el Ejemplo 6. Se obtuvieron los datos de la estructura del cristal mediante difraccion de rayos X usando un difractometro Nonius Kappa-CCD usando radiacion Mo Ka. Los datos de la esfera completa se recogieron hasta 0 = 27,5 grados a una temperatura de 120 °K y se analizaron usando el software SHELX-97. Se obtuvieron los siguientes parametros reticulares: la celda unitaria es rombica con dimensiones a = 7,546 A, b = 17,003 A, c = 20,628 A, volumen de celda (V) de 2646,7 A3; la densidad calculada es de 1,151 g/cm3; el grupo espacial es P2-|2-|21. Se considero que los picos de difraccion de polvo de rayos X predichos a partir de las posiciones atomicas derivadas que se determinaron mediante inspeccion visual concordaban de manera excelente con las posiciones de los picos determinadas a nivel experimental.

Ensayo 1: Ensayo de union a radioligando sobre receptores opioides mu humanos, delta humanos y kappa de cobaya

a. Preparacion de membrana

Las celulas CHO-K1 (ovario de hamster chino) transfectadas de forma estable con el opioide mu humano o con el ADNc del receptor kappa de cobaya se hicieron cultivaron en medio que consistfa en medio Ham-F12 complementado con FBS al 10 %, 100 unidades/ml de penicilina - 100 pg/ml de estreptomicina y 800 pg/ml de Geneticina en una incubadora humidificada de CO2 al 5 % a 37 °C. Los niveles de expresion del receptor (Bmax ~2,0 y -0,414 pmol/mg de protema, respectivamente) se determinaron usando [3H]-Diprenorfina (actividad espedfica ~50- 55 Ci/mmol) en un ensayo de union a radioligando de membrana.

Las celulas se cultivaron hasta un 80-95 % de confluencia (<25 pases de subcultivo). Para el paso de la lmea celular, la monocapa celular se incubo durante 5 minutos a temperatura ambiente y se recogio mediante agitacion mecanica en 10 ml de PBS complementado con EDTA 5 mM. Despues de la resuspension, las celulas se transfirieron a 40 ml de medio de crecimiento fresco para centrifugacion durante 5 minutos a 1000 rpm y se resuspendieron en medio de crecimiento fresco a la proporcion de division apropiada.

Para la preparacion de membrana, las celulas se cosecharon mediante agitacion mecanica suave con EDTA 5 mM en PBS seguido de centrifugacion (2500 g durante 5 minutos). Los sedimentos se suspendieron de nuevo en tampon de ensayo (acido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfonico acido A/-(2-hidroxietil)piperazina-W-(2-etanosulfonico) 50 mM (HEPES)), pH 7,4, y se homogeneizaron con un destructor de politrones sobre hielo. Los homogeneizados resultantes se centrifugaron (1200 g durante 5 minutos), se desecharon los sedimentos y el sobrenadante se centrifugo (40.000 g durante 20 minutos). Los sedimentos se lavaron una vez por resuspension en tampon de ensayo, seguido de una centrifugacion adicional (40.000 g durante 20 minutos). Los sedimentos finales se resuspendieron en tampon de ensayo (equivalente 1 matraz T-225/1 ml de tampon de ensayo). La concentracion de protema se determino usando un kit de ensayo de protemas Bio-Rad Bradford y las membranas se almacenaron en almuotas congeladas a -80 °C, hasta que se necesitaron.

Las membranas del receptor opioide delta humano (hDOP) se adquirieron en Perkin Elmer. Los valores de Kd y Bmax notificados para estas membranas determinados por analisis de saturacion en ensayos de union a radioligando de [3H]-Natrindol fueron 0,14 nM (pKd = 9,85) y 2,2 pmol/mg de protema, respectivamente. La concentracion de protema se determino usando un kit de ensayo de protemas Bio-Rad Bradford. Las membranas se almacenaron en almuotas congeladas a -80 °C, hasta que se necesitaron.

b. Ensayos de union a radioligando

Los ensayos de union a radioligando se realizaron en una placa de ensayo de polipropileno de 96 pocillos de pocillo profundo de 1,1 ml Axygen en un volumen de ensayo total de 200 pl que contema la cantidad apropiada de protema de membrana (~3, ~2 y ~20 pg para mu, delta y kappa, respectivamente) en tampon de ensayo, complementado con albumina serica bovina al 0,025 % (BSA). Los estudios de union por saturacion para la determinacion de los valores de Kd del radioligando se realizaron usando [3H] -Diprenorfina a 8-12 concentraciones diferentes que variaban entre 0,001 nM-5 nM. Los ensayos de desplazamiento para la determinacion de los valores de pKi de los compuestos se realizaron con [3H]-Diprenorfina a 0,5, 1,2, y 0,7 nM para mu, delta y kappa, respectivamente, y once concentraciones de compuesto que variaban de 10 pM -100 pM.

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Los datos de union se analizaron mediante analisis de regresion no lineal con el paquete informatico GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo de 3 parametros para un sitio de competicion. El mmimo de la curva se fijo al valor de la union no espedfica, segun se determina en presencia de naloxona 10 pM. Los valores de Ki para los compuestos de ensayo se calcularon, en Prism, a partir de los valores de CI50 de mejor ajuste, y el valor de Kd del radioligando, usando la ecuacion Cheng-Prusoff (Ki= Cl5o/(1+([L]/Kd)) donde [L] = la concentracion de [3H]-Diprenorfina. Los resultados se expresan como el logaritmo decimal negativo de los valores de Ki, pKi.

Los compuestos de ensayo que tienen un valor de pKi mayor en estos ensayos tienen una mayor afinidad de union al receptor opioide mu, delta o kappa. El compuesto 1 mostraba un valor de pKi de 9,4 en el receptor opioide mu humano.

Ensayo 2: Activacion mediada por agonistas del receptor opioide mu en membranas preparadas a partir de celulas CHO-K1 que expresaban el receptor opioide mu humano

En este ensayo, se determinaron la potencia y los valores de actividad intrmseca de los compuestos de ensayo midiendo la cantidad de GTP-Eu unida presente despues de la activacion del receptor en membranas preparadas a partir de celulas CHO-K1 que expresaban el receptor opioide mu humano.

a. Preparacion de membranas del receptor opioide mu:

Las membranas del receptor opioide mu humano (hMOP) se prepararon como se ha descrito anteriormente o se adquirieron en Perkin Elmer. Los valores de pKd y Bmax notificados para las membranas adquiridas determinados por analisis de saturacion en un ensayo de union a radioligando de [3H]-Diprenorfina fueron 10,06 y 2,4 pmol/mg de protema, respectivamente. La concentracion de protema se determino usando un kit de ensayo de protemas Bio-Rad Bradford. Las membranas se almacenaron en almuotas congeladas a -80 °C, hasta que se necesitaron. Se diluyeron GTP-Eu y GDP liofilizados a 10 pM y 2 mM, respectivamente, en H2O destilada doblemente y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de transferirse a muestras almuotas individuales para almacenamiento a -20 °C.

b. Ensayo de intercambio de nucleotidos GTP-Eu mu humanos

Los ensayos de intercambio de nucleotidos de GTP-Eu se realizaron usando el kit de union a GTP de DELPHIA (Perkin/Elmer) en placas de filtro de 96 pocillos AcroWell de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Las membranas se prepararon como se ha descrito anteriormente, y antes del inicio del ensayo, las almuotas se diluyeron a una concentracion de 200 pg/ml en tampon de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,4 a 25 °C), luego se homogeneizaron durante 10 segundos usando un homogenizador Polytron. Los compuestos de ensayo se recibieron como soluciones madre 10 mM en DMSO, se diluyeron hasta 400 pM en Tampon de Ensayo que contema BSA al 0,1 %, y luego se hicieron diluciones en serie (1:5) para generar diez concentraciones de compuesto que variaban de 40 pM - 80 pM - GDP y GTP-Eu se diluyeron a 4 pM y 40 nM, respectivamente, en tampon de ensayo. El ensayo se realizo en un volumen total de 100 pl que contema 5 pg de protema de membrana, compuesto de ensayo que variaba de 10 pM-20 pM), 1 pM de GdP y 10 nM de GTP-Eu diluido en MgCh 10 mM, NaCl 50 mM y BSA al 0,0125 %, (concentraciones finales del ensayo). Se incluyo en cada placa una curva de concentracion-respuesta de DAMGO (Tyr-D-Ala-Gly-(metil) Phe-Gly-ol) (que variaba de 12,8 pM -1 pM).

Las placas de ensayo se prepararon inmediatamente antes del ensayo despues de la adicion de 25 pl de tampon de ensayo, 25 pl de compuesto de ensayo y 25 pl de GDP y GTP-Eu. El ensayo se inicio mediante la adicion de 25 pl de protema de membrana y se dejo incubar durante 30 minutos. Las placas de ensayo se filtraron a continuacion con un colector de vado Waters conectado a un aspirador regulado a 10 - 12 pulgadas de Hg y se lavaron con solucion de lavado de GTP a temperatura ambiente (2 x 300 ml). Los fondos de las placas se secaron para eliminar el exceso de lfquido. Las placas se leyeron inmediatamente para determinar la cantidad de GTP-Eu unida midiendo la fluorescencia de tiempo resuelto (TRF) en un lector de placas Packard Fusion Plate. Vehmulo: DMSO sin exceder la concentracion de ensayo final del 1 %.

La cantidad de GTP-Eu unida es proporcional al grado de activacion de los receptores opioides mu por el compuesto de ensayo. La actividad intrmseca (lA), expresada como porcentaje, se determino como la relacion de la cantidad de GTP-Eu unida observada para la activacion por el compuesto de ensayo a la cantidad observada para la activacion por DAMGO que se presume que es un agonista completo (IA = 100). El Compuesto 1 demostro una actividad intrmseca de -8 en este ensayo. Por lo tanto, se ha demostrado que el presente agente activo es un antagonista.

Ensayo 3: Modelo de rata de eficacia in vivo

En este ensayo se evaluo la eficacia de los compuestos de ensayo en un modelo de transito gastrointestinal, que evalua la actividad periferica. Este estudio fue aprobado por el Institutional Animal Care and Use Committee en Theravance, Inc. y se ajusto a la Guide for the Care and Use of Laboratory Animals publicada por la National Academy of Sciences (©1996).

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a. Ensayo de vaciado gastrico de rata

Los compuestos de ensayo se evaluaron en el ensayo de vaciado gastrico de rata para determinar su capacidad para invertir el vaciado gastrico retardado inducido por loperamida. Las ratas se sometieron a ayuno durante la noche antes de la administracion de los compuestos de ensayo o del vehmulo por via de administracion intravenosa, subcutanea, intramuscular u oral a dosis que variaban de 0,001 a aproximadamente 30 miligramos/kilogramo (mg/kg). La administracion del compuesto de ensayo se siguio por administracion subcutanea de loperamida a una dosis de 1 mg/kg o vehmulo. Cinco minutos despues de la administracion de loperamida o vehmulo, se administro una harina de carbon no nutritiva, no absorbible por via oral y se dejo a los animales el libre acceso al agua durante los sesenta minutos de duracion del experimento. Los animales se sacrificaron despues mediante asfixia con dioxido de carbono seguida de toracotomfa y el estomago se extirpo cuidadosamente. El estomago se ligo en el esfmter esofagico inferior y el esfmter pilorico para evitar el vaciado adicional durante la eliminacion del tejido. El peso gastrico se determino despues de la eliminacion de las ligaduras.

b. Analisis de datos y resultados

Los datos se analizaron utilizando el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Las curvas de porcentaje de inversion se construyeron mediante analisis de regresion no lineal usando el modelo de respuesta de dosis sigmoidal (pendiente variable) y se calcularon los valores de ID50 de mejor ajuste. Los mmimos y maximos de la curva se fijaron a los valores de control de la loperamida (indicando 0 % de inversion) y los controles del vehmulo (indicando un 100 % de inversion), respectivamente. Los resultados se expresan como ID50, la dosis requerida para la inversion del 50 % de los efectos de la loperamida, en miligramos por kilogramo. El compuesto 1, administrado por via oral, mostro un valor de ID50 de 0,09 mg/kg en el modelo de vaciado gastrico.

Aunque la presente invencion se ha descrito con referencia a las realizaciones espedficas de la misma, debe entenderse por los expertos en la tecnica que pueden realizarse diversos cambios y los equivalentes pueden sustituirse sin apartarse del verdadero espmtu y ambito de la invencion. Ademas, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situacion particular, material, composicion de materia, procedimiento, etapa o etapas del procedimiento, al objeto, espmtu y ambito de la presente invencion. Se pretende que todas estas modificaciones esten dentro del ambito de las reivindicaciones adjuntas a la presente. Ademas, todas las publicaciones, patentes y documentos de patente citados anteriormente se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad, como si se incorporaran individualmente por referencia.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una forma solida cristalina de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1, 1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco o una sal clorhidrato cristalina de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3- metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco.
2. La forma solida cristalina de la reivindicacion 1, en la que la forma solida cristalina es acido (S)-4-((2S,3S)-7- carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco cristalino.
3. La forma solida cristalina de la reivindicacion 2, en la que la forma solida cristalina esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos x que tiene picos de difraccion a valores 20 de 6,92 ± 0,20 y 15,34 ± 0,20, y que tiene dos o mas picos de difraccion en valores 20 seleccionados de 10,24 ± 0,20,11,48 ± 0,20,12,32 ± 0,20,13,46 ± 0,20,14,04 ± 0,20,17,30 ± 0,20, 18,06 ± 0,20,20,30 ± 0,20,21,42 ± 0,20,23,48 ± 0,20,25,54 ± 0,20,26,96 ± 0,20,29,30 ± 0,20, y 30,72 ± 0,20.
4. La forma solida cristalina de la reivindicacion 3, en la que el patron de difraccion de polvo de rayos x comprende tres o mas picos de difraccion en valores 20 seleccionados de 6,92 ± 0,20, 10,24 ± 0,20, 13,46 ± 0,20, 15,34 ± 0,20, 18,06 ± 0,20, y 21,42 ± 0,20.
5. La forma solida cristalina de la reivindicacion 2, en la que la forma solida cristalina esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos x en el que las posiciones pico son sustancialmente de acuerdo con las posiciones pico del patron mostrado en la figura 1.
6. La forma solida cristalina de la reivindicacion 2, en la que la forma solida cristalina esta caracterizada por un trazo de calorimetna diferencial de barrido registrado a una velocidad de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra un maximo en un flujo de calor endotermico a una temperatura entre 162 °C y 170 °C.
7. La forma solida cristalina de la reivindicacion 2, en la que la forma solida cristalina esta caracterizada por un trazo de calorimetna diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la figura 2.
8. La forma solida cristalina de la reivindicacion 2, en la que la forma solida cristalina esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos x que tiene picos de difraccion a valores 20 de 9,05 ± 0,20 y 16,52 ± 0,20, y que tiene dos o mas picos de difraccion en valores 20 seleccionados de 9,80 ± 0,20, 12,44 ± 0,20, 12,92 ± 0,20, 14,21 ± 0,20, 13,62 ± 0,20, 17,27 ± 0,20, 19,04 ± 0,20, 19,85 ± 0,20, 21,29 ± 0,20, 22,43 ± 0,20, 23,48 ± 0,20, 23,99 ± 0,20, y 26,09 ± 0,20.
9. La forma solida cristalina de la reivindicacion 8, en la que el patron de difraccion de polvo de rayos x comprende dos o mas picos de difraccion en valores 20 seleccionados de 9,05 ± 0,20, 9,80 ± 0,20, 12,44 ± 0,20, 12,92 ± -0,20, 16,52 ± 0,20, 23,99 ± 0,20, y 26,09 ± 0,20.
10. La forma solida cristalina de la reivindicacion 1, en la que la forma solida cristalina es la sal clorhidrato cristalina de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco.
11. La forma solida cristalina de la reivindicacion 10, en la que la forma solida cristalina esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos x que tiene dos o mas picos de difraccion en valores 20 seleccionados de 6,80 ± 0,20, 9,80 ± 0,20, 12,71 ± 0,20, 13,31 ± 0,20, 15,14 ± 0,20, 19,97 ± 0,20, 21,44 ± 0,20, 22,64 ± 0,20, 23,27 ± 0,20, 24,44 ± 0,20, y 25,37 ± 0,20.
12. Una composicion farmaceutica que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y la forma solida cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Un procedimiento de preparacion de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco cristalino (compuesto 1), comprendiendo el procedimiento desproteger ester bendlico del acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco por hidrogenolisis catalttica en presencia de un diluyente polar que comprende entre el 10 % y el 20 % agua para formar el compuesto cristalino 1.
14. Un procedimiento de preparacion de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco cristalino (compuesto 1), comprendiendo el procedimiento:

(a) hacer reaccionar ester bendlico del acido (S)-2-ciclohexilmetil-4-oxo-butmco (4)

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imagen1

con amida del acido (6S,7S)-7-amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxflico (3)

nh2

3

para proporcionar ester bendlico del acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco (2)

imagen2

imagen3

y

(b) desproteger el compuesto de formula 2 por hidrogenolisis catalttica en presencia de un diluyente polar que comprende entre el 10 % y el 20 % de agua para proporcionar el compuesto cristalino 1.
15. Un procedimiento de preparacion de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco cristalino, comprendiendo el procedimiento:

(a) dispersar acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-

ciclohexilmetil-butmco en un diluyente polar que comprende entre el 3 % y el 20 % de agua para formar una mezcla;

(b) mantener la mezcla durante al menos 12 horas; y

(c) aislar el acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-

ciclohexilmetil-butmco cristalino de la mezcla.
16. Un compuesto de formula 4

imagen4

O

4

representado por el nombre qmmico ester bendlico del acido (S)-2-ciclohexilmetil-4-oxo-butmco; o un aducto de bisulfito del mismo de formula 5

imagen5

5

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representado por el nombre qmmico (S)-3-bencNoxicarboml-4-cidohexiM-hidroxibutano-1-sulfonato sodico.
17. Un compuesto de formula 2

imagen6

representado por el nombre qmmico ester bendlico del acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco o una sal clorhidrato del mismo.
18. Una sal clorhidrato cristalina de ester bendlico del acido (S)-4-(2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco.
19. Un procedimiento de preparacion de acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco, comprendiendo el procedimiento:

(a) hacer reaccionar ester bendlico del acido (S)-2-ciclohexilmetil-4-oxo-butmco (4) con amida del acido (6S,7S)- 7-amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carbox^lico (3) para proporcionar ester bendlico del acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco (2); y

(b) desproteger el compuesto 2 por hidrogenolisis catalttica para proporcionar acido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil- 1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-2-ciclohexilmetil-butmco.
20. Una forma solida cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en terapia.
21. La forma solida cristalina de la reivindicacion 20 para su uso en el tratamiento de disfuncion intestinal inducida por opioides o fleo postoperatorio.
22. La forma solida cristalina de la reivindicacion 20 para su uso en el tratamiento de un trastorno de movilidad reducida del tracto gastrointestinal.
23. Una forma solida cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en la reduccion o prevencion de un efecto secundario asociado con el uso de un agente opioide en un mairnfero.