ES2645345T3

ES2645345T3 - Formulaciones de liberación controlada robustas

Info

Publication number: ES2645345T3
Application number: ES12791490.1T
Authority: ES
Inventors: Fredrik Tiberg; Markus Johnsson
Original assignee: Camurus AB
Current assignee: Camurus AB
Priority date: 2011-12-05
Filing date: 2012-11-28
Publication date: 2017-12-05
Anticipated expiration: 2032-11-28
Also published as: EA201491005A1; JP6081479B2; EA201490921A1; HK1201722A1; EP2787975B1; DK2787975T3; HRP20170954T1; US9555118B2; CN104093399B; CN104105479A; JP2015505833A; ZA201403793B; AU2012348640A1; SI2787974T1; CN104105479B; HK1201735A1; WO2013083459A1; CN104093399A; KR20140111661A; IL232789A0

Abstract

Una preformulación que comprende una mezcla de baja viscosidad, cristalina líquida de: a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol; b. al menos un componente de fosfolípido que comprende fosfolípidos que tienen i. grupos de cabeza polar que comprenden más del 50 % de fosfatidiletanolamina, y ii. dos cadenas de acilo, que tienen cada una independientemente de 16 a 20 carbonos, en las que al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturación en la cadena de carbono, y no hay más de cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono; en la que dicho componente de fosfolípido b) comprende más del 50 % de fosfatidiletanlamina (PE); c. al menos un disolvente biocompatible, orgánico, de baja viscosidad que contiene oxígeno; que tiene una relación de a) a b) de entre 80:20 y 20:80 en peso: en la que al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en una mezcla de baja viscosidad; en la que la preformulación tiene una viscosidad de 0,1 a 5000 mPas a 20 ºC; y en la que la preformulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase no lamelar tras el contacto con un fluido acuoso.

Description

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DESCRIPCION

Formulaciones de liberacion controlada robustas Campo

La presente invencion se refiere a precursores de formulaciones (preformulaciones) que comprenden Kpidos que tras la exposicion al agua o a un medio acuoso, tal como fluidos corporales, experimentan espontaneamente al menos una fase de transicion, formando de este modo una matriz de liberacion controlada que es opcionalmente bioadhesiva.

Antecedentes

Muchos agentes bioactivos, que incluyen productos farmaceuticos, nutrientes, vitaminas, etc., tienen una "ventana funcional". Es decir, que existe un intervalo de concentraciones en las que se observa que estos agentes producen algunos efectos biologicos. Cuando la concentracion en la parte adecuada del cuerpo (por ejemplo, de forma local o como se demuestra por la concentracion serica) se situa por debajo de determinado nivel, no se le puede atribuir ningun efecto beneficioso al agente. De forma similar, existe por lo general un nivel de concentracion superior por encima del cual no se genera un beneficio adicional por el aumento de la concentracion. En algunos casos, aumentar la concentracion por encima de un nivel particular tiene como resultado efectos no deseables o incluso peligrosos.

Algunos agentes bioactivos tienen una semivida biologica prolongada y/o una ventana funcional amplia y por lo tanto pueden administrarse ocasionalmente, manteniendo una concentracion biologica funcional durante un penodo de tiempo sustancial (por ejemplo, de 6 horas a algunos dfas). En otros casos, la tasa de aclaramiento es alta y/o la ventana funcional es estrecha y, por tanto, se necesitan dosis regulares (o incluso continuas) de menor cantidad para mantener una concentracion biologica dentro de esta ventana. Esto puede ser particularmente diffcil cuando son deseables las vfas de administracion no orales (por ejemplo, la administracion parenteral). Ademas, en algunas circunstancias, tal como en la colocacion de implantes (por ejemplo, protesis articulares o implantes orales) el area de accion deseada puede no permanecer accesible para la administracion repetida. En dichos casos, una administracion unica debe proporcionar un agente activo a un nivel terapeutico durante todo el penodo en el cual se necesita la actividad.

Ademas, la actividad sostenida es importante en situaciones donde se proporciona una propiedad ffsica lenitiva o de barrera por una formulacion. En dichas circunstancias el efecto biologico se puede proporcionar, por ejemplo, por medio de la separacion de un tejido biologico a partir de algun agente o ambiente indeseable o por medio del suministro de una interfaz lenitiva entre el tejido y su entorno. Cuando las composiciones proporcionan dicha propiedad de barrera o interfacial, ya sea que incluya un agente activo tipo "farmaco" o no, es una ventaja si la composicion es suficientemente permanente para permitir un penodo razonable entre las administraciones.

Se han utilizado y propuesto diferentes metodos para la liberacion sostenida de agentes biologicamente activos.

Dichos metodos incluyen composiciones administradas por via oral, de liberacion lenta, tales como comprimidos recubiertos, formulaciones disenadas para la absorcion gradual, tales como parches transdermicos, e implantes de liberacion lenta como "varillas" implantadas debajo de la piel.

Un metodo por el que se ha propuesto la liberacion gradual de un agente bioactivo es una inyeccion denominada de "deposito". En este metodo, un agente bioactivo se formula con vehnculos que proporcionan una liberacion gradual de un agente activo durante un penodo de varias horas, dfas, semanas o incluso meses. Estos se basan con frecuencia en una matriz degradante que se degrada y/o se dispersa gradualmente en el cuerpo para liberar al agente activo.

El mas comun de los metodos establecidos de inyeccion de deposito se basa en un sistema de deposito polimerico.

Esto es normalmente un polfmero biodegradable tal como poli(acido lactico) (PLA) y/o poli(acido lactico-co-glicolico) (PLGA) y puede estar en forma de una solucion en un disolvente organico, un prepolfmero mezclado con un iniciador, partfculas de polfmero encapsuladas o microesferas de polfmero. El polfmero o las partfculas de polfmero atrapan el agente activo y se degradan gradualmente liberando el agente mediante difusion lenta y/o a medida que se absorbe la matriz. Los ejemplos de dichos sistemas incluyen los descritos en los documentos US 4938763, US 5480656 y US 61 13943 y pueden dar lugar a la administracion de agentes activos durante un penodo de hasta varios meses. Estos sistemas, sin embargo, tienen una serie de limitaciones que incluyen la complejidad de fabricacion y la dificultad en la esterilizacion (especialmente las microesferas). La irritacion local causada por el acido lactico y/o glicolico, que se libera en el sitio de la inyeccion, es tambien una desventaja notoria. Tambien existe con frecuencia un procedimiento complejo para preparar la dosis de inyeccion a partir del precursor de polvo que requiere la reconstitucion del sistema antes de la administracion a un sujeto, por ejemplo, mediante inyeccion.

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Desde el punto de vista de la administracion de farmacos, las composiciones de deposito de poffmeros tambien tienen la desventaja de aceptar solamente cargas relativamente bajas de farmacos y poseen un perfil de liberacion de "estallido/retraso". La naturaleza de la matriz polimerica, especialmente cuando se aplica en forma de una solucion o prepoffmero, provoca un estallido inicial de liberacion del farmaco cuando se administra la composicion por primera vez. A esto la sigue un penodo de liberacion baja, mientras que comienza la degradacion de la matriz, seguido finalmente por un aumento en la tasa de liberacion para el perfil sostenido deseado. Este perfil de liberacion de "estallido/retraso" puede provocar que la concentracion in vivo del agente activo estalle por encima de la ventana funcional inmediatamente despues de la administracion, despues descienda hasta el fondo de la ventana funcional durante el penodo de retraso antes de alcanzar una concentracion funcional sostenida. Evidentemente, desde un punto de vista toxicologico y funcional, este perfil de liberacion de "estallido/retraso" no es deseable y puede resultar peligroso. Tambien puede limitar la concentracion de equilibrio que se puede proporcionar debido al peligro de efectos adversos en el punto "maximo".

Los sistemas de deposito previos han tratado de abordar el problema de la liberacion de estallido. En particular, se ha propuesto el uso de acido polilactico hidrolizado y la inclusion de copoffmeros de bloque de acido polilactico- polietilenglicol para proporcionar el sistema polimerico de "bajo estallido" descrito en los documentos US 6113943 y US 6630115. Estos sistemas proporcionan perfiles mejorados pero el efecto de estallido/retraso permanece y no abordan otras cuestiones tales como la irritacion provocada por el uso de poffmeros que producen productos de degradacion acida.

Una alternativa a los sistemas de deposito basados en poffmeros mas establecidos es el uso de una matriz de liberacion lenta a base de ffpidos que comprende una fase cristalina ffquida. Se han propuesto sistemas de este tipo, por ejemplo, en los documentos US 5151272 y WO2005/117830. Dichas composiciones poseen muchas ventajas y son potencialmente muy eficaces, pero en algunas situaciones puede ser ventajoso contar con composiciones a base de ffpidos que son todavfa mas duraderas, mas resistentes a la degradacion qmmica y/o enzimatica y/o mas solidas ffsicamente que aquellas propuestas en la bibliograffa conocida.

La formacion de fases no lamelares en determinadas regiones del anfffilo (por ejemplo, diagramas de fase ffpido/agua, anfffilo/aceite y anfffilo/aceite/agua) es un fenomeno bien conocido. Dichas fases incluyen fases cristalinas ffquidas no lamelares tales como las fases cubica P, cubica D, cubica G, micelar cubica y hexagonal, que son fluidas a nivel molecular pero muestran un orden significativo de largo alcance, la fase L3 que comprende una red bicontinua interconectada multiple de laminas de doble capa que son no lamelares pero que carecen del orden de largo alcance de las fases cristalinas ffquidas. Dependiendo de la curvatura media de las laminas o capas anfffilas, estas fases se pueden describir como normales (curvatura media hacia la region no polar) o inversas (curvatura media hacia la region polar).

El conocimiento de la curvatura espontanea o preferida de un componente particular permite algun grado de prediccion en cuanto a que estructuras se formaran o se pueden formar mediante ese anfffilo en mezclas acuosas. Sin embargo, particularmente en lo que a las mezclas de anfffilos se refiere, la naturaleza exacta de la estructura de fases y las propiedades ffsicas de la composicion dependeran en gran medida de la interaccion espedfica entre los componentes entre sf y/o con el disolvente y otros componentes de las mezclas.

Las fases cristalinas ffquidas no lamelares y L3, formadas por determinados anfffilos y mezclas de los mismos, son sistemas termodinamicamente estables. Es decir que no son simplemente un estado metaestable que separara y/o se reformara en capas, fases lamelares o similares, sino que son la forma termodinamica estable de la mezcla de disolvente/ffpido.

Los primeros intentos de desarrollo de formulaciones de depositos ffpfdicos como, por ejemplo, en los documentos US 5151272 y US 5807573, utilizando fases de cristal ffquido podnan en ciertos casos ser eficaces en terminos de administracion, pero su desempeno no fue precisamente ideal en otras propiedades fundamentales. En particular, las fases cristalinas, ffquidas y cubicas son de naturaleza relativamente viscosa. Esto hace que la aplicacion con una jeringuilla convencional sea dificultosa y posiblemente dolorosa para el paciente, y hace que la esterilizacion por filtracion sea imposible dado que la composicion no se puede hacer pasar a traves de la membrana de poros finos.

Por ejemplo, el documento WO2005/117830, proporciona un sistema mejorado que tiene baja viscosidad a fin de mejorar la facilidad de fabricacion, la manipulacion y la administracion con una jeringuilla convencional, permitiendo la filtracion esteril y reduciendo el dolor de la inyeccion al paciente. Sin embargo, para formulaciones de deposito a largo plazo y/o para formulaciones que tienen propiedades protectoras o lenitivas (tales como formulaciones de recubrimiento de superficies para su uso en, por ejemplo, aplicaciones por via oral), una propiedad crucial se relaciona con la robustez del gel formado por la preformulacion en presencia de, por ejemplo, fluidos corporales acuosos hacia la degradacion mecanica y/o qmmica por ejemplo, erosion/fragmentacion/disolucion por agentes activos de superficie endogena (tensioactivos), enzimas degradantes de ffpidos y/o degradacion ffsica.

Los presentes inventores han establecido que proporcionar una preformulacion que comprende componentes anfifflicos particulares, un disolvente biologicamente tolerable y opcionalmente al menos un agente bioactivo, especialmente en una fase de viscosidad baja tal como una solucion molecular, proporciona una preformulacion con

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una robustez mecanica y/o enzimatica/qmmica considerablemente mejorada. Ademas, la preformulacion mantiene muchas o todas las ventajas de los sistemas de depositos de Kpidos anteriores, es dedr, resulta facil de fabricar, puede filtrarse esterilmente y posee baja viscosidad (permitiendo una administracion facil y menos dolorosa), lo que permite que se incorpore un alto nivel de agentes bioactivos (permitiendo, por tanto, la utilizacion de una cantidad mas pequena de la composicion) y/o se forme una composicion de deposito no lamelar deseada in vivo que posee un perfil de liberacion de "estallido" o "no estallido". Tambien es posible mantener las ventajas en funcion de la naturaleza protectora y/o calmante de las composiciones. Las composiciones ademas se forman a partir de materiales que son atoxicos, biotolerables y biodegradables.

Debido a su resistencia mejorada a la degradacion a partir de la erosion y/o la fragmentacion mediante medios ffsicos y/o qmmicos, la preformulacion es especialmente adecuada para la formacion de composiciones de deposito despues de la administracion parenteral durante la entrega de farmacos de larga duracion, por ejemplo, varios dfas a varios meses luego de la administracion parenteral. Las composiciones tambien son ventajosas para la administracion no parenteral (por ejemplo, local o topica) a las cavidades corporales y/o superficies del cuerpo u otras partes del cuerpo.

En particular, las composiciones de la actual invencion son mas resistentes a la degradacion qmmica/biologica y su resistencia mecanica mejora en comparacion con los sistemas de depositos de lfpidos existentes, al tiempo que conserva la capacidad de autoensamblarse espontaneamente in situ. Cuando se sometio a ensayo en sistemas de fragmentacion/degradacion que causan turbidez tras la ruptura del deposito, se demostro que el factor de turbidez de las presentes formulaciones es un factor de menos diez que para los sistemas de formacion de cristal lfquido basados en lfpidos anteriores. Esto hace que las composiciones de la invencion sean particularmente eficaces en terminos de longevidad de liberacion. Tambien son adecuadas para la aplicacion en areas con grandes problemas de erosion/degradacion, por ejemplo, aplicaciones por via oral o aplicaciones del tracto gastrointestinal inferior.

Se describe una composicion de liberacion lenta basada en lfpidos en el documento WO2006/131730 para GLP-1 y analogos del mismo utilizando mezclas de lfpidos que comprenden fostatidilcolina. Esta es una formulacion sumamente eficaz, pero la concentracion del agente activo que puede incluirse en la formulacion esta limitada por su solubilidad. Evidentemente, una concentracion mas alta del agente activo junto con una robustez mecanica y/o enzimatica/qmmica mejorada permite la posibilidad de productos de deposito de incluso mayor duracion, productos que mantienen una concentracion sistemica superior, y productos que tienen un volumen de inyeccion menor. Todos estos factores son una ventaja considerable en circunstancias adecuadas. Por tanto, sena de gran valor establecer una manera mediante la cual pueden incluirse concentraciones superiores de agentes activos en una formulacion de deposito a base de lfpidos.

Los presentes inventores han establecido ahora adicionalmente que, al incorporar al menos un disolvente polar, puede generarse una preformulacion que aborde muchos de las insuficiencias de las formulaciones de deposito conocidas y esta se puede aplicar para proporcionar una liberacion controlada y mejorada de un agente activo peptfdico. Mediante el uso de componentes espedficos en relaciones cuidadosamente seleccionadas, y en particular con una mezcla de un alcohol y un disolvente polar, se puede generar una formulacion robusta de deposito que tiene una combinacion de propiedades que excede el desempeno de incluso composiciones de liberacion controlada de lfpidos conocidas.

Sumario de la invencion

Vista desde un primer aspecto, la invencion proporciona de este modo una preformulacion que comprende una mezcla cristalina no lfquida de viscosidad baja de:

a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol;

b. al menos un componente de fosfolfpido que comprende fosfolfpidos que tienen

i. grupos de cabeza polar que comprenden mas del 50 % de fosfatidiletanolamina, y

ii. dos cadenas de acilo, que tienen cada una independientemente de 16 a 20 carbonos, en las que al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturacion en la cadena de carbono, y no hay mas de cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono;

en la que dicho componente de fosfolfpido b) comprende mas del 50 % de fosfatidiletanlamina (PE);

c. al menos un disolvente biocompatible, organico, de baja viscosidad que contiene oxfgeno;

que tiene una relacion de a) a b) de entre 80:20 y 20:80 en peso:

en la que al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en una mezcla de baja

viscosidad;

en la que la preformulacion tiene una viscosidad de 0,1 a 5000 mPas a 20 °C;

y en la que la preformulacion forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase no lamelar (por

ejemplo, cristalina lfquida no lamelar) tras el contacto con un fluido acuoso.

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Generalmente, el fluido acuoso sera un fluido corporal tal como un fluido de una superficie mucosa, lagrimas, sudor, saliva, fluido gastrointestinal, fluido extravascular, fluido extracelular, fluido intersticial o plasma y la preformulacion formara una estructura de fase cristalina lfquida cuando se pone en contacto con una superficie, area o cavidad corporal (por ejemplo, in vivo) tras el contacto con un fluido corporal acuoso. La preformulacion de la invencion puede contener opcionalmente una determinada cantidad de agua antes de la administracion, pero esto no sera suficiente para conducir a la formacion de la fase cristalina lfquida necesaria.

Por tanto, en una realizacion aplicable a todos los aspectos de la invencion, la preformulacion comprende adicionalmente:

d. hasta el 20 % en peso de al menos un disolvente polar de los componentes a) + b) + c) + d), preferentemente en la que dicho disolvente polar tiene una constante dielectrica de al menos 28 medida a 25 °C, mas preferentemente al menos 30 medida a 25 °C.

Se desvela un metodo de administracion de un agente bioactivo a un cuerpo animal, humano o no humano (preferentemente mairnfero), comprendiendo este metodo administrar una preformulacion que comprende una mezcla de baja viscosidad, cristalina lfquida de:

a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol;

b. al menos un componente de fosfolfpido que comprende fosfolfpidos quetienen

c. al menos un disolvente biocompatible, organico, de baja viscosidad que contiene oxfgeno; que tiene una relacion de a) a b) de entre 80:20 y 20:80 en peso:

y al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en una mezcla de baja viscosidad; en la que la preformulacion tiene una viscosidad de 0,1 a 5000 mPas a 20 °C; por la que la preformulacion forma al menos una estructura de fase cristalina lfquida no lamelar tras el contacto con un fluido acuoso in vivo tras la administracion.

El metodo de administracion adecuado para el metodo mencionado anteriormente de la invencion sera un metodo apropiado para la afeccion que se ha de tratar y el agente bioactivo utilizado. Se formara, por tanto, un deposito parenteral mediante la administracion parenteral (por ejemplo, subcutanea o intramuscular) al tiempo que se puede formar una composicion de deposito bioadhesiva no parenteral en la superficie de la piel, las membranas mucosas y/o las unas, en las superficies oftalmologicas, nasales, orales o internas o las cavidades tales como las cavidades oral, nasal, rectal, vaginal o bucal, la bolsa o las cavidades periodontales formadas tras de la extraccion de una estructura implantada o natural o antes de la insercion de un implante (por ejemplo, una protesis, endoprotesis vascular, implante cosmetico, dental, emplaste dental u otro implante).

Se desvela un metodo para la preparacion de una composicion cristalina lfquida que comprende exponer una preformulacion que comprende una mezcla de baja viscosidad, cristalina lfquida de:

a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol;

b. al menos un componente de fosfolfpido que comprende fosfolfpidos que tienen

y al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en una mezcla de baja viscosidad; en la que la preformulacion tiene una viscosidad de 0,1 a 5000 mPas a 20 °C; para un fluido acuoso in vivo.

La composicion cristalina lfquida formada en este metodo puede ser adhesiva como se describe en el presente documento. Un aspecto adicional de la invencion, por tanto, reside en la generacion de una formulacion bioadhesiva mediante la administracion de cualquier precursor de formulacion (preformulaciones) indicado en el presente documento a una superficie corporal, tal como cualquiera de las superficies corporales indicadas en el presente documento. El aumento de la robustez de la composicion de la invencion la hace particularmente adecuada para la administracion de agentes activos a lo largo de un penodo aumentado. Ademas, la composicion demuestra una

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resistencia a la erosion mejorada que aumenta adicionalmente la duracion de la administracion permitiendo, por ejemplo, una inyeccion al mes o una cada tres meses (una por trimestre). En particular, debido a que las formulaciones de la presente invencion muestran una resistencia inusual o sorprendente a la degradacion mediante los sistemas digestivos, tales como los acidos biliares, una aplicacion adicional muy ventajosa de las presentes formulaciones se encuentra en la administracion por via oral, donde otros sistemas de tipo deposito no son adecuados. Los metodos de administracion parenterales o por via oral son de ese modo, los mas preferidos para esta composicion.

Se desvela un proceso para la formacion de una preformulacion adecuada para la administracion de un agente bioactivo a un sujeto (preferentemente mairnfero), comprendiendo dicho proceso la formacion de una mezcla de baja viscosidad, cristalina lfquida de

a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol;

b. al menos un componente de fosfolfpido que comprende fosfolfpidos que tienen

y al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en una mezcla de baja viscosidad, o en al menos uno de los componentes a, b o c antes de la formacion de la mezcla de baja viscosidad; en la que la preformulacion tiene una viscosidad de 0,1 a 5000 mPas a 20 °C.

Los metodos para la formacion de preformulaciones de la presente invencion (con o sin agentes bioactivos) comprenderan preferentemente la mezcla de componentes a), b) y c), dado que estos compuestos se describen en el presente documento. Un metodo de mezcla de este tipo puede comprender en una realizacion, la mezcla de componentes a) y b) antes de la adicion del componente c). De manera alternativa o adicional, la mezcla de componentes a), b) y c) puede comprender el calentamiento de una mezcla de estos componentes a una temperatura superior a 24 °C (por ejemplo, de 25 a 50 °C) durante un penodo adecuado (por ejemplo, durante 1 a 24 horas). Un metodo de este tipo se realizara preferentemente en condiciones tales que se genere una mezcla homogenea transparente de una fase unica.

Se desvela el uso de una mezcla de baja viscosidad, cristalina no lfquida de:

a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol;

b. al menos un componente de fosfolfpido que comprende fosfolfpidos que tienen

en la que al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en una mezcla de baja viscosidad; en la que la preformulacion tiene una viscosidad de 0,1 a 5000 mPas a 20 °C; en la fabricacion de una preformulacion para su uso en la administracion sostenida de dicho agente activo, en la que dicha preformulacion es capaz de formar al menos una estructura de fase cristalina lfquida no lamelar tras el contacto con un fluido acuoso.

Un uso de este tipo puede darse en la fabricacion de un medicamento para utilizar en el tratamiento, prevencion y/o alivio de cualquier afeccion indicada en el presente documento.

Se desvela un metodo de tratamiento o profilaxis de un sujeto animal humano o no humano (preferentemente mam^era) que comprende la administracion de una preformulacion de acuerdo con el primer aspecto de la invencion.

En un aspecto correspondiente, la presente invencion proporciona una preformulacion como se describe en cualquier realizacion del presente documento para su uso en terapia, tal como para su uso en cualquiera de las terapias descritas en el presente documento. Por tanto, las preformulaciones pueden utilizarse en el tratamiento, prevencion y/o alivio de cualquier afeccion indicada en el presente documento.

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Las preformulaciones de la presente invencion son sumamente ventajosas ya que son estables para el almacenamiento prolongado en su forma de "administracion lista" final. Como resultado, estas pueden ser facilmente suministradas para la administracion ya sea por profesionales medicos o por pacientes o sus cuidadores, quienes no necesitan ser profesionales medicos completamente capacitados y pueden no tener la experiencia o habilidades para realizar preparaciones siguiendo las complejas instrucciones/esquemas de reconstitucion.

Se desvela un dispositivo de administracion desechable (que tambien incluye un componente de dispositivo) precargado con una o mas dosis medidas de una preformulacion de la presente invencion. Un dispositivo de este tipo contendra normalmente, en una realizacion, una unica dosis lista para la administracion y generalmente se envasara en forma esteril de modo que la composicion se almacene dentro del dispositivito hasta la administracion.

Una realizacion de este tipo es particularmente adecuada para los aspectos de deposito de la invencion y es muy adecuada para los aspectos de deposito parenterales. Los dispositivos adecuados incluyen cartuchos, ampollas y particularmente jeringuillas y cuerpos de jeringuillas, ya sea con agujas integrales o con acoplamientos convencionales (por ejemplo, Luer) adaptados para llevar una aguja adecuada desechable. En una realizacion alternativa, el dispositivo puede contener multiples dosis o administraciones (por ejemplo, de 2 a 100 dosis o administraciones) de la preformulacion. Una realizacion de este tipo es particularmente adecuada para los aspectos de la presente invencion donde no esta presente ningun agente activo y/o para los aspectos de la presente invencion donde se generan formulaciones (por ejemplo, topica) no parenterales (especialmente formulaciones bioadhesivas).

Se desvela un dispositivo de administracion desechable precargado con al menos una dosis medida de una preformulacion que comprende una mezcla de baja viscosidad de:

a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol;

b. al menos un componente de fosfolfpido que comprende fosfolfpidos que tienen

en la que al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en una mezcla de baja viscosidad; en la que la preformulacion tiene una viscosidad de 0,1 a 5000 mPas a 20 °C; y en la que la preformulacion forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina lfquida no lamelar tras el contacto con un fluido acuoso.

Los dispositivos precargados tambien pueden incluirse de forma adecuada en un kit de administracion. En aun otro aspecto, se proporciona un kit para la administracion de al menos un agente bioactivo, conteniendo dicho kit una dosis medida de una preformulacion de la invencion y opcionalmente un dispositivo de administracion o componente del mismo. Preferentemente, la dosis se sostendra dentro del dispositivo o componente, que sera adecuado para la administracion intramuscular o preferentemente subcutanea. Los kits pueden incluir componentes de administracion adicional tales como agujas, hisopos, etc., y contendran opcionalmente y preferentemente instrucciones para la administracion. Normalmente, dichas instrucciones se referiran a la administracion mediante una via como se describe en el presente documento y/o para el tratamiento de una enfermedad indicada anteriormente en el presente documento.

Adicionalmente se desvela un kit para la administracion de al menos un agonista del receptor de somatostatina, conteniendo dicho kit una dosis medida de una formulacion que comprende una mezcla de baja viscosidad de:

a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol;

b. al menos un componente de fosfolfpido que comprende fosfolfpidos que tienen

en la que al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en una mezcla de baja viscosidad; en la que la preformulacion tiene una viscosidad de 0,1 a 5000 mPas a 20 °C; y en la que la

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preformulacion forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina Ifquida no lamelar tras el contacto con un fluido acuoso.

En una realizacion aplicable a todos los aspectos de la invencion, el agente activo, cuando esta presente, excluye a los agonistas del receptor de somatostatina, en otras palabras, el agente activo no comprende ningun agonista del receptor somatostatina.

En una realizacion adicional, el agente activo, cuando esta presente, puede incluir determinados agonistas del receptor de somatostatina espedficos, a saber, pasireotido, octreotido y/o sales o mezclas de los mismos. En esta realizacion, el agente activo puede comprender agonistas del receptor de somatostatina con la excepcion de pasireotido, octreotido y/o sales o mezclas de los mismos.

Descripcion detallada

Como se utiliza en el presente documento, la expresion "mezcla de baja viscosidad" se usa para indicar la mezcla que puede ser facilmente administrada a un sujeto y en particular facilmente administrada por medio de una jeringuilla convencional y la disposicion de la aguja. Esto puede indicarse, por ejemplo, mediante la habilidad de dispensar desde una jeringuilla desechable de 1 ml hasta una aguja de 22 awg (o calibre 23) por medio de presion manual. En una realizacion particularmente preferida, la mezcla de baja viscosidad debena ser una mezcla capaz de atravesar una membrana de filtracion esteril convencional, tal como un filtro de jeringuilla de 0,22 pm. En otras realizaciones preferidas, una definicion funcional similar de una viscosidad adecuada se puede definir como la viscosidad de una preformulacion que puede pulverizarse utilizando una bomba de compresion o un dispositivo de pulverizacion presurizado utilizando equipos de pulverizacion convencional. El intervalo viscosidades adecuadas es de 0,1 a 5 000 mPas. La viscosidad es preferentemente de 1 a 1 000 mPas, mas preferentemente de 1 a 800 mPas, tal como de 50 a 750 mPas, y mucho mas preferentemente de 50 a 500 mPas a 20 °C.

Se ha observado que mediante la adicion pequenas cantidades del disolvente de baja viscosidad, tal como se indica en el presente documento, se puede producir un cambio significativo en la viscosidad. Por ejemplo, la adicion de solo el 5 % de disolvente puede reducir la viscosidad 100 veces y la adicion del 10 % puede reducir la viscosidad hasta 10.000 veces. Con el fin de obtener este efecto sinergico no linear, al disminuir la viscosidad es importante que se emplee un disolvente de baja viscosidad y polaridad adecuada. Dichos disolventes incluyen aquellos que se describen a continuacion en el presente documento.

Los disolventes empleados en la preformulacion de la invencion deben ser biocompatibles. En particular, se prefiere si los disolventes utilizados no son halogenados, en particular, disolventes no clorados. Los disolventes preferentemente halogenados, especialmente los disolventes clorados se excluyen de la preformulacion de la invencion. Por tanto, en una realizacion, las preformulaciones de todos los aspectos de la invencion no contienen ninguna cantidad significativa de disolvente halogenado. Por tanto, por ejemplo, la cantidad de disolvente halogenado puede estar por debajo del 1 % en peso (por ejemplo, del 0 al 1 % en peso) del peso total de la preformulacion. Esto sera preferentemente menor al 0,5 %, mas preferentemente menor al 0,1 % y mas preferentemente menor al 0,01 % en peso.

Cuando se especifiquen porcentajes o relaciones en el presente documento, estos seran en peso a menos que se especifique lo contrario o el contexto lo determine de otra manera. Generalmente, los porcentajes guardaran relacion con un grupo espedfico de componentes tales como el % del peso total de los componentes a), b) y c). Sin embargo, cuando no se especifique ningun otro criterio, los porcentajes de la formulacion precursora total (preformulacion) seran en peso.

Son ejemplos particularmente preferidos de mezclas de baja viscosidad soluciones moleculares y/o fases isotropicas tales como fases L2 y/o L3. Como se ha descrito anteriormente, L3 es una fase no lamelar de hojas interconectadas que poseen alguna estructura de fase pero que carecen del orden de largo alcance de una fase cristalina lfquida. Al contrario que las fases cristalinas que tienen generalmente alta viscosidad, las fases L3 poseen una viscosidad mas baja. Obviamente, tambien son adecuadas las mezclas de la fase L3 y la solucion molecular y/o las partfculas de la fase L3 suspendidas en una solucion molecular a granel de uno o mas componentes. La fase L2 es conocida como fase o microemulsion "micelar invertida". Son mezclas de baja viscosidad mucho mas preferidas las soluciones moleculares, las fases L3 y las mezclas de las mismas. Las fases L2 son menos preferidas excepto en el caso de las fases L2 hinchadas como se describen a continuacion.

La presente invencion proporciona una preformulacion que comprende los componentes a, b y c y opcionalmente, al menos un agente bioactivo como se indica en el presente documento. Una de las ventajas considerables de las preformulaciones de la invencion es que los componentes a y b se pueden formular en un amplio intervalo de relaciones. En particular, es posible preparar y usar preformulaciones de la presente invencion que tienen una relacion mucho mayor del componente de fosfolfpido b) respecto al diacilglicerol y/o el tocoferol sin ningun riesgo para la separacion de fases y/o las viscosidades inaceptablemente altas en las preformulaciones. Las relaciones de peso de los componentes a:b pueden ser, por tanto, cualquiera entre 80:20 hasta 20:80. Las relaciones en peso preferidas senan, por ejemplo, de 70:30 a 30:70. Preferentemente, las relaciones estan en el intervalo de 40:60 a

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En una realizacion preferida de la invencion, existe una relacion mayor del componente b que del componente a. Es decir, la relacion de peso a:b esta por debajo de 50:50, preferentemente de 48:52 a 20:80 y mas preferentemente de 45:55 a 30:70. En las preformulaciones de la invencion, la cantidad de componente c sera suficiente al menos para proporcionar una mezcla de baja viscosidad (por ejemplo, una solucion molecular, vease anteriormente) de los componentes a, b y c y sera facilmente determinada por cualquier combinacion particular de componentes mediante metodos convencionales. El propio comportamiento de fase puede analizarse mediante tecnicas tales como la observacion visual en combinacion con la microscopfa de luz polarizada, resonancia magnetica nuclear, difraccion de rayos X y la criomicroscopfa electronica de transmision (crio-MET) para buscar soluciones, fases L2 y L3, o fases cristalinas lfquidas. Se puede medir la viscosidad directamente mediante medios convencionales. Como se ha descrito anteriormente, una viscosidad practica adecuada es la que puede inyectarse eficazmente y particularmente filtrarse de forma esteril. Esto sera evaluado facilmente tal como se indica en el presente documento. La cantidad maxima de componente c que se ha de incluir dependera de la aplicacion exacta de la preformulacion, pero generalmente las propiedades deseadas se proporcionaran mediante cualquier cantidad que forme una mezcla de baja viscosidad (por ejemplo, una solucion molecular, vease anteriormente) y/o una solucion con baja viscosidad suficiente. Dado que la administracion de cantidades demasiado grandes de disolvente a un sujeto es generalmente no deseable, la cantidad de componente c se limitara normalmente a no mas de diez veces (por ejemplo, tres veces), el mmimo requerido para formar una mezcla de baja viscosidad, preferentemente, no mas de cinco veces y mucho mas preferentemente no mas de dos veces esta cantidad. La composicion de la presente invencion puede contener, sin embargo, una cantidad mayor de disolvente de la que sena aceptable en una composicion de dosificacion inmediata. Esto se debe a que el proceso por medio del cual se liberan lentamente los agentes activos (por ejemplo, la formacion de capas de fase cristalina lfquida tal como se describe en el presente documento) tambien sirve para retrasar el pasaje de disolvente desde la composicion. Como resultado, se libera el disolvente durante un tiempo determinado (por ejemplo, minutos u horas) en vez de hacerse instantaneamente de manera que sea mejor tolerado por el cuerpo.

Como norma general, el peso del componente c sera normalmente de aproximadamente el 2 al 40 % del peso total de los componentes a), b) y c) o del peso total de los componentes a), b), c) y d) cuando este presente el componente d). Preferentemente, esta relacion es (especialmente para depositos inyectables) del 4 al 30 % por ejemplo, del 5 al 25 % en peso. Mas preferentemente el componente c) se encuentra en el intervalo del 7 al 20 %, por ejemplo, del 9 al 18 % en peso. Para los depositos no parenterales (por ejemplo, por via oral), el componente c) se encuentra preferentemente en el intervalo del 2 al 30 % por ejemplo, del 2 al 20 %. Mas preferentemente, el componente c) se encuentra en el intervalo del 2 al 10 % en peso.

En una realizacion aplicable a todos los aspectos de la invencion, la preformulacion comprende ademas, el componente d) al menos un disolvente polar que estara presente normalmente hasta el 20 % en peso de los componentes a) + b) + c) + d). Preferentemente, el componente d) sera mayor al 1 % en peso de la preformulacion, por ejemplo, del 1-20% en peso, particularmente del 1,2-20% en peso, especialmente del 2-18% en peso. Mas preferentemente, el componente d) se encuentra en el intervalo del 5-15 % en peso, especialmente del 6-12 % en peso.

Donde se encuentre presente, es preferible que dicho disolvente polar tenga una constante dielectrica de al menos 28 medida a 25 °C, mas preferentemente al menos 30 medida a 25 °C. Los disolventes polares preferidos incluyen agua, propilenglicol (PG) y N-metil-2-pirrolidona.

En una realizacion alternativa, las composiciones pueden excluir un disolvente polar (es decir, pueden excluir a todos los disolventes con una constante dielectrica por encima de 30 a 20 °C) con la excepcion opcional de nmP.

Componente a) - Diacilglicerol/Tocoferol

El componente "a", como se indica en el presente documento, es un componente lipfdico neutro que comprende un grupo de "cabeza" polar y tambien grupos de "cola" no polar. Generalmente, las porciones de la cabeza y la cola de los lfpidos estaran unidas por un resto de ester, pero esta union puede ser por medio de un eter, una amida, un enlace carbono-carbono u otra union. Espedficamente en la preformulacion de la invencion, el componente a es un diacilglicerol y posee dos grupos de "cola" no pola.

Normalmente, los lfpidos de monoacilo ("liso") no son tan bien tolerados in vivo y cuando esten presentes formaran una pequena parte del componente a) (por ejemplo, menos del 10%). Preferentemente, para composiciones parenterales habra menos del 10% de lfpidos de monoacilo como relacion del componente a). Preferentemente, para composiciones no parenterales (por ejemplo, por via oral) habra menos del 20 % de lfpidos de monoacilo como relacion del componente a). Los ejemplos de lfpidos de monoacilo incluyen monooleato de glicerilo (GMO).

Los dos grupos no polares pueden tener el mismo o distinto numero de atomos de carbono y pueden estar, cada uno, independientemente saturados o no saturados. Los ejemplos de grupos no polares incluyen grupos de alquilo y

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alquenilo C16-C20 que estan presentes normalmente como esteres de acidos carbox^licos de cadena larga. Estos se describen con frecuencia en referencia a la cantidad de atomos de carbono y la cantidad de insaturaciones en la cadena de carbono. Por tanto, CX:Z indica una cadena de hidrocarburo que tiene X atomos de carbono y Z insaturaciones. Los ejemplos incluyen particularmente grupos palmitoflo (C16:0), fitanoflo (C16:0), palmitoleoMo (C16:1), estearoMo (C18:0), oleoflo (C18:1), elaidoflo (C18:1), linoleoflo (C18:2), linolenono (C18:3) y araquidonoflo (C20:4). Por tanto, las cadenas no polares tipicas se basan en acidos grasos de lfpidos de esteres naturales, que incluyen, acidos palmfticos, fitanicos, palmitolicos, estearicos, oleicos, elafdicos, linoleicos, linolenicos o araquidonicos o los alcoholes correspondientes. Las cadenas no polares preferibles son grupos C16-C20 (por ejemplo, de C16 a Cis), especialmente grupos C18. Se prefiere en mayor medida si los grupos de cola no polar del componente a) constan esencialmente de grupos C18 no saturados. Se prefieren especialmente los grupos C18:1 y C18:2 (y sus mezclas), por ejemplo, los grupos oleilo (C18:1) y/o linoleilo (C18:2). Por tanto, los diacilgliceroles dioleilos, dilinoleilos y/o oleilos/linoleilos y mezclas de los mismos son sumamente adecuados.

El diacilglicerol, cuando se utiliza como todo o parte del componente "a", puede ser sintetico o puede derivar de fuentes naturales purificadas o modificadas qmmicamente tales como aceites vegetales. Pueden utilizarse mezclas de cualquier cantidad de diacilgliceroles como componente a. Mas preferentemente, este componente incluira al menos una porcion de dioleato de glicerilo (GDO). Un ejemplo muy preferido es DAG que comprende al menos el 50% de GDO, preferentemente al menos el 70% e incluso comprende sustancialmente el 100%. Cuando la cantidad de GDO esta por encima del 50 % o supera el 70 % la mayor parte del resto (por ejemplo, mas del 50 % o mas del 75 % del resto) puede ser dilinoleilglicerol y/o oleilinoleilglicerol.

Una clase de compuestos alternativa o adicional muy preferida para su uso como todo o parte del componente a) son los tocoferoles. Como se usa en el presente documento, el termino "tocoferol" se utiliza para indicar el tocoferol lipfdico no ionico, conocido con frecuencia como vitamina E, y/o cualquier sal y/o analogos adecuados del mismo.

Los analogos adecuados seran aquellos que proporcionan el comportamiento de fase, carecen de toxicidad y la fase cambia tras la exposicion a fluidos acuosos que caracterizan las composiciones de la presente invencion. Dichos analogos no formaran generalmente estructuras de fase cristalina lfquida como un compuesto puro en agua. El tocoferol mas preferido es el propio tocoferol, que tiene la estructura a continuacion. Evidentemente, en particular cuando se purifica a partir de una fuente natural, puede haber una pequena proporcion de "contaminante" sin tocoferol, pero esto no sera suficiente para modificar el comportamiento de fase ventajoso o la falta de toxicidad. Normalmente, un tocoferol contendra no mas del 10 % de compuestos analogos sin tocoferol, preferentemente no mas del 5 % y mas preferentemente no mas del 2 % en peso.

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En una realizacion ventajosa y adicional de la invencion, el componente a) comprende al menos el 50 %, preferentemente al menos el 70 % y mas preferentemente consiste esencialmente en tocoferoles, en particular en tocoferol, tal como se ha mostrado anteriormente.

Una combinacion preferida de constituyentes para el componente a) es una mezcla de al menos un DAG con al menos un tocoferol. Preferentemente, el DAG tendra grupos de cola no polar de alquilo o alquenilo C16-C18, por ejemplo, grupos oleilo, dioleflo y/o linoieflo. Dichas mezclas incluyen: de 2:98 a 98:2 en peso de tocoferol:GDO, por ejemplo, de 10:90 a 90:10 de tocoferol:GDO y especialmente de 20:80 a 80:20 de estos compuestos. Mezclas similares de tocoferol con otros DAG tambien son adecuadas.

El componente a) puede estar presente en el intervalo del 20 al 80 % en peso del peso total de los componentes a), b) y c), o del peso total de los componentes a), b), c) y d) cuando el componente d) este presente. Preferentemente, el componente a) estara presente independientemente en el intervalo del 25 al 65 % en peso, por ejemplo del 30 al 55 % en peso. Mas preferentemente, el componente a) estara presente en el intervalo del 35 al 45 % en peso.

Componente b) - Componente fosfolipfdico

El componente "b" en la presente invencion es al menos un componente fosfolipfdico que comprende fosfolfpidos que tienen

i. grupos de cabeza polar que comprenden mas del 50 % de fosfatidiletanolamina y

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ii. dos cadenas de acilo teniendo cada una independientemente de 16 a 20 carbonos, en las que al menos una cadena de acilo posee al menos una insaturacion en la cadena de carbono y no hay mas de cuatro insaturaciones a lo largo de las dos cadenas de carbono.

Como con el componente a), este componente comprende un grupo de cabeza polar y al menos un grupo de cola no polar. La diferencia entre los componentes a) y b) yace principalmente en el grupo polar. Las porciones no polares pueden, por tanto, derivar adecuadamente de acidos grasos o los alcoholes correspondientes considerados anteriormente para el componente a). El componente fosfolipfdico b) comprende fosfolfpidos que contienen dos grupos acilo que pueden ser iguales o diferentes.

Los grupos de "cabeza" polar de fosfolfpidos preferidos incluyen fostatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), esfingomielina (SM), fosfatidilinositol (PI) y comprenden al menos el 50 % de PE. El grupo polar mas preferido es, por tanto, fosfatidiletanolamina (PE). El componente fosfolipfdico b) comprende al menos un fosfolfpido que tiene grupos de cabeza polar que comprenden mas del 50 % de PE, preferentemente al menos el 75 % de PE, por ejemplo, al menos el 80 % de PE o al menos el 90 % de PE. Preferentemente, el componente fosfolipfdico b) comprende al menos un fosfolfpido que posee grupos de cabeza polar que consisten esencialmente en el 100 % de fosfatidiletanolamina (por ejemplo, mas del 90 % de PE o mas del 95 % de PE).

En una realizacion aplicable a todos los aspectos de la invencion, el componente b) comprende adicionalmente al menos un fosfolfpido que tiene

i. grupos de cabeza polar que comprenden mas del 90 % de fostatidilcolina, y

ii. dos cadenas acilo teniendo cada una independientemente de 16 a 20 carbonos, en las que al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturacion en la cadena de carbono, y no hay mas de cuatro insaturaciones a lo largo de las dos cadenas de carbono;

Preferentemente el componente fosfolipfdico b) comprendera fosfolfpidos seleccionados entre fosfatidiletanolaminas y mezclas de fosfatidiletanolaminas con al menos un fosfolfpido seleccionado entre fosfatidilcolinas, fosfatidilinositoles y esfingomielinas. El componente fosfolipfdico b) comprende mas del 50 % de PE, preferentemente al menos el 70 % de PE y mas preferentemente al menos el 80 % de PE. El componente b) puede consistir esencialmente en el 100 % de PE (por ejemplo, >95 % de PE). Un componente fosfolipfdico b) tfpico puede comprender PE y PC en una relacion en el intervalo de 51:49 a 90:10, por ejemplo, de 70:30 a 80:20.

Preferentemente, el componente b) comprende un maximo del 25 % de fostatidilcolina (PC), por ejemplo, el 20 % de PC o en el intervalo del 0 al 10 % de PC. Preferentemente, el componente b) comprende un maximo del 25 % de fostatidilinositol (PI), por ejemplo, del 0 al 10 % de PI. Preferentemente, el componente b) comprende un maximo del 25 % de esfingomielina, por ejemplo, del 0 al 10 % de esfingomielina. Mucho mas preferentemente, el componente b) comprende un maximo del 25 % de contribuciones combinadas de PC, PI y/o esfingomielina, por ejemplo, del 0 al 10 %.

Mucho mas preferentemente, el componente fosfolipfdico b) comprende dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE), PE de soja y/o PE de huevo, o mezclas de al menos uno de DOPE/PE de soja/PE de huevo con al menos uno de dioleoilfostatidilcolina (DOPC), PC de soja (SPC) y/o PC de huevo (EPC).

La porcion fosfolipfdica puede derivar de una fuente natural. Las fuentes adecuadas de fosfolfpidos incluyen huevo, corazon (por ejemplo, bobino), cerebro, hngado (por ejemplo, bobino), leche y fuentes vegetales que incluyen la soja. Se prefieren en particular fosfolfpidos de soja y huevo, especialmente PE de soja y/o PE de huevo. Dichas fuentes pueden proporcionar uno o mas constituyentes del componente b, que puede comprender una mezcla de fosfolfpidos. Preferentemente, el componente b) comprende Pe de soja y/o PE de huevo.

El componente fosfolipfdico b) (como un todo) forma preferentemente una fase cristalina lfquida hexagonal inversa a 37 °C en presencia de una fase acuosa en exceso, por ejemplo, exceso de agua.

En una realizacion preferida, el componente b) comprende DOPE y DOPC y/o PC de soja y/o PC de huevo, preferentemente en una relacion en el intervalo de 65:35 a 90:10, tal como 85:15, por ejemplo, de 70:30 a 80:20.

Puesto que las preformulaciones de la invencion se han de administrar a un sujeto para la liberacion controlada de un agente activo, se prefiere que los componentes a y b sean biocompatibles. A este respecto, se prefiere el uso, por ejemplo, de diacilglicerol y fosfolfpidos en lugar de compuestos de monoacilo (liso). Una excepcion a esto es el tocoferol, como se ha descrito anteriormente. A pesar de tener solamente una cadena de alquilo, este no es un lfpido "liso" en el sentido convencional. La naturaleza del tocoferol asf como una vitamina esencial bien tolerada lo hace sumamente biocompatible.

Se prefiere adicionalmente que los lfpidos y fosfolfpidos de los componentes a y b se produzcan naturalmente (ya sea que deriven de una fuente natural o que tengan origen sintetico). Los lfpidos de origen natural tienden a ser tolerables tanto sistemicamente como localmente con menos cantidades de inflamacion y reaccion por parte del

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cuerpo del sujeto. Esto no solo es mas comodo para el sujeto, sino que puede aumentar el tiempo de residencia de la composicion de deposito resultante, especialmente para depositos parentales, puesto que se recluta menor actividad del sistema inmunitario al sitio de administracion. En determinados casos, sin embargo, puede ser deseable incluir una porcion de un ffpido de origen no natural en los componentes a y/o b. Este puede ser, por ejemplo, un "ffpido de eter” en el que los grupos de cola y cabeza estan unidos por un enlace eter en lugar de un ester. Dichos ffpidos de origen no natural pueden utilizarse, por ejemplo, para alterar la tasa de degradacion de la composicion de deposito resultante al tener una solubilidad o vulnerabilidad mayor o menor para descomponer mecanismos presentes en el sitio de la liberacion de agentes activos. Aunque todas las relaciones se encuentran dentro del alcance de la presente invencion, generalmente, al menos el 50 % de cada uno de los componentes a y b seran ffpidos producidos de forma natural. Esto sera preferentemente al menos el 75 % y puede ser de hasta sustancialmente el 100 %. Se prefieren en particular derivados de la soja y/o el huevo.

Dos combinaciones particularmente preferidas de los componentes a y b son GDO con DOPE y tocoferol con DOPE, especialmente en la region del 20-80 % en peso de GDO/tocoferol, el 20-80 % en peso de DOPE y el 2-40 % en peso de disolvente (especialmente etanol y nmP o mezclas de los mismos). Se prefiere mas la combinacion del 3565 % en peso del componente a), el 35-65 % en peso del componente b) y el 2-30 % en peso del componente c), del peso total de los componentes a), b) y c) (y d) cuando estan presentes). En una realizacion, el componente de disolvente c) no comprende PG u otros disolventes polares presentes en el compuesto opcional d). Esto se aplica en particular cuando el componente de disolvente polar opcional d) esta presente.

Ademas de los componentes anfifflicos a y b, las preformulaciones de la invencion tambien pueden contener componentes anfifflicos adicionales a niveles relativamente bajos. En una realizacion de la invencion, la preformulacion contiene hasta el 10 %, preferentemente hasta el 7 % (en peso de los componentes a) y b)) de un anfffilo cargado, en particular un anfffilo anionico tal como un acido graso. Los acidos grasos preferidos para este fin incluyen los acidos caproico, capnlico, caprico, laurico, minstico, palmffico, fitanico, palmitolico, estearico, oleico, elafdico, linoleico, linolenico, araquidonico, behenico o lignocerico, o los alcoholes correspondientes. Son acidos grasos preferibles los acidos palmffico, estearico, oleico y linoleico, en particular el acido oleico.

El componente b) puede estar presente en el intervalo del 20 al 80 % en peso del peso total de los componentes a), b) y c). Preferentemente, el componente b) puede estar presente en el intervalo del 25 al 65 % en peso, por ejemplo, del 30 al 55 % en peso. Mas preferentemente, el componente b) estara presente en el intervalo del 35 al 45 % en peso del peso total de los componentes a), b) y c) o del peso total de los componentes a), b), c) y d) cuando el componente d) este presente.

Los componentes a) y b) pueden estar presentes independientemente en el intervalo del 20 al 80 % en peso del peso total de los componentes a), b) y c), o del peso total de los componentes a), b), c) y d) cuando el componente d) este presente. Preferentemente, los componentes a) y b) estaran presentes independientemente en el intervalo del 25 al 65 % en peso, por ejemplo, del 30 al 55 % en peso. Mas preferentemente, los componentes a) y b) estaran presentes independientemente en el intervalo del 35 al 45 % en peso.

Preferentemente, la totalidad de los componentes a) y b) sera de al menos el 30 % en peso de los componentes a), b) y c), mas preferentemente al menos el 60 % en peso de los componentes a), b) y c), o del peso total de los componentes a), b), c) y d) cuando el componente d) este presente.

La totalidad de los componentes lipfdicos, es decir, el componente a) y el componente b) sera preferentemente de al menos el 30 % en peso de la preformulacion completa, mas preferentemente al menos el 50 % en peso de la preformulacion completa. En una realizacion, la totalidad de los componentes a), b) y c), el componente opcional d) cuando este presente, y cualquier agente activo opcional cuando este presente sera de al menos el 70 % en peso de la composicion total. Esto puede ser preferentemente de al menos el 80, mas preferentemente de al menos el 90 % en peso y en una realizacion de la preformulacion consistira esencialmente en estos componentes. Por "consiste esencialmente en", como se usa en el presente documento, indica una cantidad de al menos el 90 % o preferentemente al menos el 95 % en peso.

En una realizacion preferida, la preformulacion puede tener al menos el 15% del componente a) y/o al menos el 15 % del componente b) en peso de los componentes a) + b) + c), o el peso total de los componentes a), b), c) y d) cuando el componente d) este presente.

Componente c) - Disolvente

El componente "c" de las preformulaciones de la invencion es un disolvente organico que contiene oxfgeno. Puesto que la preformulacion es para generar una composicion de deposito despues de la administracion (por ejemplo, in vivo) tras el contacto con un fluido acuoso, es deseable que este disolvente sea tolerable para el sujeto y este sea capaz de mezclarse con el fluido acuoso, y/o de difundir o disolverse fuera de la preformulacion en el fluido acuoso. Por tanto, se prefieren disolventes que tengan al menos una solubilidad moderada en agua.

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En una version preferida, el disolvente es de manera que una adicion relativamente pequena a la composicion que comprende a y b, es decir, por debajo del 20 % (en peso), o mas preferentemente por debajo del 10 %, proporciona grandes reducciones de la viscosidad de un orden de magnitud o mas. Como se describe en el presente documento, la adicion del 10% de disolvente puede proporcionar una reduccion de dos, tres o incluso cuatro ordenes de magnitud en la viscosidad por encima de la composicion sin disolvente, incluso si la composicion es una solucion o una fase L2 que no contiene disolvente, o un disolvente no adecuado tal como agua (sujeto al caso especial que se considera a continuacion) o glicerol.

Los disolventes tfpicos adecuados para su uso como componente c incluyen al menos un disolvente seleccionado entre alcoholes, cetonas, esteres (incluyendo lactonas), eteres, amidas y sulfoxidos. Los ejemplos de alcoholes adecuados incluyen etanol e isopropanol. Se prefieren los monoles a los dioles y polioles. Cuando se utilizan los dioles y polioles, esto se hace preferentemente junto con al menos una cantidad igual de monoles u otro disolvente preferido. Los ejemplos de cetonas incluyen acetona y carbonato de propileno. Los eteres adecuados incluyen dietileter, glicofurol, dietilenglicol, monoetileter, dimetilisobarbida y polietilenglicoles. Los esteres adecuados incluyen acetato de etilo y acetato de isopropilo y el sulfuro de dimetilo es un disolvente de sulfuro adecuado. Las amidas y sulfoxidos adecuados incluyen N-metilpirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, dimetilacetamida (DMA) y dimetilsulfoxido (DMSO), respectivamente. Los disolventes menos preferidos incluyen dimetilisosorbida, alcohol tetrahidrofurfurilo, diglima y lactato de etilo.

Puesto que las formulaciones se deben administrar a un sujeto vivo, es necesario que el componente disolvente c sea suficientemente biocompatible. El grado de esta biocompatibilidad dependera del metodo de aplicacion y puesto que el componente c puede ser cualquier mezcla de disolventes, puede estar presente evidentemente una cantidad determinada de un disolvente que no sena aceptable en grandes cantidades. En general, sin embargo, el disolvente o mezcla que forma el componente c no debe provocar reacciones inaceptables del sujeto en el momento de la administracion. Generalmente, dichos disolventes seran hidrocarburos o preferentemente oxfgeno que contiene hidrocarburos, tanto opcionalmente como con otros sustituyentes, tales como grupos que contienen nitrogeno. Es preferible que poco o nada del componente c contenga hidrocarburos sustituidos con halogeno puesto que estos tienden a tener una biocompatibilidad mas baja. Cuando se necesite una parte del disolvente halogenado tal como diclorometano o cloroformo, generalmente esta relacion se reducira al mmimo. Ya sea que la composicion de deposito se forme de forma no parenteral, se puede utilizar una gama mas amplia de disolventes que cuando el deposito sea parenteral.

El componente c como se usa en el presente documento, puede ser un disolvente unico o una mezcla de disolventes adecuados, pero generalmente sera de baja viscosidad. Esto es importante porque uno de los aspectos claves de la presente invencion es que esta proporciona preformulaciones que son de baja viscosidad y una funcion principal de un disolvente adecuado es reducir esta viscosidad. Esta reduccion sera una combinacion del efecto de la viscosidad mas baja del disolvente y el efecto de las interacciones moleculares entre el disolvente y la composicion lipfdica. Una observacion de los presentes inventores es que los disolventes que contienen oxfgeno de baja viscosidad descritos en el presente documento, tienen interacciones moleculares altamente ventajosas e inesperadas con las partes lipfdicas de la composicion, proporcionando de este modo una reduccion no lineal de la viscosidad con la adicion de un pequeno volumen de disolvente.

La viscosidad del componente disolvente c de "baja viscosidad" (disolvente unico o mezcla) debena ser normalmente de no mas de 18 mPas a 20 °C. Esto es preferentemente no mas de 15 mPas, mas preferentemente no mas de 10 mPas y, mucho mas preferentemente, no mas de 7 mPas a 20 °C.

Generalmente, el componente disolvente c estara al menos parcialmente perdido en la formacion in vivo de la composicion del deposito o diluido por absorcion de agua a partir del aire y/o tejido circundante. Es preferible, por tanto, que el componente c sea al menos en alguna medida, miscible y/o dispersable en agua y al menos no debena repeler el agua en la medida que se evite la absorcion de agua. Tambien con respecto a esto, se prefieren los disolventes que contienen oxfgeno con una cantidad relativamente pequena de atomos de carbono (por ejemplo, hasta 10 carbonos, preferentemente hasta 8 carbonos). Obviamente, cuando mas oxfgeno se encuentre presente, el disolvente tendera a permanecer soluble al agua con una gran cantidad de atomos de carbono. El carbono a la relacion de heteroatomos (por ejemplo, N, O, oxfgeno preferentemente) sera, por tanto, aproximadamente de 1:1 a 6:1, preferentemente de 2:1 a 4:1. Cuando se utiliza un disolvente con una relacion fuera de estos intervalos preferidos, entonces este sera preferentemente de no mas del 75 %, preferentemente de no mas del 50 % en combinacion con un disolvente preferido (tal como etanol). Esto puede usarse, por ejemplo, para disminuir la tasa de evaporacion del disolvente a partir de la preformulacion para controlar la tasa de formacion de deposito cristalino lfquido.

Preferentemente, el componente c) se selecciona entre alcoholes, cetonas, esteres, eteres, amidas, sulfoxidos y mezclas de los mismos. Mas preferentemente, el componente c) se selecciona en alcoholes monoles, dioles, trioles, eteres, cetonas y amidas. Los disolventes mas preferidos para el componente c) se seleccionan entre el grupo que consiste en PEG de peso molecular bajo (200-500 Dalton, etanol, nmP o mezclas de los mismos. Especialmente, se prefiere etanol y nmP o mezclas de los mismos.

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Como se ha mencionado anteriormente, como norma general, el peso del componente c rondara normalmente del 2 al 40 % del peso total de los componentes a), b) y c) o del peso total de los componentes a), b), c) y d) cuando el componente d) este presente. Preferentemente, esta relacion es (especialmente para depositos inyectables) del 4 al 30 % por ejemplo, del 5 al 25 % en peso. Mas preferentemente el componente c) se encuentra en el intervalo del 7 al 20 %, por ejemplo, del 9 al 18 % en peso.

Componente d) opcional - Disolvente polar

Aunque se ha sugerido previamente que las composiciones de liberacion controlada de lfpidos debenan formularse sustancialmente en ausencia de agua para evitar la conversion de fases cristalinas lfquidas de alta viscosidad, se ha establecido ahora que una cantidad pequena y controlada cuidadosamente de un disolvente polar, tal como agua, puede proporcionar beneficios considerables. En particular, la inclusion de este disolvente polar (preferentemente que comprende agua) permite mejoras adicionales en el control de la liberacion inicial del agente activo, permite una mayor carga estable de algunos agentes activos peptfdicos, proporciona una formacion de deposito mas rapida y/o proporciona una disminucion adicional de la incomodidad al inyectar. Cualquiera de estos factores proporciona potencialmente una mejora significativa en el contexto de la administracion terapeutica de farmacos, la salud de los pacientes y/o el cumplimiento por parte del paciente.

Las preformulaciones de la presente invencion, por tanto, tambien pueden contener un disolvente polar, componente d), ademas del componente c). Una cantidad adecuada de los disolventes combinados, es decir c) + d), sera normalmente mayor del 1 % en peso de la preformulacion, por ejemplo del 2-30 % en peso, particularmente, del 225 % en peso, especialmente, del 5-20 % en peso. Mas preferentemente el componente d) esta presente en el intervalo del 5-15%, especialmente del 6-12% en peso del total de la composicion. El componente d) es preferentemente agua, propilenglicol o mezclas de los mismos. En un aspecto preferido, la preformulacion de la invencion contiene etanol como componente c) con agua y/o propilenglicol como componente d).

En una realizacion la preformulacion comprende al menos el 1,5 % (por ejemplo, al menos el 4,5 %) de agua como parte del componente d) (en peso del total de la composicion) y el restante es propilenglicol. Se prefiere al menos el 5 % de agua y que el balance del componente d) sea PG. El componente d) puede comprender o consistir en agua.

En una realizacion alternativa, el componente d) puede comprender o consistir en propilenglicol.

Los disolventes polares adecuados como componente d) opcional normalmente tienen una constante dielectrica de al menos 28 cuando se mide a 25 °C, por ejemplo al menos 30 cuando se mide a 25 °C. Los disolventes polares sumamente adecuados incluyen agua, PG y nmP, asf como tambien mezclas binarias y ternarias de los mismos.

Preferentemente, los disolventes polares adecuados como el componente opcional d) no se incluyen como parte del componente principal de disolvente c). Por ejemplo, el componente c) puede excluir agua, propilenglicol y/o mezclas de los mismos.

Preferentemente, el nivel total de los componentes c) y d) es de no mas del 35 % en peso, preferentemente no mas del 30% en peso, preferentemente del 10-30% en peso, mas preferentemente del 12-25% en peso de los componentes a) + b) + c) + d).

La relacion entre los componentes c) y d) tambien tiene ventajas potenciales en las composiciones de la invencion. En particular, mediante la inclusion de algun disolvente polar que sea miscible con el componente de monoalcohol (especialmente agua), se puede eliminar sustancialmente la ligera sensacion que puede provocarse en el sitio de inyeccion debida al contenido de alcohol. Por tanto, en una realizacion, la relacion en peso de los componentes c): d) puede estar en el intervalo de 30:70 a 70:30, mas preferentemente de 40:60 a 60:40. En una realizacion, la cantidad de componente de alcohol c) en peso no es mayor que la cantidad de disolvente polar d). Las relaciones c): d) en intervalos de 30:70 a 50:50, por tanto, son apropiadas en dicha realizacion. Son altamente apropiadas las cantidades aproximadamente iguales de los componentes c) y d).

En una combinacion preferida, el componente a) es GDO o tocoferol, el componente b) es DOPE o una mezcla de DOPE y PC, el componente c) es etanol, nmP o mezclas de los mismos, y el componente d) es agua, PG o mezclas de los mismos, en los intervalos del 35-65 % en peso del componente a), del 35-65 % en peso del componente b), del 2-20 % en peso del componente c) y del 5-15 % en peso del componente d).

Una combinacion altamente preferida para la preformulacion es GDO, DOPE, etanol y agua/propilenglicol o mezclas de los mismos. Como se ha indicado anteriormente, las cantidades apropiadas de cada componente adecuadas para la combinacion son aquellas cantidades indicadas en el presente documento para los componentes individuales, en cualquier combinacion.

Preferentemente, los componentes a), b) y c) pueden comprender hasta un 80 a un 95 % en peso de la composicion total y el componente d) comprende hasta un 10 a un 20 % en peso de la composicion total.

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Agente bioactivo

Las preformulaciones de la presente invencion contienen preferentemente uno o mas agentes bioactivos (descritos equivalentemente en el presente documento como "agentes activos"). Los agentes activos pueden ser cualquier compuesto que tenga un efecto biologico o psicologico deseado, tales como un agente peptfdico, protema, farmaco, antigeno, nutriente, cosmetico, fragancia, aromatizante, diagnostico, farmaceutico, vitamina o dietetico que sera formulado en un nivel suficiente para proporcionar una concentracion in vivo en un nivel funcional (que incluye concentraciones locales para composiciones topicas). En algunas circunstancias, uno o mas de los componentes a, b y/o c pueden tambien ser un agente activo, aunque se prefiere que el agente activo no sea uno de estos componentes. Los agentes activos mas preferidos son agentes farmaceuticos que incluyen farmacos, vacunas y agentes de diagnostico.

Los agentes farmacologicos que pueden administrarse mediante la presente invencion incluyen farmacos que actuan en celulas y receptores, nervios perifericos, receptores adrenergicos, receptores colinergicos, musculos esqueleticos, sistema cardiovascular, musculos lisos, circulacion sangumea, sistema hormonal y endocrino, sistema circulatorio, sitios sinapticos, sitios de union de neuroefectores, sistema inmunologico, sistema reproductor, sistema oseo, sistema de autacoides, sistema excretor y alimentario, sistema histammico y el sistema nervioso central.

Los ejemplos de farmacos que pueden administrarse mediante la composicion de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, agentes antibacterianos, agentes inmunomoduladores que incluyen inmunoestimulantes e inmunosupresores, farmacos contra el cancer y/o antivmcos tales como los analogos de nucleosidos, paclitaxel y derivados de estos, tales como los farmacos antiinflamatorios no esteroideos y corticoesteroides, farmacos cardiovasculares que incluyen agentes que disminuyen el colesterol y la presion sangumea, analgesicos, antiemeticos que incluyen histamina H1, NK1 y antagonistas del receptor 5-HT3, corticosteroides y cannabinoides, antipsicoticos y antidepresivos que incluyen inhibidores de recaptacion de serotonina, prostaglandinas y derivados, vacunas y moduladores oseos. Los agentes de diagnostico incluyen compuestos marcados con radionuclidos y agentes de contraste que incluyen agentes que potencian el contraste de IRM (Imagen por resonancia magnetica), de ultrasonido y rayos X. Los nutrientes incluyen vitaminas, coenzimas, complementos alimentarios, etc.

Los agentes activos particularmente adecuados incluyen los que normalmente tendnan un tiempo de residencia breve en el cuerpo debido a la rapida descomposicion o excrecion y aquellos con baja biodisponibilidad oral. Estos incluyen agentes activos basados en acido nucleicos, protemas y peptidos, hormonas y otros agentes de origen natural en sus formas originales o modificadas. Al administrar dichos agentes en forma de una composicion de deposito formada a partir de la preformulacion de la presente invencion, los agentes se administran a un nivel sostenido durante un penodo de tiempo que puede prolongarse a dfas, semanas o incluso varios meses, a pesar de tener rapida velocidad de eliminacion. Esto ofrece ventajas evidentes en terminos de estabilidad y cumplimiento por parte del paciente con relacion a las multiples dosificaciones cada dfa durante el mismo penodo. En una realizacion preferida, el agente activo tiene una semivida biologica (una vez dentro del torrente sangumeo) inferior a 1 dfa, preferentemente inferior a 12 horas y mas preferentemente inferior a 6 horas. En algunos casos puede ser incluso de 1-3 horas o menor. Tambien son agentes adecuados los que tienen baja biodisponibilidad oral con relacion a la que se logra mediante inyeccion, ya que, ademas, o en forma alternativa, el agente activo tiene una biodisponibilidad inferior al 20 % o preferentemente inferior al 2 %, especialmente inferior al 0,2 % y mas preferentemente inferior al 0,1 % en las formulaciones orales.

Los agentes activos basados en protemas y peptidos incluyen farmacos para consumo humano o animal seleccionados entre el grupo que consiste en la hormona adrenocorticotropica (ACTH) y fragmentos de esta, angiotensina y peptidos relacionados, anticuerpos y fragmentos de estos, antfgenos y fragmentos de estos, peptidos natriureticos auriculares, peptidos bioadhesivos, bradacininas y sus peptidos relacionados, peptidos de calcitonina que incluyen calcitonina y amilina y sus peptidos relacionados, peptidos intestinales vasoactivos (VIP) que incluyen la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), glucagon y secretina, peptidos opioides que incluyen peptidos proopiomelanocortina (POMC), pentapeptidos encefalinas, peptidos prodinorfina y peptidos relacionados, peptidos relacionados a polipeptidos pancreaticos similar al neuropeptido (NPY), peptido YY (PYY), polipeptido pancreatico (PPY), fragmentos de protemas del receptor de superficie celular, peptidos quimotacticos, ciclosporinas, citoquinas, dinorfinas y sus peptidos relacionados, endorfinas y fragmentos de P-lidotropina, encefalina y sus protemas relacionadas, inhibidores enzimaticos, peptidos inmunoestimulantes y poliaminoacidos, fragmentos de fibronectina, y sus peptidos relacionados, peptidos gastrointestinales, peptidos liberadores de gonadotrofina (GnRH), agonistas y antagonistas, peptidos 1 y 2 similares al glucagon, peptidos liberadores de la hormona del crecimiento (LHRH) y sus peptidos relacionados (que son equivalentes a los agonistas de GnRH como se describe a continuacion), agonistas y antagonistas del receptor de melanocortina, hormonas estimulantes de melanocitos y sus peptidos relacionados, peptidos relacionados con senales de localizacion nuclear, neurotensinas y sus peptidos relacionados, peptidos neurotransmisores, peptidos opioides, oxitocinas, vasopresinas y sus peptidos relacionados, hormona paratiroide y sus fragmentos, protema-cinasas y sus peptidos relacionados, somatostatinas y sus peptidos relacionados, sustancia P y sus peptidos relacionados, factores de crecimiento transformante (TGF) y sus peptidos relacionados, fragmentos de factor de necrosis tumoral, toxinas y toxoides y peptidos funcionales tales como peptidos contra el cancer que incluyen angiostatinas, peptidos antihipertensivos, peptidos anticoagulantes, y peptidos antimicrobianos, seleccionados entre el grupo que consiste en protemas tales como inmunoglobulinas,

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angiotensinas, protemas morfogenicas oseas, quimiocinas, factores estimulantes de colonias (CSF), citocinas, factores del crecimiento, interferones (Tipo I y II, interleucinas, leptinas, factores inhibidores de leucemia, factores de celulas madre, factores de crecimiento transformante y factores de necrosis tumoral. Una clase interesante de agentes bioactivos adecuados para la invencion son las hormonas de peptidos que incluyen los de: la familia de hormonas de glicoprotemas (las gonadotropinas (LH, FSH, hCG, por sus siglas en ingles), la hormona estimulante de la tiroides (TSH); familia de la proopiomelanocortina (POMC, por sus siglas en ingles), la hormona adrenocorticotropica (ACTH, por sus siglas en ingles)); las hormonas pituitarias posteriores que incluyen vasopresina y oxitocina, la familia de hormonas del crecimiento (GH, por sus siglas en ingles)), somatomamotropina corionica humana (hCS, por sus siglas en ingles), prolactina (PRL), la familia de polipeptidos pancreaticos que incluye PP, PYY y NPY; hormona concentradora de melanina (MCH, por sus siglas en ingles); las orexinas; hormonas gastrointestinales y peptidos que incluyen GLP-1 y GIP; grelina y obestatina; hormonas y citocinas del tejido adiposo que incluyen leptina, adiponectina y resistina; hormonas natriureticas; hormona paratiroide (PTH, por sus siglas en ingles); la familia de la calcitonina con calcitonina y amilina; las hormonas pancreaticas, que incluyen insulina, glucagon y somatostatina. Todos los peptidos sinteticos disenados para tener espectros de afinidad al receptor similares a los peptidos mencionados anteriormente tambien son muy adecuados para la invencion.

Otra ventaja considerable de las composiciones de deposito de la presente invencion es que los agentes activos se liberan de forma gradual durante penodos prolongados sin necesidad de repetir la dosificacion. Por tanto, las composiciones son sumamente adecuadas para situaciones donde el cumplimiento del paciente es diffcil o no es confiable, o donde es muy importante tener una dosificacion nivelada, tal como en el caso de los activos que alteran el estado de animo, activos con una ventana terapeutica estrecha y los que se administran a ninos o a personas con un estilo de vida incompatible con una pauta posologica confiable, asf como compuestos activos “de estilo de vida” donde la inconveniencia de repetir las dosis puede superar el beneficio del compuesto activo. Las clases particulares para las cuales este aspecto ofrece una ventaja particular incluyen anticonceptivos, hormonas que incluyen hormonas anticonceptivas y particularmente hormonas utilizadas en ninos tales como la hormona del crecimiento, agentes no adictivos y farmacos usados en el tratamiento de poblaciones que no cumplen eficientemente tales como los pacientes que padecen esquizofrenia, Alzheimer o la enfermedad Parkinson, antidepresivos y anticonvulsivos.

Los peptidos cationicos son particularmente adecuados para su uso cuando una parte de la preformulacion comprende un anfffilo anionico tal como un acido graso o lfpido anionico, que incluye acido fosfatfdico, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina. En esta realizacion, los peptidos preferidos incluyen octreotido, lanreotido, calcitonina, oxitocina, interferon beta e interferon gamma, interleucinas 4, 5, 7 y 8 y otros peptidos que tienen un punto isoelectrico superior a pH 7, especialmente superior a pH 8.

En un aspecto preferido de la presente invencion, la composicion de la invencion es de manera que se forma una fase cubica micelar inversa (I2) o una fase mixta que incluye la fase I2 tras la exposicion a fluidos acuosos y se incluye un agente activo polar en la composicion. Los agentes activos polares particularmente adecuados incluyen peptidos y protemas activas, oligonucleotidos y pequenos compuestos activos soluble en agua que incluyen aquellos enumerados anteriormente. De particular interes en este aspecto son los peptidos octreotidos y otros peptidos relacionados con la somatostatina, interferones alfa y beta, peptido 1 similar al glucagon y agonistas del receptor de peptidos 2 similar al glucagon, leuprorelina y otros agonistas GnRH, abarelix y otros antagonistas GnRH, zolendronato e ibandronato y otros bifosfonatos.

Puesto que todos los agonistas del receptor p-opioide elegidos para el tratamiento de dolores cronicos moderados a graves (morfina, hidromorfona, fentanilo, metadona, oxicodona y buprenofina) tienen el mismo mecanismo de accion, sus caractensticas fisicoqmmicas y farmacocineticas son mas fundamentales para determinar la via de administracion y la formulacion de productos adecuados que se ha de utilizar. Por ejemplo, la semivida de eliminacion corta de opioides tales como morfina, hidromorfona y oxicodona requiere que estos agentes se administren con frecuencia para lograr analgesia en todo momento, lo que los hace excelentes candidatos para las formulaciones de liberacion prolongada. El fentanilo y la buprenorfina atraviesan un metabolismo significativo de primer paso y carecen de biodisponibilidad suficiente despues de la administracion oral. Junto con su alta robustez, el fentanilo y la buprenorfina son candidatos excelentes para la formulacion de deposito de inyeccion prolongada de la invencion. El sufentanilo, remifentanilo, oximorfona, dimorfona, dihidroetorfina, diacetilmorfina son otros potentes agonistas del receptor opioide adecuados para la invencion.

La buprenorfina se utiliza tambien para el tratamiento de mantenimiento de la adiccion a opiaceos, asf como tambien para la adicion a la cocama, la anfetamina y la metanfetamina en las que las formulaciones de buprenorfina sublingual simultanea sufren de baja biodisponibilidad, alta variabilidad y duracion de efecto limitado que dan lugar a problemas con la respuesta a la dosificacion impredecible y smtomas de abstinencia, particularmente en las mananas. Estos problemas, abordados eficazmente mediante el uso de la formulacion de deposito de inyeccion de la invencion, son problemas de mal uso y direccion equivocada en el que la necesidad de grandes dosis sublinguales es explotada mediante inyecciones en la que el efecto es considerablemente mas alto para la misma dosis, facilitando asf el mal uso del farmaco. De manera similar, los antagonistas opioides se pueden utilizar para tratar la adicion utilizando un sistema de deposito de inyeccion conveniente tal como se proporciona en la invencion. Son antagonistas de opiaceos adecuados para utilizar con la invencion son naloxona, nalmefene y naltrexona.

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Los antipsicoticos incluyen risperidona, iloperidona, paliperidona, olanzapina, ziprasidona y aripiprazol son sumamente adecuados para la invencion en vista del potencial para el mejor cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes as^ como para proporcionar niveles de plasma estables en el tiempo. De manera similar, la invencion es util en el tratamiento de demencia, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson que afectan la cognicion de forma adversa. Los ingredientes activos adecuados incluyen donepezilo, rivastigmina, galantamina, emantina y pramipexol.

Una ventaja particular de la presente invencion cuando se utiliza en combinacion con agentes activos peptfdicos/proteicos es que se suprime esa agregacion del agente activo. En una realizacion preferida, por tanto, la presente invencion proporciona un precursor de deposito y, particularmente, una composicion de deposito como se describe en el presente documento que comprende al menos un agente activo peptfdico o proteico donde no mas del 5 % del agente activo se encuentra en forma agregada. Preferentemente, no se agrego mas del 3 % y mas preferentemente no mas del 2 % (especialmente menos del 2 %) se encuentra en forma agregada. Esta estabilizacion de la protema no agregada es muy ventajosa desde el punto de vista de una alta eficacia, pocos efectos secundarios y perfil de absorcion predecible. Adicionalmente, cada vez se espera mas que estos compuestos terapeuticos peptfdicos/proteicos tengan bajos niveles de agregacion proteica para asegurar la aprobacion regulatoria.

Los agonistas de hormona liberadora de gonadotropina (agonistas GnRH) son peptidos sinteticos que siguen el modelo de la neurohormona hipotalamica GnRH que interactua con el receptor de la hormona liberadora de gonadotropina para obtener su respuesta biologica, la liberacion de la hormona folfculoestimulante de hormonas pituitarias (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Los agonistas GnRH son utiles en el tratamiento de canceres que son sensibles a las hormonas y en el estado hipogonadal disminuye las posibilidades de recurrencia. Por tanto, son comunmente empleados en el tratamiento medico del cancer de prostata y se han utilizado en pacientes con cancer de mama. Otras areas de indicacion incluyen el tratamiento para retrasar la pubertad en individuos con pubertad precoz, el tratamiento de trastornos femeninos que dependen de producciones de estrogenos. Ademas, las mujeres con menorragia, endometriosis, adenomiosis o miomas uterinos pueden recibir agonistas GnRH para suprimir la actividad de los ovarios e inducir un estado hipoestrogenico.

Los agonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH-RA) tales como leuprolida (o leuprorelina), goserelina, histrelina, troptorelina, buserelina, deslorelina, nafarelina y peptidos relacionados se utilizan o indican en el tratamiento de una diversidad de afecciones que normalmente se administran durante un penodo prolongado. Los GnRH-RA forman un grupo preferido de agentes activos para su uso en la presente invencion.

El propio GnRH es un decapeptido modificado postraduccionalmente de estructura pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr- Gly- Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (GnRH-I). Dos variantes naturales son tambien conocidas, GNRH-II que tiene las sustituciones 5-His, 7-Trp, 8-Tyr y GnRH III que tiene 7-Trp. 8-Leu. Se conocen varios analogos de peptidos con propiedades agonistas, la mayona de los cuales reemplaza 100-Gly-NH2 con N-Et-NH2. La fertirelina tiene solamente la sustitucion 10-Gly para N-Et-NH2 con analogos que tienen sustituciones adicionales para GnRH-I incluye leuprorelina (leuprolida), (6-D-Leu), buserelina (G-Ser(Bu‘)), histrelina (6-d-His(Imbzl)), deslorelina (6-d-Trp). Otro agonista comun nonapepetfdico es goserelina que se sustituye con 6-Ser(Bu‘) y reemplaza 10-Gly-NH2 con AzaGly- NH2 narafelina (6-d-Nal) y triptorelina (6- d-Trp), ambas retienen el grupo 10-Gly-NH2. Las estructuras de los dos agonistas GnRH mas comunes (leuprolida y goserelina) se muestran a continuacion como sales de acetato.

Leuprolida: pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro- N-Et- NH2 (acetato).

Goserelina: pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu‘) -Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 (acetato).

Tambien se muestra un pequeno numero de antagonistas GnRH, otra vez basados en la estructura GnRH-I. Estos incluyen abarelix (D-Ala-D-Phe-D-Ala-Ser-Tyr-D-Asp-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala). antarelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Phe- D-Hcit-Leu-Lys (iPr)-Pro-D-Ala); cetrorelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D- Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala), ganirelix (D-Nal-D- Phe-D-Pal-Ser-Tyr- D-hArg-Leu-HArg-Pro-D-Ala), itrelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser- NicLys-D- NicLys -Leu-Lys(Pr) - Pro-D-Ala) y Nal-Glu (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-D-Glu-D- Glu-Leu-Arg-Pro-D-Ala).

La administracion de dosis unicas de un agonista GnRH, tal como leuprolida estimula la liberacion pituitaria de gonadotropinas (es decir, LH y FSH), que da lugar aumentos en las concentraciones de LH y FSH en suero, y estimulacion la esteroidogenesis ovarica y testicular. Se observan aumentos transitorios de testosterona y dihidrotestosterona en suero (DHT) en hombres y concentraciones de estradiol y estrogeno en suero en mujeres premenopausicas durante el tratamiento inicial con dosis diarias unicas del farmaco.

Aunque el efecto de un agonista GnRH potente durante un penodo corto y/o una terapia intermitente es la estimulacion de la esteroidogenesis, el efecto principal del farmaco en animales y en seres humanos durante la administracion en un penodo prolongado es la inhibicion de la secrecion y supresion de gonadotropina de la esteroidogenesis ovarica y testicular. El o los mecanismos exactos de accion no se han dilucidado completamente, pero la terapia continua con un agonista de GnRH que produce aparentemente una disminucion en la cantidad de receptores Lh testiculares y/o de GnRH pituitario, que da como resultado la desensibilizacion testicular y/o pituitaria,

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respectivamente. El farmaco no parece afectar la afinidad receptora de las gonadotropinas. El mecanismo de accion de la leuprolida tambien puede involucrar la inhibicion y/o induccion de enzimas que controlan la esteroidogenesis.

Otros mecanismos de accion pueden incluir la secrecion de una molecula de LH con actividad biologica alterada o deficiencia de patrones pulsatiles normales de LH y la secrecion de FSH.

Varias indicaciones medicas graves se relacionan o se ven afectadas por la concentracion de hormonas esteroides gonadales. Estas incluyen determinadas enfermedades neoplasicas que incluyen, canceres, especialmente de mama y prostata e hipertrofia prostatica benigna; pubertad prematura o retrasada en adolescentes; hirsutismo; enfermedad de Alzheimer; y determinadas afecciones relacionadas con el sistema reproductor, tales como hipogonadismo, anovulacion, amenorrea, oligospermia, endometriosis, leiomiomata (miomas uterinos), smdrome premenstrual y enfermedad de ovarios poliqmsticos. Tambien es importante el control de este sistema en metodos de fertilizacion in vitro.

Pese a que es de esperarse que el tratamiento con un agonista de GnRH exacerbe las afecciones afectadas mediante una concentracion de hormona esteroide gonadal, el efecto de regulacion por disminucion tratado anteriormente da como resultado la disminucion de estas hormonas a nivel de castracion si se continua con el tratamiento durante aproximadamente 2 semanas o mas. Como resultado, los tumores receptivos de hormonas tales como determinados canceres de mama y prostata, asf como tambien la pubertad precoz y muchas otras afecciones mencionadas anteriormente pueden mejorarse o paliarse mediante la terapia con agonistas de GnRH a largo plazo.

Las preformulaciones de la presente invencion contienen uno o mas analogos de GnRH u otros activos (vease mas arriba) (los que deben considerarse "agentes activos" mediante cualquier referencia en el presente documento). Puesto que la GnRH es una hormona peptfdica, los analogos de GnRH tfpicos seran peptidos, especialmente de 12 o menos aminoacidos. Preferentemente, dichos peptidos estaran estructuralmente relacionados con la GnRH I, II y/o III y/o a uno o mas analogos conocidos, que incluyen aquellos que se listan en el presente documento. Los peptidos pueden contener aminoacidos seleccionados entre los 20 aminoacidos-a indicados en el codigo genetico o, mas preferentemente, pueden contener sus isomeros y otros aminoacidos naturales y no naturales (generalmente aminoacidos a, p o y) y sus analogos o derivados. Los aminoacidos preferidos incluyen aquellos que se han enumerado anteriormente como constituyentes de los analogos de GnRH conocidos.

Los derivados de aminoacidos son especialmente utiles en los extremos de los peptidos, donde el grupo amino o carboxilato terminal puede ser sustituido por o con cualquier otro grupo funcional tal como hidroxi, alcoxi, carboxi, ester, amida, tio, amido, alquilamino, di- o trialquilamino, alquilo (lo que significa en el presente documento a lo largo de alquilo C1-C12, preferentemente alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, iso-, sec- o t-butilo, etc.), arilo (por ejemplo, fenilo, bencilo, naftilo, etc.) u otros grupos funcionales, preferentemente con al menos un heteroatomo y preferentemente que no tenga mas de 10 atomos en total, mas preferentemente, no mas de 6.

Los analogos de GnRH particularmente preferidos estan limitados a peptidos de 6 a 12 aminoacidos alfa, de los que ejemplos particulares incluyen aquellos indicados anteriormente y particularmente leuprolida y goserelina de las secuencias indicadas mas arriba.

Por "analogos de GnRH", como se usa en el presente documento se indica cualquier agonista o antagonista de GnRH, preferentemente peptidos, derivados peptidos o analogos peptidos. Los mas preferidos son los agonistas de GnRH derivados de peptidos, tales como aquellos senalados anteriormente y especialmente leuprolida y goserelina.

Generalmente, el analogo de GnRH se formulara como un 0,02 a un 12% en peso de la formulacion total. Los valores tfpicos se encontraran entre un 0,1 y un 10 %, preferentemente entre un 0,2 y un 8 % y mas preferentemente un 0,5 y un 6 %. Es mas preferido el contenido de un analogo de GnRH de aproximadamente un 1 a un 5 %.

Las dosis de analogo de GnRH adecuado para que se incluyan en la formulacion, y por tanto en el volumen de formulacion utilizada, dependeran de la velocidad de liberacion (controlada, por ejemplo, por el tipo de disolvente y la cantidad utilizada) y la duracion de la administracion, asf como tambien el nivel terapeutico, la actividad del agente espedfico y la tasa de aclaramiento del activo particular elegido. Normalmente, una cantidad de 0,1 a 500 mg por dosis sena adecuada para proporcionar un nivel terapeutico durante 7 y 180 dfas. Esto sena preferentemente de 1 a 200 mg. En el caso de la leuprolida o goserelina, el nivel sena normalmente de aproximadamente 1 a 120 mg (por ejemplo, durante una duracion de 30 a 180 dfas). Preferentemente, la cantidad de leuprolida rondara los 0,02 a 1 mg por dfa entre inyecciones, para depositos disenados para la administracion durante 30 dfas a 1 ano, preferentemente de 3 a 6 meses. Evidentemente, la estabilidad del activo y la linealidad de la tasa de liberacion significaran que la carga y la duracion no estaran en una relacion lineal. Un deposito administrado cada 30 dfas puede tener, por ejemplo, de 2 a 30 mg o un deposito de 90 dfas puede tener de 6 a 90 mg de activo, tal como uno de los analogos de GnRH senalado en el presente documento.

Cuando el agente activo comprende un antagonista 5HT3 o un antagonista 5HT3 de segunda generacion, este se selecciona preferentemente entre ondansetron, tropisetron, granisetron, dolasetron, palonosetron, alosetron,

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cilansetron y/o ramosetron o mezclas de los mismos. Las dosis de antagonista de 5HT3 adecuadas para que se incluyan en la formulacion, y por tanto en el volumen de formulacion utilizada, dependeran de la tasa de liberacion (controlada, por ejemplo, por el tipo de disolvente y la cantidad utilizada) y la duracion de la administracion, asf como tambien el nivel terapeutico, la actividad del agente espedfico y la tasa de aclaramiento de cada compuesto activo particular elegido. Normalmente, una cantidad de 1 a 500 mg por dosis sena adecuada para proporcionar un nivel terapeutico durante 5 y 90 dfas. Esto sena preferentemente de 1 a 300 mg. En el caso del granisetron, el nivel normalmente sena de aproximadamente 10 a 180 mg (por ejemplo, durante una duracion de 3 a 60 dfas).

Preferentemente, la cantidad de granisetron rondara los 0,2 a 3 mg por dfa entre inyecciones, para depositos disenados para la administracion durante 30 dfas a 1 ano, preferentemente de 3 a 6 meses. Evidentemente, la estabilidad del activo y la linealidad de la tasa de liberacion significaran que la carga y la duracion no estaran en una relacion lineal. Un deposito administrado cada 30 dfas puede tener, por ejemplo, de 2 a 30 mg o un deposito de 90 dfas puede tener de 6 a 90 mg de activos.

Las somatostatinas (factores liberadores de la hormona de crecimiento, SST) son hormonas peptfdicas naturales con una gran distribucion en animales, que actuan como neurotransmisores en el sistema nervioso central y tienen diversos efectos reguladores paracrinos/autocrinos sobre diversos tejidos. Se conocen dos productos biologicamente activos en especies mas elevadas, SST-14 y SST-28, un congenere de la SST-14 que se extiende en el extremo N.

SST-14 es una hormona peptfdica dclica de 14 residuos que tiene la secuencia Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp- Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys, en la que los dos residuos de cistema estan conectados mediante un puente de disulfuro para generar un giro de tipo p II en la secuencia de union clave Phe-Trp-Lys- Thr. La semivida biologica de la SST- 14 natural es muy breve (1-3 minutos) y, por tanto, en sf no es un compuesto terapeutico viable en las formulaciones actuales. Sin embargo, se encuentra disponible una cantidad cada vez mayor de agonistas del receptor de somatostatina con mas actividad y/o tiempos de eliminacion in vivo mas prolongados.

Los agonistas del receptor de somatostatina (SRA), tales como SST-14, SST-28, octreotidos, lanreotidos, vapreotidos, pasireotidos (SOM 230) y peptidos relacionados se utilizan o indican en el tratamiento de una diversidad de afecciones en las que normalmente se administran durante un penodo prolongado. Los SRA forman un grupo preferido de agentes activos para su uso en la presente invencion.

El octreotido, por ejemplo, es un octapeptido sintetico con secuencia D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (2-7 puente de disulfuros) y se administra normalmente coma una sal de acetato. Este derivado de SST-14 mantiene el cambio Phe-(D)Trp-Lys-Thr-p clave necesario para la actividad de tipo SST in vivo, pero, contrario a la hormona natural, tiene una semivida terminal de alrededor de 1,7 horas. El octreotido se utiliza en el tratamiento de afecciones que incluyen tumores carcinoides y acromegalia y se administra tfpicamente durante un penodo sostenido de varias semanas o, mas comunmente, varios meses o anos. Los agonistas del receptor de somatostatina son de particular interes para el tratamiento de diversos tipos de canceres, ya que se observa que una amplia variedad de tumores expresa receptores de somatostatina (SSTR). Se conocen cinco tipos de SSTR (SSTR1- SSTR5) que muestran una afinidad igualmente elevada a la SST-14. Los agonistas del receptor de somatostatina mas investigados, lo que incluye el octreotido, muestran una alta selectividad para el SSTR2 y SSTR5. Por tanto, el octreotido es de particular interes para el tratamiento de tumores que expresan este tipo de receptores.

La formulacion "simple" mas comun de octreotido es "Sandostatin" (RTM) de Novartis. Esta es una solucion acuosa para inyeccion subcutanea (s.c.) y una dosis de 100 |jg alcanza una concentracion pico de 5,2 ng/ml a las 0,4 horas despues de la inyeccion. La duracion de la accion puede ser de hasta 12 horas, pero la dosificacion s.c. generalmente se realiza cada 8 horas. Evidentemente, la inyeccion 3 veces al dfa durante penodos de meses o anos no es una pauta posologica ideal.

La pasireotido es un analogo de somatostatina dirigido a receptores multiples con alta afinidad a los subtipos del receptor de somatostatina sstr 1, 2, 3 y sstr5 que se ha desarrollado para el tratamiento de enfermedades neuroendocrinas. Actualmente se han desarrollado dos formulaciones de pasireotido: una formulacion de liberacion inmediata para inyeccion subcutanea (sc) y una formulacion de liberacion con actuacion prolongada (LAR). La estructura del pasireotido es como se muestra a continuacion:

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Novartis Pharma desarrollo inicialmente pasireotido como tratamiento para el smdrome/enfermedad de Cushing y la acromegalia, pero tiene aplicabilidad potencial en el tratamiento de diversas afecciones para las cuales se indican analogos de somatostatina tales como el octreotido, incluyendo tumores carcinoides.

Despues de una unica dosis subcutanea de pasireotido, los niveles de plasma humano normalmente se elevan con rapidez, aproximadamente de 15 minutos a 1 hora despues de la dosificacion, con una semivida inicial de 2 a 3 horas despues del maximo. Si bien la semivida de elimination es mayor para las fases posteriores de la disminucion, queda claro que la Cmax/Cave para esta administration sera mas bien elevada.

El pasireotido LAR es una formulation de actuation prolongada de pasireotido que trata algunos de los problemas anteriores. No obstante, este es un sistema basado en microparticulas de polimeros con las limitaciones inherentes de un sistema de este tipo, como se conocen en la tecnica y se han descrito en el presente documento anteriormente.

Los tumores carcinoides son tumores intestinales que surgen de celulas especializadas con funciones paracrinas (celulas APUD). El tumor principal se encuentra comunmente en el apendice, donde es clmicamente benigno. Los tumores carcinoides intestinales metastasicos secundarios secretan cantidades excesivas de sustancias vasoactivas, incluyendo hormonas de polipeptidos, serotonina, bradicinina, histamina, prostaglandinas y hormonas polipeptidicas. El resultado clmico es el smdrome carcinoide (un smdrome de eritema cutaneo episodico, cianosis, calambres abdominales y diarrea en un paciente con cardiopatia valvular y, menos comunmente, asma y artropatia).

Estos tumores pueden crecer en cualquier parte del tracto gastrointestinal (y en los pulmones), con aproximadamente un 90 % en el apendice. El resto tiene lugar en el fleo, estomago, colon o recto. Actualmente, el tratamiento del smdrome carcinoide comienza con inyeccion en bolo intravenoso, seguida de infusion intravenosa.

Cuando se logra un efecto suficiente en los smtomas, se comienza el tratamiento con una formulacion de deposito de octreotido formulada en microesferas de acido polilactico-co-glicolico (PLGA). No obstante, durante las primeras dos semanas o mas despues de la inyeccion del deposito, se recomiendan inyecciones diarias subcutaneas con octreotido para compensar la liberation lenta de las esferas de PLGA.

Varias preformulaciones de la presente invention contienen sal de uno o mas agonistas del receptor de somatostatina (que son ejemplos preferidos de activos peptidos que a su vez son referidos mediante cualquier referencia a "agentes activos” en el presente documento). Puesto que la SST-14 es una hormona peptidica, los agonistas tipicos del receptor de somatostatina seran peptidos, especialmente de 14 o menos aminoacidos.

Preferentemente, dichos peptidos estaran estructuralmente limitados por ser ticlicos y/o tener al menos un entrecruzamiento intramolecular. Amidas, los entrecruzamientos de esteres o particularmente de disulfuro son muy adecuados. Los peptidos limitados preferidos presentan una vuelta de tipo 2. Dicha vuelta se presenta en la region clave de la somatostatina. Los peptidos pueden contener solamente aminoacidos seleccionados de los 20 aminoacidos-a indicados en el codigo genetico o, mas preferentemente, pueden contener sus isomeros y otros aminoacidos naturales y no naturales (generalmente aminoacidos a, p o y) y sus analogos o derivados. El termino "agonista del receptor de somatostatina" tal como se usa en el presente documento tambien puede comprender opcionalmente SST-14 y/o SST-28, ya que estos son activos peptidicos cuando se formulan como sales en las formulaciones de liberacion lenta con rendimiento muy elevando que se describen en el presente documento.

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Los derivados de aminoacidos y aminoacidos que no se utilizan normalmente para la smtesis de protemas son especialmente utiles en los extremos de los peptidos, donde el grupo amino o carboxilato terminal puede ser sustuido o sustituir cualquier otro grupo funcional tal como hidroxi, alcoxi, ester, amida, tio, amino, alquilamino, di- o trialquilamino, alquilo (lo que significa, en el presente documento, a lo largo de alquilo C1-C18, preferentemente alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-, sec- o t-butilo, etc.), arilo (por ejemplo, fenilo, bencilo, naftilo, etc.) u otros grupos funcionales, preferentemente con al menos un heteroatomo y preferentemente que no tenga mas de 10 atomos en total, mas preferentemente, no mas de 6.

Los agonistas del receptor de somatostatina preferidos son peptidos limitados de 6 a 10 aminoacidos-a, de los cuales algunos ejemplos particulares son octreotido, lanreotido (de secuencia NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D))Trp-Lys-Val- Cys-Thr-CONH2 y su derivado dclico de secuencia NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Phe- Lys-Val-Cys-Thr-CONH2, ambos tienen un reticulado disulfuro intramolecular Cys-Cys), SOM 230 (vease estructura anterior) y vapreotido. Los que mas se prefieren son octreotido y pasireotido.

El agonista del receptor de somatostatina se formulara, por lo general, como un 0,1 a un 10% en peso de la formulacion total. Los valores tfpicos se encontraran entre un 0,5 y un 9 %, preferentemente entre un 1 y un 8 % y mas preferentemente un 1 y un 7 %. Se prefiere mas un contenido de agonista del receptor de somatostatina de un 2-5 %.

Las dosis de agonistas del receptor de somatostatina que se incluyan en la formulacion, y por tanto en el volumen de formulacion utilizado, dependeran de la velocidad de administracion (controlada, por ejemplo, por el tipo de disolvente y la cantidad utilizada) y la duracion de la administracion, asf como tambien el nivel terapeutico, la actividad y la tasa de aclaramiento de cada compuesto activo en particular elegido. Normalmente, una cantidad de 1 a 500 mg por dosis sena adecuada para proporcionar un nivel terapeutico durante 7 y 90 dfas. Esto sena preferentemente de 5 a 300 mg. En el caso del octreotido, el nivel sena normalmente de aproximadamente 10 a 180 mg (por ejemplo, durante una duracion de 30 a 90 dfas). Preferentemente, la cantidad de octreotido sena de aproximadamente 0,2 a 3 mg por dfa entre inyecciones. Por tanto, un deposito administrado cada 30 dfas tendna de

6 a 90 mg o un deposito de 90 dfas tendna de 18 a 270 mg de octreotido.

Para el pasireotido, la dosis sena normalmente una cantidad de aproximadamente 0,05 a 40 mg por semana de duracion del deposito, preferentemente 0,1 a 20 mg por semana de duracion (por ejemplo, 1 a 5 mg por semana) durante una duracion de 1 a 24 semanas, preferentemente 2 a 16 (por ejemplo, 3, 4, 8, 10 o 12) semanas. En una realizacion alternativa, la preformulacion puede formularse para dosificacion semanal (por ejemplo, cada 7±1 dfas). Una dosis total de 0,05 a 250 mg de pasireotido por dosis sena adecuada para proporcionar un nivel terapeutico de

7 a 168 dfas. Esto sena preferentemente de 0,1 a 200 mg, por ejemplo, de 0,2 a 150 mg., de 0,1 a 100 mg, de 20 a 160 mg, etc. Evidentemente, la estabilidad del compuesto activo y los efectos en la velocidad de administracion significaran que la relacion de carga respecto a la duracion puede no ser lineal. Un deposito administrado cada 30 dfas puede tener, por ejemplo, de 0,2 a 20 mg de pasireotido, o un deposito para 90 dfas puede tener de 30 a 60 mg de pasireotido.

Cuando la sal de un agente activo peptfdico, tal como un SRA, se utiliza en las formulaciones de la presente invencion, esto constituira una sal tolerable desde el punto de vista biologico. Las sales adecuadas incluyen sales de acetato, pamoato, cloruro o bromuro. La sal de cloruro es la que mas se prefiere.

La cantidad de agente bioactivo que puede formularse con las preformulaciones de la presente invencion dependera de la dosis funcional y del penodo durante el cual se proporcione la composicion del deposito formado tras la administracion de manera sostenida. Normalmente, la dosis formulada para un agente particular sera aproximadamente equivalente a la dosis diaria normal multiplicada por la cantidad de dfas que se administrara la formulacion. Evidentemente, esta cantidad debera ajustarse para tomar en cuenta todo efecto adverso de una dosis grande al comienzo del tratamiento y por tanto esta sera, en general, la dosis maxima utilizada. La cantidad exacta adecuada para todo caso se determinara facilmente mediante experimentacion adecuada.

Preferentemente, la preformulacion de la invencion comprendera un 0,1-10% en peso de dicho agente activo por peso de los componentes a) + b) + c) (y d cuando se encuentre presente).

Preferentemente el agente activo, cuando se encuentre presente, se seleccionara entre:

interferones; agonistas de GnRH, buserelina, deslorelina, goserelina, leuprorelina/leuprolida, naferelina y triptorelina; antagonistas de GnRH, por ejemplo, cetrorelix, ganirelix, abarelix, degarelix; peptido similar al glucagon 1 (GLP-I) y analogos de este, por ejemplo, GLP-1(7-37), GLP- 1(7-36) amida, liraglutida, exenatida y lixisenatida (AVE0010); agonistas del peptido similar al glucagon 2 (GLP- 2) y analogos de este, por ejemplo, GLP-2 y elsiglutida (ZP1846); inhibidores de DPPIV; somatostatinas SST-14 y SST- 28 y agonistas del receptor de somatostatina (SSTR), por ejemplo, octreotido, lanreotido, vapreotido, pasireotido.

Otros peptidos adecuados para la invencion incluyen: angiopeptina, angiotensina I, II, III, antileuquinato, peptido antiinflamatorio 2, aprotinina, bradicinina, bombesina, calcitonina, calcitriol, colecistocinina (CCK), factor estimulador

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de colonias, factor liberador de corticotropina, peptido C, DDAVP, tetrapeptido derivado de dermorfina (TAPS), dinorfina, endorfinas, endostatina, endotelina, endotelina-1, encefalinas, factor de crecimiento epidermico, eritropoyetina, factor de crecimiento fibroblastico, hormona folmuloestimulante, folistatina, folitropina, galanina, peptido similar a la galanina, galectina-1, gastrina, peptido de liberacion de la gastrina, G-CSF, grelina, factor neurotropico derivado de celulas gliales, GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos, hormona de crecimiento, factor de liberacion de la hormona de crecimiento, factor de crecimiento de hepatocitos, insulina, factores de crecimiento similares a la insulina I y I, interferones, interleucinas, leptina, factor inhibidor de leucemia, melanocortina 1, 2, 3, 4, hormona estimulante de melanocitos, metastina, protema quimiotactica de monocitos 1 (MCP-1), morficeptina, NEP1-40, neuropeptido Y, neuropeptido W, orexina-A & orexina-B, oxitocina p21-Cip1 WAF- 1, protema de fusion TAT, hormona paratiroidea, factor de crecimiento derivado del pigmento del epitelio (PEDF), peptidos, peptidos, region del asa de la prorrenina, peptido YY (3-36), factor de activacion de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, decapeptido prorrenina, protegrina-1, PR39, prolactina, relaxina, secretina, sustancia P, factor de necrosis tumoral, urocortina, factor de crecimiento endotelial vascular, polipeptido intestinal vasoactivo, vasopresina.

Mas preferentemente, el agente activo es al menos uno seleccionado entre buprenorfina, octreotido, pasireotido, leuprolida y goserelina. Por ejemplo, al menos uno seleccionado entre buprenorfina, leuprolida y goserelina.

En una realizacion aplicable a todos los aspectos de la invencion, el agente activo excluye a los agonistas del receptor de somatostatina. En otras palabras, el agente activo no comprende ningun agonista del receptor de somatostatina.

En una realizacion adicional, el agente activo, cuando esta presente, puede incluir determinados agonistas del receptor somatostatina espedficos, a saber, pasireotido, octreotido y/o sales o mezclas de los mismos. En esta realizacion, el agente activo puede comprender agonistas del receptor de somatostatina con la excepcion de pasireotido, octreotido y/o sales o mezclas de los mismos.

En una realizacion aplicable a todos los aspectos de la invencion, la siguiente preformulacion, junto con los

dispositivos y kits que contienen a dicha preformulacion, procesos para su formacion y/o administracion, y el uso de

dicha preformulacion puede excluirse:

una preformulacion que comprende una mezcla de baja viscosidad, cristalina lfquida de:

a. 25-55 % en peso de al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol;

b. 25-55 % en peso de al menos un componente fosfolipfdico que comprende fosfolfpidos que tienen

ii. dos cadenas de acilo teniendo cada una independientemente de 16 a 20 carbonos,

en las que al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturacion en la cadena de carbono, y no hay mas de cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono;

c. 5-25 % en peso de al menos un disolvente organico biocompatible, de viscosidad baja, que contiene oxfgeno;

en la que el 0,1-10 % en peso de al menos un agente activo peptfdico que comprende al menos un agonista del receptor de somatostatina se disuelve o se dispersa en la mezcla de baja viscosidad;

en la que la preformulacion forma, o tiene la capacidad de formar, al menos una estructura de fase no lamelar cristalina lfquida tras el contacto con un fluido acuoso.

La naturaleza de los componentes de las preformulaciones de la presente invencion consiste en que estos normalmente son de origen natural y altamente biocompatibles. Por tanto, causan poca o ninguna irritacion en absoluto tras el contacto con una superficie del cuerpo y pueden servir para formar una capa lenitiva y/o de barrera en una superficie de este tipo. En dichas circunstancias, puede proporcionarse un efecto adicional mediante un agente bioactivo "activo", tal como cualquiera de los descritos en el presente documento. Sin embargo, puede existir una propiedad beneficiosa que resulte de los efectos ffsicos y/o biologicos de la preformulacion y/o la composicion de duracion prolongada que se forma tras la administracion.

Por tanto, en una realizacion, el agente bioactivo opcional puede estar ausente en cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento, cuando el contexto lo permita.

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Administracion

Como se ha mencionado anteriormente, la preformulacion de la invencion puede administrarse y los metodos de la invencion pueden aplicarse utilizando una via adecuada para la afeccion a ser tratada y para el agente bioactivo utilizado. El termino "parenteral", como se utiliza en el presente documento, tiene su significado establecido, ya que significa "a traves de la piel" en lugar de todas las vfas "no orales". Por tanto, parenteral indica, en principio, la administracion mediante inyeccion, infusion y tecnicas similares (tal como inyeccion sin agujas). La expresion "no parenteral", por tanto, abarca las vfas de aplicacion que no sean a traves de la piel. Se formara, por tanto, un deposito parenteral mediante la administracion parenteral (por ejemplo, inyeccion, tal como subcutanea o intramuscular) al tiempo que se puede formar una composicion de deposito no parenteral (por ejemplo, por via oral, topica) en la superficie de la piel, las membranas mucosas y/o las unas, en las superficies oftalmologicas, nasales, orales o internas o las cavidades tales como las cavidades nasal, rectal, vaginal o bucal, la bolsa o cavidades periodontales formadas despues de la extraccion de una estructura implantada o natural o antes de la insercion de un implante (por ejemplo, una protesis, una endoprotesis vascular, implante cosmetico, dental, emplaste dental u otro implante).

En una realizacion, las preformulaciones de la presente invencion se administraran, por lo general, por via parenteral. Esta administracion generalmente no sera mediante un metodo intravascular, sino que, preferentemente, sera subcutaneo, intramuscular o intracavitario. Normalmente, la administracion sera mediante una inyeccion, cuyo termino se utiliza en el presente documento para indicar todo metodo en que la formulacion pasa a traves de la piel, tal como mediante una aguja, cateter o inyector sin agujas.

En los precursores de depositos parenterales (especialmente, los subcutaneos (s.c.)), los agentes activos preferidos son aquellos que son adecuados para la administracion sistemica, lo que incluye agentes antibacterianos (inclusive amicacina, monociclina y doxiciclina), analgesicos locales y sistemicos (inclusive tramadol, fentanilo, morfina, hidromorfona, buprenorfina, metadona, oxicodona, codema, aspirina, acetaminofeno), inmunosupresores (tales como talidomida, lenalidomida, sirolimus, deforolimus, everolimus, temsirolimus, umirolimus, zotarolimus), AINE (tales como ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, diclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, acidos salidlicos tales como salisilamida, diflunisal). Inhibidores de Cox 1 o Cox2 (tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib), agentes de oncologfa y endocrinologfa (lo que incluye octreotido, lanreotido, buserelina, luprorelina, goserelina, triptorelina, avorelina, desloreina, abarelix, degarelix, fulvestrant, interferon alfa, interferon beta, darbepoetina alfa, epoetina alfa, beta, delta, citarabina, docetaxel, y paclitaxel), antiemeticos (tales como granisetron, ondansetron, palonosetron, aprepitant, fosaprepitant, netupitant, dexametasona, en particular 5HT3; antagonistas o segunda generacion de antagonistas de 5HT3, preferentemente seleccionados entre ondansetron, tropisetron, granisetron, dolasetron, palonosetron, alosetron, cilansetron y/o ramosetron o mezclas de los mismos), antipsicoticos (tal como bromperidol, risperidona, olanzapina, iloperidona, paliperadona, pipotiazina y zuclopentixol), antivmcos, anticonvulsivantes (por ejemplo, tiagabina, topiramato o gabapentina) o nicotina, hormonas (tales como testosterona, cipionato de testosterona y undecanoato de testosterona, medroxiprogesterona, estradiol) hormonas de crecimiento (tales como la hormona de crecimiento humana) y factores de crecimiento (tales como factor de estimulacion de colonias de macrofagos de granulocitos), agentes antidiabeticos (tales como GLP 1 (7-36) amida, GLP-1(7-37), liraglutida, exenatida, lixisenatida y glucagon), inhibidores del receptor de acetilcolinesterasa (tales como neostigmina, fisostigmina y rivastigmina), y pramipexol.

En una realizacion alternativa, las formulaciones de la presente invencion pueden formar depositos no parenterales donde el agente activo se libera lentamente en una superficie del cuerpo. Es especialmente importante en esta realizacion que las preformulaciones de la invencion y/o las composiciones de deposito cristalinas lfquidas formadas a partir de estas sean preferentemente bioadhesivas. Esto quiere decir que las composiciones deben recubrir la superficie a la que se aplican y/o sobre las cuales se forman como tal y deben permanecer homogeneas cuando esta superficie se encuentre sujeta a una corriente de aire o lfquido y/o frotado. Se prefiere particularmente que las composiciones de deposito cristalinas lfquidas formadas sean estables al aclararse con agua. Por ejemplo, puede aplicarse un pequeno volumen de precursor de deposito a una superficie del cuerpo y puede exponerse a una corriente quinientas veces su propio volumen de agua durante 5 minutos. Despues de este tratamiento, la composicion puede considerarse bioadhesiva si se ha perdido menos del 50 % del agente bioactivo.

Preferentemente, este nivel de perdida se igualara cuando el agua que equivalga a 1000 veces, y mas preferentemente 10000 veces, el volumen de la composicion haya fluido por minuto durante cinco minutos o, preferentemente, 10 minutos.

Si bien las composiciones de deposito no parenterales de la presente invencion pueden absorber algo del agua necesaria, o toda ella, para formar una estructura de fase cristalina lfquida a partir de superficies biologicas con las que se ponen en contacto, tambien puede absorberse agua adicional del aire circundante. En particular, cuando se forma una capa fina de un area de superficie elevada, la afinidad entonces de la composicion del agua puede ser suficiente para que forme una estructura de fase cristalina lfquida tras el contacto con el agua en el aire. Por tanto, el "fluido acuoso" al que se hace referencia en el presente documento contiene en esta realizacion, al menos en parte, aire que contiene algo de humedad.

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Las composiciones de deposito no parenterales se generaran normalmente mediante la aplicacion de la preformulacion en forma topica a una superficie del cuerpo o a una cavidad del cuerpo generada de forma natural o artificial y/o a la superficie de un implante. Esta aplicacion puede darse mediante aplicacion directa del lfquido tal como por pulverizacion, immersion, aclarado, aplicacion de una almohadilla o rodillo esferico, inyeccion intracavitaria (por ejemplo, a una cavidad abierta, con o sin el uso de una aguja), pintura, goteo (especialmente en los ojos) y metodos similares. Un metodo altamente eficaz es la pulverizacion en aerosol o por bomba y evidentemente esto requiere que la viscosidad de la preformulacion sea lo mas baja posible y por tanto altamente adecuado para las composiciones de la invencion. Los depositos no parenterales, sin embargo, pueden utilizarse para administrar agentes sistemicos, por ejemplo, por via transmucosa o transdermica.

Pueden utilizarse tambien depositos no parenterales para la aplicacion a superficies, particularmente de implantes y materiales que estaran en contacto con el cuerpo o una parte del cuerpo o un fluido. Los dispositivos tales como implantes, cateteres, etc., pueden tratarse por tanto por ejemplo mediante inmersion o pulverizacion con las preformulaciones de la invencion, lo que puede formar una capa solida para reducir la introduccion de una infeccion. Los compuestos activos antiinfecciosos son particularmente adecuados en este aspecto.

Las afecciones particularmente adecuadas para tratamientos de causas o smtomas mediante composiciones de depositos bioadhesivos de uso topico de la presente invencion incluyen afecciones de la piel (tal como dolor causado por agrietamiento, rascarse y afecciones de la piel que incluyen eccema y herpes), afecciones oculares, dolor genital (que incluye aquellos debidos a infeccion genital, tal como herpes genital), infecciones y afecciones de las unas de manos y/o pies (tal como infecciones bacterianas o micoticas de las unas, tal como onicomicosis o paroniquia). Tambien pueden utilizarse formulaciones bioadhesivas para administrar agentes activos sistemicos (por ejemplo, medicacion), particularmente absorcion de la piel, via oral, transdermica o rectal. Un ejemplo preferido son los antiemeticos y la medicacion para los mareos, tal como la nicotina (por ejemplo, en tratamientos para dejar de fumar). Cuando el contexto lo permita, "aplicacion topica", tal como se hace referencia en el presente documento, incluye agentes sistemicos aplicados de modo no parenteral a una region espedfica del cuerpo.

Las infecciones periodontales son particularmente adecuadas para el tratamiento mediante composiciones de la presente invencion. En particular, las composiciones conocidas para tratar infecciones periodontales son diffciles de aplicar o por lo general no son eficaces. El uso mas extendido de las composiciones de deposito periodontales comprende la insercion de una "lasca" de colageno en el espacio periodontal, desde donde se libera un agente antiinfeccioso. Es diffcil insertar la lasca y esta no se ajusta a la forma y el volumen del espacio periodontal, de modo que los huecos de infeccion pueden permanecer sin tratamiento. En oposicion a esto, las composiciones de la presente invencion, aplicadas como preformulaciones de baja viscosidad, pueden inyectarse facil y rapidamente en el espacio periodontal y fluiran para ajustarse exactamente a ese espacio y rellenaran el volumen disponible.

Despues, las composiciones absorben rapidamente agua para formar un gel robusto que es resistente a las condiciones acuosas de la boca. El unico intento previo conocido de inyectar un tratamiento periodontal se basaba en dispersiones de una viscosidad relativamente alta, que eran diffciles de aplicar y estaban sometidas a una fase de separacion no deseada. Todos estos inconvenientes se tratan en las composiciones de la presente invencion tal como se describe en el presente documento, que adicionalmente pueden hacerse mas fuertes que los sistemas cristalinos lfquidos lipfdicos descritos anteriormente. La presente invencion proporciona composiciones que son altamente robustas y, por tanto, especialmente adecuadas para utilizarse en las condiciones acuosas que se encuentran en la boca.

Las composiciones de deposito no parenterales tambien son significativas en combinacion con agentes activos no farmaceuticos, tal como compuestos activos cosmeticos, aromas, aceites esenciales, etc. Dichos depositos no farmaceuticos mantendran los aspectos importantes de bioadhesion y liberacion sostenida para proporcionar efectos cosmeticos, pero pueden aplicarse facilmente mediante pulverizacion o enjugado.

Los agentes activos particularmente adecuados para la administracion de depositos no parenterales (por ejemplo, oral o topica), que comprende vfas de administracion intraoral, bucal, nasal, oftalmica, dermica, vaginal, incluyen agentes antibacterianos tales como clorhexidina (por ejemplo, digluconato de clorhexidina o diclorhidrato de clorhexidina), cloranfenicol, triclosan, tetraciclina, terbinafina, tobramicina, fusidato de sodio, butenafina, metronidazol (este ultimo particularmente para el tratamiento (por ejemplo, sintomatico) de acne rosacea - acne en adultos o algunas infecciones vaginales); antivfficos, lo que incluye aciclovir; antiinfecciosos, tales como bibrocatol, ciprofloxacino, levofloxacino; analgesicos locales tales como benzidamina, lidocama, prilocama, xilocama, bupivacama; analgesicos tales como tramadol, fentanilo, morfina, hidromorfona, metadona, oxicodona, codema, asperina, acetaminofeno; antiemeticos (tales como granisetron, ondansetron, palonosetron, aprepitant, fosaprepitant, netupitant, dexametasona, en particular antagonistas de 5HT3 o 5HT3 de segunda generacion; antagonistas, preferentemente seleccionados entre ondansetron, tropisetron, Granisetroon, dolasetron, palonosetron, alosetron, cilansetron y/o ramosetron o mezclas de los mismos). AINE, tales como ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, ketoprofeno, ketorolaco, fenoprofeno, diclofenaco, etodalaco, diflunisal, oxaproxina, piroxicam, piroxicam, indometacina, sulindaco, tolmetina, acidos salidlicos tales como salisilamida y diflunisal. Inhibidores de Cox 1 o Cox 2 tales como celecoxib, rofecoxib o valdecoxib, corticosteroides, agentes inmunoestimulantes y antineoplasicos (por ejemplo, clorhidrato de metilaminolevulinato, interferon alfa y beta), anticonvulsivantes (por ejemplo, tiagabina,

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topiramato o gabapentina), hormonas (tales como testosterona y undecanoato de testosterona, medroxiprogesterona, estradiol) hormonas de crecimiento (tales como hormonas de crecimiento humanas) y factores de crecimiento (factor de estimulacion de colonias de macrofagos de granulocitos), inmunosupresores (ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, everolimus), nicotina y antivmcos (por ejemplo, aciclovir).

Estructuras de fase

Las preformulaciones de la presente invencion proporcionan composiciones de deposito cristalinas, lfquidas y no lamelares tras la exposicion a fluidos acuosos, especialmente in vivo y en contacto con superficies corporales. En una realizacion preferida las fases cristalinas lfquidas de la invencion se forman in situ.

Como se usa en el presente documento, la expresion "no lamelar” se utiliza para indicar una fase cristalina lfquida inversa o normal (tal como una fase hexagonal o cubica) o la fase L3 o cualquier combinacion de las mismas. El termino cristalino/a lfquido/a hace referencia a todas las fases cristalinas lfquidas cubicas y hexagonales y/o mezclas de las mismas. Hexagonal, como se usa en el presente documento, hace referencia a hexagonal "normal" o "inversa" (preferentemente, inversa) y "cubica" hace referencia a toda fase cristalina lfquida cubica, preferentemente inversa. Mediante el uso de las preformulaciones de la presente invencion, es posible generar cualquier estructura de fase, presente en el diagrama de fases de los componentes a y b con agua. Esto se debe a que las preformulaciones pueden generarse con un intervalo mayor de concentraciones relativas de componentes que los sistemas de depositos lipfdicos anteriores sin correr el riesgo de separacion de fases o que resulten soluciones de alta viscosidad para inyecciones. En particular, la presente invencion facilita el uso de concentraciones de fosfolfpidos por encima del 50 % con respecto al contenido anfifflico total. Esto permite el acceso a fases unicamente vistas en concentraciones fosfolipfdicas elevadas, particularmente las fases cristalinas lfquidas hexagonales.

Preferentemente, en las preformulaciones de la invencion, la estructura de fase cristalina lfquida formada tras el contacto con un fluido acuoso es una estructura de fase inversa hexagonal (H2) y/o una estructura de fase inversa cubica (I2) o una mezcla o intermedio de estas. Se hace referencia a los intermedios como fases con curvas medias entre la curvatura media de las fases H2 y I2, respectivamente, y cuya posicion en un diagrama de fases es entre dos fases, en caso de que las dos se encuentren presentes. Preferentemente, la estructura de fase cristalina lfquida se selecciona de H2, I2 o mezclas de las mismas.

Para muchas combinaciones de lfpidos solo existen determinadas fases no lamelares, o existen en cualquier estado estable. Es una caractenstica sorprendente de la presente invencion que las composiciones tal como se describen en el presente documento frecuentemente presenten fases no lamelares que no se encuentran presentes en muchas otras combinaciones de componentes. En una realizacion particularmente ventajosa, por tanto, la presente invencion se relaciona con composiciones que tienen una combinacion de componentes para la que existe una region de fase I2 y/o L2 cuando se diluyen con disolventes acuosos. La presencia o ausencia de dichas regiones puede someterse a ensayo facilmente con cualquier combinacion en particular mediante la simple dilucion de la composicion con un disolvente acuoso y el estudio de las estructuras de fase resultantes mediante los metodos que se describen en el presente documento.

En una realizacion altamente ventajosa, las composiciones de la invencion pueden formar una fase I2, o una fase mezclada que incluye una fase I2 tras el contacto con agua. La fase I2 es una fase cristalina lfquida inversa cubica que tiene regiones acuosas discontinuas. Esta fase es particularmente ventajosa en la liberacion controlada de agentes activos y especialmente en combinacion con agentes polares activos, tales como compuestos activos solubles en agua, ya que los dominios polares discontinuos previenen la rapida difusion de los compuestos activos.

Los precursores de deposito en la L2 son altamente efectivos en combinacion con la formacion de una fase L2. Esto se debe a que la fase L2 es una fase llamada fase "micelar invertida" que tiene una region hidrofobica continua que rodea los nucleos polares discretos. Por tanto, la L2 tiene ventajas similares a los compuestos activos hidrofflicos. En etapas transitorias, despues de entrar en contacto con los fluidos del cuerpo, la composicion puede comprender fases multiples ya que la formacion de una fase de superficie inicial retardara el pasaje del disolvente al nucleo del deposito, especialmente con la administracion de tamano considerable de los depositos internos. Sin verse limitado por la teona, se cree que la formacion transitoria de una fase de superficie, especialmente una fase de superficie cristalina lfquida, sirve para reducir drasticamente el perfil de "estallido/retraso" de las presentes composiciones mediante la restriccion inmediata de la velocidad de intercambio entre la composicion y su entorno. Las fases transitorias pueden incluir (generalmente en orden desde el exterior hacia el centro del deposito): H2 o La, I2, L2 y lfquidos (soluciones). Se prefiere mas que la composicion de la invencion sea capaz de formar al menos dos, y mas preferentemente tres, de estas fases simultaneamente en etapas transitorias despues de ponerse en contacto con agua a temperaturas fisiologicas. En particular, se prefiere mas que una de las fases formada, al menos transitoriamente, sea la fase I2.

Es importante tener en cuenta que las preformulaciones de la presente invencion son de baja viscosidad. Como resultado, estas preformulaciones no deben encontrarse en ninguna fase cristalina lfquida a granel ya que todas las fases cristalinas lfquidas tienen una viscosidad significativamente mayor de lo que puede administrarse por jeringuilla o recipiente pulverizador. Las preformulaciones de la presente invencion se encontraran, por tanto, en un

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estado cristalino no Ifquido, tal como una solucion, las fases L2 o L3, particularmente una solucion o L2. La fase L2, tal como se utiliza a lo largo del presente documento, es preferentemente una fase L2 "hinchada" que contiene aproximadamente o mas del 10% en peso del disolvente (componente c) que tiene un efecto de reduccion de viscosidad. Esto se opone a una fase L2 "concentrada" o "no aumentada" que no contiene disolventes, o contiene una cantidad menor de disolvente, o contiene un disolvente (o mezcla) que no proporciona la disminucion de viscosidad relacionada con los disolventes de baja viscosidad que contienen oxfgeno que se especifican en el presente documento.

Tras la administracion, las preformulaciones de la presente invencion se someten a una transicion de estructura de fase desde una mezcla de baja viscosidad a una composicion de deposito (generalmente adherente al tejido) de alta viscosidad. Generalmente, esta sera una transicion desde una mezcla molecular, L2 aumentadas y/o una fase L3 a una o mas fases cristalinas lfquidas (de alta viscosidad) tales como fases cristalinas lfquidas cubicas o hexagonales, inversas o normales, o mezclas de estas. Como se ha indicado anteriormente, las transiciones de fase adicionales tambien pueden ocurrir despues de la administracion. Obviamente, la transicion de fase completa no es necesaria para el funcionamiento de la invencion, pero al menos una capa de superficie de la mezcla administrada formara una estructura cristalina lfquida. Generalmente, esta transicion sera rapida para al menos la region de superficie de la formulacion administrada (que se separa en contacto directo con el aire, superficies corporales y/o fluidos corporales). Preferentemente, esto sera de unos pocos segundos o minutos (por ejemplo, hasta 30 minutos, preferentemente hasta 10 minutos, mas preferentemente 5 minutos o menos). El resto de la composicion puede cambiar de fase a una fase cristalina lfquida mas lentamente mediante difusion y/o a medida que se dispersa la region de superficie.

En una realizacion preferida, la presente invencion proporciona una preformulacion como se describe en el presente documento de la cual al menos una parte forma una fase cristalina lfquida hexagonal tras el contacto con el fluido acuoso. La fase hexagonal formada de este modo se puede dispersar gradualmente, liberando el agente activo, o se puede convertir posteriormente en una fase cristalina lfquida cubica, que en cambio despues se dispersa gradualmente. Se cree que la fase hexagonal proporcionara una liberacion mas rapida del agente activo, en particular del agente activo hidrofflico, que la estructura de fase cubica, especialmente la fase I2 y L2. Por tanto, la fase hexagonal se forma antes que la fase cubica. Esto causara una liberacion inicial del agente activo para que la concentracion alcance un nivel eficaz rapidamente, seguido de la liberacion gradual de una "dosis de mantenimiento” a medida que se degrada la fase cubica. De este modo, se puede controlar el perfil de liberacion.

Sin limitarse a la teoria, se considera que tras la exposicion (por ejemplo, a fluidos corporales), las preformulaciones de la invencion pierden algunos o todos los disolventes organicos incluidos en ellas (por ejemplo, mediante difusion y/o evaporacion) y absorben fluidos acuosos del entorno corporal (por ejemplo, aire humedo cerca del cuerpo o el entorno in vivo) de manera que al menos una parte de la formulacion genera una estructura de fase cristalina particularmente lfquida, no lamelar. En la mayoria de los casos, estas estructuras no lamelares tienen alta viscosidad y no se dispersan o disuelven facilmente en el entorno in vivo y son bioadhesivas, por tanto, no se pueden retirar con agua o aclarar facilmente. Ademas, debido a que la estructura no lamelar tiene regiones Kmite grandes, apolares y polares, es altamente eficaz para disolver y estabilizar muchos tipos de agentes activos y los protege de los mecanismos de degradacion. A medida que la composicion de deposito formada a partir de la preformulacion se degrada gradualmente durante un periodo de dfas, semanas o meses, el agente activo se libera y/o se dispersa gradualmente fuera de la composicion. Puesto que el entorno dentro de la composicion de deposito esta relativamente protegido, las preformulaciones de la invencion son altamente adecuadas para los agentes activos con una semivida biologica relativamente baja (vease anteriormente).

Robustez

Las preformulaciones de la invencion han mejorado la robustez en comparacion con formulaciones de deposito lfquido conocidas en la tecnica. Esto se demuestra por el rendimiento mejorado en terminos de erosion/fragmentacion y robustez de degradacion mecanica.

Una forma de estudiar la robustez in vitro consiste en simular las condiciones in vivo, sometiendo los geles lipfdicos a un ambiente acuoso rico en tensioactivos y, posteriormente, medir el aumento de la turbidez (o absorbancia aparente) de la fase acuosa que resulta de los fragmentos lipfdicos erosionados por los tensioactivos. Dichos fragmentos de lfpido se liberan en la solucion como partfculas suspendidas y causan el aumento sustancial en la turbidez de la solucion debido a la dispersion de luz. Con frecuencia, las sales biliares se utilizan como el tensioactivo elegido para estudiar la disolucion de la formulacion dada su importancia biologica y su naturaleza endogena. Tambien son algunos de los constituyentes mas exigentes para tolerar el ambiente in vivo para un sistema de deposito, y por eso un sistema que es resistente a las sales biliares tiene un valor potencial considerable en la administracion de farmacos.

El factor de turbidez de las preformulaciones de la invencion se midio usando el proceso descrito en el ejemplo 3. El factor de turbidez se puede considerar una medida de la robustez de la preformulacion en relacion con la erosion/fragmentacion, es decir, degradacion qmmica. El factor de turbidez (TF) se define por tanto en el presente documento como la absorbancia (o turbidez) a 600 nm de la fase acuosa que resulta de colocar una alfcuota de

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200 mg de preformulacion en 5 ml de una solucion de 0,1 % en peso de taurocolato sodico en solucion salina tamponada con fosfato (pH 7,4), a 37 °C durante 6 horas con una rotacion de 150 rpm.

Las preformulaciones de la invencion tienen un factor de turbidez reducido en comparacion con el de las formulaciones existentes. Preferentemente, el factor de turbidez disminuye al menos un 50 % en comparacion con preformulaciones existentes. Mas preferentemente, el factor de turbidez de las preformulaciones de la invencion disminuye al menos un 60 % en comparacion con preformulaciones existentes. Por ejemplo, el factor de turbidez de la invencion puede ser igual o menor que la mitad, preferentemente menos que 40 % de factor de turbidez de la preformulacion existente.

Es un beneficio sorprendente y considerable de las presentes formulaciones precursoras que muestran una marcada resistencia superior a la degradacion en comparacion con las formulaciones correspondientes en las que el componente fosfolipfdico (componente b) es fosfatidilcolina. Por tanto, por ejemplo, el factor de turbidez de una composicion equivalente en la que el componente b) es PC disminuye al menos el 50 %. Mas preferentemente, el factor de turbidez de las preformulaciones de la invencion disminuye al menos un 60 % en comparacion con preformulaciones existentes en donde el componente b) es PC (por ejemplo, PC de soja). Por ejemplo, el factor de turbidez de la invencion puede ser igual o menor que la mitad, preferentemente inferior al 40 % del factor de turbidez de la preformulacion correspondiente que contiene PC.

Preferentemente, el factor de turbidez de las preformulaciones de acuerdo con la invencion puede ser de aproximadamente 0,6 o menos, por ejemplo, 0,4. Mas preferentemente, el factor de turbidez puede ser 0,3 o menos, por ejemplo, 0,25 o menos. Mas preferentemente, el factor de turbidez puede ser de 0,2 o menos.

En comparacion con las preformulaciones de deposito lfquidas existentes (tales como aquellas donde el componente b) es PC, tal como PC de soja), preferentemente el factor de turbidez de las preformulaciones de la invencion se reduce al menos por un factor de tres, por ejemplo, un factor de cinco, mas preferentemente un factor de ocho y mas preferentemente un factor de diez.

En una realizacion preferida, el valor de absorbancia de una preformulacion a base de PE medida de acuerdo con el ejemplo 3 se encontrara dentro del intervalo de un tercio a un octavo de la formulacion a base de PC correspondiente. Por ejemplo, una preformulacion a base de GDO/PE puede tener un valor de absorbancia de un tercio a un octavo de la composicion de GDO/PC correspondiente.

Es una ventaja particular e inesperada de las preformulaciones presentes que muestren una marcada resistencia a la degradacion de acido biliar. Esto tiene ventajas considerables al momento de proporcionar composiciones que se pueden administrar oralmente y que permaneceran en el tracto digestivo por algun tiempo sin descomponerse/digerirse. En particular, las formulaciones precursoras de la presente invencion son utiles para la administracion de agentes activos en el tracto GI. Puesto que la composicion ademas protege al agente activo retenido de las condiciones del tracto GI, esta realizacion se puede aplicar en combinacion con compuestos activos que son susceptibles de descomponerse en el tracto GI, tales como los peptidos. Muchos peptidos se describen en el presente documento y se pueden usar adecuadamente en esta realizacion. La administracion de un agente activo a una parte del tracto GI debajo del ducto biliar constituye una realizacion muy preferida que puede aplicarse a todos los aspectos adecuados de la invencion. Las preformulaciones pueden servir, por tanto, para administrar un agente activo al tracto GI por debajo del ducto biliar, etc. Los metodos de tratamiento y aplicaciones similares pueden ser correspondientemente para el tratamiento de una afeccion en una region del tracto Gi por debajo del ducto biliar.

En combinacion con las caractensticas y caractensticas preferidas indicadas en el presente documento, las preformulaciones de la invencion pueden tener una o mas de las siguientes caractensticas preferidas, independientemente o en combinacion:

El agente activo opcional se encuentra presente en la preformulacion;

La preformulacion forma una estructura de fase cristalina lfquida que es bioadhesiva; Preferentemente, dicha estructura de fase cristalina lfquida es una estructura de fase hexagonal invertida o una estructura de fase cubica invertida, o mezclas de las mismas, tal como H2 y/o I2, o mezclas de estas;

Los grupos de cola no polares del componente a) consisten cada uno independientemente, basicamente en grupos Cl8 no saturados; o el componente a) consta esencialmente de al menos un tocoferol; o el componente a) consiste basicamente en una mezcla de dioleato de glicerol (GDO) y tocoferol;

El componente b) se selecciona entre fosfatidiletanolaminas, o mezclas de fosfatidiletanolaminas con al menos uno seleccionado entre fosfatidilcolinas, fosfatidilinositoles y esfingomielinas;

El componente fosfolipfdico b) comprende preferentemente al menos el 75 % de PE y, mucho mas preferentemente, esencialmente el 100 % de PE;

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El componente fosfolip^dico b) comprende el 10-49 % de PC, por ejemplo, el 20 % de PC;

El componente fosfolipfdico b) comprende un fosfolfpido que tiene grupos de cabeza polar que consiste esencialmente en el 100 % de fosfatidiletanolamina;

El componente fosfolipfdico b) comprende adicionalmente un fosfoKpido que tiene grupos de cabeza polar que consisten en mas del 90 % de fosfatidilcolina (por ejemplo, hasta el 49 % del componente b));

La preformulacion tiene una solucion molecular, estructura de fase L2 y/o L3;

La preformulacion tiene al menos un 15 % del componente a) y/o al menos un 15 % del componente b) en peso de los componentes a) + b) + c).

La preformulacion tiene del 2 al 40 % de componente c) en peso de los componentes a) + b) +c);

El componente c) se selecciona entre alcoholes, cetonas, esteres, eteres, amidas, sulfoxidos y mezclas de los mismos;

La preformulacion comprende adicionalmente el componente d) en hasta el 20 % en peso de al menos un disolvente polar en peso de los componentes a) + b) + c) + d);

El disolvente polar tiene una constante dielectrica de al menos 28 medida a 25 °C, preferentemente al menos 30 medida a 25 °C;

El componente d) se selecciona entre agua, propilenglicol, NMP y mezclas de los mismos; el componente d) comprende al menos el 2 % de agua;

La preformulacion comprende adicionalmente hasta el 10 % en peso de a) + b) de anfffilo cargado;

La preformulacion tiene 0,1-10 % en peso de dicho agente activo en peso de los componentes a) + b) + c) + d);

El agente activo se selecciona entre farmacos, antigenos, nutrientes, cosmeticos, fragancias, aromatizantes, agentes de diagnostico, vitaminas, complementos alimentarios y mezclas de los mismos;

Cuando dicho agente activo es un farmaco, dicho farmaco se selecciona entre farmacos de moleculas pequenas hidrofflicos, farmacos de moleculas pequenas lipofflicas, farmacos de moleculas pequenas anfifflicos, peptidos, protemas, oligonucleotidos y mezclas de los mismos.

Dicho farmaco se selecciona entre buprenorfina, fentanilo, granisetron, ondansetron, palonosetron, aprepitant, fosaprepitant, netupitant, dexametasona, peptidos relacionados con la somatostatina, somatostatina 14, somatostatina 28, octreotido, lanreotido, vapreotido, pasireotido y mezclas de los mismos, interferones, agonistas de GnRH como buserelina, goserelina, leuprorelina (leuprolida), triptorelina, antagonistas de GnRH, bisfosfonatos, peptidos similares al glucagon 1 y 2 y analogos tales como agonistas del receptor de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-2, GLP- 1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, liraglutida, lixisenatida (AVE0010) y exenatida.

La preformulacion se puede administrar mediante inyeccion;

La preformulacion se puede administrar mediante pulverizacion, inmersion, aclarado, aplicacion desde una almohadilla o rodillo esferico, pintura, goteo, pulverizacion en aerosol o pulverizacion por bomba;

La preformulacion tiene un factor de turbidez por debajo de 1, donde el factor de turbidez (TF) se define como la absorbancia (o turbidez) a 600 nm de la fase acuosa que resulta de colocar una alfcuota de 200 mg de preformulacion en 5 ml de una solucion de 0,1 % en peso de taurocolato sodico en solucion salina tamponada con fosfato (pH 7,4), a 37 °C durante 6 horas con una rotacion de 150 rpm.

La preformulacion se puede inyectar y forma un deposito que proporciona una liberacion continua de agente activo durante al menos dos semanas, preferentemente al menos un mes, donde dicho agente activo comprende al menos uno seleccionado de:

a. leuprolida

b. octreotido;

c. GLP-1;

d. buprenorfina

e. fentanilo;

f. pasireotido;

g. goserelina.

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En combinacion con las caractensticas y caractensticas preferidas indicadas en el presente documento, el o los metodos de administracion de la presente invencion pueden tener una o mas de las siguientes caractensticas preferidas independientemente o en combinacion:

El metodo comprende la administracion de al menos una formulacion con una o mas caractensticas preferidas como se ha indicado anteriormente;

El metodo comprende la administracion de al menos una preformulacion como se describe en el presente documento, mediante la inyeccion subcutanea, inyeccion intramuscular, inyeccion intracavidad atravesando tejido, inyeccion intracavidad en una cavidad abierta sin penetracion de tejidos, pulverizacion, rodamiento, enjugado, embadurnado, pintura, aclarado o goteo.

El metodo comprende la administracion mediante un dispositivo de administracion precargada como se indica en el presente documento;

El metodo comprende la administracion mediante una aguja con un calibre no mayor que 20, preferentemente menor que calibre 20, y mas preferentemente calibre 23 o menor;

El metodo comprende una administracion unica cada 7 a 360 dfas, preferentemente de 7 a 120 dfas, por ejemplo, de 14 a 90 dfas;

El metodo comprende una unica administracion cada 14 a 180 dfas, preferentemente aproximadamente a los 90 dfas.

En combinacion con las caractensticas y caractensticas preferidas indicadas en el presente documento, el o los usos de las preformulaciones indicadas en el presente documento en la fabricacion de medicamentos pueden tener una o mas de las siguientes caractensticas preferidas, independientemente o en combinacion:

El uso comprende la administracion de al menos una formulacion con una o mas caractensticas preferidas como se ha indicado anteriormente;

El uso comprende la fabricacion de un medicamento para la administracion de al menos una formulacion como se indica en el presente documento;

El uso comprende la fabricacion de un medicamento para la administracion por medio de un dispositivo de administracion precargado, tal como se indica en el presente documento;

El uso comprende la fabricacion de un medicamento para la administracion mediante una aguja con un calibre no mayor que 20, preferentemente menor que calibre 20, y mas preferentemente calibre 23 o menor;

El uso comprende la fabricacion de un medicamento para la administracion una vez cada 7 a 360 dfas, preferentemente de 7 a 120 dfas, por ejemplo de 14 a 90 dfas;

En combinacion con las caractensticas y caractensticas preferidas indicadas en el presente documento, los dispositivos llenados previamente de la invencion pueden tener una o mas de las siguientes caractensticas preferidas independientemente o en combinacion:

Contienen una formulacion preferida como se indica en el presente documento;

Comprenden una aguja con un calibre menor que 20, preferentemente no mayor que calibre 23;

En combinacion con las caractensticas y caractensticas preferidas indicadas en el presente documento, el o los metodos de tratamiento de la presente invencion pueden tener una o mas de las siguientes caractensticas preferidas, independientemente o en combinacion:

El metodo es para tratar una afeccion seleccionada entre infeccion bacteriana, infeccion micotica; adiccion a los opioides, cocama o anfetaminas; caquexia; vomitos; mareos; acromegalia, diabetes mellitus de tipo I o de tipo II, y sus complicaciones, por ejemplo, angiopatfa, retinopatfa diabetica proliferativa, edema macular diabetico, nefropatfa, neuropatfa y fenomeno del alba, y otros trastornos metabolicos relacionados con la liberacion de insulina o glucagon, por ejemplo, obesidad, por ejemplo, obesidad morbida u obesidad hipotalamica o hiperinsulinemica, fistula enterocutanea y pancreaticocutanea, smdrome del intestino irritable, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedad de Grave, smdrome de intestino irritable, psoriasis o artritis reumatoidea, enfermedad poliqrnstica renal, smdrome de evacuacion gastrica rapida, smdrome de diarrea acuosa, diarrea asociada al SIDA, diarrea inducida por

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quimioterapia, tumores secretores de hormonas gastrointestinales (por ejemplo, tumores GEP como vipomas, glucagonomas, insulinomas, carcinoides y similares) y pancreatitis cronica o aguda, neoplasias linfocfticas, por ejemplo, linfomas o leucemias, cancer de prostata; cancer de mama; pubertad precoz; endometriosis; carcinoma hepatocelular, as^ como sangrado gastrointestinal, por ejemplo, sangrado de varices esofagicas.

El metodo es para la profilaxis contra al menos una afeccion seleccionada entre infeccion durante intervencion quirurgica, infeccion durante implantes, quemaduras solares, infeccion en zonas de quemaduras, cortes o abrasiones, infecciones bucales, infecciones genitales e infecciones causadas por la exposicion a agentes infecciosos.

A continuacion, se ilustrara la invencion de manera adicional haciendo referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes y las Figuras adjuntas.

Figuras

Figura 1: Absorbancia aparente (turbidez) de la fase acuosa medida a 600 nm para geles con las composiciones lipfdicas indicadas (% en peso) incubadas en tauroclorato de sodio al 0,1 % en peso (NaTC). Los geles se incubaron a 37 °C durante 6 horas con agitacion moderada (150 rpm). Vease tambien la Tabla 1 para los detalles de la composicion.

Figura 2: Patrones de difraccion de rayos X de mezclas de DOPE/GDO completamente hidratadas en solucion salina a 25, 37 y 42 °C entre las relaciones en peso de DOPE/GDO de 75/25 y 35/65, como se indica en la figura. Las posiciones relativas de los picos de difraccion indican que la estructura cristalina lfquida pasa de hexagonal inversa a cubica micelar invertida (grupo espacial Fd3m) cuando aumenta el contenido de GDO.

Figura 3: Patrones de difraccion de rayos X de mezclas de DOPE/GDO (60/40 en peso) y DOPE/TOC (60/40 en peso) completamente hidratadas en solucion salina a 25, 37 y 42 °C. Las posiciones relativas de los picos de difraccion indican que existe la misma estructura cristalina lfquida invertida, micelar y cubica (Fd3m) dentro del intervalo de temperatura investigado.

Figura 4: Patrones de difraccion de rayos X de las mezclas de DOPE/GDO (50/50 en peso) completamente hidratadas (en solucion salina (NaCl al 0,9 % p/v)) que incluyen octreotido a 25, 37 y 42 °C. La concentracion de octreotido en la formulacion lipfdica respectiva se indica en la figura. Las posiciones relativas de los picos de difraccion indican que existe la misma estructura cristalina lfquida, cubica, micelar e invertida (Fd3m) comprendida en el intervalo de temperatura y de concentracion de ocreotido investigado.

Figura 5: Perfil farmacocinetico in vivo de la buprenorfina despues de la administracion subcutanea de tres formulaciones de la invencion a ratas. Las barras de error indican la desviacion tfpica (n = 6). Se proporcionan las composiciones de formulacion en el Ejemplo 12.

Figura 6: Perfil farmacocinetico in vivo de leuprolida (LEU) despues de la administracion subcutanea a las ratas. Las barras de error indican la desviacion tfpica (n = 8). Se proporcionan las composiciones de formulacion en el Ejemplo 13.

Figura 7: Perfil farmacocinetico in vivo de octreotido (OCT) despues de la administracion subcutanea a las ratas. Las barras de error indican la desviacion tfpica (n = 6). Se proporcionan las composiciones de formulacion en el Ejemplo 14.

Figura 8: Perfil farmacocinetico in vivo de octreotido (OCT) despues de la administracion subcutanea a las ratas. Las barras de error indican la desviacion tfpica (n = 6). Se proporcionan las composiciones de formulacion en el Ejemplo 15.

Figura 9: Perfil farmacocinetico in vivo de octreotido (OCT) despues de la administracion subcutanea a las ratas. Las barras de error indican la desviacion tfpica (n = 6). Se proporcionan las composiciones de formulacion en el Ejemplo 16.

Figura 10: Comparacion de la robustez mecanica de los geles cristalinos lfquidos formados por las mezclas de DOPE/GDO y SPC/GDO en solucion acuosa (PBS, pH 7,4). Se investigaron y compararon las siguientes relaciones en peso de fosfolfpido/GDO: 70:30 (a), 65:35 (b), 60:40 (c), 55:45 (d) y 50:50 (e).

Ejemplos

Materiales

Fosfatidilcolina de soja (SPC) - Lipoid S100 de Lipoid, Alemania Dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE) - Lipoid PE 18:1/18:1 de Lipoid, Alemania.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Gliceroldioleato (GDO) - Rylo DG19 Pharma de Danisco, Dinamarca

a-Tocoferol (ToC - de DsM, Suiza

Etanol (EtoH) al 99,5 % Ph. Eur. - de Solveco, Suecia

Taurocolato sodico (NaTC) - de Sigma-Aldrich, Suecia

Buprenorfina base (BUP) - de Jansen, Belgica

Acetato de leuprolida (lEu) - de PolyPeptide Labs., EE.UU.

Clorhidrato de octreotido (OcT) - de PolyPeptide Labs., EE.UU.

Sal de pamoato de pasireotido (SOM230) - de Novartis Pharma, Suiza Exenatida (EXT) - de Bachem, Suiza

Acetato de goserelina (GOS) - de PolyPeptide Labs., EE.UU.

Propilenglicol (PG) - de Dow, Alemania

Agua para inyecciones (WFI) - de B. Braun, Alemania.

Ejemplo 1: Preformulaciones lfquidas que comprenden fosfolfpido y diacilglicerol

Se prepararon preformulaciones lfquidas (2 g) de fosfolfpido y diacilglicerol pensando los componentes lipfdicos y de disolvente respectivos de acuerdo con la Tabla 1 en viales de 3 ml (2R) seguido de mezcla con rodillo a 40 °C hasta obtener soluciones lfquidas homogeneas (< 20 h). Despues de enfriarlas hasta temperatura ambiente, se observo que todas las formulaciones eran lfquidos homogeneos de baja viscosidad. Las formulaciones 1-3, 6 y 7 no son de acuerdo con la invencion.

Tabla 1. Composicion de preformulaciones liquidas que comprenden fosfolipido y diacilglicerol (% en peso).

Formulacion n.°: SPC DOPE GDO EtOH Composicion lipfdica (% en peso)

1: 45 45 10 SPC/GDO = 50/50

2: 33,5 11,5 45 10 SPC/DOPE/GDO = 37,5/12,5/50

3: 22,5 22,5 45 10 SPC/DOPE/GDO = 25/25/50

4: 11 34 45 10 SPC/DOPE/GDO = 12,5/37,5/50

5: 45 45 10 DOPE/GDO = 50/50

6: 52,8 35,2 12 SPC/GDO = 60/40

7: 26,4 26,4 35,2 12 SPC/DOPE/GDO = 30/30/40

8: 52,8 35,2 12 DOPE/GDO = 60/40

9: 36 54 10 DOPE/GDO = 40/60

10: 59,5 25,5 15 DOPE/GDO = 70/30

Ejemplo 2: Gelificacion de las preformulaciones en solucion salina tamponada con fosfato (PBS)

Todas las preformulaciones lfquidas en la Tabla 1 se sometieron a una prueba de gelificacion, por lo cual se inyectaron 0,20 g de la formulacion respectiva en 5 ml de PBS (pH 7,4) en viales de vidrio para inyeccion de 6 ml (6R) utilizando jeringuillas Luer-Lock de 1 ml y agujas de 23G desechables. Todas las formulaciones se inyectaron facilmente utilizando el tamano de aguja 23G. Se inspeccionaron visualmente los geles resultantes despues de 1 h a temperatura ambiente y se descubrio que formaron geles coherentes que no podfan alterarse mediante agitacion suave de los viales.

Ejemplo 3: Robustez de los geles lipfdicos en presencia de sal biliar

Para formulaciones de deposito a largo plazo y/o para formulaciones por via oral, una propiedad fundamental esta relacionada con la robustez del gel a la erosion/fragmentacion mediante tensioactivos endogenos y/o enzimas degradantes de lfpidos. Una forma de estudiar la robustez in vitro es someter los geles lipfdicos a un ambiente acuoso rico en tensioactivos y, posteriormente, medir el aumento de la turbidez (o absorbancia aparente) de la fase acuosa que resulta de los fragmentos lipfdicos erosionados por los tensioactivos. Dichos fragmentos lipfdicos dan lugar a un aumento considerable de la turbidez de la solucion debido a la dispersion de luz. Con frecuencia, las sales biliares se utilizan como el tensioactivo elegido para estudiar la disolucion de la formulacion dada su importancia biologica y su naturaleza endogena. En consecuencia, los geles (0,20 g) formados en PBS por las formulaciones proporcionadas en la Tabla 1 se colocaron en 5 ml de una solucion de taurocolato sodico (NaTC) al 0,1 % en PBS.

Las muestras resultantes a partir de ese momento se transfirieron a una incubadora mantenida a 37 °C con velocidad de rotacion de 150 rpm. Despues de 6 horas, las muestras se retiraron de la incubadora, se voltearon dos veces, y la solucion acuosa respectiva se transfirio a una cubeta de 1,5 ml semi-micro desechable para medir la absorbancia. Se midio la absorbancia o turbidez (aparente) usando un espectrometro PerkinElmer Lambda 40 UV/Vis y solamente se utilizo aire para la correccion de fondo. Los resultados del estudio de robustez se muestran en la Figura 1.

5

10

15

20

25

30

35

40

Como resulta evidente a partir de la Figura 1, cuanto mas componente PE (DOPE) se incluye en la formulacion, mas robusto es el gel contra la erosion inducida por el tensioactivo. Por ejemplo, al incluir DOPE al 50 % con respecto a SPC (SPC/DOPE = 50/50 p/p) (formulacion n.° 3 y 7 en la Tabla 1), se observa una disminucion significativa de la turbidez como resultado del aumento de la robustez a la erosion inducida por el tensioactivo. Este efecto es aun mas pronunciado para las formulaciones que tienen una relacion en peso de SPC/DOPE de 25/75 (formulacion n.° 4) y mas pronunciado para las formulaciones que comprenden solamente el componente DOPE junto con GDO (N.° formulacion 5, 8, 9 y 10 en la Tabla 1). De hecho, las soluciones acuosas de los geles comprenden solamente DOPEG/GDO (Formulacion n.° 5, 8, 9 y 10 en la Tabla 1) fueron completamente transparentes a simple vista.

Ejemplo 4: Preformulaciones lfquidas que comprenden fosfolfpido, diacilglicerol y buprenorfina

A 0,475 g de una formulacion 1-10 de la Tabla 1 (Ejemplo 1) se les anadieron 25 mg de buprenorfina base (BUP) para proporcionar 5 % en peso de BUP en total y las muestras resultantes (en viales de vidrio para inyecciones 2R) se colocaron en un mezclador de rodillo a 40 °C durante aproximadamente 20 horas. Se encontro que todas las formulaciones fueron lfquidos de baja viscosidad, transparentes y homogeneos despues de enfriarse a temperatura ambiente.

Ejemplo 5: Preformulaciones lfquidas que comprenden fosfolfpido, diacilglicerol y acetato de leuprolida

A 0,485 g de la formulacion n.° 5 de la Tabla 1 (Ejemplo 1) se les anadieron 15 mg de acetato de leuprolida (LEU) para proporcionar 3 % en peso de LEU en total y la muestra resultante (en vial de vidrio para inyecciones 2R) se coloco en un mezclador de rodillo a temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas.

Ejemplo 6: Preformulaciones lfquidas que comprenden fosfolfpido, diacilglicerol, disolvente organico de baja viscosidad y disolvente polar

Se prepararon preformulaciones lfquidas (1 g) de fosfolfpido y diacilglicerol, tal como se describe en el Ejemplo 1. Despues de mezclarlas, se observo que todas las formulaciones eran lfquidos homogeneos de baja viscosidad a temperatura ambiente. Las composiciones de las formulaciones se proporcionan en la Tabla 2.

Tabla 2. Composicion de las preformulaciones lfquidas que comprenden fosfolfpido, diacilglicerol, disolvente __________________organico de baja viscosidad y disolvente polar (% en peso)._________________

Formulacion n.°: DOPE GDO EtOH PG WFI

11: 35,3 53,0 9,8 1,9

12: 34,6 51,9 9,6 3,9

13: 34,1 51,1 9,5 5,3

14: 32,6 49,0 9,2 9,2

15: 51,8 34,5 11,8 1,9

16: 50,9 33,9 11,6 3,6

17: 49, 9 33,3 11,4 5,4

18: 48,2 32,2 11,0 8,6

Ejemplo 7: Preformulaciones lfquidas que comprenden fosfolfpido y a-tocoferol

Se prepararon preformulaciones lfquidas (2 g) de fosfolfpido y a-tocoferol (TOC) pensando los componentes lipfdicos y de disolvente respectivos de acuerdo con la Tabla 3 en viales de 3 ml (2R) seguido de mezcla con rodillo a 40 °C hasta obtener soluciones lfquidas homogeneas (< 20 h). Despues de enfriarlas hasta la temperatura ambiente, se observo que todas las formulaciones eran lfquidos homogeneos de baja viscosidad. Las formulaciones 19, 20 y 23 no son de acuerdo con la invencion.

Tabla 3. Composicion de preformulaciones liquidas que comprenden fosfolipido y a-tocoferol (TOC). (% en peso)

Formulacion n.°: SPC DOPE TOC EtOH Composicion lipfdica (% en peso)

19: 33,5 11,5 45 10 SPC/DOPE/TOC = 37,5/12,5/50

20: 22,5 22,5 45 10 SPC/DOPE/TOC = 25/25/50

21: 11 34 45 10 SPC/DOPE/TOC =12,5/37,5/50

22: - 45 45 10 DOPE/TOC = 50/50

23: 26,4 26,4 35,2 12 SPC/DOPE/TOC = 30/30/40

24: - 52,8 35,2 12 DOPE/TOC = 60/40

25: - 36 54 10 DOPE/TOC = 40/60

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Ejemplo 8: Estructuras de fase cristalina Kquida de las mezclas de DOPE/GDO en presencia de la fase acuosa

Se prepararon preformulaciones Kquidas (2 g) de DOPE y GDO pensando la cantidad necesaria de los respectivos componentes lip^dicos en viales de 3 ml (2R) y la posterior adicion de EtOH a una concentracion total de 10-15 % en peso. La relacion en peso de los lfpidos en las diferentes muestras se encontro en el intervalo de DOPE:GDO = 75:25-35:65. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40 °C hasta obtener las soluciones lfquidas homogeneas (< 20 h). Despues de enfriarlas hasta temperatura ambiente, se observo que todas las formulaciones eran lfquidos homogeneos de baja viscosidad. Despues, se inyecto la formulacion respectiva (0,5 g) en 5 ml de solucion salina (NaCl al 0,9 % p/v) en viales de vidrio para inyecciones de 6 ml (6R) con jeringuillas Luer-Lock de 1 ml y agujas de 23G desechables. Todas las formulaciones se inyectaron facilmente utilizando el tamano de aguja de 23G. Se permitio que los geles resultantes se equilibraran en una mezcladora de rodillos a temperatura ambiente durante 10 dfas antes de las mediciones de difraccion de luz de rayos X de angulo pequeno (SAXS).

Se realizaron mediciones de SAXS sincroton en la lmea de haz I911 en MAX-lab (Lund University, Suecia), usando un detector CCD Marresearch de 165 mm montado en una placa base de la lmea de haz Marresearch Desktop. Se montaron muestras cristalinas lfquidas de DOPE/GDO/solucion salina entre ventanas de kapton en un soporte de muestras de acero en la distancia de muestra a detector de 1916,8 mm. Los difractogramas se registraron a la temperatura indicada (Figura 2) a alto vacfo con una longitud de onda de 0,91 A y el tamano del haz de 0,25 * 0,25 mm (ancho total al maximo medio) en la muestra. El tiempo de exposicion de cada muestra fue de 3 min. Las imagenes de CCD resultantes se integraron y analizaron usando longitudes de onda y posiciones del detector calibradas. Las posiciones relativas del pico de difraccion que se muestran en la Figura 2 indican que la estructura cristalina lfquida pasa de hexagonal invertida (H2) con alto contenido de DOPE a cubica micelar (I2, grupo espacial Fd3m) cuando aumenta el contenido de GDO.

Ejemplo 9: Estructuras de fase cristalina lfquida a partir de mezclas de DOPE/TOC y DOPE/GDO en presencia de fase acuosa

Se prepararon preformulaciones lfquidas (2 g) de DOPE/GDO y DOPE/TOC, pensando la cantidad necesaria de los componentes lipfdicos correspondientes en viales de 3 ml (2R) seguido por la adicion de EtOH a una concentracion total del 10 % en peso La relacion en peso de los lfpidos en las diferentes muestras se encontro en el intervalo de DOPE:GDO y DOPE:TOC = 60:40. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40 °C hasta obtener las soluciones lfquidas homogeneas (< 20 h). Despues de que se enfriaran a temperatura ambiente, se observo que las formulaciones eran lfquidos homogeneos de baja viscosidad. Despues, se inyecto la formulacion respectiva (0,5 g) en 5 ml de solucion salina (NaCl al 0,9 % p/v) en viales de vidrio para inyeccion de 6 ml (6R) con jeringuillas Luer- Lock de 1 ml y agujas de 23G desechables. Las formulaciones se inyectaron facilmente con agujas de 23G. Se permitio que los geles resultantes se equilibraran en una mezcladora de rodillos a temperatura ambiente durante 10 dfas antes de las mediciones de difraccion de luz de rayos X de angulo pequeno (SAXS).

Se realizaron mediciones de SAXS sincrotron como se describe en el Ejemplo 8 y los resultados se muestran en la Figura 3. Las posiciones relativas de los picos de difraccion (Figura 3) indican la misma estructura cristalina lfquida cubica micelar invertida (Fd3m) para ambas mezclas de DOPE/GDO y DOPE/TOC (60/40 p/p) dentro del intervalo de temperatura analizado.

Ejemplo 10: Estructuras de fase cristalina lfquida a partir de preformulaciones de DOPE/GDO que comprenden octreotido en presencia de fase acuosa

Se prepararon preformulaciones lfquidas (5 g) que comprenden DOPE y GDO pensando la cantidad necesaria de los respectivos componentes lipfdicos en viales de 10 ml (10R) seguido por la adicion de EtOH. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40 °C hasta obtener las soluciones lfquidas homogeneas (< 20 h). Despues de enfriarlo a temperatura ambiente, el clorhidrato de octreotido (OCT) se anadio a las formulaciones a concentraciones de 30 y 45 mg de base libre de OCT/ml, respectivamente, seguido de agitacion magnetica hasta que se observo que las formulaciones eran lfquidos homogeneos de baja viscosidad. Despues, se inyecto la formulacion respectiva (0,5 g) en 5 ml de solucion salina (NaCl al 0,9 % p/v) en viales de vidrio para inyecciones de 6 ml (6R) con jeringuillas Luer- Lock de 1 ml y agujas de 23G desechables. Las formulaciones se inyectaron facilmente con agujas de 23G. Se permitio que los geles resultantes se equilibraran en una mezcladora de rodillos a temperatura ambiente durante 10 dfas antes de las mediciones de difraccion de luz de rayos X de angulo pequeno (SAXS). Las composiciones finales de las preformulaciones que comprenden OCT se proporcionan en la Tabla 4.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Tabla 4. Composicion de preformulaciones liquidas que comprenden DOPE, GDO, EtOH y OCT (% en peso).

Formulacion n.°: OCT DOPE GDO EtOH Comentarios

26: 3,62 43,19 43,19 10,00 Correponde a 30 mg de base libre de octreotido por ml cuando se corrige para determinar la pureza y contenido del peptido y la densidad de la formulacion.

27: 5,43 42,29 42,29 10,00 Correponde a 45 mg de base libre de octreotido por ml cuando se corrige para determinar la pureza y contenido del peptido y la densidad de la formulacion.

Se realizaron mediciones de SAXS sincrotron como se describe en el Ejemplo 8 y los resultados se muestran en la Figura 4 donde tambien se incluye el difractograma de la mezcla de DOPE/gDo sin octreotido. Las posiciones relativas de los picos de difraccion indican que se mantiene la estructura cristalina lfquida cubica micelar invertida (Fd3m) observada para la mezcla de DOPE/GDO sin el agente activo octreotido dentro del intervalo de concentracion y temperatura de octreotido analizado.

Ejemplo 11. Formulacion que comprende DOPE, GDO, EtOH, PG y pasireotido (sal de pamoato)

Se preparo una preformulacion lfquida (2 g) que comprende DOPE y GDO pensando la cantidad necesaria del respectivo componente lipfdico en viales de 2 ml (2R) y la posterior adicion de la cantidad necesaria de EtOH y PG. La muestra se mezclo con rodillos a 40 °C hasta obtener una solucion lfquida homogenea (< 20 h). Despues de enfriarlo hasta temperatura ambiente, se anadio pamoato de pasireotido (o SOM230) a la formulacion para proporcionar una concentracion final de aproximadamente 30 mg/ml de pasireotido (calculado como base libre). La composicion de la muestra final se proporciona en la Tabla 5.

Tabla 5. Composicion de preformulacion lfquida que comprende DOPE, GDO, EtOH, PG y pasireotido (% en peso). La concentracion de pasireotido corresponde a aproximadamente 30 mg de base libre de pasireotido/ml.

Formulacion n.°: Pamoato de pasireotido DOPE GDO EtOH PG

28: 4,77 38,50 38,76 8,58 9,39

Ejemplo 12: Estudio farmacocinetico in vivo de formulaciones que comprenden buprenorfina

Se prepararon preformulaciones lfquidas (6 g) que comprenden BUP, DOPE y GDO pensando la cantidad necesaria de los respectivos componentes lipfdicos en viales de 10 ml (10R), y la posterior adicion de EtOH. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40 °C hasta obtener las soluciones lfquidas homogeneas (aproximadamente 6 h). Despues, la respectiva formulacion se esterilizo por filtracion a presion de nitrogeno de 2,5 bar (250 kPa) usando un filtro de membrana de PVDF esteril de 0,2 micrometros de Millipore. En la Tabla 6 se proporcionan las composiciones de la formulacion.

Tabla 6. Composicion de preformulaciones lfquidas que comprenden DOPE, GDO, EtOH y BUP (% en peso) La __________________concentracion de BUP corresponde a 50 mg^ de base de BUP/ml. _________________

Formulacion n.°: BUP DOPE GDO EtOH

BUP-1: 5,29 50,83 33,88 10,00

BUP-2: 5,29 42,36 42,36 10,00

BUP-3: 5,29 33,88 50,83 10,00

Se inyectaron las formulaciones de la Tabla 6 en forma subcutanea a ratas Sprague-Dawley macho en un volumen de dosis de 0,2 ml/kg (10 mg de base de BUP/kg). Se recolectaron muestras de sangre para farmacocinetica antes de la dosis y 1 hora, 6 horas, 1 dfa, 2 dfas, 5 dfas, 8 dfas, 14 dfas, 21 dfas y 28 dfas despues de la dosis. Las muestras de sangre de 0,2 ml se recolectaron mediante sangrado sublingual en tubos de ensayo tratados con EDTA (Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation). La sangre se coloco en hielo inmediatamente despues de la recoleccion y se centrifugo (aproximadamente 1500 x g, a 5 °C durante 10 min) en un penodo de 30 a 60 minutos. El plasma se transfirio a tubos de ensayo de propileno de 1,5 ml de color azul adecuadamente marcados (tubos de microcentrifugacion, Plastibrand, Buch & Holm) y se almaceno por debajo de -70 °C hasta transportarse en hielo seco para el analisis. Se analizo la concentracion de buprenorfina en las muestras de plasma de las ratas utilizando un ensayo ELISA para determinar BUP en las muestras de plasma con EDTA de las ratas.

En la Figura 5 se muestran los perfiles farmacocineticos obtenidos que demuestran una liberacion sostenida de BUP durante al menos 28 dfas.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Ejemplo 13: Estudio farmacocinetico in vivo de formulaciones que comprenden acetato de leuprolida

Se prepararon preformulaciones Kquidas que comprenden fosfoKpido y GDO pensando la cantidad necesaria del respectivo componente lip^dico en viales de 15 ml (15R) y la posterior adicion de EtOH. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40 °C hasta obtener las soluciones lfquidas homogeneas. Se disolvio la cantidad necesaria de LEU en la cantidad necesaria de WFI, que contiene 0,1 mg de EDTA/ml. Despues, se anadio la respectiva solucion de Kpido/EtOH a la solucion de LEU/WFI. Finalmente, se mezclaron las formulaciones resultantes con rodillos a TA y se sometieron a filtracion esteril a una presion de nitrogeno de 2,5 bar (250 kPa) utilizando un filtro de membrana PVDF esteril de 0,2 micrometros de Millipore. El tamano del total del lote fue de 7 g y las composiciones de la formulacion final se proporcionan en la Tabla 7. La formulacion LEU-1 no es de acuerdo con la invencion.

Tabla 7. Composicion de preformulaciones lfquidas que comprenden fosfolfpido, GDO, cosolventes y LEU (% en __________peso). La concentracion de LEU corresponde a 25 mg de acetato de leuprolida/ml.__________

Formulacion n.°: LEU DOPE SPC GDO EtOH WFI*

LEU-1: 2,70 - 37,60 37,69 11,99 10,02

LEU-2: 2,70 19,32 19,31 38,62 10,02 10,04

* que contiene 0,1 mg de EDTA (disodico)/ml

Se inyectaron las formulaciones de la Tabla 7 en forma subcutanea a ratas Sprague-Dawley macho en un volumen de dosis de 0,2 ml/kg (5 mg de acetato de LEU/kg). Se recolectaron muestras de sangre para farmacocinetica antes de la dosis y 1 hora, 6 horas, 1 dfa, 2 dfas, 5 dfas, 8 dfas, 14 dfas, 21 dfas y 28 dfas despues de la dosis. Las muestras de sangre de 0,25 ml se recogieron mediante sangrado sublingual en tubos de ensayo tratados con EDTA (Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation). La sangre se coloco en hielo inmediatamente despues de la recoleccion y se centrifugo (aproximadamente 1500 x g, a 5 °C durante 10 min.) en un penodo de 30 a 60 minutos.

El plasma se transfirio a tubos de ensayo de propileno de 1,5 ml de color verde adecuadamente marcados (tubos de microcentrifugacion, Plastibrand, Buch & Holm) y se almaceno por debajo de -70 °C hasta transportarse en hielo seco para el analisis. Se realizo un analisis de leuprolida utilizando un kit EIA de alta sensibilidad (Des- Gly1O, D- LEU6, Pro-NHEt9)-LHRH (Leuprolida) (S1174, Bachem/Peninsula Laboratories) adaptado para el analisis de LEU en el plasma con EDTA de ratas.

En la Figura 6 se muestran los perfiles farmacocineticos obtenidos que demuestran una liberacion sostenida de LEU durante al menos 28 dfas para ambas formulaciones. Cabe destacar que la formulacion de LEU-2 que comprende DOPE mostro niveles mas estables en plasma con el trascurso del tiempo y en particular, niveles en plasma mas elevados del dfa 14 al dfa 28.

Ejemplo 14: Estudio 1 farmacocinetico in vivo de formulaciones que comprenden octreotido

Se prepararon preformulaciones lfquidas que comprenden DOPE/GDO y SPC/GDO pensando la cantidad necesaria del respectivo componente lipfdico en viales de 15 ml (15R) y la posterior adicion de EtOH. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40 °C hasta obtener las soluciones lfquidas homogeneas. Se peso la cantidad necesaria de clorhidrato de octreotido en un vial de vidrio de 10 ml (10R) seguido de la adicion de la respectiva solucion de lfpido/EtOH. Las formulaciones resultantes se mezclaron con rodillo a temperatura ambiente hasta obtener las soluciones lfquidas homogeneas. Despues, la respectiva formulacion se esterilizo por filtracion a presion de nitrogeno de 2,5 bar (250 kPa) usando un filtro de membrana de PVDF esteril de 0,2 micrometres de Millipore. El tamano del lote fue de 7 g y las composiciones de la formulacion final se proporcionan en la Tabla 8. La formulacion OCT-2 no es de acuerdo con la invencion.

Tabla 8. Composicion de preformulaciones lfquidas que comprenden fosfolfpido, GDO, cosolventes y OCT (% en ___________peso). La ^ concentracion de OCT corresponde a 45 mg de base libre de octreotido/ml.___________

Formulacion n.°: OCT DOPE SPC GDO EtOH

OCT-1: 5,43 42,29 - 42,29 10,00

OCT-2: 5,43 - 42,29 42,29 10,00

Se inyectaron las formulaciones de la Tabla 8 en forma subcutanea a ratas Sprague-Dawley macho en un volumen de dosis de 0,6 ml/kg (27 mg de base libre de octreotido/kg). Se recolectaron muestras de sangre para farmacocinetica antes de la dosis y 1 hora, 6 horas, 1 dfa, 2 dfas, 5 dfas, 8 dfas, 14 dfas, 21 dfas, 28 dfas y 35 dfas despues de la dosis. Las muestras de sangre de 0,25 ml se recolectaron mediante sangrado sublingual en tubos de ensayo tratados con EDTA (Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation). Terumo Medical Corporation). La sangre se coloco en hielo inmediatamente despues de la recoleccion y se centrifugo (aproximadamente 1500 x g, a 5 °C durante 10 min) en un penodo de 30 a 60 minutos. El plasma se transfirio a tubos de ensayo de propileno de 1,5 ml de color azul adecuadamente marcados (tubos de microcentrifugacion, Plastibrand, Buch & Holm) y se almaceno por debajo de -70 °C hasta transportarse en hielo seco para el analisis. Se analizaron las muestras de

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plasma con el kit ELISA S1275 (Bachem/Peninsula Laboratories) "Octreotide - EIA Kit, Host : Rabbit, High Sensitivity", adaptado para el analisis de OCT en plasma con EDTA de rata.

En la Figura 7 se muestran los perfiles farmacocineticos obtenidos que demuestran una liberacion sostenida de OCT durante al menos 35 d^as para ambas formulaciones. Cabe destacar que la formulacion de OCT-1 que comprende DOPE mostro niveles mas estables en plasma con el trascurso del tiempo y en particular, niveles en plasma mas elevados del dfa 14 al dfa 35.

Ejemplo 15: Estudio 2 farmacocinetico in vivo de formulaciones que comprenden octreotido

Se prepararon preformulaciones lfquidas (5 g) que comprenden fosfolfpido, GDO, cosolventes y octreotido tal como se describio en el Ejemplo 14. Se proporcionan las composiciones de formulacion en la Tabla 9. Las formulaciones OCT-2 y OCT-4 no son de acuerdo con la invencion.

Tabla 9. Composicion de preformulaciones lfquidas que comprenden fosfolfpido, GDO, cosolventes y OCT (% en ________________________________________peso)________________________________________

Formulacion n.°: OCT DOPE SPC GDO EtOH PG Comentarios

OCT-1: 5,43 42,29 42,29 10,00 45 mg de OCT base libre/ml

OCT-2: 5,43 42,29 42,29 10,00 45 mg de OCT de base libre/ml

OCT-3: 2,40 43,80 43,80 10,00 20 mg de OCT de base libre/ml

OCT-4: 2,39 42,31 42,31 6,50 6,50 20 mg de OCT de base libre/ml

Se inyectaron las formulaciones de la Tabla 9 en forma subcutanea a ratas Sprague-Dawley macho en un volumen de dosis de 0,2 ml/kg (9 mg base libre OCT/kg para OCT-1 y OCT- 2, y 4 mg base libre OCT/kg para OCT-3 y OCT- 4). Se recolectaron muestras de sangre para farmacocinetica antes de la dosis y 1 hora, 6 horas, 1 dia, 4 dfas, 6 dfas, 8 dfas, 11 dfas, 14 dfas, 18 dfas, 21 dfas, 25 dfas y 28 dfas despues de la dosis. En el Ejemplo 14 se describen el procedimiento de recoleccion de muestras y el bioensayo.

En la Figura 8 se muestran los perfiles farmacocineticos obtenidos que demuestran una liberacion sostenida de OCT durante al menos 28 dfas para todas las formulaciones. Cabe destacar que las formulaciones de OCT-1 y OCT-3 que comprenden DOPE mostraron niveles mas estables en plasma con el trascurso del tiempo y en particular, niveles en plasma mas elevados del dfa 14 al dfa 28. La variacion de las concentraciones en plasma medidas en momentos mas lejanos en el tiempo despues de la inyeccion (> 21 dfas) tambien fue menor para las formulaciones basadas en DOPE y fue especialmente marcada para la formulacion OCT-3 con 20 mg base libre OCT/ml.

Un hallazgo interesante y notable que se encontro en el estudio es la presencia de depositos de las formulaciones basadas en DOPE en el sitio de inyeccion en todos los animales al final del estudio, mientras que la mitad o mas de los animales que recibieron las formulaciones basadas en SPC no presentaron matriz de deposito en absoluto. Esto indica diferencias en la cinetica de degradacion in vivo de la matriz lipfdica y apoya los datos farmacocineticos de momentos mas lejanos en el tiempo despues de la inyeccion, en los que las formulaciones basadas en DOPE presentaron niveles en plasma mas elevados y menos variables.

Ejemplo 16: Estudio 3 farmacocinetico in vivo de formulaciones que comprenden octreotido

Se prepararon preformulaciones lfquidas (5 g) que comprenden fosfolfpido, GDO, cosolventes y octreotido tal como se describio en el Ejemplo 14. En la Tabla 10 se proveen las composiciones de la formulacion final.

Tabla 10. Composicion de preformulaciones lfquidas que comprenden fosfolfpido, GDO, cosolventes y OCT (% en _____________peso). La concentracion de OCT corresponde a 20 mg base libre OCT/ml._____________

Formulacion*: OCT DOPE SPC GDO EtOH

OCT-3: 2,40 43,80 - 43,80 10,00

OCT-5: 2,39 35,04 - 52,57 10,00

OCT-6: 2,39 52,57 - 35,04 10,00

OCT-7: 2,39 39,43 4,37 43,81 10,00

OCT-8: 2,39 35,05 8,75 43,81 10,00

Se inyectaron las formulaciones de la Tabla 10 en forma subcutanea a ratas Sprague-Dawley macho en un volumen de dosis de 0,2 ml/kg (4 mg base libre OCT/kg). Se recolectaron muestras de sangre para farmacocinetica antes de

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la dosis y 1 hora, 6 horas, 1 d^a, 4 dfas, 6 d^as, 8 d^as, 12 dfas, 14 d^as, 19 dfas, 21 d^as y 28 dfas despues de la dosis. En el Ejemplo 14 se describen el procedimiento de recoleccion de muestras y el bioensayo.

En la Figura 9 se muestran los perfiles farmacocineticos obtenidos que demuestran una liberacion sostenida de OCT durante al menos 28 dfas para todas las formulaciones. Se observo liberacion inicial mas elevada y niveles en plasma mas bajos de OCT para la formulacion OCT-5, aunque los perfiles plasmaticos fueron similares para las otras formulaciones.

Ejemplo 17: Formulaciones que comprenden DOPE, GDO, EtOH, PG y agonistas del receptor de GLP-1

Se prepararon preformulaciones lfquidas (2 g) que comprenden DOPE y GDO pensando la cantidad necesaria del respectivo componente lipfdico en viales de 2 ml (2R) y la posterior adicion de la cantidad necesaria de EtOH y PG. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40 °C hasta obtener las soluciones lfquidas homogeneas. Despues de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se anadio exenatida (EXT) y liraglutida (LIR), respectivamente, a las formulaciones para proporcionar una concentracion final de aproximadamente 10 mg del agonista del receptor de GLP-1/ml. Las composiciones de las muestras finales se proporcionan en la Tabla 11.

Tabla 11. Composicion de preformulacion lfquida que comprende DOPE, GDO, EtOH, PG y EXT o LIR (% en peso). ________La concentracion de EXT/LIR corresponde^ a aproximadamente 10 mg de peptidos/ml.________

EXT: LIR DOPE GDO EtOH PG

1,25: - 39,92 40,19 8,90 9,73

-: 1,25 39,40 39,32 10,02 10,01

Ejemplo 18: Robustez mecanica de los cristales lfquidos formados por mezclas de DOPE/GDO y SPC/GDO en solucion acuosa

Se prepararon preformulaciones lfquidas (1 g) de mezclas de DOPE/GDO y SPC/GDO pesando las cantidades necesarias de los respectivos componentes lfquidos en viales de 3 ml (2R) y la posterior adicion de EtOH a una concentracion total del 10 % en peso. La relacion en peso de los lfpidos en las diferentes muestras se encontro en el intervalo de DOPE:GDO = 70:30-50:50 y SPC:GDO = 70:30-50:50. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40 °C hasta obtener las soluciones lfquidas homogeneas (< 20 h). Despues de que se enfriaran a temperatura ambiente, se observo que las formulaciones eran lfquidos homogeneos de baja viscosidad. Despues, se inyecto la formulacion respectiva (0,5 g) en 5 ml de solucion salina tamponada con fosfato (pH 7,4) en viales de vidrio para inyeccion de 10 ml (10R) con jeringuillas de 1 ml Luer-Lock y agujas 23G descartables. Las formulaciones se inyectaron facilmente con agujas de 23G. Se dejo que los geles resultantes se equilibraran en una mesa de mezcla mecanica a 37 °C y 150 rpm durante 20 dfas antes de tomar medidas de robustez.

Las medidas de robustez cristalina lfquida fueron realizadas con el analizador TA.XT plus Texture Analyzer (Stable Micro Systems Ltd., RU) equipado con una aguja inoxidable de 2 mm de espesor. Se registro la dependencia de fuerza en funcion de distancia al penetrar los geles cristalinos de lfquido alrededor de 4 mm con la aguja a una velocidad de 0,5 mm/s. Cuanto mayor es la fuerza necesaria para penetrar la aguja, mayor es la resistencia mecanica del gel.

En la Figura 10 se muestran los resultados en los que se observa que en todos los casos los geles cristalinos lfquidos (LC) basados en DOPE son significativamente mas mecanicamente potentes en comparacion con los geles lC a base de SPC. Este resultado es coherente con la mayor resistencia a la erosion inducida por tensioactivos ejemplificada en el Ejemplo 1. La mayor robustez mecanica de las formulaciones basadas en DOPE en comparacion con las formulaciones basadas en SPC puede tambien ser una razon de la diferencia de rendimiento in vivo entre los tipos de formulacion, tal como se describe en los Ejemplos 13-15.

Ejemplo 19: Preformulaciones lfquidas que comprenden fosfolfpido, diacilglicerol y acetato de goserelina

Se prepararon preformulaciones lfquidas (2 g) que comprenden DOPE, SPC y GDO pensando la cantidad necesaria del respectivo componente lipfdico en viales de 2 ml (2R) y la posterior adicion de la cantidad necesaria de cosolvente. Las muestras se mezclaron con rodillo a 40 °C hasta obtener las soluciones lfquidas homogeneas. Despues de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se anadio acetato de goserelina (GOS) a las formulaciones en la concentracion final indicada en la Tabla 12.

Tabla 12. Composicion Ifquida de preformulaciones que comprenden DOPE, SPC, GDO, cosolvente y GOS (% en peso). _____________________________'__________________________________________

GOS: DOPE SPC GDO EtOH PG WFI*

1,50: 44,25 44,25 10,00 - -

2,70: 43,65 - 43,65 10,00 - -

1,50: 48,68 - 39,82 10,00 - -

2,70: 48,02 - 39,28 10,00 - -

1,50: 39,82 4,43 44,25 10,00 - -

1,50: 35,40 8,85 44,25 10,00 - -

1,50: 41,75 - 41,75 7,50 7,50 -

2,70: 41,15 - 41,15 7,50 7,50 -

1,50: 39,25 - 39,25 10,00 10,00 -

2,70: 38,65 - 38,65 10,00 10,00 -

1,50: 40,25 - 40,25 12,00 - 6,00

2,70: 39,65 - 39,65 12,00 - 6,00

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una preformulacion que comprende una mezcla de baja viscosidad, cristalina Kquida de:

a. al menos un diacilglicerol y/o al menos un tocoferol;

b. al menos un componente de fosfolfpido que comprende fosfolfpidos que tienen

i. grupos de cabeza polar que comprenden mas del 50 % de fosfatidiletanolamina, y

ii. dos cadenas de acilo, que tienen cada una independientemente de 16 a 20 carbonos, en las que al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturacion en la cadena de carbono, y no hay mas de cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono;

en la que dicho componente de fosfolfpido b) comprende mas del 50 % de fosfatidiletanlamina (PE);

c. al menos un disolvente biocompatible, organico, de baja viscosidad que contiene oxfgeno;

que tiene una relacion de a) a b) de entre 80:20 y 20:80 en peso:

en la que al menos opcionalmente un agente bioactivo se disuelve o se dispersa en una mezcla de baja viscosidad; en la que la preformulacion tiene una viscosidad de 0,1 a 5000 mPas a 20 °C;

y en la que la preformulacion forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase no lamelar tras el contacto con un fluido acuoso.
2. Una preformulacion como se reivindica en la reivindicacion 1 en la que dicha estructura de fase cristalina lfquida es una estructura de fase hexagonal invertida o una estructura de fase cubica invertida o mezclas de las mismas, tal como estructura de fase cristalina H2 o I2, o mezclas de las mismas.
3. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en la que el componente de diacilglicerol comprende un grupo de cabeza polar y grupos de cola no polares y en la que los grupos de cola no polares cada uno independientemente consiste esencialmente en grupos C18 insaturados.
4. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en la que el componente a) consiste esencialmente en un tocoferol; o en la que el componente a) consiste esencialmente en una mezcla de dioleato de glicerol (GDO) y tocoferol.
5. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que el componente b) se selecciona entre fosfatidiletanolaminas, o mezclas de fosfatidiletanolaminas con al menos uno seleccionado entre fosfatidilcolinas, fosfatidilinositoles y esfingomielinas, preferentemente fosfatidilcolinas, tales como PC de soja (SPC) y/o dioleil fosfatidilcolina (DOPC).
6. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que dicho componente fosfolipfdico b) comprende al menos el 75 % de PE, por ejemplo, al menos el 80 % de PE o al menos el 90 % de PE, y mucho mas preferentemente, esencialmente el 100 % de PE.
7. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que el componente fosfolipfdico b) comprende un fosfolfpido que tiene grupos de cabeza polar que consisten esencialmente en un 100 % de fosfatidiletanolamina.
8. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la que el componente fosfolipfdico b) comprende adicionalmente al menos un fosfolfpido que tiene

i. grupos de cabeza polar que comprenden al menos un 90 % de fosfatidilcolina, y

ii. dos cadenas de acilo, teniendo cada una independientemente de 16 a 20 carbonos, en las que al menos una cadena de acilo tiene al menos una insaturacion en la cadena de carbono, y no hay mas de cuatro insaturaciones en las dos cadenas de carbono;
9. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la que dicho componente fosfolipfdico b) comprende al menos un 10 % de PC, por ejemplo al menos un 20 % de PC o al menos un 30 % de PC, preferentemente, SPC, DOPC o mezclas de los mismos.
10. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la que el componente b) comprende aproximadamente el 70 % de PE y aproximadamente el 30 % de PC, mas preferentemente, aproximadamente el 80 % de PE y aproximadamente el 20 % de PC, y mucho mas preferentemente, aproximadamente el 90 % de PE y aproximadamente el 10 % de PC.
11. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la que el componente fosfolipfdico b) forma una fase hexagonal en contacto con agua en exceso a temperaturas en el intervalo de 36 a 40 °C.

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12. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que tiene una solucion molecular, estructura de fase L2 y/o L3.
13. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que tiene al menos uno de:

i) una relacion de a) con respecto a b) de entre 40:60 a 60:40 en peso; y/o

ii) al menos un 15 % del componente a) en peso de los componentes a) + b) + c); y/o

iii) al menos un 15 % del componente b) en peso de los componentes a) + b) + c); y/o

iv) del 2 al 40 % del componente c) en peso de los componentes a) + b) + c).
14. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la que el componente c) se selecciona entre alcoholes, cetonas, esteres, eteres, amidas, sulfoxidos y mezclas de los mismos, incluyendo dimetilsulfoxido (DMSO), etanol, N-metil-pirrolidona (NMP), o mezclas de NMP y etanol.
15. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que comprende

adicionalmente al menos uno de:

i) hasta el 10 % en peso de a)+ b) de un anfffilo cargado anionico; y/o

ii) el 0,1-10 % en peso de dicho agente activo en peso de los componentes a) + b) + c).
16. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que comprende

adicionalmente:

hasta el 20 % en peso de al menos un disolvente polar d) en peso de los componentes a) + b) + c) + d); en la que el componente d) esta presente en una cantidad del 1,2 al 20 % en peso,

preferentemente del 2 al 20 % en peso, mas preferentemente del 5-18 % en peso, mucho mas preferentemente del 8-15 % en peso de la preformulacion;

preferentemente en la que dicho disolvente polar tiene una constante dielectrica de al menos 28 medida a 25 °C, mas preferentemente de al menos 30 medida a 25 °C.
17. Una preformulacion como se reivindica en la reivindicacion 16 en la que el componente d) comprende o consiste en agua o propilenglicol o mezclas de los mismos.
18. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17 en la que el componente c) comprende al menos un disolvente organico, biocompatible, monoalcoholico, preferentemente al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en etanol, propanol, isopropanol o mezclas de los mismos, mas preferentemente etanol; o

en la que el componente c) comprende NMP o mezclas de NMP y etanol.
19. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 en la que los componentes c) y d) combinados estan presentes en un nivel total menor o igual al 40 % en peso, preferentemente al 30 % en peso, mas preferentemente al 25 % en peso, por ejemplo, en el intervalo del 15-20 % en peso.
20. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la que dicho agente activo se selecciona entre farmacos tales como farmacos de molecula pequena hidrofflicos, farmacos de molecula pequena lipofflicos, farmacos de molecula pequena anfifflicos, peptidos, protemas, oligonucleotidos y mezclas de los mismos, antigenos, nutrientes, cosmeticos, fragancias, aromatizantes, agentes de diagnostico, vitaminas, complementos dieteticos y mezclas de los mismos
21. Una preformulacion como se reivindica en la reivindicacion 20 en la que dicho farmaco se selecciona entre: agonistas opioides tales como buprenorfina y fentanilo;

agonistas de GnRH tales como buserelina, deslorelina, goserelina, leuprorelina/leuprolida, naferelina y triptorelina;

antagonistas de GnRH tales como cetrorelix, ganirelix, abarelix, degarelix; somatostatinas tales como SST-14 y SST-28;

agonistas del receptor de somatostatina (SSTR) tales como octreotido, lanreotido, vapreotido y pasireotido; agonistas del receptor del peptido similar al glucagon 1 (GLP-1) tales como GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)amida), liraglutida, exenatida y lixisenatida (AVE0010)), y agonistas del peptido similar al glucagon 2 tales como ZP1846; y mezclas de los mismos.
22. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 que es administrable mediante inyeccion, pulverizacion, inmersion, aclarado, aplicacion desde una almohadilla o rodillo de bola, pintura, goteo, pulverizacion en aerosol o pulverizacion por bomba.
23. Una preformulacion inyectable como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 que forma un deposito que proporciona la liberacion continua del agente activo durante al menos dos semanas, en la que dicho agente activo comprende al menos uno seleccionado entre leuprolida, octreotido, GLP-1, buprenorfina, fentanilo, pasireotido y goserelina.

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24. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 excluyendo las preformulaciones que se enumeran a continuacion:

Preformulacion n.°

Agente activo Nivel de agente activo DOPE SPC GDO EtOH PG

26

Clorhidrato de octreotido 3,62 43,19 43,19 10,00

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Clorhidrato de octreotido 5,43 42,29 42,29 10,00

28

Pamoato de pasireotido 4,77 38,50 38,76 8,58 9,39

OCT-1

Clorhidrato de octreotido 5,43 42,29 42,29 10,00

OCT-3

Clorhidrato de octreotido 2,40 43,80 43,80 10,00

OCT-5

Clorhidrato de octreotido 2,39 35,04 52,57 10,00

OCT-6

Clorhidrato de octreotido 2,39 52,27 35,04 10,00

OCT-7

Clorhidrato de octreotido 2,39 39,43 4,37 43,81 10,00

OCT-8

Clorhidrato de octreotido 2,39 35,05 8,75 43,81 10,00

10 en la que DOPE es dioleoilfosfatidiletanolamina, GDO es dioleato de glicerol, SPC es fosfatidilcolina de soja, EtOH es etanol, PG es propilenglicol, y todas las cifras son % en peso de la composicion total.
25. Una preformulacion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para su uso en el tratamiento en un ser humano o animal no humano de una afeccion seleccionada entre infeccion bacteriana, infeccion micotica, 15 dolores en la piel, afecciones oculares, dolores genitales, infecciones y afecciones en las unas de las manos y/o pies, mareos en viajes, adiccion incluyendo la adiccion a la nicotina, infeccion periodontal, conjuntivitis, glaucoma y deficiencia o desequilibrio hormonal; o para la profilaxis contra al menos una afeccion seleccionada entre infeccion durante intervencion quirurgica, infeccion durante implantes, quemaduras solares, infeccion en zonas de quemaduras, cortes o abrasiones, infecciones bucales, infecciones genitales e infecciones resultado de la exposicion 20 a agentes infecciosos.